Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Обоснование выбора лучевой и химиолучевой терапии больных местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта III - IV стадии

На правах рукописи

СОКУРЕНКО 00460101 £

Валентина Петровна

ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА ЛУЧЕВОЙ И ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ РОТОГЛОТКИ И ПОЛОСТИ РТА Ш-1У СТАДИИ

14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

15 дпр гаги

Санкт-Петербург - 2010

004601012

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Научные консультанты:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Корытова Луиза Ибрагимовна Шутко Алексей Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАМН, заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук, профессор

Виноградов Валерий Михайлович

Вагнер Роберт Иванович Гулидов Игорь Александрович

Ведущая организация: ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Рос-медтехнологий».

Защита состоится 28 апреля 2010 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 208.116.01 при ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (Санкт-Петербург, 197758, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 70/4). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий».

Автореферат разослан ^3 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Мус Виктор Федорович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Консервативное лечение больных местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта поздних (III—IV) стадий является актуальной проблемой клинической онкологии. Несмотря на доступность визуального осмотра и использование современных методов диагностики, показатели запущенности при выявлении новообразований этих локализаций крайне высоки [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007; Чис-сов В.И. с соавт., 2008; Jemal A. et al., 2007]. Так, в 2008 году у 69,7% больных этой патологией диагностирован местно-распространенный опухолевый процесс III—IV стадии [Петрова Г.В. с соавт., 2009; Гре-цова О.П. с соавт., 2009]. Быстрый инфильтративный рост, раннее лимфо- и гематогенное метастазирование, поздняя диагностика, и, как следствие, тяжелое клиническое течение существенно ограничивают радикальность терапии и являются причиной высокой летальности, которая достигает более 40% уже на первом году после установления диагноза [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007; Posner M.R. et al., 2007].

Дистанционная лучевая терапия является основным или единственно возможным методом лечения этой категории больных. Однако результаты ее самостоятельного применения невысоки: пятилетняя выживаемость колеблется от 5 до 15% [Гладилина И.А., 2001; Pignon J.P. et al., 2000; Bourhis J. et al., 2006]. Одним из перспективных направлений повышения эффективности лучевого лечения является его сочетание с химиотерапией при различной последовательности методов воздействия [Pignon J.P. et al., 2000; Bernier J. et al., 2006; Le Maitre A. et al., 2007]. Доминирующим подходом считается одновременная химиолучевая терапия, однако ее реализация ограничивается токсичностью, преимущественно местной, величина которой прямо пропорциональна интенсивности лечения. Менее токсичное последовательное химиолучевое лечение, по мнению ряда исследователей, уступает одновременному, в то же время использование современных схем индукционной химиотерапии признается достаточно перспективным [Hitt R., 2005; Posner M. et al., 2006; Remenar E„ 2006; Calais G., 2006]. При объединении этих лечебных подходов, по данным литературы, все исследователи сообщают о крайне высокой местной и

общей токсичности, ограничивающей реализацию лечебного плана у 40-60% больных [Mantz С.А. et al., 2001; Hitt R. et al., 2002; Hainsworth J.D. et al., 2002; Posner M.R. et al., 2006]. В связи с этим, несмотря на многолетний опыт химиолучевого лечения, дискуссии в отношении приоритетов последовательности лучевого и лекарственного воздействия, а также рационального выбора химиопрепаратов продолжаются. Оптимальные лечебные комбинации, с точки зрения «эффективность-токсичность», до настоящего времени окончательно не определены [Posner M.R., 2004; Wong S.J. et al., 2006; Robles C. et al., 2006].

Основными причинами неудач химиолучевого лечения являются локо-регионарные рецидивы, а факторами, лимитирующими его радикальность, служит тяжелый (3-4 степени) мукозит, частота развития которого достигает 70% и более [Trotti A., Bentzen S.M., 2004; Hitt R. et al., 2005; Medina J.A. et al., 2006]. Определенные надежды связывают с использованием конформной лучевой терапии, основная задача которой заключается в подведении к опухоли радикальной туморицидной дозы при минимально возможной лучевой нагрузке на органы риска и прилежащие здоровые ткани [Gross Е., 2007; Trela К., Gabrys D., 2008]. В случаях местно-распространенного орофарингеального рака вопрос о клинических преимуществах ее применения по сравнению со стандартной лучевой терапией требует дополнительного изучения.

В контексте этой проблемы отсутствие критериев индивидуальной радиочувствительности делает приоритетным направлением разработку способов профилактики и лечения местных лучевых реакций и осложнений слизистой орофарингеальной зоны. Использование современных технологий для создания материалов, обеспечивающих высокую и пролонгированную диффузию инкорпорированных в них лекарственных препаратов непосредственно к очагам поражения, представляется весьма перспективным для снижения частоты развития этих осложнений.

Использование регионарной химиоинфузии или химиоэмболиза-ции сосудов, питающих опухоль, одновременно или последовательно с лучевым лечением больных с поздними стадиями рака ротового отдела глотки и полости рта пока ограничено. С появлением ангио-графических методик, позволяющих селективно и неоднократно 4

устанавливать микрокатетеры, отношение к рентгеноэндоваскуляр-ным вмешательствам пересматривается в пользу необходимости более широкого их применения [Furutani К. et al., 2002; Kitagawa Y. et al., 2003; Kovacs A.F., 2004; Rohde et al., 2006]. Число исследований в этой области невелико и сконцентрировано в основном на непосредственных результатах лечения и вопросах безопасности, тогда как показания к его проведению до сих пор четко не установлены. Неизученным остается и вопрос о преимуществах индукционной регионарной химиоинфузии/эмболизации сосудов, питающих опухоль, по сравнению с индукционной системной химиотерапией в рамках последовательного химиолучевого лечения этой категории больных, в том числе при наличии или высоком риске опухолевого кровотечения [Tomura N. et al., 1999; Kovacs A. F. et al., 2003, 2005; Rohde S. et al., 2006].

