Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Особенности профилактики синдрома потери плода у беременных с гиперандрогенией

На правах рукописи

Гусейнова Зейнаб Садых кызы

ОСОБЕННОСТИ ПРОФИЛАКТИКИ СИНДРОМА ПОТЕРИ ПЛОДА У БЕРЕМЕННЫХ С ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ

14.01.01-акушерство и гинекология

4В49383

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

9 ИЮН 2011

Москва 2011

4849383

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Саидова Равзат Абдулатиповна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

академик РАМН, профессор Серов Владимир Николаевич

доктор медицинских наук,

профессор Сичинава Лали Григорьевна

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологически университет.

Защита состоится « /Л ¿»¿Г __ 2011 года в Л/ часов

заседании диссертационного совета Д. 208.040.03. при ГОУ ВП Первый МГМУ имени И.М. Сеченова по адресу: 119992, г. Москва, у Трубецкая, дом 8, строение 2.

С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ГОУ ВПО Первый МГМ имени И.М. Сеченова по адресу: 117998 г. Москва Нахимовски проспект, дом 49.

Автореферат разослан « __- 2011 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Шулутко Александр Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Одной из актуальных проблем современных акушерства и гинекологии является сохранение репродуктивной функции у женщин с высоким риском перинатальных потерь, имеющих отягощенный гинекологический и акушерский анамнез. Среди гормональных причин невынашивания беременности одно из первых мест (с частотой выявления 21-48%) занимает гиперандрогения (ГА) - патологическое состояние, обусловленное изменением секреции андрогенов, нарушением их метаболизма и связывания на периферии [Сичинова Л.Г. 1973; Серов В.Н. 2002; Дедов И.И., 2005; Сидельникова В.М., 2005-2010]. Частота ГА среди женщин репродуктивного периода достигает 15%, а среди пациенток с нарушениями менструальной функции 35-77% (Bromley В.,

1999). Синдром ГА является одной из наиболее частых причин нарушения репродуктивной функции женщин - олигоменореи, ановуляции, и как следствие, развития бесплодия, которое имеет место у 65-70% пациенток с ГА [Серов В.Н. и соавт.,1995; Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., 2006].

При неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников клинические проявления ГА минимальны, однако, наступившая беременность служит сильнейшим провоцирующим фактором, впервые выявляющим скрытую дисфункцию стероидогенеза [Абдурахманова P.A., 2000]. Избыток андрогенов в организме женщины при беременности возникает вследствие повышения их синтеза в яичниках и надпочечниках, а также в результате интенсификации процессов метаболизма стероидов в периферических тканях. Это приводит к развитию истмико-цервикальной и/или хронической маточно-плацентарной недостаточности и, как следствие, к прерыванию беременности [Ляшко Е.С., 2000; Сидельникова В.М., 2002]. Повышение уровня андрогенов во время беременности ведет также к стазу и склеротическим изменениям в микроциркуляторном русле, вследствие чего ухудшается кровоток в маточно-плацентарных сосудах и межворсинчатом пространстве (Йен С.С., 1998; Джаффе Р.Б., 2001). Своевременная диагностика ГА и патогенетически обоснованная прегравидарная терапия, нацеленные на снижение уровня активных андрогенов до нормальных значений, позволяют сократить репродуктивные потери на ранних сроках гестации, вызванные гиперандрогенным воздействием на хорион [Боткина Т.В., 2001, Bonsei J.,

2000]. Повторные репродуктивные потери приводят к формированию у пациенток с ГА синдрома потери плода (СПП), профилактика которого представляет собой самостоятельную и актуальную проблему.

Крайне важными являются вопросы своевременной (до беременности) клинико-лабораторной диагностики ГА, а также выявление нарушений гемостаза и другой патологии, влияющих на функциональное состояние репродуктивной системы и определяющих выбор индивидуализированной патогенетически обоснованной комплексной прегравидарной подготовки к беременности. Целью такой подготовки является преодоление отрицательного влияния ГА, тромбофилии и другой выявленной у пациентки патологии на течение планируемой беременности, а также на ее исход и предупреждение СПП, что и определяет актуальность настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить эффективность применения индивидуализированной комплексной прегравидарной подготовки пациенток с гиперандрогенией различного генеза для снижения частоты осложнений во время беременности, родов и предупреждения СПП.

Задачи исследования

1. Исследовать структуру показателей отягощенности соматического, гинекологического, репродуктивного и акушерского анамнеза, являющихся факторами риска потери плода, у пациенток с ГА, определить тактику формирования комплекса лечебных мероприятий в рамках прегравидарной подготовки при планировании беременности.

2. Выявить особенности динамики уровня андрогенов и других ключевых гормонов беременности (прогестерона, эстрадиола, Р-ХГЧ) в I триместре у пациенток с ГА, получавших и не получавших комплекс лечебных мероприятий на этапе прегравидарной подготовки, а также клинические характеристики течения беременности в сравниваемых группах.

3. Оценить информативность гормональных показателей, а такж их соотношений для ранней диагностики неразвивающейся беременност (НРБ) в субпопуляции пациенток с ГА.

4. Провести оценку эффективности коррекции нарушений сопутствующих ГА, в том числе нарушений гемостаза (врожденной приобретенной тромбофилии), для предупреждения осложнени гестационного процесса и родов.

5. Провести оценку эффективности прегравидарной подготовк для профилактики СПП у пациенток с ГА по результатам анализ структуры и частоты характерных осложнений беременности во Н-П триместрах и исхода беременности в группах пациенток с ГА и без ГА.

Научная новизна

Впервые проведен гормональный мониторинг пациенток с ГА, получивших комплексную прегравидарную подготовку с анализом с 5 по 37 недели беременности уровня 12 гормонов, включая наиболее активные метаболиты андрогенов (Тоб, Тсв, ДГТ, ДГЭАС, 17-ОН). Кроме того, определялись отношения значений некоторых гормонов (прогестерон, Тоб. и Тсв, ДГТ и эстрадиол) - известных маркеров осложнений беременности.

Впервые установлены значения гормональных показателей, информативные для диагностики НРБ в субпопуляции пациенток с ГА (уровень ß-ХГЧ и отношение тестостерона к эстрадиолу (Т/Е2), измеренные на 6-8 неделях беременности, а также снижение уровня прогестерона с 7 на 8 недели). Указанные критерии позволяют дифференцировать пациенток с ГА и разным течением беременности (с развивающейся и неразвивающейся беременностью). На основе выявленного комплекса информативных признаков, определяемых на 6-8 неделях беременности, получено диагностическое правило для ранней диагностики НРБ у пациенток с ГА с чувствительностью (точностью диагностики НРБ) 90% и специфичностью (точностью диагностики отсутствия НРБ) - 91,8%.

