Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Профилактика и лечение лучевых реакций слизистой оболочки полости рта и глотки гидрогелевыми материалами с деринатом

На правах рукописи

Шипилина Наталия Петровна

Профилактика и лечение лучевых реакций слизистой оболочки полости рта и глотки гидрогелевыми материалами с деринатом

14.01.12. - онкология 14.01.13. — лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 МАР 2013

005050429

Москва-2013

005050429

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ректор - Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Янушевич О.О.).

Научные руководители:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Велынер Леонид Зиновьевич

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Бойко Анна Владимировна

Официальные оппоненты:

Бяхов Михаил Юрьевич - доктор медицинских наук, профессор, НУЗ ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД», заведующий химиотерапевтическим отделением

Дарьялова Софья Львовна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, главный научный сотрудник

Ведущая организация: ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиоло-гии» Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «_»_2013г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при Федеральном Государственном бюджетном учреждении «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации, по адресу: 125284,2-й Боткинский пр., д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «МНИОИ им. П.А-Герцена» Минздрава России по адресу: 125284,2-й Боткинский пр., д. 3.

Автореферат разослан «_»_2013г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук Завалишина Лариса Эдуардовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

По данным различных авторов злокачественные опухоли головы и шеи в общей структуре онкологической заболеваемости составляют от 2 до 10% [Петрова Г.В. и соавт., 2009, Чиссов В.И. и соавт., 2011, Jemal A. et al., 2009].

Более чем у 70% больных со злокачественными новообразованиями головы и шеи, несмотря на достижения современной диагностики и наружную локализацию, заболевание выявляется на поздних, III-IV, стадиях [Давыдов М.И. и соавт., 2007, Bourhis J. et al., 2006]. Химиолучевая терапия (ХЛТ), как последовательная, так и одновременная, в лечении этой категории пациентов играет основную роль [Le Maitre A. et al., 2007, Pfiser D.G. et al., 2006, Salama J.K. et al., 2007]. У ряда больных I и II стадии лучевая терапия (JIT) также может быть методом выбора наряду с оперативным лечением [Mendenhall W.M. et al., 2006].

На современном этапе развития радиотерапии ведется разработка методик улучшения локорегионального контроля над опухолью при минимизации ранних и поздних лучевых реакций. Это совершенствование методик JIT (3D планирование, IMRT (лучевая терапия с модулированной интенсивностью), IGRT (лучевая терапия под визуальным контролем) [Daisne J.F. et al, 2004, Gross E. et. al., 2007], нетрадиционные режимы фракционирования (ускоренное фракционирование, гиперфракционирование) [Sermau R. et. al., 2006, Skla-dowski К. et al., 2006].

Эти методики позволяют добиться хорошего результата в отношении воздействия на опухоль (снижение частоты возникновения локорегионального рецидива), но лучевые реакции всё равно имеют место у подавляющего числа больных [Lee A.W.M. et. al., 2001, Skladowski К. et al., 2006].

Развитие и тяжесть местных лучевых реакций ведет к вынужденным перерывам в курсе лучевой терапии, снижению качества жизни пациентов, тяжелому течению интра- и послеоперационного периода и/или подведению недостаточной дозы облучения, повышая риск развития рецидива опухоли.

По данным ряда авторов, частота мукозитов составляет от 40 до 100% [Trotti A. et. al., 2000, Vokes Е. et. al., 2007]. Со стороны слизистой оболочки полости рта и глотки радиоэпителиит субъективно проявляются болезненностью и сухостью слизистой оболочки полости рта, что приводит к вынужденному сокращению потребления пищи и, как следствие, к потере массы тела. Потеря массы тела более 10% от исходного веса ведет к реальной угрозе для жизни пациента [Lin A. et. al., 2005, Murphy В.А et. al., 2006]. По данным Европейского Общества Парентерального и Энтерального питания, все больные с опухолями головы и шеи во время лучевого и химиолучевого лечения нуждаются в нутритивной поддержке [Arends J. et. al., 2006, Bozzetti F. et. al., 2009]. При случаях выраженных лучевых реакций (III-IV ст.) необходимо прибегать к парентеральному питанию через назогастральный зонд или наложению гастростомы [Arends J. et. al., 2006, Lo"ser Chr. et. al., 2005].

Существует много способов профилактики и лечения лучевых реакций слизистой оболочки полости рта и глотки. Активно изучается влияние антиок-сидантов, иммуномодуляторов, колониестимулирующих факторов, рекомби-нантного человеческого фактора роста на патогенетические факторы повреждения слизистой оболочки [Gibson R. et. al., 2002, Mantovani G. et. al., 2003, Sprinzl G.M. et. al., 2001, Чуксина Т.Ю., 2008, Anthony L. et. al., 2006].

В большинстве российских клиник используется традиционный способ борьбы с лучевыми реакциями — это аппликации косточковых масел (оливковое, подсолнечное), что, как показывает практика, абсолютно недостаточно для снижения частоты и тяжести реакций со стороны нормальных тканей.