Все виды туморицидной терапии сопровождаются в той или иной степени проявлениями гематологической токсичности, которая обычно расценивается как неизбежное осложнение, подлежащее последующему лечению. Вместе с тем вклад феномена гемодепрессии в реализацию терапевтического эффекта цитостатической терапии остается пока неясным. В связи с этим представляется целесообразным проведение тщательного анализа динамики показателей периферической крови в процессе лечения и, в первую очередь, показателей лимфоидного ряда как наиболее радио- и химиопоражаемого звена кроветворения [Гранов A.M., Шутко А.Н., 2002]. Такое исследование в сопоставлении с результатами лечения может внести дополнительную ясность в острую для клиницистов дискуссию о приоритетах тех или иных вариантов лечения.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования являлось повышение эффективности консервативного лечения больных местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта III—IV стадии путем оптимизации комбинаций лучевой и химиотерапии и разработки новых методик химиолучевого лечения.

Для достижения этой цели были поставлены и решены следующие задачи:

1. Путем сравнительного анализа определены оптимальные комбинации лучевой и химиотерапии по критериям непосредственных и отдаленных результатов лечения, а также частоте и выраженности лучевых реакций и осложнений.

2. Установлены рациональные варианты химиолучевой терапии при различных первичных локализациях опухоли орофарингеальной области.

3. Оценена эффективность и безопасность индукционной регионарной химиоинфузии/эмболизации сосудов, питающих опухоль, в схеме последовательной химиолучевой терапии больных местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта Ш-1У стадии, в том числе при наличии или при высоком риске опухолевого кровотечения.

4. Разработана методика одновременной химиолучевой терапии с использованием конформного облучения и определена эффективность его применения по сравнению со стандартной лучевой терапией.

5. Разработан, апробирован и внедрен в практику способ профилактики и лечения радиационного мукозита на основе местного использования гидрогелевого материала «Колегель» с инкорпорированными лекарственными препаратами (деринатом и лидокаином).

6. Определена патогенетическая значимость динамики лимфоци-тарных показателей периферической крови, в том числе клеток-предшественников гемопоэза в процессе лучевой и химиолучевой терапии.

Научная новизна исследования

Впервые установлены показания к последовательной химиолучевой терапии, включающей индукционную регионарную химиоинфу-зию или химиоэмболизацию сосудов, питающих опухоль. Определена эффективность метода при наличии опухолевого кровотечения или при высоком риске его возникновения.

Впервые показано, что применение конформной лучевой терапии по сравнению со стандартным облучением в схеме одновременного химиолучевого лечения больных раком ротоглотки и полости рта III-IV стадии с обширным регионарным метастазированием не имеет существенных клинических преимуществ по критериям частоты 6

развития местных лучевых реакций и отдаленным результатам лечения.

Выявлено, что комбинация лучевой и химиотерапии как системной, так и регионарной не изменяет частоту развития отдаленных метастазов по сравнению с самостоятельной лучевой терапией в режиме обычного фракционирования дозы.

Обнаружена прогностическая значимость непосредственного ответа опухоли на индукционную химиотерапию для определения эффективности последующего лучевого лечения.

Разработан новый способ профилактики и лечения радиационного мукозита, основанный на местном применении колегеля с инкорпорированными лекарственными препаратами (деринатом и лидокаином). Установлено, что его использование снижает риск развития этого осложнения и сокращает сроки регенерации слизистой орофаринге-альной зоны (патент № 2347591 от 27.02.2009).

Впервые установлена связь лимфопоэтического ресурса с эффективностью лучевой и химиолучевой терапии: низкие уровни абсолютных значений лимфоцитов и высокий коэффициент их вариабельности в процессе лечения сопряжены с уменьшением средней продолжительности жизни больных.

Практическая значимость исследования

Полученные данные конкретизируют выбор оптимального варианта лучевой и химиолучевой терапии больных местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта Ш-1У стадии.

Конформная лучевая терапия по сравнению со стандартной лучевой терапией в схеме одновременного химиолучевого лечения больных раком ротоглотки и полости рта с обширным регионарным мета-стазированием не имеет существенных клинических преимуществ.

Последовательная химиолучевая терапия, включающая регионарную химиоинфузию/эмболизацию сосудов, питающих опухоль, является эффективным и безопасным методом лечения больных местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта Ш-1У стадии, в том числе при наличии опухолевого кровотечения или высоком риске его возникновения.

Непосредственные результаты индукционной химиотерапии прогнозируют эффективность последующего лучевого лечения.

Отдаленные результаты последовательной химиолучевой терапии зависят от схемы индукционной химиотерапии и первичной локализации опухоли.

Местное использование колегеля с инкорпорированными лекарственными препаратами (деринатом и лидокаином) в терапии сопровождения химиолучевого лечения обеспечивает снижение частоты развития мукозита 3-4 степени и сокращение сроков регенерации слизистой орофарингеальной зоны.

Апробация и внедрение результатов работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Научной конференции, посвященной 85-летию со дня основания ЦНИРРИ МЗ РФ (Санкт-Петербург, 2003); 7th International Workshop on Interventional Radiology (Прага, 2001); Невском радиологическом форуме «Невские горизонты» (Санкт-Петербург, 2005; 2007; 2009); Санкт-Петербургском радиологическом обществе (Санкт-Петербург, 2006); VIII-й межрегиональной научно-практической конференции «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний» (Санкт-Петербург, 2008); V съезде онкологов и радиологов СНГ (Ташкент, 2008); Юбилейной конференции «От лучей рентгена - к инновациям. XXI века. 90 лет со дня основания первого в мире Рентгеновского института (РНЦРХТ)» (Санкт-Петербург, 2008); Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология - 2009» (Москва, 2009); 111-ем международном конгрессе «Опухоли головы и шеи» (Сочи, 2009); Областной научно-практической конференции «Опухоли головы и шеи» (Санкт-Петербург, 2009); 9-й межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы интервенционной радиологии (рентгенохирургии)» (Владикавказ, 2009); VII Всероссийском съезде онкологов (Москва, 2009); 37th Annual Meeting of the European Radiation Research Society (Прага, 2009); Евразийском семинаре «Поддерживающая терапия в онкологии» (Екатеринбург, 2009); 31st ESPEN Congress (Вена, 2009). 8

Результаты работы внедрены в клиническую практику Ленинградской областной клинической больницы, Областного онкологического диспансера, Санкт-Петербургского ГУЗ Городской онкологический диспансер, отделения лучевой терапии онкологических заболеваний ФГУ РНЦРХТ, ГУЗ Нижегородский областной онкологический диспансер. Материалы диссертации используются при чтении лекций, в семинарских и практических занятиях для студентов и ординаторов на кафедре рентгенологии и радиологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии имени И.И. Мечникова.