Показана эффективность проведенной индивидуальной прегравидарной подготовки и поддерживающей терапии на ранних и поздних этапах беременности у пациенток с ГА не только для преодоления отрицательного влияния ГА на течение и ' исход беременности, но также и для успешной профилактики СПП. Это обосновано результатами гормонального мониторинга (выявлено отсутствие достоверных различий в динамике измерявшихся гормонов на протяжении II-III триместров), улучшением клинической характеристики течения и исхода беременности, а также отсутствием потерь плода у всех пациенток с ГА.

Практическая значимость

Определена тактика формирования комплекса лечебных мероприятий в рамках прегравидарной подготовки пациенток с ГА при планировании беременности, направленных на коррекцию не только ГА, а также нарушений других систем организма, влияющих на состояние репродуктивной функции (системы гемостаза и др.).

По результатам гормонального мониторинга предложено диагностическое правило (на основе выявленных информативных гормональных показателей - значений ß-ХГЧ, прогестерона и отношения Т/Е2, определенных на 6, 7 и 8 неделях беременности), позволяющее

проводить раннюю диагностику НРБ у пациенток с ГА с чувствительностью (точностью диагностики) 90% и специфичностью (точностью диагностики отсутствия НРБ) - 91,8%.

Показана необходимость проведения регулярного контроля за состоянием различных систем организма у женщин с ГА (системы гемостаза и др. систем) и проведения коррекции выявленных нарушений на протяжении беременности вплоть до родов, с целью обеспечения пролонгации и благополучного завершения беременности у женщин с высоким риском развития СПП.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Гиперандрогения на ранних сроках беременности (5-10 недели) проявляется нарушением метаболизма андрогенов, что приводит к увеличению концентрации активных андрогенов таких, как Тобщ, Тсв, ДГТ, ДГЭАС и 17-ОН. Женщины с ГА, установленной до беременности, нуждаются в патогенетически обоснованной индивидуализированной прегравидарной подготовке, направленной не только на нормализацию показателей метаболизма андрогенов до нормального уровня, но также на; коррекцию нарушений других систем организма ( гемостаза и других-систем), сочетанных с ГА.

2. Для профилактики осложнений беременности на протяжении всей беременности вплоть до родов у пациенток с ГА необходимо контролировать состояние системы гемостаза с использованием такого маркера тромбофилии как Д-димер, и при повышении его уровня назначать корригирующие лечебные мероприятия (включая НМГ и др.). !

3. Комплекс лечебных мероприятий, реализованный в рамках прегравидарной подготовки у пациенток с ГА, эффективен как для преодоления отрицательного влияния ГА на течение и исход беременности, так и для успешной профилактики СПП, что обосновано результатами гормонального мониторинга, отсутствием различий в частоте возникновения осложнений беременности и родов с группой пациенток без ГА, улучшением клинической характеристики течения и исхода беременности и отсутствием потерь плода у всех пациенток с ГА (включая пациенток с высоким риском развития СПП).

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую работу на кафедре акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, на базе акушерского и гинекологического отделений городской клинической больницы № 32 и №4, гинекологического отделения городской клинической больницы №

67 Северо-Западного округа г. Москвы и Медицинского Женского Центра г. Москвы. Материалы диссертации используются в лекционном курсе кафедры медико-профилактического факультета Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова.

Апробация работы

Работа выполнена по плану научно-исследовательских работ на базе кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Основные положения диссертации обсуждались на научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова от 14 апреля 2011 г., протокол№ 13.

Личный вклад автора

Личный вклад автора в работу заключается в определении цели и задач исследования, анализе и обобщении результатов, а также в непосредственном участии в их получении. Автор курировал и проводил консультирование пациентов, принимал участие в родоразрешении пациенток, включая роды через естественные родовые пути, а также путем операции кесарева сечения. ...

В работах, выполненных в соавторстве, автором лично подготовлен алгоритм прегравидарной подготовки женщин с ГА и тромбофилией, проведен мониторинг основных параметров, включая гормональный мониторинг (12-кратное измерение 12 гормонов на протяжении беременности), аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их практического решения и обобщения полученных результатов до их обсуждения в научных публикациях и внедрения в практику.

В целом по диссертации и по результатам научных публикаций, отражающих ее содержание, личный вклад автора может быть оценен как превышающий 90%.

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1 и 4 паспорта специальности.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 3 статьи опубликованы в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых

научных журналов, рекомендованных ВАК Министерства образования РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания клинической характеристики обследованных больных и методов исследования, изложения результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка основной использованной литературы, включающего 203 источника (100 отечественных и 103 зарубежных) и приложения. Текст диссертации изложен на 186 страницах машинописи, иллюстрирован 49 таблицами, 20 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа основана на результатах клинического и гормонального обследования 119 беременных в возрасте от 21 до 41 года (средний возраст: 29±0,9 лет), включая 114 беременных из группы проспективного: наблюдения и 5 пациенток с неразвивающейся беременностью из группы* ретроспективного наблюдения.

Критериями включения до беременности являлись: клинические признаки ГА - андрогензависимая дермопатия (гирсутизм, акне, себорея, алопеция); лабораторные признаки ГА с оценкой всех метаболитов андрогенов с повышенной стероидной активностью (Тобщ >3,0 нмоль/л, Тсв > 2,5 пг/мл, андростендион [Ан] > 10,0 нмоль/л и ДГТ > 350 пг/мл).

Критериями невключения до беременности являлись: анатомические, генетические, иммунологические и другие эндокринные (тяжелые заболевания щитовидной железы, гиперпролактинемия нефункционального генеза, болезнь Иценко-Кушинга) факторы невынашивания беременности, тяжелые экстрагенитальные заболевания, приводящие к нарушению гормонального гемостаза, андрогенпродуцирующие опухоли яичников и надпочечников, а также тяжелая патология системы гемостаза (тромбозы в анамнезе).

"У 43 (51%) из 85 пациенток с ГА основной группы исследования выявлены нарушения системы гемостаза, в том числе признаки врожденной и приобретенной тромбофилии (ТФ).

Спектр показателей различных форм ТФ у 43 пациенток с сочетанием ГА и ТФ приведен в таблице 1.