Таким образом, проблема профилактики и лечения мукозита полости рта и глотки несомненно актуальна, поскольку ее решение позволит значительно улучшить результаты лучевой терапии и качество жизни пациентов.

Цель исследования

Обеспечить непрерывность курса радиотерапии и повысить качество жизни больных злокачественными опухолями орофарингеальной зоны за счет профилактики и лечения мукозита препаратами «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель- ДНК-Л».

Задачи исследования

1. Оценить частоту и степень лучевых реакций при применении препаратов «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» в сравнении с результатами контрольной группы.

2. Оценить возможность проведения лучевой терапии без перерыва при использовании препаратов «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л».

3. Изучить сроки наступления и стихания мукозита в основной и контрольной группах.

4. Выявить факторы риска развития мукозита.

5. Изучить побочные действия препаратов «Колетекс-гель-ДНК» и «Ко летекс-гель-ДНК-Л».

6. Сформулировать клинические показания и рекомендации для использования препаратов «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» в качестве терапии сопровождения лучевого лечения опухолей орофарингеальной зоны.

Научная новизна исследования

Впервые в онкологической клинике детально изучена возможность профилактики и лечения пациентов, страдающих лучевыми реакциями слизистой оболочки полости рта и глотки, препаратами «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» при проведении лучевой терапии злокачественных новообразований орофарингеальной зоны.

Впервые проведен сравнительный анализ и оценка использования препаратов «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» для профилактики и лечения пациентов, страдающих мукозитом, и традиционного способа профилактики данных реакций.

Практическая значимость результатов работы

Полученные данные говорят о том, что применение препаратов «Ко-летекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-JI» у больных злокачественными новообразованиями орофарингеальной зоны позволяют снизить частоту и степень мукозита при проведении лучевой терапии.

Предложенная методика профилактики и лечения пациентов, страдающих мукозитом, препаратами «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-JI» обеспечивает непрерывность курса лучевой терапии, увеличивает сроки наступления и стихания лучевых реакций.

Результаты настоящего исследования позволили обосновать целесообразность включения препаратов «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» в терапию сопровождения лучевого лечения больных злокачественными опухолями орофарингеальной зоны.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение препаратов «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» позволяет снизить частоту и степень мукозита при проведении лучевой терапии в сравнении с традиционным способом профилактики лучевых реакций.

2. Использование препаратов «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» обеспечивает непрерывность курса лучевой терапии.

3. Применение препаратов «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» увеличивает время до наступления и сокращает сроки стихания мукозита.

4. Препараты «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» не вызывают аллергических реакций.

Внедрение результатов исследования

Результаты настоящего исследования нашли применение в работе отделения лучевой терапии ЦКБ № 2 им. H.A. Семашко ОАО «РЖД» г. Москвы, являющегося клинической базой кафедры онкологии и лучевой терапии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профес-

сионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, и отдела лучевой терапии ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава Российской Федерации. Основные положения диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре онкологии и лучевой терапии МГМСУ.

Апробация работы Основные результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на XXXI Итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ (Москва, 2009 г.), научно-практической конференции, посвященной 95-летию центральной клинической больницы № 2 им. Н.А Семашко ОАО «РЖД» (Москва, 2009 г.), XXXII Итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ (Москва, 2010 г.), XXXIII Итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ (Москва, 2011 г.).

Публикации по теме диссертации По теме диссертационной работы опубликовано 4 научные работы, в том числе 3 научные статьи изданы в журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и издания, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук» и одна коллективная монография.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав: обзор литературы, материалы и методы, результаты и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 26 отечественных и 147 иностранную работу. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами, 2 диаграммами и 23 рисунками.

Работа выполнена на кафедре онкологии и лучевой терапии МГМСУ (заведующий кафедрой - доктор медицинских наук, заслуженный врач РФ, профессор Л. 3. Вельшер) на базе центральной клинической больницы № 2 им.

Н.А. Семашко ОАО «РЖД» (главный врач - доктор медицинских наук, профессор М. Р. Калинин).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования 2.1. Общая характеристика больных

За период с 2008 года по 2011 год мы провели исследование по профилактике и лечению мукозита полости рта и глотки препаратами «Колетекс-гель-ДНЕС» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» у больных злокачественными опухолями орофарингеальной зоны.

В исследование включено 138 пациентов. Все больные были разделены на две группы: основную и контрольную. В основную группу вошел 61 пациент, которые получили лучевую терапию на фоне местного применения препаратов «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л». В контрольную группу вошли 77 больных, у которых при профилактике и лечении мукозита использовался традиционный способ — аппликации оливкового и подсолнечного масел.

Отбор пациентов проводили по следующим критериям:

1. Гистологически подтвержденное злокачественное новообразование орофарингеальной зоны.

2. Общее состояние по шкале ЕСОС 0-2 балла.

3. Возраст старше 18 лет.

4. Наличие показаний к проведению лучевой терапии, как в плане самостоятельного лечения, так и в сочетании с операцией и химиотерапией.

