Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Профилактика и лечение рака мочевого пузыря

На правах рукописи

ПОПОВ

Сергей Леонидович

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

14.00.14 - онкология 14.00.40 - урология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1*69 Ц Уфа — 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию и МУЗ КБ № 1 г. Иркутска Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научные руководители:

кандидат медицинских наук доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинский наук, профессор

доктор медицинский наук, профессор

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится «_» октября 2005 г. в 15 часов на заседании

диссертационного совета К 208.006.01 в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Автореферат разослан «_» сентября 2005 г.

Ганцев Камиль Шамилевич Павлов Валентин Николаевич

Гатауллин Ильгиз Габдуллович Ягафарова Роза Каюмовна

Ученый секретарь диссертационного совета

Рахматуллина И.Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В современной онкоурологии профилактика, диагностика и лечение рака мочевого пузыря остается одной из наиболее актуальных задач. Это обусловлено как сохраняющимся ростом заболеваемости, особенно в промышленных районах, так и большим количеством рецидивов опухоли. Рецидивные опухоли, как правило, характеризуются постепенным изменением морфологической структуры опухоли, в сторону менее дифференцированных форм (Коган М.И., 2002; Русаков И.Г., 2002). В настоящее время исследуются факторы, влияющие на развитие опухолей мочевого пузыря. Более 100 лет назад была открыта взаимосвязь между работой в анилиновой промышленности и развитием рака мочевого пузыря. Анилин и его производные можно встретить в табачных изделиях, продуктах питания и лекарствах (Матвеев Б.П., 2000). По данным статистики среди курильщиков рак мочевого пузыря возникает в три раза чаще, чем среди некурящих. Можно предположить, что чем выше концентрация канцерогена в моче, тем значительней его влияние на пролиферативные процессы слизистой мочевого пузыря. В этой связи обращает на себя внимание преобладание в группе больных раком мочевого пузыря мужчин, чем женщин в возрасте, когда наиболее часто встречаются нарушения уродинамики. При этом, как правило, поражаются курящие и контактирующие с канцерогенами или принимающие лекарственные препараты (Матвеев Б.П., 2001). Низкая эффективность лечения рака мочевого пузыря, частые его рецидивы возможно связаны с неустраненными причинами и условиями его развития.

По данным современной литературы остается недостаточно изученной динамика изменения в мочевом пузыре анилина и его производных, взаимосвязь с пролиферативной активностью слизистой мочевого пузыря и нарушением уродинамики у больных, страдающих раком мочевого пузыря в различных возрастных группах. Эти вопросы представляют собой важный раздел онкоурологии, требующий своего решения.

Цель работы:

Улучшение результатов профилактики и лечения рака моче-

^ШШтШШШ мочевых пу-

вого пузыря за счет коррекции ур

БИБЛИОТЕКА

тей, уменьшения концентрации канцерогенов и снижения проли-феративной активности слизистой мочевого пузыря, применяя трансуретральную резекцию мочевого пузыря и предстательной железы.

Задачи:

1. Оценить концентрацию канцерогенов производных анилина в моче у больных, страдающих раком мочевого пузыря на фоне нарушений уродинамики.

2. Изучить динамику пролиферативной активности слизистой мочевого пузыря с использованием маркера пролиферации К1-67 в изучаемых группах больных в предоперационном и послеоперационном периодах.

3. Изучить взаимосвязь между курением, концентрацией канцерогенов, бактериальной микрофлорой, пролиферативной активностью эпителия и состоянием уродинамики нижних мочевых путей для профилактики и лечения рака мочевого пузыря.

4. Оценить взаимосвязь изменений уродинамики и пролиферативной активности слизистой мочевого пузыря после трансуретральной резекции мочевого пузыря и коррекции обструктив-ной патологии нижних мочевых путей.

Научная новизна

Впервые выявлена зависимость между нарушением уродинамики и концентрацией канцерогенов. Оценена роль бактериальной микрофлоры и канцерогенов в усилении пролиферативной активности слизистой мочевого пузыря у больных раком мочевого пузыря. Впервые получены количественные данные концентрации производных анилина у больных раком мочевого пузыря с нарушением уродинамики. Оценена роль уростаза в увеличении концентрации канцерогенов.

Практическая значимость

Раскрытые в ходе диссертационного исследования механизмы развития и рецидива рака мочевого пузыря позволяют патогенетически подходить к лечению больных раком мочевого пузыря. Внедрение полученных данных позволит улучшить результаты лечения этой категории больных.

Внедрение

Результаты диссертационного исследования внедрены в работу урологического отделений МУЗ КБ № 1 г. Иркутска, РКБ им. Г. Г. Ку-ватова МЗ РБ, Отделенческой больницы ст. Уфа, МУЗ БСМП, ГКБ № 8 г. Уфы, Белорецкой ГБ. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах урологии и онкологии Башкирского государственного медицинского университета г. Уфа.

Положения, выносимые на защиту

1. Анилин и его производные, появляющиеся в моче в результате курения и контактов с канцерогенами на производстве, увеличивают пролиферативную активность слизистой мочевого пузыря и тем больше, чем выше концентрация данных веществ и нарушения уродинамики.

2. Ликвидация инфравезикальной обструкции позволит уменьшить негативное влияние на слизистую мочевого пузыря анилина и его производных и уменьшить пролиферативную активность слизистой мочевого пузыря.