Публикации

По материалам проведенных исследований опубликовано 34 работы в центральной и международной печати, в том числе 9 статей в журналах, включенных в перечень периодических научных и научно-практических изданий, рекомендованных ВАК РФ для публикаций основных результатов диссертационного исследования. Получен патент РФ на изобретение «Способ лечения местно-распространенного орофарингеального рака» № 2347591 от 27.02.2009 г.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 256 страницах принтерного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 86 рисунками и 23 таблицами. Список использованной литературы включает 43 публикации отечественных и 369 зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Комбинация дистанционной лучевой терапии с химиотерапией улучшает отдаленные результаты лечения больных местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта Ш-1У стадии путем усиления локо-регионарного контроля, не изменяя при этом частоту развития отдаленных метастазов по сравнению с самостоятельным лучевым лечением в режиме обычного фракционирования дозы.

2. Последовательная хнмиолучевая терапия, включающая регионарную индукционную химиоинфузию/эмболизацию сосудов, питающих опухоль, является эффективным методом лечения больных раком ротоглотки и полости рта Ш-1У стадии, в том числе при наличии опухолевого кровотечения или при высоком риске его возникновения.

3. Местное использование колегеля с инкорпорированными лекарственными препаратами (деринатом и лидокаином) в терапии сопровождения химиолучевого лечения обеспечивает снижение частоты развития радиационного мукозита 3-4 степени и сокращение сроков регенерации слизистой орофарингеальной зоны.

4. Ресурс кроветворения, в частности лимфопоэза, лимитирует эффективность лучевой и химиолучевой терапии по критерию средней продолжительности жизни.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

За период с марта 1999 по сентябрь 2008 г. в исследование включены 404 первичных больных с местно-распространенным орофаринге-альным раком Ш-ГУстадии. Из 404 больных 335, прослеженных 5 лет и более, послужили материалом для сравнительного анализа результатов лучевой и химиолучевой терапии. Остальные 69 пациентов, получивших химиолучевое лечение в период с февраля 2007 по сентябрь 2008 г., составили отдельную группу, в которой апробирован новый способ профилактики радиационного мукозита.

Среди 335 больных рак ротоглотки диагностирован у 247 (73,7%), полости рта - у 88 (26,3%). Мужчин было 255 чел. (76,1%), женщин 80 (23,9%) (соотношение 3:1). Возраст пациентов варьировал от 19 до 84 лет, в 56,7% случаев диагноз установлен у лиц трудоспособного возраста 40-60 лет. Началу заболевания в 7,2% случаев предшествовало протезирование зубного ряда или хроническая травма от зубных протезов. 65,4% больных находились в группе повышенного риска по двум показателям: курение и злоупотребление алкоголем.

В структуре клинического материала преобладали рак тонзилляр-

ной области (36,2%), корня языка (29,0%) и дна полости рта (14,9%). Поражение ретромоллярной области, задней и боковой стенки глотки встречалось в 11,3% и 8,6% случаев соответственно.

Гистологическая верификация диагноза с установлением степени дифференцировки опухоли и/или лимфатических узлов выполнена в патоморфологической лаборатории ЦНИРРИ (РНЦРХТ). Инвазивный плоскоклеточный рак диагностирован в 76,8% случаев, плоскоклеточный неороговевающий - в 13,4%; недифференцированный - в 6,3%; аденокистозный - в 3,6%. Умеренно-, низко- и высокодифференциро-ванные злокачественные опухоли встречались с частотой 2:2:1.

Стадию заболевания устанавливали в соответствии с международной классификацией TNM (6-е издание 2002 г.) на основании общепринятых стандартных методов обследования, а также неинвазивных методов лучевой диагностики - магнитно-резонансной томографии (Magnetron Vision - 1,5 Т, фирмы Siemens) и/или спиральной компьютерной томографии (Somatom Volume Zoom, фирмы Siemens) области головы и шеи.

У всех больных, включенных в исследование, диагностирован ме-стно-распространенный опухолевый процесс III (55,8%) или IV (44,2%) стадии. Метастазы в регионарные лимфатические узлы обнаружены у 87,2% больных, в том числе односторонние до 3 см (Nj) у 57,0%, двусторонние (N2) и конгломераты узлов более 6 см (N3) у 24,5% и 5,7% соответственно. Пациенты с интактными лимфатическими узлами составили 12,8%.

Все больные в зависимости от примененного метода лечения были распределены по четырем основным лечебным группам (табл. 1).

В исследовании использованы способы лечения: стандартная и конформая дистанционная лучевая терапия, одновременная химиолу-чевая терапия, последовательная химиолучевая терапия в двух вариантах: с системной индукционной химиотерапией и с регионарной индукционной химиоинфузией или химиоэмболизацией сосудов, питающих опухоль.

В первой группе больных проведена только лучевая терапия в режиме обычного фракционирования дозы на линейных ускорителях SL-75/5 (Philips) и Precise Digital, Elekta в режиме тормозного излучения с энергией 6 МэВ и электронным излучением с энергией 6-8 МэВ. Предлучевая подготовка включала построение анатомо-

топометрических схем на уровне центра мишени с нанесением контуров опухоли и окружающих структур с последующим определением объемов облучения. Дозиметрическое планирование выполняли по стандартному протоколу на планирующих системах COSPO 2 D и ROCS с использованием алгоритма расчета доз по системе РИЦ в плоскости выбранного среза с учетом кривизны и гетерогенности тканей.