5. Планируемая суммарная очаговая доза (СОД) не менее 44 Гр.

6. Информированное согласие.

Распределение больных по возрастному, половому составу, стадиям основного заболевания, соматическому состоянию, гистологическому строению опухоли, суммарной очаговой дозе было статистически достоверно однородным.

Сведения о пациентах, включенных в сравнительный анализ, представлены в таблице 1.

Таблица 1 - сравнительная характеристика основной и контрольной групп больных

Показатель Вид профилактики мукозита Всего

Классический «Колетекс-гель-

ДНК(-Л) »

п % п % п %

Пол:

Мужчины 57 74,0 47 77,0 104 75,4

Женщины 20 26,0 14 23,0 34 24,6

Возраст:

<40 3 3,9 0 0 3 2,2

41-50 16 20,8 11 18,0 27 19,6

51-60 33 42,8 28 45,9 61 44,2

61-70 22 28,6 15 24,6 37 26,8

>70 3 3,9 7 11,5 10 7,2

Статус по ЕСОО:

0-1 65 84,4 52 85,2 117 84,8

2 12 15,6 9 14,8 21 15,2

Стадия основного

заболевания:

1-П 11 14,3 6 9,8 17 12,3

Ш-1Уа 66 85,7 55 90,2 121 87,7

Гистологическое

строение:

Плоскоклеточный 57 74,0 46 75,4 103 74,6

рак

Другое 20 26,0 15 24,6 35 25,4

СОД:

44-46 Гр 22 28,6 12 19,7 34 24,7

48-64 Гр 13 16,9 8 13,1 21 15,2

66-70 Гр 42 54,5 41 67,2 83 60,1

Всего больных 77 100 61 100 138 100

2.2. Методики и способы лечения пациентов

Были использованы следующие методы лечения: дистанционная лучевая терапия в самостоятельном варианте, последовательная химиолучевая терапия.

Всем пациентам лучевая терапия была проведена на линейных ускорителях Clinac С2100 (Varían) в режиме тормозного излучения с энергией фотонов 6 MV. Был использован обычный режим фракционирования дозы (РОД - 2Гр, 5 фракций в неделю). Предлучевая подготовка включала КТ-разметку на компь-

ютерном томографе GE BrightSpeed Elite (16-срезовый), определение объемов облучения и ввод контуров анатомических структур: контуры тела, кости и т.д., критических органов: спинной мозг, нижняя челюсть, слюнные железы, глаза, контуров первичной опухоли.

Дозиметрическое планирование выполняли на планирующей системе Eclipse (Vanan) с использованием алгоритма расчета доз по изоцентрической методике с учетом кривизны поверхности и гетерогенности тканей. Конечным результатом планирования было создание изодозных контуров и протокола с параметрами облучения (мониторные единицы, углы наклона гэнтри, диафрагмы, формирующие приспособления). При нормировании дозы обязательным условием был охват первичного очага 95% изодозой.

В объем облучения входила зона первичной опухоли, выявляемая до начала лечения, и регионарные лимфатические узлы.

Первичную опухоль и лимфатические узлы первого регионарного барьера (I, II уровни) облучали через противоположные боковые поля с экранированием головного мозга до СОД 44-46 Гр. Среднюю и нижнюю группы лимфатических узлов (III, IV, V, VI уровни) облучали через переднее прямое поле с экранированием хрящей гортани до СОД 44-46 Гр.

В случае радикальной лучевой терапии после достижения СОД 44-46 Гр размеры полей уменьшали, ограничиваясь объемом первичной опухоли, выявляемой до начала лечения, учитывая предельно допустимое облучение спинного мозга и, по возможности, других критических органов. Локальное облучение (boost) продолжали до СОД 66-70 Гр.

В основную группу вошел 61 пациент, которые для профилактики и лечения лучевых реакций слизистой оболочки полости рта использовали препараты «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л».

Наноматериалы отечественного производства, препараты «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л», состоят из биополимера альгината натрия и дерината (состав: альгинат натрия — 7-11%, деринат - 0,25%), в состав препа-

рата «Колетекс-гель-ДНК-JI» кроме альгината натрия и дерината входит лидокаин (альгинат натрия - 7-11%, деринат - 0,25%, лидокаин - 2%).

«Колегель» - это вязкий альгинатный гель определенной концентрации, в который по специальной технологии импрегнированны лекарственные препараты [Патент РФ 2352359 от 24 октября 2007г.]. Для используемого гидрогеля характерно присутствие частиц нанометрового диапазона с диаметром от 20 до 250 нм (до 90%), крупные частицы более 1000 нм составляли не более 3% (анализ проведен методом фотонно-корреляционной спектроскопии на приборе N5 Beckman Coulter; Х=648 нм).