3. В послеоперационном периоде госпитальная инфекция, формируя воспаление, в слизистой мочевого пузыря усиливает пролиферативную активность слизистой мочевого пузыря, тем самым повышая риск развития мутаций.

Публикации и апробация работы

По материалам диссертации опубликованы 6 научных работ. Основные положения диссертации доложены и обсуждены:

■ на областных ассоциациях урологов Иркутской области в 2003,2004, 2005 гг.;

■ на заседании ассоциации урологов Республики Башкортостан в 2005 г.

В завершенном виде диссертация апробирована на совместном заседании кафедр онкологии и урологии Башкирского государственного медицинского университета (июнь 2005).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 122 страницах, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Для верификации диагноза и подготовки к операции применялись традиционные клинико-лабораторные, функциональные методы исследования.

В предоперационном периоде для изучения факторов риска исследован профессиональный маршрут с целью выявить контакты с канцерогенами в ходе профессиональной деятельности. По специальным анкетам больные опрашивались на предмет курения, уточнялось количество употребляемых сигарет, объем употребляемой в процессе жизнедеятельности жидкости, заполняли международную шкалу IPSS. Бактериологическое исследование мочи проводилось путем посева ее на среду Энда. Материал, полученный путем соскоба только у больных основной группы, для выявления вируса папилломы человека (HPV), исследовался методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на базе Городского центра молекулярной диагностики.

Содержание анилина и его производных определялось на хромато-масс-спектрометре-5989 Engine с масс-селективным детектором. Определение остаточной мочи проводилось на аппарате УЗИ Aloka 3500. Для оценки субъективных ощущений о нарушении уродинамики использовалась международная шкала IPSS.

Выполнение трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря, предстательной железы и биопсии слизистой мочевого пузыря и опухоли проводилось с использованием резек-тоскопа и эндоскопической стойки фирмы Olympus, оптика 30 градусов.

Весь биопсийный материал подвергался первичному гистологическому и иммуногистохимическому исследованиям, определялся Ki-67. Степень экспрессии Ki-67 оценивали в баллах (max — 4). Экспрессия Ki-67 послужила критерием для оценки пролиферативной активности слизистой мочевого пузыря.

Показаниями для одномоментного выполнения трансурет-ралыюй резекции мочевого пузыря и предстательной железы или инцизии шейки мочевого пузыря служили наличие остаточной мочи не меньше 50 мл, со средним баллом по шкале IPSS не ниже

18, а также выявление анилина и его производных в моче. Определение простат-специфического антигена (ПСА) являлось обязательным условием оперативного вмешательства на предстательной железе.

Обработка полученных результатов проведена на персональном компьютере с использованием профессионального пакета для обработки и анализа статистической информации Statistica 6.0.

При сравнении двух независимых групп использован критерий Манна — Уитни. При сравнении зависимых групп применен критерий Вилкоксона. Для сравнения групп по качественному бинарному признаку применен точный критерий Фишера. Значимыми считали различия при р < 0,05. Для выявления связи между исследуемыми признаками проводили корреляционный анализ. Использовали метод ранговой корреляции Spearmen (R). Наличие зависимости между признаками считали установленным при р < 0,05.

Клиническая характеристика больных

Работа основана на анализе результатов лечения 94 больных, которые находились в урологическом отделении МКБ № 1 г. Иркутска с 1998 по 2004 гг.

Из общего числа больных 22 пациента страдали доброкачественной гиперплазией предстательной железы, осложненной хронической задержкой мочи, без признаков опухолевого поражения мочевого пузыря. Средний возраст больных составил 66,5 ± 8,5 лет. Эти больные составили группу сравнения (II). Всем больным группы сравнения проведена аденомэкто-мия или выполнена трансуретральная резекция предстательной железы.

Из 72 больных, оперированных по поводу рака мочевого пузыря, преобладали мужчины. Соотношение мужчин и женщин составило 3,5 : 1. Если у женщин рак мочевого пузыря наблюдался в основном в 70—79 лет, то у мужчин наибольшая частота заболеваемости приходится на 60—70 лет.

Обнаружены значимые различия в возрасте мужчин и женщин на момент наибольшего риска развития рака мочевого пузыря (р < 0,05) (табл. 1).

Возраст мужчин и женщин, получавших лечение с 1998 по 2004 гг. по поводу рака мочевого пузыря на базе МУЗ КБ № 1 г. Иркутска

Возраст Женщины Мужчины

п % п %

20-29 - 2 2,7

30-39 1 1,3 1 1,3

40-49 1 1,3 7 9,7

50-59 1 1,3 7 9,7

60-69 1 1,3 21 29,1

70-79 8 11,1 13 18,0

80 и более 4 5,5 4 5,5

Итого 16 22,2 56 77,8

При распределении по стадиям, как среди мужчин, так и среди женщин преобладали поверхностные формы рака мочевого пузыря (табл. 2).

Таблица 2

Характеристика опухоли по критерию «Т» у больных раком мочевого пузыря

Пол т. т2 Т3 Т4

п % п % п % п %

Мужчины 39 54,16 13 18 3 4,1 1 1,3

Женщины 9 12,5 6 8,3 1 1,3 - -

У мужчин, страдающих раком мочевого пузыря, в возрасте после 60 лет в 80 % случаев обнаружены признаки доброкачественной гиперплазии предстательной железы с различной степенью нарушения уродинамики.