Таблица 1

Соотношение пациентов различных групп исследования

Группы Вариант лечения больных Всего

1 Конвенциональная лучевая терапия 83

2 Одновременная XJIT (системная МХТ) МХТ + СЛТ 75 102

МХТ + конформная ЛТ 27

3 Последовательная ХЛТ ПХТ (PF) -» СЛТ 74 110 252

(системная ПХТ) ПХТ (TPF) -у СЛТ 36

Последовательная ХЛТ Химиоинфузия —» СЛТ 21 40

4 (регионарная ПХТ) Химиоэмболизация—»СЛТ 19

Примечание: ХЛТ - химиолучевая терапия; ПХТ - полихимиотерапия; МХТ - монохимиотерапия; JIT - лучевая терапия; СЛТ - стандартная лучевая терапия; PF - цисплатин+5-фторурацил; TPF - таксотер+цисплатин+5-фторурацил

Первичную опухоль с лимфатическими узлами первого регионарного барьера облучали через противолежащие боковые поля. После достижения суммарной очаговой дозы 46-50 Гр размеры полей сокращали с учетом предельно допустимого облучения критических органов, в первую очередь, спинного мозга. После переформирования полей облучения лучевую терапию продолжали до 60-68 Гр. Среднюю и нижнюю группы лимфатических узлов (шейно-надключичную область) облучали через прямое переднее поле с экранированием хрящей гортани (дозу рассчитывали на глубину 3 см от поверхности тела). Верхнее средостение включали в объем облучения при позитивных надключичных лимфатических узлах. Интактные лимфатиче-

ские узлы облучали до 50 Гр (в диапазоне 42-50 Гр), манифестированные - до 60 Гр (в диапазоне 56-60 Гр). Расщепление курса лучевой терапии использовали при некупируемых лучевых реакциях 3-4 степени.

Во второй группе больных проводили одновременную химиолуче-вую терапию на фоне монохимиотерапии карбоплатином, который вводили еженедельно путем 30-минутной в/в инфузии примерно за 40±20 минут до сеанса облучения. Дозу препарата рассчитывали перед каждым введением по формуле Калверта на основе расчетного клиренса креатинина; при необходимости дозу редуцировали в соответствии с критериями токсичности СТС (версия 3.0). У 75 больных этой группы проведена стандартная лучевая терапия, у 27 - конформная лучевая терапия.

Основными этапами предлучевой подготовки конформной лучевой терапии являлись: иммобилизация пациента в лечебном положении; получение и передача анатомо-топометрической информации на планирующую систему; трехмерное компьютерное планирование и оптимизация лечебного плана с помощью дозо-объемных гистограмм, графических схем изодозного распределения в трех плоскостях (трансверсальной, сагиттальной, корональной) и в объеме; верификация и реализация плана. Томографическое сканирование зоны интереса выполняли на спиральном компьютерном томографе (Somatom Volume Zoom, Siemens). Пациент на исследовании находился в лечебном положении и уже в фиксирующей маске. Дозиметрическое планирование проводили на 3-мерной планирующей системе Precise PLAN, Elekta Inc.'s. Объемы мишени и критических органов (спинной мозг, слюнные железы, органы зрения) определяли в соответствии с международными рекомендациями [ICRU Report 62, 1999; Martinez-Monge R. et al., 1999; Gregoire V., 2003]. Соответствие укладки с выбранным лечебным планом проверяли на рентгеновском симулято-ре SLS (Philips). Геометрическую верификацию полей облучения проводили в течение первых трех дней ежедневно, а в дальнейшем раз в неделю. Допустимым считали уровень отклонений в укладке ± 3 мм.

Больные третьей группы получили последовательную химиолуче-вую терапию, на первом этапе которой выполняли индукционную системную химиотерапию (PF/TPF), а на втором - конвенциональную лучевую терапию. Схема PF: в первый день однократная в/в инфузия

цисплатина (100 мг/м2) в течение 60 минут на фоне предварительной гидратации и далее без перерыва 96-часовая инфузия 5-фторурацила из расчета 1000 мг/м2. Схема TPF: в первый день однократная в/в инфузия цисплатина (100 мг/м2) в течение 60 минут с предварительной гидратацией, далее без перерыва в/в инфузия таксотера (75 мг/м2) в течение часа с предварительной премедикацией и последующая (без перерыва) 96-часовая инфузия 5-фторурацила из расчета 750 мг/м2. Интервал между циклами химиотерапии составлял 21-28 дней, перерыв между химиотерапией и лучевой терапией - от 4 до 12 дней.

В четвертой группе проведена последовательная химиолучевая терапия, на первом этапе которой выполняли регионарную химиоинфу-зию или химиоэмболизацию сосудов, питающих опухоль, на втором -конвенциональную лучевую терапию. Эндоваскулярное вмешательство проводили в условиях ренгенооперационной на ангиографическом комплексе Multistar (Siemens) с использованием современных 4-5F (1F=0,3 мм) катетеров и проводников. Пункцию бедренной артерии выполняли по методу Сельдингера. После катетеризации наружной сонной артерии делали серию снимков с введением 10-15 мл 60%-ного ультрависта и оценивали характер и источники кровоснабжения опухоли. Для химиоинфузии использовали карбоплатин (максимальная доза 300±50 мг) и 5-фторурацил (максимальная доза 2000±250 мг), которые вводили внутриартериально, струйно, со скоростью 5-10 мл/мин в язычные или ветви лицевых артерий с обеих сторон. Окклюзию сосудов выполняли гемостатической губкой. Лучевую терапию начинали через 10-14 дней после индукционной регионарной химио-инфузии/эмболизации.