Таблица 1. Генетические маркеры ассоциированные с тромбофилией, у пациенток с ГА

Маркеры тромбофилии Группа 1Б (п=43)

АФА 15(34,9%)

Мутация MTHFR С 677 Т+/- 7 (16,2%%)

MTHFR 1298 А/С 5(11,6%)

MTHFR «2756» метионин синтетазы (МТС) 5(11,6%)

FV Leiden (G169A) +/- 1 (2,3%)

PtG20210A +/- 3(6,9%)

«6754G/4G» РАМ +/- 5(11,6%)

Полиморфизм фибриногена «455G/A» 2(4,7%)

Примечание: (+/-) - гетерозиготная форма

Окончательно в исследование были включены 85 пациенток с диагностированной ГА : у 73 пациенток ГА была выявлена до беременности, им была назначена и проведена комплексная прегравидарная подготовка; у 12 беременных с НРБ гиперандрогения была выявлена при поступлении в клинику на ранних сроках беременности и прегравидарная подготовка у них не проводилась. Дизайн исследования представлен на схеме 1. "

Тактика прегравидарной подготовки пациенток с ГА определялась формой ГА, а также наличием нарушений функции различных7 систем организма, влияющих на течение и исход беременности. Комплексная прегравидарная подготовка продолжалась до нормализации значений уровня андрогенов, показателей гемостаза и функции других систем организма. Беременность планировалась или наступала спонтанно.

Эффективность прегравидарной подготовки оценивалась по клиническим характеристикам течения беременности (особенно на ранних сроках до 10 недели), а также по значениям и динамике гормональных показателей в сравнении с группой пациенток без ГА.

Подготовка к беременности проводилась у женщин с ГА в качестве первого этапа профилактики осложнений беременности и развития СПП.

Коррекция ГА проводилась в зависимости от генеза этого состояния: при выявлении надпочечникового генеза ГА женщинам назначался дексаметазон в индивидуально подобранных дозах (начальная доза препарата - 0,125мг или 1/4 таблетки); при яичниковом генезе ГА назначались комбинированные оральные контрацептивы и соответствующая терапия инсулино- резистентности (метформин 5001500 мг/сут).

Рис. 1. Дизайн исследования

Подготовка к беременности пациенток с сочетанием ГА и ТФ проводилась в фертильном цикле с учетом выявленных дефектов гемостаза и особенностей анамнеза. В комплексе подготовки к беременности пациенток с ГА и ТФ назначалась витаминотерапия, включающаяся фолиевую кислоту (минимум 1 мг/сут), витамин Е в дозе 400 МЕ, полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3). При наличии гипергомоцистеинемии и мутации МТНРИ. С677Т проводилась патогенетически обоснованная терапия, включавшая фолиевую кислоту до 5 мг/сут ( фолацин 5 мг), витамины группы В. Из низкомолекулярных гепаринов в большинстве случаев использовали фраксипарин в дозе 2850- 5700 МЕ 1 раз/сут, подкожно), в дозах, зависящих от уровней маркеров тромбофилии и агрегационной активности тромбоцитов. Аспирин в малых дозах (75 мг/сут) назначали при циркуляции АФА и полиморфизме тромбоцитарных рецепторов.

Контроль эффективности антикоагулянтной терапии осуществлялся 1 раз в 2 недели с определением уровня молекулярных маркеров ТФ - Д-димера, растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ) и гомоцистеина. Эффективность глюкокортикоидной терапии и КОК контролировалась через 3-6-9 месяцев с оценкой уровня гормонов, а бигуанидов (метформина) - с учетом уровня глюкозы в крови и в моче (через 3-6 и более месяцев). При наступлении беременности продолжалась только антикоагулянтная терапия. Пациенткам с абсолютным и относительным снижением уровня прогестерона (с лютеиновой недостаточностью) назначали препараты прогестерона до и во время беременности (до 12 недель гестации).

Методы, используемые при обследовании больных.

Клиническое обследование беременных женщин проводилось согласно стандарту пренатальной диагностики, включая оценку клинического течения настоящей беременности по триместрам и исход беременности в сравниваемых группах. Всем женщинам осуществлялось комплексное обследование по программе «синдром потери плода»: исследовались гормональный и инфекционный статус, гемостазиограмма, определялись маркеры ТФ и антифосфолипидного синдрома.

Специальные методы исследования включали ультразвуковое и допплерометрическое исследование, кардиотокографию (КТГ) в динамике, ЭКГ, ЭхоКГ.

Гормональные исследования проводились в динамике с момента констатации беременности или с 5 по 10 неделю и далее на 12-13, 15-16, 20-21, 25-26, 30-31, 35-37 неделях беременности. Определялись следующие гормональные показатели - концентрации в сыворотке крови прогестерона (Р), эстрадиола (Е2), эстриола (Е3), Тобщ, Тсв, 17-ОН, ДГТ,

ДГЭАС, кортизола (К), хорионического гонадотропина (ß-ХГЧ), свободной фракции ß-ХГЧ (ß-ХГЧсв), а также относительные показатели - отношения Р/Е2, Т/Е2, ДГТ/Е2, Тсв/Е2, выполненные в лаборатории InVitro (Москва). С целью исключения патологии щитовидной железы оценивали уровни тиреоидных гормонов в крови (тиреотропный гормон -ТТГ, ТЗсв, Т4св). Для оценки состояния плаценты на 16-18 неделе гестации в сыворотке крови матери определяли уровень а-фетопротеина (АФП) и ß-ХГЧ, а также во II и III триместрах — уровни Е3, прогестерона и кортизола.

Исследование системы гемостаза включало анализ гемостазиограммы и наличия генетических форм ТФ. Исследование гемостаза проводилось каждые 4 недели, при этом оценивались следующие параметры: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), степень агрегации тромбоцитов с различными стимуляторами агрегации, РКМФ, оценка внутрисосудистого тромбообразования (определение Д-димера) и комплексов тромбин-антитромбин (TAT).