Альгинат натрия - природный биополимер, гидрофильный полисахарид, получаемый из бурых морских водорослей, богатых микроэлементами. Обладает высокой биологической активностью, очищает рану, способствует снижению кровоточивости, ускоряет восстановление тканей. Он содержит более чем 90% частиц нанометрового диапазона. Альгинат натрия, являясь «пролекарством», помимо лечебного воздействия выполняет функции носителя тонкодисперст-ной формы лекарственной субстанции и защитного коллоида для предотвращения агрегации частиц лекарственных препаратов. Гель обволакивает слизистую оболочку, затекая во все зоны сложной поверхности, смазывая ее и удерживаясь на этой поверхности. Постепенно из геля высвобождается лекарственный препарат, оказывающий присущее ему лечебное воздействие. Скорость высвобождения препарата обусловлена скоростью набухания геля. Важно, что этот процесс происходит длительно, что позволяет отнести «колегель» к лечебным материалам пролонгированного действия. Позитивное воздействие оказывает как биополимерная основа геля (альгинат натрия), так и импрегнированное в нем лекарство (деринат). Гелевая основа по сравнению с жировой быстрее высвобождает лекарство, и дольше сохраняется ощущение увлажненности в полости рта и ротоглотке.

В альгинат натрия введен препарат деринат натриевая соль (дезоксирибо-нуклеат натрия (Na-ДНК)), разрешенный Минздравсоцразвития России для

широкого применения, являющийся иммуномодулятором и антиоксидантом, а также лидокаин для купирования болевого синдрома.

Деринат - универсальный метаболический модулятор. Биологически активное вещество дезоксирибонуклеинат (ДНК) - это вытяжка из молок осетровых рыб с молекулярной массой 270-500 кДа. В состав дезоксирибонуклеино-вой кислоты входят аминокислоты — тимин, цитозин, аденин, гуанин. ДНК при указанной молекулярной массе хлорида натрия проникает в клетку без разрушения мембраны, пиноцитозом. Деринат разрешен к медицинскому применению как препарат, который усиливает регенерацию тканей, обладает неспецифическим общебиологическим стимулирующим действием на все органы и ткани, оказывает иммуномодулирующее действие, стабилизирует гемопоэз.

Лидокаин, введенный в гидрогель в невысокой концентрации, обеспечивает анальгезирующий эффект, что позволяет в случаях развития тяжелого мукозита 3-4 степени сохранить адекватное энтеральное питание больных.

Гель имеет желто-зеленый цвет, характерный для природных водорослей, не имеет определенного вкуса и запаха и выпускается в стерильных упаковках после гамма-стерилизации по 100 мл.

Препарат «Колетекс-гель-ДНК» применялся пациентами ежедневно с первого дня лучевой терапии, включая выходные дни. Больные после предварительной санации ротовой полости самостоятельно наносили 5 мл геля на слизистую оболочку полости рта 3 раза в день (утром, через 1 час после сеанса лучевой терапии, вечером), периодически распределяя его языком по слизистой оболочке ротовой полости. Препарат «Колетекс-гель-ДНК-Л» пациенты начинали использовать при возникновении болей в полости рта. Схема применения аналогична. После окончания курса лучевой терапии больные продолжали наносить данные препараты в течение последующих 3-4 недель.

77 пациентов контрольной группы для профилактики и лечения лучевых реакций слизистой оболочки полости рта использовали традиционный метод (оливковое, подсолнечное масло) после предварительной санации ротовой полости.

2.3. Критерии оценки лучевых реакций

Степень тяжести ранних лучевых осложнений слизистой оболочки полости рта оценивали в соответствии с международной шкалой RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) Acute Radiation Morbidity Scoring Criteria:

Слизистые оболочки полости рта:

0 - нет никаких изменений;

1 - эритема или слабая боль, не требует обезболивания;

2 - островковый мукозит, умеренная боль, требует обезболивания ненаркотическими анальгетиками;

3 — сливной мукозит, может сопровождаться сильной болью, требует обезболивания наркотическими анальгетиками;

4 - геморрагии, изъязвление, некроз.

Мы в своей работе для объективной оценки степени выраженности лучевых реакций использовали цитологический метод исследования с кариометри-ей. С этой целью у пациентов материал был взят с боковой поверхности языка. Данная локализация выбрана в связи с тем, что мукозит возникает в первую очередь на боковых поверхностях языка и мягком небе. Забор материала производился до начала лучевой терапии, при возникновении 1, 2 и 3 степеней радиомукозита по шкале RTOG. Нами было изучено 60 препаратов: 0 степени соответствовало 15 препаратов, 1 степени — 15 препаратов, 2 степени - 15 препаратов, 3 степени - 15 препаратов. Препараты окрашивались по Грамму. При исследовании материала использован иммерсионный метод. Предметом исследования послужили эпителиальные клетки слизистой оболочки полости рта. В эпителиальных клетках зоной интереса были их ядра. Рассчитывался диаметр ядра, площадь ядра, оценивалось наличие двух- и многоядерных клеток, наличие в ядрах протрузии. В каждом препарате проводился подсчет данных признаков в ста эпителиальных клетках. Диаметр ядра рассчитывался с помощью окуляра со шкалой. При 90-кратом увеличении одно деление шкалы соответствовало одному микрометру.