В связи с чем у 21 (37,5 %) больного выполнена трансуретральная резекция мочевого пузыря в сочетании с трансуретральной резекцией предстательной железы или инцизией шейки мочевого пузыря у 4 (7,1 %) (табл. 3).

Таблица 3

Виды операций, выполненных у мужчин, страдающих раком мочевого пузыря

Вид операции ТУР опухоли ТУР опухоли + ТУР ДГПЖ ТУР опухоли + инцизия шейки Резекция мочевого пузыря Цисто-стомия Цист-эктомия

п 8 21 4 15 7 1

Примечание: ТУР - трансуретральная резекция, ТУР ДГПЖ - трансуретральная резекция предстательной железы при доброкачественной гиперплазии

Больные раком мочевого пузыря в сочетании с нарушением уродинамики на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы составили основную группу (I группа). Средний возраст в этой группе составил 65 ± 12,4 лет.

Для оценки однородности групп сравнение в группах проводилось по возрасту, объему остаточной мочи и суммарному баллу 1Р55, а также количеству употребляемой жидкости (табл. 4).

При сравнении по возрасту, объему остаточной мочи, суммарному баллу 1Р88 и количеству употребляемой жидкости различий между I и II группами не обнаружено (р > 0,05).

Сравнение анкетных данных выявило значимые различия между первой и второй группами по частоте встречаемости курящих. Среди больных I группы их число было значительно выше (р < 0,05). Установить подобные различия по контакту с производными анилина при данной численности выборки не удалось, однако число контактировавших с канцерогенами и куривших одновременно в I группе было больше, чем во II группе (табл. 5). При этом все больные в группах оценили условия окружающей среды как неблагоприятные, а продукты питания — низкого качества, от 4 до 5 баллов (максимальный балл 5), значимых различий не выявлено (р > 0,05).

Характеристика групп по возрасту, объему остаточной мочи, количеству употребляемой жидкости, /Р55

Показатель Группа 1 с Медиана Персентиль 10,00 Персентиль I 90,00 | Стандартное отклонение Стандартная ошибка

Возраст- 1 24 65,0 48,0 76,0 12,4 2,54

1! 22 66,5 56,0 76,0 8,57 1,82

Объем употр жидкости, л 1 21 112,0 109,0 121,0 5 04 1,1

II 21 111,0 3,0 117,0 8295,0 1810,1

Объем остаточной мочи, л 1 24 55,0 20,0 150,0 63,6 12,9

II 21 80,0 50 300,0 108,7 23,728

1 24 21,0 18,0 28,0 3,4 0,7

балл II 21 22,0 18 30 4,668 1,0

Таблица 5

Количество курильщиков и больных, контактирующих с производными анилина в быту и на производстве

Группа п Больные, отрицающие курение Курильщики Контакт с канцерогенами Больные, отрицающие контакт с канцерогенами Курение + канцерогены

п % п % п % п % п

II 23 16 69,5 7 30,4 4 17,3 19 82,6 1

I 22 7 31,8 15 68,1 9 40,9 13 59,0 5

Р Р = 0,0122 Р = 0,0787

Результаты исследования

При проведении хромато-масс-спектрометрии утренней порции мочи в обеих группах в основной массе преобладал анилин,

его производные (2—4 класс опасности), в меньшем количестве случаев — дифенил, хлорсодержащие соединения обнаружены у 1 больного. В связи с этим основное внимание было сосредоточено на определении анилина в моче больных исследуемых групп. Средние концентрации анилина в моче больных I группы были значительно выше, чем во II группе. Обнаружены значимые различия в концентрации анилина между сравниваемыми группами в утренней порции мочи до операции (р < 0,05) (табл. 6).

Таблица 6

Концентрации анилина в моче до и после операции (мкг/250 мл мочи)

Группа п Медиана Нижний квартиль Верхний квартиль Стандартное отклонение Стандартная ошибка

1 Д/о 14 3,6 0,2 7,5 41,9 11,20

1 п/о 14 0,00 0,0 0,3 1,4 0,39

II Д/о 15 0,00 0,0 2,0 24,9 6,43

II п/о 15 0,00 0,0 0,0 0,7 0,20

Примечание: п/о - после операции, д/о - до операции

На следующем этапе для оценки пролиферативной активности под действием госпитальной микрофлоры и анилина в предоперационном и послеоперационном периоде была исследована экспрессия Ю-67 с использованием метода иммуногистохимии (табл. 7). При сравнении получены значимые различия в уровне экспрессии Ю-67 в предоперационном периоде между I и II группами (р < 0,05). В I группе экспрессия Ю-67 была значительно выше, чем во II группе.

В послеоперационном периоде отмечена тенденция к увеличению экспрессии Ю-67 во II группе, в то время как в I группе экспрессия Ю-67 осталась практически без изменений. Предположено, что различия между группами в предоперационном периоде связаны с различиями в концентрации анилина в моче, так как значимые различия в микробиологической картине в предоперационном периоде отсутствовали. Выявлена корреляционная связь между концентрацией анилина и средним баллом Ю-67 в I труппе (р< 0,05).