Статистический анализ данных выполнен с помощью пакета программ STAT1ST1CA 6.0 (StatSoft Inc, США). Сравнение количественных признаков в группах проводился с использованием' критерия Стьюдента (при нормальном распределении значений признаков) и критерия Манна-Уитни (при распределении значений, отличном от нормального). Для каждого количественного признака, проанализированного в динамике, проводилось попарное сравнение с помощью критерия Вилкоксона. Сравнение частоты бинарных признаков; в сравниваемых группах выполнено с помощью критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. Статистически значимыми считали различия прир<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам комплексного обследования пациентки, включенные в исследование, были разделены на 3 группы:

I группа - 73 пациентки (средний возраст 28,0 ± 4,5 лет) с развивающейся беременностью и ГА, включенные в исследование до наступления текущей беременности. Пациентки этой группы в ходе комплексной прегравидарной подготовки получали, помимо метаболической терапии, патогенетически обоснованную терапию с целью коррекции ГА, после отмены которой беременность наступила в течение 1-6 мес. Во время беременности в качестве критериев ГА рассматривались: уровень Тобщ>3,0 нмоль/л, отношение Тобщ./Е2 >2; выявлялось повышение уровня других маркеров ГА, а также признаки угрозы прерывании беременности в соответствии со сроком гестации.

II группу составили 12 пациенток с ГА и НРБ, включенных в исследование на ранних сроках беременности (5-6 неделя), не прошедших прегравидарную подготовку и не получавших патогенетически обоснованную терапию, поступивших в клинику или с впервые выявленным во время беременности повышенным уровнем тестостерона Тобщ. >3,0 нмоль/л и/или отношения Тобщ./Е2 >2 или с другими гормональными критериями ГА.

III группу (группу сравнения) составили 34 беременные в возрасте от 20 до 43 лет (средний возраст 29,2±0,9 лет) без ГА, которые были сопоставимы с женщинами основной группы по возрасту, наличию экстрагенитальной патологии и социальному статусу.

На первом этапе исследования решалась задача оценки риска потери плода в планируемой или текущей беременности на основе проведения сравнительного анализа клинико-анамнестических показателей в двух сравниваемых группах пациенток- с ГА (с развивающейся и неразвивающейся беременностью) и в группе пациенток без ГА. Особое внимание уделялось выявлению клинико-анамнестических показателей, наиболее часто сопровождающих нарушения течения беременности и рассматриваемые в большинстве исследований в качестве факторов риска неблагополучного развития беременности.

Выявленная в анамнезе пациенток с ГА более высокая отягощенность менструального, репродуктивного и гинекологического, а также соматического анамнеза свидетельствует о высоком риске потери плода (особенно на ранних сроках) в текущей беременности. Полученные данные подтверждают результаты других исследователей, из "которых следует, что в той или иной степени до 70% нарушений менструального цикла, до 75% эндокринного бесплодия и до 30% - потерь беременности обусловлены гиперандрогенией [Серов В.Н., 2000; Бородин Ю.И., 2006; Wallenberg H.C.S., 2000].

Следует отметить, что СПКЯ в нашем исследовании был диагностирован у 32,9% женщин в I группе и у 41,7% - во II группе; надпочечниковая и смешанная ГА диагностированы у 67,1 и 58,3% женщин соответственно. Эти данные согласуются с результатами исследования М. Hunter и соавт. (2000), сообщавшими, что среди пациенток с ГА частота СПКЯ составляет 30-40%.

Согласно гипотезе о причинах и механизмах прерывания беременности, при ГА надпочечникового генеза наиболее часто формируется недостаточность желтого тела (НЖТ) при одновременном понижении уровня прогестерона крови (Сидельникова В.М., 2010). Полученные нами результаты не противоречат этой гипотезе. НЖТ у

женщин в I и II группах была обнаружена в 32,8 и 33,3% случаев в сравнении с 5,9% - в группе женщин без ГА (р<0,05)

У пациенток с ГА (по сравнению с группой пациенток без ГА) выявлена достоверно более высокая частота таких нарушений репродуктивной функции как дисфункция яичников (в 56,2% против 35,3%; р<0,05), бесплодие (в 41,1% против 5,9% р<0,05). Чаще отмечались и репродуктивные потери (у 56,5 и 11,8% женщин соответственно; р<0,01), включая ранние самопроизвольные потери (у 45,2 и 17,6% соответственно; р<0,05). Следует отметить, что наиболее часто самопроизвольные репродуктивные потери имели место во II группе (НРБ) - в 75% случаев, причем ранние репродуктивные потери (до 12 недели) встречались в анамнезе в 66,7% случаев, а СПП после 12 недели - в 8,3% случаев. Структура репродуктивных потерь у пациенток в сравниваемых группах представлена на рис. 2.

47,1

СП 1, НРБ в анамнезе

□ 2. Самопроизвольный выкидыш до 12 нед в анамнезе ШЗ, СПП в анамнезе

Ш4. Артифиииальный аборт в анамнезе

Рис. 2. Структура репродуктивных потерь в группах 1 пациенток с ГА

Выявленная у пациенток с ГА достоверно более высокая отягощенность менструального, репродуктивного, гинекологического и соматического анамнеза свидетельствует о высоком риске репродуктивных потерь (особенно на ранних сроках). Наличие в анамнезе потерь плода (у 56,5% пациенток с ГА) также значительно Г повышает риск развития у этих женщин СПП в текущей беременности. Таким образом, лечебные мероприятия, проводимые в рамках прегравидарной подготовки и на протяжении беременности с целью

снижения риска потери плода, являются в то же время и мероприятиями по профилактике СПП в этой группе женщин.

При сравнительном анализе анамнеза пациенток с ГА, в зависимости от отсутствия (подгруппа 1А) или наличия (подгруппа 1Б) нарушений гемостаза, выявлено, что наибольшая частота репродуктивных нарушений встречалась в подгруппе женщин, у которых ГА сочеталась с нарушениями гемостаза. Так, бесплодие отмечалось у 35,7% женщин подгруппы 1А и у 46,5% - подгруппы 1Б; репродуктивные потери имели место у 45,2 и 67,4% пациенток соответственно. Более выраженная отягощенность репродуктивного анамнеза определяет высокий риск репродуктивных потерь в текущей беременности и делает актуальной проблему выбора лечебных мероприятий для адекватной коррекции ГА и ТФ в рамках прегравидарной подготовки.

На следующем этапе исследования решалась задача выявления особенностей динамики уровня андрогенов (Т, ДГТ, ДГЭАС, 17-ОН, Тсв), других ключевых гормонов беременности (Р, Ег, Ез, ß-ХГЧ , ß-ХГЧсв, К, ТТГ), а также динамики относительных гормональных показателей — отношений Т/Е2 и Р/Е2 в I триместре у пациенток с ГА, получавших и не получавших комплекс лечебных мероприятий на этапе прегравидарной подготовки в сравнении с группой пациенток без ГА. В этом же периоде оценивались клинические характеристики течения беременности, как показатели эффективности предшествующей корригирующей терапии, проведенной в рамках прегравидарной подготовки пациенток с ГА к беременности.