Результаты исследования

Сравнительные данные о степени развития лучевых реакций слизистой оболочки полости рта и глотки в основной и контрольной группах представлены в таблице 2.

Таблица 2 - Характеристика лучевых реакций в зависимости от способа их профилактики.

Способ профилактики Степень лучевых реакций по шкале ЯТОв Достоверность Р

2 степень 3 степень

А % п %

Стандартный 22 28,6 % 55 71,4 % <0,001

«Колетекс-гель-ДНК(-Л)» 46 75,4 % 15 24,6 %

Таким образом, при использовании препаратов «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» отмечается снижение тяжести мукозита: в основной группе преобладает 2 степень мукозита - 75, 4%, а больные с выраженными реакциями 3 степени составляют 24,6 % по сравнению с 71,4 % в контрольной группе, результаты достоверны (р<0,001).

Проведена оценка сроков возникновения мукозита полости рта и глотки и уровня СОД в зависимости от способа профилактики.

В контрольной группе мукозит возникал в среднем на 12,4±2,6 день при СОД в среднем 19,5±3,5 Гр, а в основной группе - на 21,8±1,7 день при СОД в среднем 31,4±2,8 Гр соответственно.

Таким образом, при использовании препаратов «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» достоверно увеличивается срок до возникновения лучевых реакций слизистой оболочки полости рта и глотки в среднем на девять дней (р<0,05) и СОД до их появления.

Для оценки объективности использования международной шкалы ранних лучевых повреждений ЯТОО нами было проведено цитологическое исследование соскоба слизистой оболочки с боковой поверхности языка пациентов до начала лучевого лечения, и при возникновении лучевых реакций 1, 2 и 3 степени. Нами было изучено 60 препаратов: 0 степени

соответствовало 15 препаратов, 1 степени - 15 препаратов, 2 степени - 15 препаратов, 3 степени - 15 препаратов. Были получены следующие результаты (таблица 3).

Таблица 3 - Зависимость цитологических признаков от степени лучевых реакций

Степень лу- Средняя пло- Наличие Наличие

чевых реак- щадь ядра двух- и мно- протрузии

ций по шкале эпителиальных гоядерных (%)

ятсю клеток (мкм2) клеток (%)

0 50,02±0,54 0 0

1 67,31±1,07 2,57 2,85

2 91,02±0,65 18,57 18,00

3 117,18±0,85 30,00 32,14

достоверность >0,001 >0,001 >0,001

Исходя из данных таблицы 3, при степени 0 лучевых реакций средняя площадь ядер эпителиальных клеток составила 50,02±0,54 мкм2, отсутствовали двух- и многоядерные клетки и протрузии в ядрах, что соответствует норме. При увеличении степени мукозита отмечалось увеличение средней площади ядра эпителиальных клеток с 67,31±1,07 мкм2 при 1 степени до 117,18±0,85 мкм5 при 3 степени мукозита (р<0,001), количества двух- и многоядерных клетки с 2,57 % при 1 степени до 30 % при 3 степени лучевых реакций (р<0,001), и числа протрузий в ядрах с 2,85 % при 1 степени до 32,14 % при 3 степени мукозита (р<0,001).

По полученным результатам можно говорить о том, что в зависимости от степени лучевых реакций меняется цитологическая картина, и она сопоставима оценке степени мукозита по международной шкале ЮГОО.

Мы оценили степень выраженности лучевых реакций в зависимости от суммарной очаговой дозы при лучевом лечении.

Сравнительные данные о степени развития лучевых реакций слизистой оболочки полости рта и глотки в основной и контрольной группах в зависимости от суммарной очаговой дозы на момент окончания лучевой терапии представлены в таблице 4.

Таблица 4 - Характеристика лучевых реакций в зависимости от СОД на момент окончания лучевой терапии

Контрольная группа Основная группа Досто-

СОД 2 степень 3 степень 2 степень 3 степень вер-

п % п % п % п % ность р

44-46Гр 13 59,1 % 9 40,9 % 8 66,7 % 4 33,3 % 0,664

48-64Гр 5 38,4 % 8 61,6 % 6 66,7 % 3 33,3 % 0,193

66-70Гр 4 9,6 % 38 90,4 % 32 80,0 % 8 20,0 % <0,001

Как видно из представленных данных, в контрольной группе лучевые реакции 3 степени нарастают с 40,5 % при СОД 44-46Гр до 61,6 % при СОД 48-64Гр и 90,4 % при СОД 66-70Гр. В то время как при профилактике и лечении мукозита гидрогелевыми препаратами 3 степень лучевых реакций не нарастала в указанном интервале СОД и составила 33,3 %, 33,3 % и 20,0 %. Частота и степень мукозита полости рта и глотки в основной и контрольной группах схожи при достижении СОД 44-46 Гр (р=0,928). По мере увеличения СОД до 66-70Гр становится очевидным преимущество использования геля по сравнению с классическим вариантом профилактики лучевых реакций слизистой оболочки полости рта: частота мукозитов 3 степени достоверно снижается с 90,4% до 20,0% (р<0,001).