Таблица 7

Экспрессия Ш-67 в группах до и после операции (в баллах)

Группа п Медиана Нижний квартиль Верхний квартиль Стандартное отклонение Стандартная ошибка

II Д/о 12 1,33 1,05 1,70 13390,6 3865,5

II п/о 17 2,50 1,8 2,9 0,64 0,155

1 Д/о 14 3,13 3,00 3,67 13948,40 3727,8

1 п/о 15 3,03 2,7 3,40 9949,2 2568,8

Примечание: п/о - после операции, д/о - до операции

На следующем этапе исследования оценена роль курения и контактов с химическими веществами на производстве. У всех больных в I и II группах с увеличением концентрации анилина в моче до 85,72 % и 83,4 % соответственно констатировано курение в анамнезе и контакт с химическими веществами на производстве. Установлена корреляционная связь между курением и концентрацией анилина в моче среди больных II группы (р < 0,05). Корреляционной зависимости между частотой контактов с канцерогенами на производстве, курением и концентрацией анилина в моче в I группе не выявлено {р > 0,05). Поэтому не исключено существование других путей поступления анилина среди больных I группы.

Изучение структуры II группы выявило ее неоднородность: 40 % больных отметили привычку курить и не отрицали контакт с канцерогенами на производстве, у этих больных в утренней порции мочи обнаружен анилин и его производные без значимых различий по сравнению с I группой (р > 0,05). У остальных пациентов II группы (п = 9), отрицавших курение и не отметивших контакты с канцерогенами, выявить данные вещества не удалось.

В I группе 66 % больных отметили пристрастие к табаку и длительный контакт с канцерогенами. Из них у 8 пациентов обнаружен анилин и его производные в моче. Следует отметить, что у больных I группы и части больных II группы (в моче которых обнаружен анилин) получены достоверные различия (р < 0,05) средних концентраций анилина в моче до и после операции. После ликвидации причин, провоцирующих развитие

хронической задержки мочи, произошло значительное снижение концентрации анилина в обеих группах. В связи с этим можно сделать заключение — курение и в меньшей мере контакт с канцерогенами ведут к появлению производных анилина в моче. Однако концентрация данного вещества в моче может сильно варьировать, это в первую очередь связано с нарушением уроди-намики, объемом употребляемой жидкости, а также активностью энзимов, участвующих в элиминации данных соединений (генетический фактор). В послеоперационном периоде больные увеличили потребление жидкости, уменьшили контакт с канцерогенами и количество выкуриваемых сигарет.

Следующим этапом работы явилось изучение роли бактериальной инфекции как фактора, влияющего на пролифератив-ную активность слизистой мочевого пузыря, особенно в послеоперационном периоде. При исследовании мочи на микрофлору в предоперационном периоде статистически достоверных различий в группах не было найдено (р > 0,05). До операции в группах доминировал эпидермальный стафилококк без клинических проявлений. Лейкоцитурия во II группе обнаружена у одного больного с ростом у/атеп.

В I группе лейкоцитурия встречалась в 30 % и не сочеталась с частотой выявления бактериурии (табл. 8).

Проведение антибактериальной терапии, оперативного вмешательства, в том числе с целью ликвидации хронической задержки мочи, привело к изменению микробного пейзажа, выявленному через 3 месяца. Значительно увеличилось число больных, инфицированных госпитальной полирезистентной микрофлорой. Выявлены статистически значимые различия по частоте встречаемости микробной флоры в моче до и после операции у больных в обеих группах (р < 0,05).

Так же увеличилось число больных в группах с явлениями лейкоцитурии. Однако использование лейкоцитурии в качестве критерия оценки роли госпитальной микрофлоры в развитии воспалительной реакции в слизистой мочевого пузыря в послеоперационном периоде было невозможно вследствие продолжающегося воспалительного процесса в ложе предстательной железы.

Учитывая вышесказанное, мы сконцентрировали свое внимание на изучении данных первичных гистологических заключений и экспрессии К1-67.

При изучении данных гистологических заключений и оценки пролиферативной активности слизистой мочевого пузыря (Кл-67) отмечены статистически значимые различия между сравниваемыми группами. До операции воспалительная реакция, сопровождающаяся метаплазией и дисплазией у больных I группы, была выражена в большей степени, как и число случаев воспаления в слизистой мочевого пузыря с усилением пролиферативной активности (р < 0,05).

Изучение роли анилина в усилении пролиферативной активности слизистой мочевого пузыря позволило нам выявить корреляционную зависимость между концентрацией анилина и Кл-67 в I группе {р < 0,05). В пользу существования данной взаимосвязи свидетельствовало различие в концентрации анилина в моче среди исследуемых групп на фоне уростаза на момент, когда значимые различия в микробиологической картине в предоперационном периоде отсутствовали.

В послеоперационном периоде различия между группами по частоте встречаемости случаев воспалительной реакции сохранились (р< 0,05), несмотря на увеличение числа больных с развитием воспалительной реакции в слизистой мочевого пузыря во II группе. Выявлена корреляционная связь между развитием воспалительной реакции в слизистой мочевого пузыря и ростом числа больных, инфицированных штаммами госпитальной микрофлоры во II группе (р < 0,05).

В I группе больных после операции статистически значимые изменения и усиление пролиферативной активности в слизистой отсутствовали (р > 0,05), несмотря на уменьшение концентрации анилина в моче и ликвидацию хронической задержки мочи. Однако, в I группе, как и во II группе, значительно возросло число больных инфицированных госпитальными штаммами.