При анализе клинического течения беременности с 5 по 12 недели угроза прерывания беременности в I триместре была зафиксирована в 65,7%, 75% и 44,1% случаев у женщин I, II и III групп; ранний токсикоз, как признак развивающейся беременности, - у 46,6%, 16,7% (р < 0,01) и 20,6% женщин соответственно.

Следует отметить, что, несмотря на достижение у пациенток с ГА к началу беременности уровней андрогенов близких к показателям женщин без ГА, сама беременность может сопровождаться у таких женщин повышением уровня основных метаболитов андрогенов, в том числе Тобш, Тсв, ДГТ, ДЕАС и 17-ОН. На рис. 3 (А, Б) представлен графический анализ гормонального профиля у женщин с ГА (I и II группы) на 5 и 8 неделях беременности в сравнении с уровнями гормонов в группе сравнения (без ГА), принятыми за 100%.

Е2 (пмоль/л)

|-*-Гр.1ГА Гр.2 НРБ -*-Гр.З Без Г^П

Е2 (пмоль/л)

| -*^Гр.1ГА -О"Гр.2 НРБ -»-Гр.ЗЕяГА |

Рис. 3. Гормоны на 5-й (А) и на 8-й (Б) неделях беременности в группе обследованных пациенток с ГА

Из приведенных на рис. 2 диаграмм следует, что значения Р-ХГЧ, Е2 и Р практически совпадают во всех трех группах на 5 неделе, однако на 8 неделе уровни Е2 и Р-ХГЧ в группе с НРБ снижаются в 2 раза и сохраняется высокий уровень значений соотношения Т/Е2, что отражает остановку развития беременности в группе пациенток с НРБ.

При сравнении динамики уровня исследуемых гормонов в I триместре беременности установлен общий для сравниваемых групп характер их изменения с увеличением срока беременности. При этом можно выделить три типа динамики всех 12 исследуемых гормонов:

монотонное нарастание значений или монотонное снижение значений с увеличением срока беременности, а также отсутствие выраженной динамики:

• монотонно увеличивается концентрация ß-ХГЧ и Е2, причем в группе с НРБ были отмечены самые низкие значения, тогда как между группами I и III достоверных различий обнаружено не было; отмечалось слабое нарастание уровня Т, самые низкие значения были отмечены у женщин III группы (без ГА), а самые высокие - в группе с НРБ; монотонно увеличиваются значения отношения Е2/Тсв, самые низкие значения в группе с НРБ, самые высокие - в III группе сравнения;

• отсутствует выраженная динамика ДГТ, 17-ОН, Тсв и ДГАЭС, при этом, достоверно более низкие значения выявлены в III группе по сравнению с обеими группами женщин с ГА, между которым достоверные различия отсутствовли, и прогестерона, значения которого у пациенток всех трех группах не различались и находились в диапазоне 60-80 нмоль/л;

• монотонно снижаются значения соотношений Р/Е2 и ДГТ/Е2, самые высокие значения выявлены в группе с НРБ, а самые низкие значения - в группе сравнения (без ГА), причем различия между I и III группами отсутствуют); монотонно снижаются также значения Т/Е2, причем, достоверно более высокие значения (р<0,001) выявлены в группе с НРБ, а значения в I и III группах ниже и между собой достоверно не различаются (рис. 4).

Динамика отношения Т/Е2

Срок гестации

Гр.1. Гвперандрогення —Э-Гр-2. Неразвнв-ся Sep-ть Гр.З. Уровень авдрогенов в норме]

Рис. 4. Динамика значений отношения Т/Ег с 5 по 10 недели беременности у женщин в сравниваемых группах

Завершая анализ динамики гормонов на протяжении I триместра беременности, отметим, что достоверно более высокие значения соотношения Т/Е2 в группе с НРБ по сравнению с группой пациенток с ГА и развивающейся беременностью (р<0,001) позволяют рассматривать этот показатель, как дополнительный фактор риска НРБ.

Своевременно не распознанная НРБ может осложниться последующим развитием патологии репродуктивной системы у пациенток с ГА ( привычное невынашивание и др.). В этой связи ранняя диагностика НРБ является актуальной задачей, решение которой позволит сократить сроки обследования пациенток и уменьшить риск развития в дальнейшем нарушений репродуктивной функции. Для решения этой задачи были выявлены информативные клинические и гормональные показатели, достоверно различающие группы пациенток с ГА с развивающейся и неразвивающейся беременностью.

Следует напомнить, что на ранних неделях недостаточность желтого тела беременности и нарушение плацентации приводят к снижению уровня прогестерона, наблюдаемому в критический срок - на 7-8 неделе беременности, когда чаще всего и развивается ранняя угроза' беременности, а также НРБ. Результаты, полученные в настоящем' исследовании, свидетельствуют о длительном (с 6-й по 8-ю недели) и значительном (с 92,2±9,6 нмоль/л на 6 неделе до 60,8±10,3 нмоль/л - на 8 неделе; р<0,001) снижении уровня прогестерона у всех (100%) пациенток с НРБ. В группах пациенток с развивающейся беременностью (с ГА и без ГА, соответственно I и III группы) подобной динамики отмечено не было. ■

Выявлены также следующие гормональные показатели, i информативные для ранней диагностики НРБ у пациенток с ГА: достоверно более высокие, по сравнению с группой пациенток с ГА и развивающейся беременностью (р<0,01), значения отношения Т/Е2 на 6 неделе (> 0,0025 ед. в 100% против 37% случаев), на 7 неделе (более 0,0018 ед. в 100% против 37%) и на 8 неделе беременности (более 0,0014 ед. в 100% против 37%). Выявленный комплекс информативных признаков, определяемых к 8 неделе беременности, позволяет на ранних сроках диагностировать неразвивающуюся и развивающуюся беременность с точностью 90% (чувствительность) и 91,8% (специфичность), соответственно. Этот критерий может быть использован для более надежной ранней диагностики НРБ у пациенток с установленной ГА наряду с другими факторами, полученными традиционными методами исследования (УЗИ, лабораторные исследования и др.).

Для оценки эффективности коррекции нарушений гемостаза ( при врожденной и приобретенной ТФ) для предупреждения осложнений

гестационного процесса и синдрома потери плода у беременных с ГА был проведен анализ клинических характеристик течения беременности у пациенток двух подгрупп: 1А - 42 пациентки с ГА без ТФ и 1Б - 43 пациентки с ГА в сочетании с ТФ.