С целью изучения влияния гидрогелевого материала (торговый знак «Колегель»™ , в дальнейшем - колегель) с инкорпорированными лекарственными препаратами на частоту развития мукозита, одновременная химиолучевая терапия у 69 больных была проведена на фоне его использования. Колегель - это вязкий альгинатный гель, в который импрегнированы лекарственные препараты, деринат и/или лидокаин. Результаты фотонно-корреляционной спектроскопии, выполненной в ГУ НИИ Биомедицинской химии РАМН, показали, что для используемых гидрогелей характерно присутствие частиц нанометрового диапазона от 20 до 250 нм (до 90%). Крупные частицы более 1000 нм составляют не более 3%. Биополимер полисахарид 14

альгинат натрия можно рассматривать как наносистему, обеспечивающую высокую степень диффузии инкорпорированных в ней лекарственных препаратов непосредственно к очагам поражения.

С первого дня лечения ежедневно за 30-40 минут до сеанса облучения и 3-4 раза в день после сеанса больной самостоятельно вводил в полость рта 3-5 мл колегеля, периодически перераспределяя его языком по слизистой полости рта. После окончания курса лечения колегель применяли в течение месяца с частотой 2-3 раза в день.

Эффективность лечения оценивали на основании следующих критериев: частота непосредственного объективного ответа; показатели прямой общей и безрецидивной выживаемости; медианы общей и безрецидивной выживаемости; локо-регионарный контроль; средняя продолжительность жизни, а также токсичность лечения (частота и тяжесть ранних и поздних побочных реакций и осложнений).

Объективный ответ опухоли определяли в соответствии с критериями RECIST (критерии оценки ответа солидных опухолей на терапию).

Степень тяжести ранних и поздних изменений нормальных тканей, проявления гематологической токсичности оценивали в соответствии со шкалой RTOG/EORTC. Регистрировали изменения кожи в зоне облучения, слизистой орофарингеальной области, функцию слюнных желез, выраженность дисфагии, степень нарушения функции печени, почек, желудочно-кишечного тракта, а также динамику показателей периферической крови больных.

Результаты исследования обрабатывались с применением общепринятых методов вариационной статистики с использованием стандартных пакетов программ статистического анализа StatSoft Statistica 6.0. В работе приведены ошибки средних (т) и вероятности (р) для оценки различий сравниваемых величин. Достоверными считали различия при р < 0,05.

Для измеренных субпопуляционных показателей крови с помощью программы Excel были определены апроксимирующие зависимости, которые подбирались по принципу максимально достоверного значения коэффициента корреляции (R±itir), недостоверные зависимости исключались из рассмотрения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Непосредственные результаты

В группе самостоятельной лучевой терапии (1) полностью закончили лечение и были включены в анализ непосредственных результатов 79 пациентов, в группах одновременной (2) и последовательной (3) химиолучевой терапии - 94 и 99 больных соответственно. Для оценки степени регресса опухоли были использованы данные компьютерной томографии и/или магнитно-резонансной терапии области первичной опухоли и шеи.

После самостоятельной лучевой терапии частота объективных ответов составила 60,7%, после одновременной химиолучевой терапии - 81,9%, различия достоверные (р<0,05). При локализации опухоли в ротоглотке эти показатели были равны 61,0% и 72,9% (р=0,2), в полости рта - 60,0% и 79,2% соответственно в пользу одновременной химиолучевой терапии (р<0,05).

Эффективность индукционной химиотерапии оценена у 99 больных, из которых у 68 проведена химиотерапия по схеме РБ, у 31 -ТРР. Абсолютное большинство пациентов (76,8%) получили 2 цикла индукционной химиотерапии, менее двух и более трех циклов -13,1% и 10,1% больных соответственно. Частота объективных ответов на индукционную химиотерапию в целом по группе составила 67,6% (полных ответов 13,1%, частичных - 54,5%). Преимущество химиотерапии по схеме ТРР по сравнению со схемой РБ проявлялось в тенденции к повышению этого показателя в целом по группе (80,7% против 61,8%) и при первичной локализации опухоли в полости рта (77,8% против 50,0%) (р=0,06), в случаях поражения ротоглотки различия были достоверными: 81,8% против 64,9% (р=0,04).

Гематологическая токсичность индукционной химиотерапии была умеренно выраженной, не зависела от схемы химиотерапии и являлась причиной отсроченной лучевой терапии в 12,9% и в 8,8% случаев соответственно (РР/ТРР) (р>0,05). Частота гематологических осложнений 3-4 степени составила: лейкопении - 32,4% против 29,0%; анемии - 23,5% против 19,4%; тромбоцитопении - 27,9% против 16,1% соответственно (РР/ТРР) (р>0,05), различия недостоверные.

После всего курса последовательной химиолучевой терапии у 73,7% больных получены полные (22,2%) или частичные (51,5%) ответы. При локализации опухоли в ротоглотке этот показатель был равен 80,2%, в полости рта - 52,2%, различия достоверные (р<0,05). Последовательная химиолучевая терапия с использованием индукционной химиотерапии по схеме ТРР по сравнению с РБ показала тенденцию к улучшению непосредственных результатов лечения: 80,6% против 63,2% (р=0,07). Эффективность применения индукционной химиотерапии по схеме РР не различалась с самостоятельной лучевой терапией по этому критерию: 63,2% и 60,7% (р>0,05).

Таким образом, по критерию объективного ответа опухоли последовательная и одновременная химиолучевая терапия достоверно не различались в целом по группе (73,7% против 81,9%) и при использовании индукционной химиотерапии по схеме ТРБ (80,6% и 81,9%) (р>0,05).

В группе последовательной химиолучевой терапии из 67 больных с успешным первым этапом лечения (полные и частичные ответы) у 62 (92,5%) последующая лучевая терапия также была эффективной. Из 32 пациентов с ответом на индукционную химиотерапию в виде стабилизации или прогрессирования лучевая терапия оказалась эффективной в 68,8% случаев (р<0,05), что свидетельствовало о том, что непосредственные результаты вводного лечения являются прогностически значимыми факторами для определения эффективности последующего лучевого лечения (р<0,05).

Ранние лучевые реакции и осложнения лучевой и химиолучевой терапии

Ранние лучевые реакции оценены у 58 больных, полностью завершивших самостоятельную лучевую терапию, и у 66 и 72 пациентов -одновременную и последовательную химиолучевую терапию соответственно.