Высокий уровень Кь67 в I группе после операции потребовал оценки роли госпитальной инфекции в усилении пролифера- * тивной активности слизистой мочевого пузыря у больных, страдающих раком мочевого пузыря.

В связи с этим возник интерес к больным в группах, не инфицированных госпитальными штаммами в послеоперационном периоде. Учитывая, что численность больных, не инфицированных госпитальной микрофлорой, была недостаточна для статистической обработки, проведено дополнительное увеличение числа исследований уровня Кл-67 у больных в I и II группах, основ-

ным критерием отбора являлось отсутствие госпитальной микрофлоры в моче в послеоперационном периоде (табл. 8).

Таблица 8

Экспрессия Кг-67 у инфицированных и неинфицированных

больных

(0 с с & |_ с Состояние Медиана Нижний квартиль Верхний I квартиль I Стандартное Отклонение Стандартная ошибка

II 7 Инфициро- 2,70 2,30 2,80 0,30 0,11

1 8 ванные 3,55 3,3 19179 17802 6294

II 7 Не инфицированные 1,60 1,50 1,90 0,17 0,06

1 7 2,00 1,67 2,70 0,44 0,167

Сравнение экспрессии Кл-67 у больных с отсутствием госпитальной микрофлоры в моче в обеих группах выявило более низкие показатели экспрессии Ю-67 по сравнению с больными, инфицированных госпитальными штаммами (р < 0,05).

Сохранявшиеся различия в группах после операции по уровню пролиферативной активности слизистой мочевого пузыря (Ю-67), несмотря на значимое уменьшение концентрации анилина и его производных, а также равноценное инфицирование больных госпитальными штаммами остались до конца не объяснены (табл. 9). Возможно, это связано с генетической предрасположенностью, влиянием других, не изученных факторов, и требует дальнейшего изучения.

V Таким образом, отказ от привычки курить и уменьшение

контакта с красителями на производстве способствует снижению концентрации анилина в моче. Соблюдение правил асептики и антисептики, а также использование одноразовых расходных материалов способствуют снижению числа инфицированных госпитальными штаммами. Снижение концентрации анилина в моче и уменьшение влияния госпитальной инфекции способствует снижению пролиферативной активности слизистой мочевого пузыря.

Сравнение уровня экспрессии Ю-67 в группах до и после операции

Состояние Группа п Суммарный ранг и Р 2*1

До операции II 12 92,0 140000 0,0003 0,000105

1 14 259,0 0,0003

После II 15 181,0 610000 0,032670 0,032944

операции 1 15 284,0 0,03238

Примечание: II - критерий Манна - Уитни

По данным ультразвукового исследования через 3 месяца после операции ни у одного больного не обнаружено остаточной мочи. В послеоперационном периоде основная масса больных отметила улучшение качества мочеиспускания. Средний балл по шкале ¡РББ составил 14.

С целью уточнения влияния уростаза на концентрацию производных анилина в моче всем больным I и II групп через 3 месяца проведено исследование концентрации анилина в моче. При этом установлено значительное снижение концентрации анилина в моче по сравнению с предоперационным периодом во всех группах (р < 0,05).

Отмечено, что оперативное пособие, в том числе направленное на ликвидацию хронической задержки мочи, способствовало инфицированию мочевых путей госпитальными штаммами, с последующим развитием воспаления и усиления пролиферативной активности слизистой мочевою пузыря в послеоперационном периоде. Однако установить корреляционную зависимость между объемом остаточной мочи и уровнем пролиферативной активности слизистой мочевого пузыря (Кл-67,балл) ни в I, ни во II группах не удалось (р > 0,05). Это лишний раз убедило нас в том, что самостоятельного значения на усиление пролиферативной активности слизистой мочевого пузыря без влияния экзогенных факторов хроническая задержка мочи не имеет.

В связи с этим мы вновь рассмотрели роль уростаза в развитии рака мочевого пузыря, суть которой состоит в следующем.

1. На слизистую мочевого пузыря оказывает влияние не концентрированная моча, а канцерогены, растворенные в ней.

2. Воздействие на слизистую мочевого пузыря возрастает по мере возрастания концентрации канцерогенов в моче и времени пребывания данных веществ в мочевом пузыре.

3. Хроническая задержка мочи нарушает выведение канцерогенов из мочевого пузыря, тем самым, поддерживает их высокую концентрацию в моче и увеличивает время воздействия их на слизистую мочевого пузыря.

Изучая динамику изменения концентрации анилина в предоперационном и послеоперационном периодах в обеих группах, мы обнаружили значительное уменьшение концентрации анилина в моче в изучаемых группах (р < 0,05). Это подтвердило влияние уростаза на концентрацию данного вещества в моче.

Корреляционная зависимость между концентрацией анилина и частотой развития воспаления в уротелии, а также степенью экспрессии К1-67, была нами также установлена.

При этом не стоит забывать, что проведение оперативного вмешательства, направленного, в том числе, и на ликвидацию уростаза, приводит к инфицированию госпитальными штаммами нижних мочевых путей, тем самым провоцируя развитие замкнутого круга. Ликвидировав негативное влияние анилина и его производных на слизистую мочевого пузыря, восстановив уро-динамику, мы провоцируем появление такого мощного фактора, как госпитальная микрофлора, тем самым сохраняя экзогенный фактор и меняя лишь вид воздействия на слизистую мочевого пузыря.