При сравнении клинического течения I триместра беременности у пациенток с ГА без ТФ и с ГА в сочетании с ТФ было выявлено, что частота некоторых показателей осложненного течения беременности была выше в группе 1Б, хотя различия были недостоверными. Так, угроза прерывания беременности в I триместре (5-12 недели) имела место в 86,8% случаев (против в 68,5% у пациенток группы 1А), низкая плацентация - 15,8% (против в 5,8%). Вместе с тем, ранний токсикоз, как признак развивающейся беременности, выявлялся достоверно чаще в 1А группе (в 60% случаев против 39,5% случаев в группе 1Б; р < 0,01).

Сравнение клинических и гормональных показателей в группах 1А и 1Б не выявило достоверных различий между ними после 12 недели гестации. Это свидетельствует об успешности комплексных лечебных мероприятий, направленных на коррекцию ГА и нарушений гемостаза в рамках прегравидарной подготовки и на протяжении беременности.

Для оценки вклада комплекса лечебных мероприятий, проведенных до беременности ( на этапе прегравидарной подготовки) и во время беременности, в профилактику СПП у пациенток с ГА был проведен сравнительный анализ динамики гормонов, а также структуры и частоты характерных осложнений беременности во II - III триместрах в группе пациенток с ГА, получивших комплекс лечебных мероприятий на этапе прегравидарной подготовки, и в группе сравнения.

Анализ результатов гормонального мониторинга беременности в двух сравниваемых группах во II и III триместрах показал, что средние значения уровня всех исследуемых гормонов в группах пациенток с ГА и без ГА достоверно не различались. Анализ структуры и частоты осложнений беременности в течение II и III триместров также свидетельствует об отсутствии достоверных различий между двумя сравниваемыми группами. В целом это свидетельствует об эффективности профилактики (прегравидарной подготовки), продолженной тщательным клиническим и гормональным мониторингом беременности вплоть до родов.

Из осложнений беременности во II триместре наиболее частой оказалась угроза прерывания беременности, которая была выявлена у 39,7% пациенток в I группе с ГА и у 23,5% - в группе сравнения (без ГА). Наиболее характерное осложнение беременности в этом триместре -низкая плацентация или предлежание плаценты - было выявлено в 8,2 и 2,9% наблюдений соответственно.

Следует отметить, что у пациенток с развивающейся беременностью (I и III группы с ГА и без ГА) не выявлялась истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН). Постоянный мониторинг свертывающей системы по результатам измерения уровня D-димера показал, что повышение уровня этого маркера состояния гемостаза во время беременности (> 500 нг/мл) во II триместре имело место в 26% наблюдений в 1 группе. Снижение к III триместру доли пациенток с повышенными значениями Д-димера до 10,9% объясняется тем, что эти пациентки получали в профилактических и терапевтических дозах низкомолекулярный гепарин - фраксипарин, режим назначения которого подбирался индивидуально на основании результатов проведенного анализа гемостаза. Фето-плацентарная недостаточность (ФПН) была выявлена во II и III триместрах в группе пациенток с ГА в 24,7% и в 11,1% случаев. К концу II - началу III триместра беременности у пациенток с ФПН были выявлены нарушения гемостаза, характеризующиеся активацией тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного звеньев гемостаза, частота которых достоверно не отличалась от таковой в группах пациенток с ГА и без ГА. Успешное ; разрешение беременности показывает, что терапия с использованием ' НМГ для нормализации уровня агрегации тромбоцитов крови у < беременных с ФПН на фоне ГА, является эффективной и патогенетически обоснованной.

Диапазон частоты осложнений родов (слабость родовой деятельности, преждевременное излитие около плодных вод, дискоординация родовой деятельности) у пациенток в обеих группах (с1 ГА и без ГА) составил 11,8-16,4%. Все беременности у женщин обеих групп завершились рождением жизнеспособных детей. Средняя оценка детей по шкале Апгар составила 8-9 и 7-8 баллов в I и III группах, соответственно. Большинство родов были самопроизвольными (в 75,3 и 82,4% случаев соответственно). Большинство женщин с ГА были родоразрешены в 37-40 неделях гестации. Следует отметить, что не были выявлены достоверные различия в продолжительности родов и структуре показаний к кесареву сечению между группами с ГА и без ГА.

Завершая обсуждение полученных результатов исследования, следует отметить, что у пациенток с ГА, получивших специфическую профилактику ГА и ТФ до беременности, наблюдалось меньшее число осложнений беременности (включая меньшую частоту оперативного родоразрешения и большее число нормальных родов по сравнению с другими работами, посвященными аналогичной проблеме). Кроме того, не были зафиксированы потери беременности, что свидетельствует об эффективности комплекса лечебных мероприятий, проведенных в рамках

индивидуализированной прегравидарной подготовки на протяжении всей беременности не только с целью профилактики осложнений беременности, но также и для предупреждения развития СПП у пациенток с ГА.

ВЫВОДЫ

1. Пациентки с гиперандрогенией (ГА), имеющие высокий риск нарушения репродуктивной функции и ранней потери плода (до 1012 недели) характеризуются достоверно более высокой частотой в анамнезе дисфункции яичников (57,6% против 35.3% в группе пациенток без ГА), бесплодия (41,2% против 5,8% ), а также репродуктивных потерь (56,5% в группе с ГА против 17,7 % в группе без ГА).

2. У 51% пациенток с ГА обнаружена ТФ, что увеличивает риск репродуктивных потерь. Структура ТФ складывается из ген-генных взаимоотношений (мультигенная ТФ), приобретенных (АФС и гипергомоцистеинемия) и комбинированных (сочетание генетической и приобретенной) форм заболевания. Индивидуализированный комплекс лечебных мероприятий, проводимый с целью коррекции ГА и профилактики ТФ в рамках прегравидарной подготовки, позволяет снизить уровень активных андрогенов и показателей гемостаза до значений, близких к нормальным, и снизить частоту потерь беременности.

3. У пациенток с ГА повышенный уровень тестостерона во время беременности сопровождается увеличением в I триместре уровней всех наиболее активных андрогенов (Т, ДГС, ДГЭАС, 17-ОН и Тсв). Наиболее значимое повышение андрогенов определялось у женщин с ГА и НРБ.