Одновременная химиолучевая терапия по сравнению с самостоятельным лучевым лечением и последовательной химиолучевой терапией сопровождалась достоверно более высокой частотой развития эпителиита 2 степени (63,4% против 24,1% и 47,2%); мукозита 3-4 степени (54,5% против 22,4% и 37,5%) и дисфагии 3-4 степени (59,1%

против 15,5% и 32,0%) (р<0,05). Тяжелый мукозит 3-4 степени являлся причиной перерыва в лечении в 21,2% случаев против 6,7% и 8,3% соответственно (р<0,05).

Частота и степень выраженности ксеростомии не зависела от варианта лечения. Так, ксеростомия 2 степени наблюдалась в 24,1%, 28,8% и в 36,1% случаев соответственно (р>0,05).

В группе одновременной химиолучевой терапии причинами редукции дозы карбоплатина на 50% и более являлись гематологическая токсичность (40,4%) и некупируемый радиоэпителиит 3-4 степени (20,2%). От 3 до 5 инфузий карбоплатина получили 75,5% больных, менее трех введений - 12,8%, более пяти - 11,7% пациентов.

Последовательная химиолучевая терапия сопровождалась умеренно выраженной и контролируемой гематологической токсичностью, которая не зависела от схемы индукционной химиотерапии: частота развития нейтропении 3-4 степени составила 23,5% и 16,1% соответственно (РР/ТР!7) (р>0,05).

Потеря массы тела при одновременной и последовательной химиолучевой терапии составила 8,4% (диапазон 1,6-17,4%) и 6,6% (1,216,5%) соответственно, различия недостоверные, (р>0,05).

Результаты использования колегеля для профилактики местных лучевых реакций и осложнений

Изучено влияние колегеля с инкорпорированными лекарственными препаратами (деринатом и лидокаином) на развитие местных лучевых реакций и осложнений слизистой орофарингеальной зоны при одновременном химиолучевом лечении 69 больных раком ротоглотки и полости рта.

Вкусовые качества геля были оценены пациентами как индифферентные, и только 7 человек (10,1%) отказались от его использования по данной причине. Побочных реакций на местное применение исследуемого геля, в том числе длительное (более 3 месяцев), не зафиксировано на протяжении 2-летнего срока наблюдения за больными.

Среди пациентов, лечение которых проводили на фоне колегеля, преобладали легкие и средние степени радиационного поражения слизистой, а частота развития тяжелого (3-4 степени) мукозита достоверно снизилась с 54,5% до 36,2% (р=0,01).

Использование колегеля обеспечило также достоверное снижение частоты развития дисфагии 3 степени с 59,1% до 33,3% (р<0,05).

Кроме того, его применение в послелучевом периоде способствовало достоверному сокращению сроков регенерации слизистой оро-фарингеальной зоны (32,0±0,7 против 49,0±0,8 дней) (р<0,05).

Влияния этого геля на частоту и выраженность ксеростомии не обнаружено (р=0,2).

Полученные результаты свидетельствуют об эффективности использования лечебных материалов (наногелей) для местной направленной доставки лекарственных препаратов (дерината и лидокаина) к очагам поражения слизистой орофарингеальной зоны.

Поздние осложнения нормальных тканей при лучевой и химиолучевой терапии

Поздние лучевые осложнения, возникшие в сроки более 100 дней после завершения лечения, были оценены у 58 больных, получивших только лучевую терапию, и у 159 - химиолучевую терапию, в том числе 69 пациентов использовали колегель с инкорпорированными лекарственными препаратами во время лечения и в течение месяца по его окончании.

Фиброз подкожной жировой клетчатки в зоне облучения достоверно чаще развивался после химиолучевой терапии по сравнению с самостоятельным лучевым лечением: 35,2% против 18,9% соответственно (р<0,05) при отсутствии различий между вариантами химиолучевой терапии: 35,0% против 36,0% (р>0,05).

Частота развития ксеростомии 3 степени оказалась сопоставимой в группах самостоятельной лучевой (5,2%), одновременной и последовательной химиолучевой терапии (9,2% и 8,5%) соответственно (р>0,05).

Атрофические изменения слизистой орофарингеальной зоны также были одинаково выражены при всех способах лечения, атрофию 3 степени не наблюдали ни в одном случае.

Использование колегеля на эти осложнения достоверного влияния не оказало.

На длительность и выраженность дисфагии последовательность применения лучевой и химиотерапии, а также использование колегеля

достоверного влияния не оказало, но в течение первого года наблюдения различия между самостоятельной лучевой терапией и одновременным химиолучевым лечением были достоверные: 6,9% против 16,4% (р=0,04).

Остеонекроз нижней челюсти развился у одного больного через 14 месяцев после лучевой терапии.

Отдаленные результаты лучевого лечения

Анализ отдаленных результатов лечения проведен на базе данных о 75 пациентах из 83 (90,4%). Сроки наблюдения составили от 69 до 114 мес. После окончания лечения 5 лет и более (от 64 до 98 мес.) прожили 10 больных (13,3%), восемь из которых находились в состоянии полной клинической ремиссии, а двое получали лечение по поводу рецидива первичной опухоли. Умерло 65 человек (86,7%), причиной смерти 51 было локо-регионарное прогрессирование опухолевого процесса, которое развивалось в большинстве случаев в течение двух лет после лечения. Отдаленные метастазы явились причиной смерти 5 пациентов (6,7%) с излеченной первичной опухолью, а у двух (2,7%) они развились на фоне ее продолженного роста. Из семи больных, умерших не от основного заболевания, у одного через 41 месяц после окончания лечения была диагностирована метахронная опухоль легкого.

Показатели прямой общей и безрецидивной выживаемости больных, получивших только лучевое лечение, были следующими: одногодичная - 64,3% и 61,3%, трехлетняя - 25,3% и 22,6%, пятилетняя - 13,3% и 10,7% соответственно. Медиана общей выживаемости была равна 16,8±0,5 мес., медиана времени до прогрессирования -15,6±0,5 мес. Одногодичный уровень локо-регионарного контроля составил 65,3%, трехлетний - 25,3%, пятилетний - 14,7%.