Отдаленные результаты — это один из наиболее объективных критериев качества лечения больных. Развитие рецидива опухоли с высоко дифференцированным строением в первые 3 месяца связывали с диагностическими ошибками во время проведения оперативного вмешательства. Увеличение числа рецидивов при 01 наблюдалось через 3 года. При низкодифферен-цированных формах рака рецидивы наблюдали уже через 6 месяцев. У больных этой группы отмечались в большей степени неблагоприятные отдаленные результаты и высокая летальность (табл. 10).

Результаты лечения (рецидив заболевания, летальность) в зависимости от дифференцировки опухоли

Кри- п Число рецидивов / летальный исход Информация теряется ТУР Резекция Цист-

терии 3 мес. 6 мес. 1 ГОД 3 года эктомия

в 1 20 1 - 2 4 14 6 -

02 5 4/2 1 2 4 1 -

вз 14 1 /1 3/2 3 4 9 1

Изучение источников попадания канцерогенов в организм привело к тому, что мы сформулировали рекомендации по профилактике развития РМП на фоне хронической задержки мочи. Суть их заключается в следующем:

■ уменьшение контактов с химическими соединениями в быту и на производстве;

■ увеличение количества употребляемой жидкости;

■ отказ от привычки передерживать мочу;

■ отказ от курения.

Рекомендации, связанные с диагностическими мероприятиями, включали следующие методы:

■ определение вида химических соединений, содержащихся в моче, для уточнения источника и путей попадания их в организм больного;

■ проведение бактериологического исследования мочи.

Рекомендации, направленные на улучшение результатов лечения, основывались на следующих принципах:

■ ликвидация уростаза:

■ соблюдение правил асептики с целью профилактики развития госпитальной инфекции.

В случае низкодифференцированного рака мочевого пузыря тактика лечения должна складываться в пользу комбинированного лечения — неоадъювантной химиотерапии с последующим проведением цистэктомии.

В заключение можно сказать, что ликвидация хронической задержки мочи, уменьшение контактов с канцерогенами в быту

и на производстве, отказ от курения у больных с низкодиффе-ренцированными формами рака мочевого пузыря не уменьшает число рецидивов и летальность. Уменьшение числа рецидивов при высокодифференцированных формах требует дальнейшего изучения.

ВЫВОДЫ

1. Концентрация анилина в предоперационном периоде у больных раком мочевого пузыря была значительно выше, чем в группе сравнения. Концентрация анилина в I группе составила 3,6 ± 41,9 мкм/250 мл мочи и 0 ± 24,9 во II группе. В послеоперационном периоде произошло значительное снижение концентрации данного вещества в моче, в I группе до 0 ± 1,4 и во II до О ± 0,7 мкм/250 мл мочи соответственно.

2. Установлено, что уровень пролиферативной активности значительно различался в изучаемых группах в предоперационном периоде, экспрессия К-67 в I группе 3,13 ± 13948,4 балла и 1,33 ± 13390,6 во II группе. В послеоперационном периоде произошло увеличение экспрессии Ю-67 во II группе до 2,5 ± 0,64 балла, и практически отсутствовали изменения в I группе (3,03 ± 9949,2 балла).

3. Курение и контакты с химическими соединениями в быту и на производстве являются одними из важных путей попадания анилина в организм больных. Концентрация анилина значительно возрастает при наличии хронической задержки мочи. Установлена корреляционная зависимость между концентрацией анилина и повышением экспрессии Ю-67 в I группе в предоперационном периоде. В то время как в послеоперационном периоде после ликвидации хронической задержки мочи по мере снижения концентрации анилина возрастает роль госпитальной микрофлоры. Доказана взаимосвязь между увеличением экспрессии К1-67 и числом больных, инфицированных госпитальными штаммами.

4. Хроническая задержка мочи приводит к увеличению концентрации и времени воздействия анилина и его производных на слизистую мочевого пузыря. Тем самым, усиливая пролифератив-ную активность слизистой мочевого музыря, оперативное лечение, направленное на ликвидацию причин, провоцирующих раз-

витие хронической задержки мочи, сопровождается инфицированием мочевых путей госпитальными штаммами, с последующим развитием цистита и усилением пролиферативной активности, а как следствие увеличения риска развития мутаций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Профилактические осмотры работников химических предприятий, курильщиков должны сопровождаться исследованием нижних мочевых путей и, прежде всего, мочевого пузыря.

2. На госпитальном этапе онкоурологические больные должны быть обследованы на содержание анилина в моче и проведен бактериологический тест.

3. Целью хирургического этапа лечения больных раком мочевого пузыря является радикальное удаление опухоли, устранение уростаза при строгом соблюдении асептики и проведении бактериологического мониторинга.

4. Органосохраняющее лечение рака мочевого пузыря не показано при низкодифференцированных опухолях, а также при распространенных его формах. Этим пациентам показаны комбинированные методы лечения, включая и цистэктомию.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Павлов В.Н. Изменение пролиферативной активности СМП после ликвидации хронической задержки мочи / В.Н. Павлов, C.JI. Попов, JI.M. Кутляров // Онкологическая урология: от научного исследования к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухоли предстательной железы мочевого пузыря и почки): Материалы конференции. — Московский научно-иссл. онкол. инст. им. П.А. Герцена, ассоциация онкологов России, Российское общество урологов. — М., 2004. - С. 124-128.