4. Выявлен комплекс гормональных показателей, определяемых на 6-8 неделях беременности, информативных для ранней диагностики неразвивающейся беременности у пациенток с ГА: достоверно более высокие значения соотношения Т/Е2 на 6, 7 и 8 неделях беременности по сравнению с группой пациенток с ГА и развивающейся беременностью ; достоверно более частое (в 100% случаев) снижение уровня прогестерона в период лютео-плацентарного сдвига (с 7 на 8 недели) в группе с НРБ по сравнению с I группой с ГА, в которой такое снижение отмечено не было.

5. Проведение прегравидарной подготовки у пациенток с гиперандрогенией с применением глюкокортикоидов (дексаметазон в минимальных дозах) и последующим назначением в I триместре микронизированного прогестерона позволило добиться пролонгирования беременности и сравнимых с нормальными уровнями средних значений стероидных гормонов (Т, ДГС, ДГЭАС, 17-ОНП и Тсв), а также

прогестерона, эстрадиола, ß-ХГЧ, кортизола, а-фетопротеина, эстриола и ß-ХГЧсв во II и III триместрах беременности.

6. У пациенток высокого риска репродуктивных потерь с сочетанием ГА и ТФ проведение прегравидарной коррекции ГА в комплексе с применением микронизированного прогестерона, низкомолекулярного гепарина, комплексных витаминов группы В и фолиевой кислоты, а также антиоксидантов (омега-3), способствовало сохранению беременности и следовательно, предупреждению синдрома потери плода у пациенток высокого риска, имеющих в анамнезе репродуктивные потери.

Практические рекомендации

1. У женщин с ГА, имеющих высокий риск развития СПП, необходимо выявлять наличие тромбофилии. В индивидуализированный комплекс прегравидарной подготовки необходимо включать лечебные мероприятия для коррекции ГА и профилактики нарушений гемостаза, что позволяет предупредить повторные репродуктивные потери. 1

2. Для комплексной оценки эффективности лечебных мероприятий' на этапе прегравидарной подготовки, а также для ранней диагностики' НРБ у пациенток с ГА необходим контроль на ранних сроках беременности динамики значений следующих гормонов - эстрадиола, прогестерона, ß-ХГЧ, тестостерона, и соотношения Т/Е2 на протяжении периода с 5 по 10 недели беременности, сопровождающийся» ультразвуковым мониторингом развития эмбриона и плода. '

3. При повышении уровня тестостерона в раннем сроке беременности (Тобщ>4 нмоль/л) и выявлении избытка других метаболитов андрогенов, сопровождающихся признаками недостаточности желтого тела, а также при выявлении несоответствия между менструальным и сонографическим возрастом в сочетании гипопрогестеронемией и гипоэстрогенемией (Р<60 нмоль/л; на 7-8 неделе гестации, Е2<2000 нмоль/л) необходим контроль уровня ХГЧ, поскольку имеется высокий риск НБ.

4. При наличии у пациенток с ГА в анамнезе осложнений беременности (ранних или поздних репродуктивных потерь, гестоза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты или плацентарной недостаточности) необходимо помимо контроля гормонального профиля после 7-8 недели продолжить мониторинг системы гемостаза.

5. С 10 по 16 недели беременности при нормальных уровнях андрогенов (соответствующих сроку) и при персистенции угрозы прерывания беременности целесообразно обследование и профилактика

других факторов, приводящих к угрозе прерывания беременности, таких, как тромбофилия (генетическая и приобретенная), что позволит снизить частоту таких характерных осложнений II-III триместров, как ИЦН, первичной ФПН и угрозы потери плода.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Саидова P.A., Тропынина Е.В., Арутюнян Э.М., Першина Е.В., Гусейнова З.С., Заволовская М.Ю. Основные принципы профилактика синдрома потери плода у больных с эндокринными формами невынашивания беременности. // Сборник научных трудов, посвященный 50-летию городской клинической больницы №67 департамента здравоохранения г. Москвы.- М. 2009. С.73-76.

2. Саидова P.A., Арутюнян Э.М., Першина Е.В., Исламова Ш.Н., Гусейнова З.С. Особенности дифференциальной диагностики различных форм гиперандрогении у женщин репродуктивного периода. // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». Тезисы докладов. Москва, 29 сентября-2 октября, 2009,- С. 395.

3. Саидова P.A., Першина Е.В., Гусейнова З.С., Исламова Ш.Н. «Особенности дифференциальной диагностики различных форм гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста» // Материалы IV Международного конгресса по репродуктивной медицине. « Проблемы репродукции» Тезисы докладов. Москва, 18-21 января , 2010.- С.46.

4. Саидова P.A., Гусейнова З.С., Першина Е.В. Особенности прегравидарной подготовки и профилактика репродуктивных потерь у женщин с гиперандрогенией. // Материалы XI юбилейного Всероссийского научного форума. «Мать и Дитя». Тезисы докладов. Москва, 28 сентября-1 октября, 2010.- С.214-215.

5. Гусейнова З.С. Алгоритм обследования женщин с гиперандрогенией и синдромом потери плода. // Аспирант и соискатель, 2010,-№6.- С.62-73.

6. Гусейнова З.С. К вопросы об обследовании женщин с гиперандрогенией и неразвивающейся беременностью в анамнезе. // Проблемы женского здоровья - 2010.- Том 5, №3,- С.60-67.

7. Саидова P.A., Гусейнова З.С. Значение прегравидарной подготовки в профилактике синдрома потери плода у больных с гиперандрогенией. // Проблемы женского здоровья-2011.- Том 6, № 1.-С.25-30.

8. Саидова P.A., Гусейнова З.С., Олимпиева С.П., Киликовский В.В. Информативность гормональных показателей ранних сроков беременности для диагностики неразвивающейся беременности у

пациенток с гиперандрогенией. // Российский вестник акушера -гинеколога , -2011. -Том 11, №4. С. 11 -12.

9. Гусейнова З.С. Синдром потери плода и гиперандрогения. // Современная перинатология: организация, технологии и качество в сборнике материалов VI Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины. Тезисы докладов. Москва 2011.-С .45.