Для эффективного лучевого лечения опухолей головы и шеи очень важно избежать вынужденного перерыва в курсе лучевой терапии. В связи с этим нами был проведен анализ частоты длительности перерыва в курсе радиотерапии в основной и контрольной группах терапии в зависимости от способа профилактики лучевых реакций (таблица 5).

Таблица 5 — Оценка частоты перерыва в курсе лучевой терапии в зависимости от способа профилактики лучевых реакций

Контрольная группа Основная группа Достоверность Р

Перерыв Отсутствие перерыва Перерыв Отсутствие перерыва

п % п % п % п %

49 63,6 28 34,4 0 0 61 100 < 0,001

Как видно из таблицы 5, в контрольной группе у 49 (63,6 %) больных был вынужденный перерыв в лечении, 28 (34,4 %) пациентам удалось провести лечение без перерыва. Всем пациентам основной группы (61 больной - 100 %) лучевое лечение удалось провести без перерыва, результаты достоверны (р<0,001).

Мы оценили частоту вынужденного перерыва в лучевом лечении в основной и контрольной группах в зависимости от СОД (таблица 6). Таблица 6 - Оценка перерыва в курсе лучевой терапии в зависимости от СОД ионизирующего излучения и способа профилактики лучевых реакций

сод Контрольная группа Основная группа Досто-

перерыв отсутствие перерыв отсутствие вер-

перерыва перерыва ность р

п % п % п % п %

44-46 Гр 9 40,9 13 59,1 0 0 12 100 0,01

48-64 Гр 6 46,2 7 53,8 0 0 9 100 0,02

66-70 Гр 34 81,0 8 19,0 0 0 41 100 < 0,001

В интервале СОД 44-70Гр перерывов в лучевом лечении из-за мукозита полости рта и глотки у больных основной группы не было. В то время как в группе контроля число больных, у которых из-за лучевых реакций был вынужденный перерыв, достоверно возрастало в зависимости от увеличения СОД: от 40,9 % при СОД 44-46Гр до 81 % при СОД 66-70Гр.

Длительность перерыва в лучевом лечении в контрольной группе также за-висила от уровня СОД (таблица 7). Таблица 7 - Длительность перерыва в зависимости от СОД

СОД Длительность перерыва (дни)

44-46 Гр 14,2±7,2

50-64 Гр 16,7±2,8

66-70 Гр 16,7±8,9

Наличие вынужденного перерыва увеличивает длительность лучевого лечения в среднем на две недели, что существенно повышает время пребывания в стационаре и соответственно удорожает лечение.

В группе контроля средний срок пребывания в стационаре составил 52±16,1 день, в основной группе - 42,7±7,8 дня. Таким образом, применение препаратов «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» сокращает среднюю продолжительность нахождения пациента в стационаре на 10 койко-дней.

Также был проведен анализ сроков стихания лучевых реакций слизистой оболочки полости рта и глотки после окончания облучения (таблица 8). Таблица 8 — Сроки стихания лучевых реакций слизистой оболочки полости рта и глотки после окончания лучевой терапии в зависимости от способа профилактики лучевых реакций

Сроки стихания Классический способ «Колетекс-гель-ДНК(-Л)»

п % п %

< 6 недель 29 48,3 % 61 100%

> 6 недель . 31 51,7% 0 0%

Анализ состояния слизистой оболочки полости рта в постлучевом периоде осуществлен у 60 пациентов из 77 в контрольной группе и у всех больных в основной группе. В сроки до 6 недель после облучения мукозит полностью стих у 48,3 % больных в группе контроля и у 100 % - в основной группе. У 51,7 % пациентов реакции 1 степени оставались свыше 6 недель. Полученные данные подтверждают целесообразность применения препаратов «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» после окончания лучевого лечения с целью ускорения процессор репарации слизистой оболочки полости рта и глотки.

Нами изучено возможное влияние различных факторов на развитие муко-зита: пол, возраст, шкала ЕССЮ, СОД, индукционная ХТ, стадия заболевания -на примере контрольной группы (таблица 9).

Таблица 9 - Влияние различных факторов на степень мукозита полости рта и глотки (контрольная группа)

ПРИЗНАК Степень лучевых реакций по шкале ЯТОв Вероятность Р

2 3

п % п %

Пол: 0,322

мужской женский 16 8 28,1 % 40,0 % 41 12 71,9 % 60,0 %

Возраст: <40 0 0% 3 100% 0,354

41-50 7 43,8 % 9 56,2 %

51-60 9 27,3 % 24 72,7 %

61-70 8 36,4 % 14 63,6 %

>70 0 0% 3 100%

ЕСОв: 0,238

0-1 22 33,8 % 43 66,2 %

2 2 16,7 % 10 83,3 %

СОД: 44-46 Гр 15 68,2 % 7 31,8% < 0,001

50-64 Гр 5 38,5 % 8 61,5 %

68-70 Гр 4 9,5 % 38 90,5 %

Индукционная ХТ: была 3 11,5 % 23 88,5 % 0,008

отсутствовала 21 41,2% 30 58,8 %

Стадия: 0,012

1-П 7 63,6 % 4 36,4 %

ПЫУа 17 25,8 % 49 74,2 %

Исходя из полученных данных, пол, возраст и состояние по шкале ЕССЮ не влияли на частоту и степень выраженности лучевых реакций.