2. Павлов В.Н. Хроническая задержка мочи как фактор развития рака мочевого пузыря, усиления активности СМП после ликвидации хронической задержки мочи / В.Н. Павлов, С.Л. Попов, Л.М Кутляров // Онкологическая урология: от научного исследования к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухоли предстательной железы мочевого пузыря и почки): Материалы конференции. — Московский научно-иссл. онкол. инст. им. П.А. Герцена, ассоциация онкологов России, Российское общество урологов. — М., 2004. — С. 124—128.

3. Павлов В.Н. Инфекционные аспекты в развитии воспаления и усилении пролиферативной активности СМП при раке мочевого пузыря / В.Н. Павлов, С.Л. Попов // Актуальные вопросы урологии. Заболевания предстательной железы. Новые технологии в урологии. Здравоохранение Башкортостана. Специальный выпуск № 3. - Уфа, 2005. - С. 215-218.

4. Павлов В.Н. Некоторые аспекты патогенеза поверхностного рака мочевого пузыря / В.Н. Павлов, С.Л. Попов // Актуальные вопросы урологии. Заболевания предстательной железы. Новые технологии в урологии. Здравоохранение Башкортостана. Специальный выпуск № 3. - Уфа, 2005. - С. 218-221.

5. Попов С.Л. Роль хронической задержки мочи, анилина и его производных в развитии рака мочевого пузыря / С.Л. Попов, H.A. Коренная, Г.Г. Мирсанова, М.А. Шумара и др. // Сибирский медицинский журнал. — Иркутск, 2005. — № 2. — С. 28—30.

6. Попов С.Л. Роль госпитальной микрофлоры в развитии воспаления и усилении пролиферативной активности СМП при раке мочевого пузыря / С.Л. Попов, H.A. Коренная, О.В. Петрусев, Д.Н. Коломеец // Сибирский медицинский журнал. - Иркутск, 2005. - № 4. - С. 30-33.

Подписано в печать 30.08.2005. Бумага офсетная Формат 60х841/16-Гарнитура Тайме Уел печ. л 1,0 _Тираж 100 экз Заказ № 124-05_

РИО НЦ PBX ВСНЦ СО РАМН

(Иркутск, ул Борцов Революции, 1 Тел 29-03-37 E-mail arleon@rol.ru)

016971

РНБ Русский фонд

2006-4 12776

I-

Актуальность исследования

В современной урологии проблема профилактики, диагностики и лечения поверхностного рака мочевого пузыря остается одной из актуальных. Это обусловлено как сохраняющимся ростом заболеваемости, особенно в промышленных районах, так и большим количеством рецидивов опухоли. Рецидивные опухоли, как правило, характеризуются постепенным изменением морфологической структуры опухоли в сторону менее дифференцированной и усилением инвазии [6, 7, 13, 24]. В настоящее время исследуются факторы, влияющие на развитие опухолей мочевого пузыря. Перспективным представляется направление, связанное с исследованием генетических нарушений, определяющих предрасположенность к раковому перерождению слизистой мочевого пузыря и раковой прогрессией. До настоящего времени поступают противоречивые данные о влиянии онковирусов и инфекций на развитие пролиферативных процессов в мочевом пузыре. Доказано влияние канцерогенов на развитие опухолей. Однако механизмы и условия их реализации изучены недостаточно (Франк Г.А., 2003; Droller M.J., 2001).

Более 100 лет назад открыта взаимосвязь между работой в анилиновой промышленности и развитием рака мочевого пузыря. Анилин и его производные можно встретить в табачных изделиях, продуктах питания и лекарствах [40, 41]. По данным статистики среди курильщиков рак мочевого пузыря возникает в три раза чаще, чем среди некурящих. Можно предположить, что чем выше концентрация канцерогена в моче, тем значительней влияние его на пролиферативные процессы в уротелиальной клетке. В этой связи обращает на себя внимание преобладание в группе больных раком мочевого пузыря мужчин в возрасте, когда наиболее часто встречаются нарушения уродина-мики. При этом, как правило, поражаются курящие и контактирующие с канцерогенами или принимающие лекарственные препараты [41]. Отмечена низкая эффективность лечения рака мочевого пузыря, частые его рецидивы что, возможно, связано с неустраненными причинами и условиями его формирования.

Остается недостаточно изученной динамика изменения в мочевом пузыре анилина и его производных, взаимосвязь с пролиферативной активностью уротелия и нарушением уродинамики у больных, страдающих раком мочевого пузыря в различных возрастных группах.

Цель работы

Улучшение результатов профилактики и лечения поверхностного рака мочевого пузыря за счет коррекции уродинамики нижних мочевых путей, уменьшения концентрации канцерогенов и снижения пролиферативной активности уротелия, применяя трансуретральную резекцию мочевого пузыря и предстательной эюелезы.

Задачи

1. Оценить концентрацию канцерогенов производных анилина в моче у больных, страдающих раком мочевого пузыря на фоне нарушений уродинамики.

2. Изучить динамику пролиферативной активности слизистой мочевого пузыря с использованием маркера пролиферации Ki-67 в изучаемых группах больных в предоперационном и послеоперационном периодах.

3. Изучить взаимосвязь между курением, концентрацией канцерогенов, бактериальной микрофлорой, пролиферативной активностью эпителия и состоянием уродинамики нижних мочевых путей для профилактики и лечения рака мочевого пузыря.