Стадия заболевания, наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы достоверно влияли на отдаленные результаты лечения. Показатели 5-летней общей выживаемости больных с III и IV стадией составили 23,8% против 6,1% соответственно (р<0,05). У больных без метастазов в регионарные лимфатические узлы (No) 5-летняя общая выживаемость была равна 27,3%, при Ni - 14,0%, а при N2-3 - только 4,8% (р<0,05).

Первичная локализация опухоли существенно не влияла на показатели 5-летней общей выживаемости: 14,1% (ротоглотка) против 11,1% (полость рта) (р=0,4). Тем не менее, лучшие 5-летние результаты получены при первичной локализации опухоли в тонзиллярной области по сравнению с опухолями глотки (27,8% против 0%; р=0,04) и корня языка (27,8% против 11,5%; р=0,09). Локализация опухоли в полости рта достоверного влияния на этот показатель не оказала: 10,0% (дно полости рта) против 12,5% (ретромоллярная область) (р=0,6).

Полученные результаты свидетельствуют о низкой эффективности конвенциональной лучевой терапии у больных местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта Ш-1У стадии, что указывает на необходимость поиска препаратов и режимов их введения, потенциирующих эффект лучевого лечения.

Отдаленные результаты одновременной химиолучевой терапии

Анализ отдаленных результатов лечения проведен на базе данных о 86 из 102 больных (84,3%). Сроки наблюдения составили от 66 до 103 мес. После окончания лечения 5 лет и более (от 62 до 96 мес.) прожил 21 больной (24,4%), 18 из которых находились в состоянии полной клинической ремиссии, а у трех выявлены локо-регионарные рецидивы заболевания, в том числе у одного - одновременно с отдаленными метастазами в лимфатические узлы средостения. Умерли 65 человек, причиной смерти 48 из них (55,8%) было локо-регионарное прогрессирование опухолевого процесса. Отдаленные метастазы при излеченной первичной опухоли обнаружены в шести случаях (7,0%), а в четырех (4,7%) - на фоне ее продолженного роста. Смерть от причин, не связанных с основным заболеванием, была зарегистрирована у семи пациентов (8,1%) в сроки от 13 до 54 месяцев.

Выявлены достоверные преимущества одновременной химиолучевой терапии по сравнению с самостоятельным лучевым лечением: показатели 3- и 5-летней общей выживаемости составили 38,7% и 24,4% против 25,3% и 13,3% соответственно (р<0,05). Абсолютное повышение 5-летней общей выживаемости равно 11,1%.

21

Максимальный эффект совместного применения лучевой и химиотерапии проявлялся на втором году после окончания лечения. По показателю медианы общей выживаемости, не зависящему от времени наблюдения, одновременная химиолучевая терапия оказалась предпочтительнее самостоятельного лучевого лечения: 31,1±0,5 мес. против 16,8±0,5 мес. соответственно.

Одновременная химиолучевая терапия оказалась эффективнее только лучевого лечения и по критерию безрецидивной выживаемости: 3- и 5-летние показатели составили 37,3% и 20,9% против 22,3% и 10,7% (р=0,04) соответственно. Медиана времени до прогрессиро-вания равна 28,8±0,5 мес. против 15,6±0,5 мес. соответственно.

По частоте отдаленного метастазирования одновременная химиолучевая терапия не отличалась от самостоятельного лучевого лечения: 11,7% против 9,4% соответственно (р>0,05).

Установлено влияние стадии, регионарного распространения опухолевого процесса и первичной локализации опухоли на отдаленные исходы заболевания после одновременного химиолучевого лечения.

В показателях 5-летней общей выживаемости больных III стадии по сравнению с IV обнаружена тенденция к их повышению: 30,0% против 16,7% соответственно (р=0,09).

Статистически сопоставимыми оказались результаты 5-летней общей выживаемости больных с интактными лимфатическими узлами (N0) и с пораженными в пределах N1: 37,5% против 29,4% (р=0,2). При обширном регионарном метастазировании (N2-3) 5-летний срок наблюдения не пережил ни один больной, а при N3 прогрессирование заболевания в основном развивалось уже в процессе лечения или в ближайшие два года по его завершении. Таким образом, из наших данных следует, что обширное регионарное метастазирование является абсолютно неблагоприятным фактором отдаленного прогноза.

Достоверность различий в показателях 5-летней общей выживаемости между одновременной химиолучевой терапией и самостоятельным лучевым лечением обнаружена только у больных с метастазами в регионарные лимфатические узлы в пределах N1 (29,4% против 14,0%; р=0,04), тогда как при N0 (37,5% против 27,3%) и N2-3 (0% против 4,8%), 5-летние показатели были сопоставимыми (р>0,05). Вместе с тем двухлетние результаты различались достоверно при любом К: 73,3% против 45,5% (N0); 64,7% против 32,6% (N0; 50,0% против

28,6% (N2-3) (р<0,05). Таким образом, преимущества одновременной химиолучевой терапии по сравнению с только лучевым лечением на протяжении 5-летнего срока наблюдения максимально проявились у больных с пораженными лимфатическими узлами в пределах N1.

Первичная локализация опухоли достоверного влияния на 5-летние исходы заболевания не оказала: 26,2% (ротоглотка) и 20,0% (полость рта) (р>0,05). Не различались и 2-летние показатели, которые составили 62,2% (ротоглотка) и 64,0% (полость рта) (р>0,05). Вместе с тем, благоприятным фактором 5-летнего прогноза у больных раком ротоглотки оказалась тонзиллярная область по сравнению с опухолями корня языка и глотки (44% против 16,7% и 0%; р<0,05). При поражении полости рта первичная локализация опухоли не влияла на этот показатель: 18,8% (дно полости рта) против 22,2% (ретромоллярная область) (р=0,8).