При этом такие факторы, как суммарная очаговая доза, индукционная химиотерапия и стадия основного заболевания оказывали достоверное влияние на частоту и выраженность мукозита. При увеличении СОД, применении индукционной химиотерапии и у пациентов с Ш-1Уа стадией отмечались более-выраженные лучевые реакции со стороны слизистой оболочки полости рта.

Была проведена оценка влияния количества факторов на степень мукозита полости рта и глотки в контрольной группе (таблица 10). К этим факторам мы

отнесли факторы, достоверно влияющие на тяжесть лучевых реакций: ПНУа стадия, СОД 66-70 Гр, наличие индукционной химиотерапии. Таблица 10 - Влияние количества факторов на степень радиомукозита слизистой оболочки полости рта и глотки в контрольной группе

Количество Классификация мукозита по шкале Достоверность

факторов ятоо Р

2 3

п % п %

0 4 57,1 3 42,9

1 16 64,0 9 36,0

2 1 3,8 25 96,2 <0,001

3 1 5,3 18 94,7

Как видно из таблицы 10, при отсутствии факторов и одном факторе 3 степень мукозита наблюдалась 3 (42,9%) больных и у 9 (36,0%) пациентов соответственно. При этом наличие двух и трех факторов повышало 3 степень мукозита до 96,2% (25 больных) и 94,7% (18 больных) соответственно. Из этих данных видно, что количество факторов достоверно влияет на степень лучевых реакций слизистой оболочки полоти рта и глотки, р<0.001.

Полученные данные позволили объединить факторы 0, 1 и 2, 3 (таблица

11).

Таблица 11 - Влияние количества факторов на степень радиомукозита слизистой оболочки полости рта и глотки в контрольной группе

Количество факторов Классификация мукозита по шкале ятоо Достоверность Р

2 3

п % п % <0,001

0-1 20 62,5 12 37,5

2-3 2 4,4 43 95,6

Из таблицы 11 можно заключить, что наличие двух и трех факторов вызывает развитие третей степени радиомукозита у 95,6% пациентов.

Аналогичный анализ влияния различных факторов мы провели и у пациентов основной группы (таблица 12).

Таблица 12 - Влияние различных факторов на степень мукозита при профилактике мукозита полости рта и глотки препаратами «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л»

ПРИЗНАК Степень лучевых реакций по шкале ЯТОв Вероятность Р

2 3

п % п %

Пол: 0,694

мужской женский 36 10 76,6 71,4 11 4 23,4 28,6

Возраст: <40 0 0 0 0 0,206

41-50 10 90,9 1 9,1

51-60 19 67,9 9 32,1

61-70 13 86,7 2 13,3

>70 4 57,1 3 42,9

ЕССЮ: 0,134

0-1 41 78,8 11 21,2

2 5 55,6 4 44,4

СОД: 44-46 Гр 8 66,7 4 33,3 0,517

50-64 Гр 6 66,7 3 33,3

68-70 Гр 32 80,0 8 20,0

Индукционная ХТ: была 28 77,8 8 22,2 0,606

отсутствовала 18 72,0 7 28,0

Стадия: 1-П 5 83,3 1 16,7 0,635

Ш-1Уа 41 74,5 14 25,5

При сопоставлении соответствующих показателей в 1 и 2 группах (таблицы 9 и 12) можно сделать вывод, что использование препаратов «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» нивелирует отрицательное действие таких факторов, как суммарная очаговая доза, индукционная химиотерапия и стадия основного заболевания.

Следует отметить, что в группе контроля последовательная химиолучевая терапия (цисплатин 100 мг/м2, 5-фторурацил 500 мг/м2) была проведена 26 (33,8 %) пациентам, самостоятельная лучевая терапия - 51 (66,2 %) больному. В основной группе 36 (59,0 %) пациентам была проведена последовательная ХЛТ,

25 (41,0 %) больным - самостоятельная радиотерапия. То есть по этому фактору пациенты основной группы находились в более неблагоприятных условиях относительно развития мукозита полости рта и глотки (диаграмма 1).

Контрольная группа

Основная группа

Диаграмма 1 - Распределение пациентов основной и контрольной групп в зависимости от способа лечения

Мы оценили влияние индукционной химиотерапии на степень мукозита в основной и контрольной группах (таблица 13).

Таблица 13 — Влияние индукционной химиотерапии на степень лучевых реакций в зависимости от способа профилактики мукозита

Контрольная группа Основная группа Достоверность Р

Вид лечения 2 степень 3 степень 2 степень 3 степень

п % п % п % п %

ХТ+ЛТ 3 11,5 % 23 88,5 % 28 77,8 % 8 22,2 % <0,001

ЛТ 21 41,2% 30 58,8 % 18 72,0 % 7 28,0 % 0,012

Из представленных данных видно, что использование для профилактики и лечения мукозита полости рта и глотки препаратов «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» достоверно нивелирует отрицательное влияние

индукционной химиотерапии на степень лучевых реакций. Частота и тяжесть мукозита полости рта и глотки достоверно ниже по сравнению с группой контроля, р<0,001.