4. Оценить взаимосвязь изменений уродинамики и пролиферативной активности слизистой мочевого пузыря после трансуретральной резекции мочевого пузыря и коррекции обструктивной патологии нижних мочевых путей.

Научная новизна

Впервые выявлена зависимость между нарушением уродинамики и концентрацией канцерогенов. Оценена роль бактериальной микрофлоры и канцерогенов в усилении пролиферативной активности уротелия у больных раком мочевого пузыря. Впервые получены количественные данные концентрации производных анилина у больных поверхностным раком мочевого пузыря с нарушением уродинамики. Оценена роль уростаза в увеличении концентрации канцерогенов.

Практическая значимость

Раскрытые в ходе диссертационного исследования механизмы развития и рецидивирования рака мочевого пузыря позволяют хирургу не только удалить опухоль, но и устранить причины, приведшие к развитию данного заболевания, уменьшить вероятность рецидива в послеоперационном периоде.

Внедрение

Результаты диссертационного исследования внедрены в работу урологического отделений МУЗ КБ № 1 г. Иркутска, РКБ им. Г.Г. Куватова МЗ РБ, Отделенческой больницы ст. Уфа, МУЗ БСМП, ГКБ № 8 г. Уфы, Белорецкой ГБ. Результаты исследования используются в учебном процессе на базе Государственного медицинского университета г. Уфа.

Положения, выносимые на защиту

1. Анилин и его производные, появляющиеся в моче в результате курения и контактов с канцерогенами на производстве увеличивают пролифера-тивную активность уротелия и тем больше, чем выше концентрация данных веществ и нарушения уродинамики.

2. Ликвидация инфравезикальной обструкции позволит уменьшить негативное влияние на уротелий анилина и его производных и уменьшить про-лиферативную активность уротелия.

3. В послеоперационном периоде госпитальная инфекция, формируя воспаление, в слизистой мочевого пузыря усиливает пролиферативную активность уротелия, тем самым, повышая риск развития мутаций.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 122 страницах, состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы.

ВЫВОДЫ

1. Концентрация анилина в предоперационном периоде у больных раком мочевого пузыря была значительно выше, чем в группе сравнения. Концентрация анилина в 1 группе составила 3,6 ±41,9 мкм/250 мл мочи и О ± 24,9 во 2 группе. В послеоперационном периоде произошло значительное снижение концентрации данного вещества в моче в 1 группе до О ± 1,4 и во 2 до 0 ± 0,7 мкм/250 мл мочи соответственно.

2. Установлено, что уровень пролиферативной активности значительно различался в изучаемых группах в предоперационном периоде, Экспрессия Ki-67 в 1 группе 3,13 ± 13948,4 балла и 1,33 ± 13390,6 во 2 группе. В послеоперационном периоде произошло увеличение экспрессии Ki-67 во 2 группе до 2,5 ± 0,64 балла, и практически отсутствовали изменения в 1 группе (3,03 ± 9949,2 балла).

3. Курение и контакты с химическими соединениями в быту и на производстве являются одними из важных путей попадания анилина в организм больных, Концентрация анилина значительно возрастает при наличии хронической задержки мочи. Установлена корреляционная зависимость между концентрацией анилина и повышением экспрессии Ki-67 в 1 группе в предоперационном периоде. В то время, как в послеоперационном периоде после ликвидации хронической задержки мочи по мере снижения концентрации анилина возрастает роль госпитальной микрофлоры, доказана взаимосвязь между увеличением экспрессии Ki-67 и числом больных инфицированных госпитальными штаммами.

4. Хроническая задержка мочи приводит к увеличению концентрации и времени воздействия канцерогенов на уротелий, тем самым усиливая пролиферативную активность уротелия. Оперативное лечение, направленное на ликвидацию причин, провоцирующих развитие хронической задержки мочи, сопровождается инфицированием мочевых путей госпитальными штаммами с последующим развитием воспаления в послеоперационном периоде, усилением пролиферативной активности, и, как следствие, увеличения риска развития мутаций.

5. Ликвидация источников и путей попадания канцерогенов в организм больного и нормализация уродинамики, а также предупреждение инфицирования мочевых путей госпитальной микрофлорой позволяют уменьшить негативное влияние на уротелий и снизить уровень пролиферативной активности уротелия, а значит уменьшить риск развития мутаций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Профилактический подход должен быть основан на:

1. Уменьшении контактов с химическими соединениями в быту и на производстве.

2. Увеличении количества употребляемой жидкости.

3. Отказе от привычки передерживать мочу.

4. Отказе от курения.

Рекомендации, связанные с диагностическими мероприятиями, включали в свой состав:

1. Определение вида химических соединений содержащихся в моче, для уточнения источника и путей попадания их в организм больного.

2. Проведение бактериологического исследования мочи с целью определением роли микрофлоры в поддержании воспаления в слизистой мочевого пузыря.

3. Изучение визуально неизмененной слизистой мочевого пузыря, с целью профилактики рака in situ, оценки пролиферативной активности уротелия.

Рекомендации, направленные на улучшение результатов лечения, основывались на следующих принципах.

1. Ликвидация уростаза

2. Соблюдение правил асептики и антисептики, с целью профилактики развития госпитальной инфекции

3. В случае диагностики низкодифференцированного рака мочевого пузыря решение вопроса в пользу неоадьювантной химиотерапии с последующим проведением радикальной цистэктомии.