Подписано в печать: 26.05.11 Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 769735 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского,39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Гиперандрогения как один из эндокринных факторов патогенеза невынашивания беременности (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ). 12

Современные представления о патогенетических факторах невынашивания беременности. 12

Роль гиперандрогении в развитии осложнений беременности. 14

Роль тромбофилии в развитии осложнений беременности. 29

Роль инфекционных факторов в развитии осложнений беременности. 34

Формирование комплекса лечебных мероприятий в рамках прегравидарной подготовки. 37

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 38

Общая характеристика обследованных больных. 38

Методы, используемые при обследовании больных. 59

Лечебные мероприятия в рамках прегравидарной подготовки и при ведении беременности. 63

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ПАЦИЕНТОК С

ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ. 69

Сравнительная характеристика клинических и гормональных показателей первого триместра беременности в группах пациенток с ГА с развивающейся и неразвивающейся беременностью (НРБ) и в группе пациенток без

ГА. 70

Клиническая характеристика первого триместра беременности у пациенток с гиперандрогенией с развивающейся и неразвивающейся беременностью. 70

3.1.2. Сравнительная характеристика гормональных показателей в динамике первого триместра беременности у пациенток с

ГА. 72

3.1.3 Информативность гормональных показателей ранних сроков беременности для диагностики неразвивающейся беременности у пациенток с гиперандрогенией. 91

3.2 Характеристика особенностей течения первого триместра беременности у пациенток с гиперандрогенией в сочетании с тромбофилией и без тромбофилии. 93

3.3. Анализ особенностей течения 2-3 триместров и исходы беременности у пациенток с гиперандрогенией и без гиперандрогении. 98

3.3.1. Клинические характеристики второго и третьего триместров беременности у пациенток с гиперандрогенией и без гиперандрогении. 98

3.3.2. Клинические характеристики второго и третьего триместров беременности у пациенток с гиперандрогенией и тромбофилией. 102

3.3.3 Сравнительная характеристика гормональных показателей в динамике в группах пациенток с гиперандрогенией и без гиперандрогении. 106

выводы

1. Пациентки с гиперандрогенией (ГА), имеющие высокий риск нарушения репродуктивной функции и ранней потери плода (до 10-12 недели) характеризуются достоверно более высокой частотой в анамнезе дисфункции яичников (57,6% против 35, 3% в группе пациенток без ГА), бесплодия (41,2% против 5,8%> ), а также репродуктивных потерь (56,5%> в группе с ГА против 17,7 % в группе без ГА).

2. У 51% пациенток с ГА обнаружена ТФ, что увеличивает риск репродуктивных потерь. Структура ТФ складывается из ген-гепных взаимоотношений (мультигенная ТФ), приобретенных (АФС и гипергомоцистеинемия) и комбинированных (сочетание генетической и приобретенной) форм тромбофилии. Индивидуализированный комплекс лечебных мероприятий, проводимый с целью коррекции ГА и профилактики ТФ в рамках прегравидарной подготовки, позволяет снизить уровень активных андрогенов и показателей гемостаза до значений, близких к нормальным, и снизить частоту потерь беременности.

3. У пациенток с ГА повышенный уровень тестостерона во время беременности сопровождается увеличением в I триместре уровней всех наиболее активных андрогенов (Т, ДГС, ДГЭАС, 17-ОНР и Тсв). Наиболее значимое повышение андрогенов определялось у женщин с ГА и НРБ.

4. Выявлен комплекс гормональных показателей, определяемых на 6-8 неделях беременности, информативных для ранней диагностики неразвивающейся беременности у пациенток с ГА: достоверно более высокие значения соотношения Т/Ег на 6, 7 и 8 неделях беременности по сравнению с группой пациенток с ГА и развивающейся беременностью; достоверно более частое (в 100% случаев) снижение уровня прогестерона в период лютео-плацентарного сдвига (с 7 на 8 недели) в группе с НРБ по сравнению с I группой с ГА, в которой такое снижение отмечено не было.

5. Проведение прегравидарной подготовки у пациенток с гиперандрогенией с применением глюкокортикоидов (дексаметазоп в минимальных дозах) и последующим назначением в I триместре микронизированного прогестерона позволило добиться пролонгирования беременности и сравнимых с нормальными уровнями средних значений стероидных гормонов (Т, ДГС, ДГЭА-С, 17-ОНР и Тсв.), а также прогестерона, эстрадиола, (3-ХГ, кортизола, а-фетопротеина, эстриола и [3-ХГЧсв во II и III триместрах беременности.

6. У пациенток высокого риска репродуктивных потерь с сочетанием ГА и ТФ проведение прегравидарной коррекции ГА в комплексе с применением микронизированного прогестерона, низкомолекулярного гепарина, комплексных витаминов группы В и фолиевой кислоты, а также антиоксидантов (омега-3), способствовало сохранению беременности и следовательно, предупреждению синдрома потери плода у пациенток высокого риска, имеющих в анамнезе репродуктивные потери.

Практические рекомендации

1. У женщин с ГА, имеющих высокий риск развития СПП, необходимо выявлять наличие тромбофилии. В индивидуализированный комплекс прегравидарной подготовки необходимо включать лечебные мероприятия для коррекции ГА и профилактики нарушений гемостаза, что позволяет предупредить повторные репродуктивные потери.

2. Для комплексной оценки эффективности лечебных мероприя тий на этапе прегравидарной подготовки, а также для ранней диагностики НРБ у пациенток с ГА необходим контроль на ранних сроках беременности динамики значений следующих гормонов - эстрадиола, прогестерона, (3-ХГ, тестостерона, и соотношения Т/Ег на протяжении периодам 5 по 10 педели беременности, сопровождающийся ультразвуковым мониторингом развития эмбриона и плода.

3. При повышении уровня тестостерона в раннем сроке беременности (Тобщ>4 нмоль/л) и выявлении избытка других метаболитов андрогенов, сопровождающихся признаками недостаточности желтого тела, а также при выявлении несоответствия между менструальным и сонографическим возрастом в сочетании гипопрогестеронемией и гипоэстрогенемией (Р<60 нмоль/л; на 7-8 неделе гестации, Е2<2000 нмоль/л) необходим контроль уровня ХГ, поскольку имеется высокий риск НБ.

4. При наличии у пациенток с ГА в анамнезе осложнений беременности (ранних или поздних репродуктивных потерь, гестоза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты или плацентарной недостаточности) необходимо помимо контроля гормонального профиля после 7-8 недели продолжить мониторинг системы гемостаза.

5. С 10 по 16 недели беременности при нормальных уровнях андрогенов (соответствующих сроку) и при персистенции угрозы прерывания беременности целесообразно обследование и профилактика других факторов, приводящих к угрозе прерывания беременности, таких, как тромбофилия (генетическая и приобретенная), что позволит снизить частоту таких характерных осложнений II-III триместров, как ИЦН, первичной ФПН и угрозы потери плода.