Таким образом, использование препаратов «Колетекс-гель-ДНК» и «Коле-текс-гель-ДНК-Л» для профилактики и лечения лучевых реакций слизистой оболочки полости рта и глотки достоверно снижает их частоту и выраженность мукозита, позволяет провести радиотерапию без перерыва, увеличивает время до наступления лучевых реакций, нормализует состояние слизистой оболочки полости рта в первые 6 недель после окончания курса лучевой терапии, сокращает длительность пребывания в стационаре.

Выводы

1. Использование препаратов «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» достоверно снижает частоту и выраженность мукозита 3 степени с 71,4 % до 24,6 %, по сравнению с группой контроля, р<0,001, а при подведении СОД 66-70 Гр - с 90,5 % до 22,0 % соответственно, р<0,001.

2. Применение препаратов «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» обеспечивает непрерывность курса лучевой терапии, тогда как в контрольной группе вынужденные перерывы из-за мукозита полости рта и глотки 3 степени отмечены в 63,6 % случаев, р<0,001.

3. При использовании препаратов «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» увеличиваются сроки до наступления мукозита в среднем на 9 дней, достоверно обеспечивается сокращение сроков стихания лучевых реакций в постлучевом периоде, р<0,001.

4. Установлено достоверное влияние на частоту и тяжесть мукозита полости рта и глотки проведения индукционной химиотерапии, уровня СОД 66-70 Гр и стадии заболевания, при этом наличие двух и трех факторов достоверно повышают мукозит до 3 степени у 95,6% пациентов в группе контроля, р<0,001.

5. Использование препаратов «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» достоверно нивелирует влияние данных факторов, р<0,001, а при последовательной химиолучевой терапии достоверно снижает 3 степень му-козита с 88,5% до 22,2%, р<0,001.

6. Применение препаратов «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» не вызывает аллергических реакций.

7. Разработаны показания и рекомендации для использования препаратов «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» в качестве терапии сопровождения лучевого, химиолучевого и комбинированного лечения опухолей головы и шеи.

Практические рекомендации

1. С целью профилактики и лечения мукозита слизистой оболочки полости рта и глотки в терапию сопровождения лучевого лечения пациентам с новообразованиями орофарингеальной зоны рекомендовано включать местные аппликации препаратов «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л».

2. Наиболее эффективной схемой профилактики и лечения лучевых реакций слизистой оболочки полости рта и глотки препаратами «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» является ежедневное их использование с первого дня лучевой терапии. После предварительной санации ротовой полости пациенты должны самостоятельно нанести 5 мл геля на слизистую оболочку полости рта 3 раза в день (утром, через 1 час после сеанса лучевой терапии, вечером), распределяя его языком по слизистой оболочке ротовой полости. Препарат «Колетекс-гель-ДНК-Л» применяется при возникновении болей в полости рта. Способ применения аналогичный.

3. Борьбу с лучевыми реакциями слизистой оболочки полости рта и глотки следует продолжать по той же схеме и после окончания курса лучевой терапии до стихания данных реакций в течение 3-4 недель.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Шипилина Н.П. — Применение препарата «Колетекс-гель-ДНК» для профилактики и лечения острых лучевых реакций слизистой оболочки полости рта и глотки у больных злокачественными опухолями орофа-рингеальной зоны / Н.П. Шипилина - Врач-аспирант, 2011. - №2.4 -С. 622-629.

2. Шипилина Н.П. - Профилактика и лечение лучевых реакций слизистой оболочки полости рта и глотки препаратами «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-JI» у больных злокачественными новообразованиями орофарингеальной зоны / Л.З. Вельшер, A.B. Бойко, Н.П. Шипилина, A.B. Нечеснюк, С.Э. Цалко, A.IO. Коробкова - Медицинская радиология и радиационная безопасность, 2012. - № 1 - С. 39-45.

3. Шипилина Н.П. - Применение препаратов «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» у больных злокачественными новообразованиями орофарингеальной зоны для профилактики и лечения острых лучевых реакций / Л.З. Вельшер, A.B. Бойко, Н.П. Шипилина, Д.Н. Реше-тов, А.Ю. Коробкова, A.A. Космынин - Российский онкологический журнал, 2012. - № 3 - С. 15-19.

4. Шипилина Н.П. — Направленная доставка лекарственных препаратов при лечении онкологических больных / [Бойко A.B. и др]; коллективная монография под ред. A.B. Бойко, Л.И. Корытовой, Н.Д. Олтар-жевской. - М.: МК, 2013. - 200 с.

Подписано в печать 14.02.13 Формат60x84/16. Бумага офисная «ЗуеЮСору». Тираж 100 экз. Заказ № 98 Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское ш., 24