В показателях 5-летней общей выживаемости больных, получивших одновременную химиолучевую терапию, по сравнению с самостоятельным лучевым лечением обнаружена тенденция к их повышению только у больных с поражением ротоглотки: 26,2% против 14,1% (р=0,09), тогда как при первичной локализации опухоли в полости рта различия были недостоверными: 20,0% против 11,1% (р=0,2). Вместе с тем, 2-летние результаты различались достоверно (р<0,05) как при раке ротоглотки (62,2% против 31,6%), так и полости рта (64,0% против 38,9%). Полученные данные свидетельствуют о необходимости дифференцированного подхода к оценке результатов лечения больных, объединяемых единой категорией «орофарингеальный рак».

Результаты одновременной химиолучевой терапии с использованием конформного облучения

Конформная лучевая терапия в рамках одновременного химиолу-чевого лечения проведена у 27 больных, в том числе у 19 пациентов с первичной локализацией опухоли в ротоглотке и у 8 - в полости рта. Для получения топометрической информации использовали данные компьютерной томографии области первичной опухоли и шеи, а у 19 больных распространение опухолевого процесса уточняли, используя магнитно-резонансную томографию, позволяющую получить более контрастное распределение анатомических структур орофарингеаль-ной зоны.

Проведена сравнительная оценка стандартного плана локо-регионарного этапа лучевой терапии, воспроизведенного с помощью системы трехмерного планирования Precise PLAN Reíase 2,11, и плана конформного облучения с использованием многолепесткового коллиматора на ускорителе Philips SL-20 в режиме генерации тормозного излучения энергией 6 МэВ. Лучевая нагрузка на критические органы, независимо от варианта планирования лучевого лечения, была примерно одинаковой, и существенных преимуществ распределения дозы в облучаемом объеме при конформной лучевой терапии по сравнению со стандартным облучением обнаружено не было. Сокращение объемов облучения без риска недооблучения регионарных лимфоколлек-торов соответствующих уровней не представлялось возможным. Неизбежность облучения больших объемов слизистой орофаринге-альной зоны предопределила высокий риск развития радиационного мукозита как при конформной лучевой терапии, так и при стандартном облучении и являлась фактором, лимитирующим повышение суммарной очаговой дозы.

Вместе с тем на локальном этапе лечения использование трехмерного изображения мишени, построенного на основании объективных данных, а также большого количества полей облучения с возможностью расчета дозы со всех направлений пучка и в разных плоскостях, существенно расширило варианты планирования лучевого лечения. Применение дозо-объемных гистограмм и графических изображений распределения дозы позволяло контролировать равномерность дозно-го распределения, избежать «горячих точек», не превышать предельно допустимые лучевые нагрузки на органы риска и уменьшить объем облучаемых здоровых тканей, которые в случае стандартного облучения получали ту же дозу, что и мишень.

Анализ дозо-объемных гистограмм показал, что при конформной лучевой терапии не менее 91% от предписанной дозы приходится на планируемый объем облучения. Средняя доза на объем спинного мозга, включенного в зону облучения, не превышала пределов толерантности (менее 40 Гр); на слюнные железы составляла 34,5-37,4 Гр. Пример объемного планирования локального этапа облучения опухоли ротоглотки и верификация полей облучения представлены на рис. 1 и 2.

А Б

Рис. 1. Конформное облучение опухоли ротоглотки (локальный этап): А - объемное представление дозного распределения;

Б - графическое представление дозного распределения в трех плоскостях и реконструированное рентгеновское изображение.

Рис. 2. Верификация полей облучения (больной в положении суппинации):

А - реконструированное рентгеновское изображение с наложением радиационного поля;

Б - портальный снимок показывает отклонения в укладке по горизонтали О мм и вертикали 2 мм.

Непосредственные результаты одновременного химиолучевого лечения с использованием конформной или стандартной лучевой тера-

пии достоверно не различались. Частота объективного ответа опухоли составила 77,8% против 81,9% соответственно (р>0,05). Уровень мукозита 3-4 степени также не различался: 55,6% против 51,2% соответственно (р>0,05). Частота эпителиита 2 степени была достоверно выше при конформной лучевой терапии: 77,8% против 65,1% (р<0,05), однако это осложнение не являлось причиной дополнительных перерывов в лечении. Ближайшие отдаленные исходы заболевания значимых различий не имели: показатели одногодичной общей выживаемости составили 66,7% против 75,6%, 2-летней - 55,6% против 62,8% соответственно (р>0,05).

Таким образом, по нашим данным, использование конформной лучевой терапии по сравнению со стандартным облучением в рамках одновременного химиолучевого лечения больных местно-распространенным раком орофарингеальной зоны с обширным регионарным распространением процесса не имеет клинических преимуществ по критериям непосредственных и ближайших отдаленных результатов лечения, а также по частоте и тяжести местных лучевых реакций. Вместе с тем, при конформной лучевой терапии, несомненно, расширились варианты планирования облучения на локальном этапе лечения, что позволяло оптимизировать пространственное распределение поглощенной дозы и добиться высокой его равномерности при объективном контроле предельно допустимых лучевых нагрузок на органы риска.

Отдаленные результаты последовательной химиолучевой терапии

Анализ отдаленных результатов лечения проведен на базе данных о 98 из 110 пациентов (89,0%). Сроки наблюдения составили от 61 до 92 мес. После окончания лечения 5 лет и более (от 61 до 90 мес.) прожили 24 больных (24,5%), из них 21 находились в состоянии полной клинической ремиссии, а трое получали лечение по поводу рецидива первичной опухоли. У одной пациентки с поражением корня языка (Та^Мо) через 56 месяцев после окончания лечения была выявлена метахронная опухоль молочной железы, по поводу которой было проведено комбинированное лечение. На момент анализа (92 мес.) больная жива без признаков рецидива. 26

Умерли 74 пациента (75,5%) в сроки от 2 до 61 мес., причинами смерти 66 из них был рецидив заболевания, в том числе у 59 - локо-регионарный. Отдаленное метастазирование являлось причиной смерти четырех больных, а в трех случаях - одновременно с местным рецидивом. Умерли от причин, не связанных с основным заболеванием, 8 человек в сроки от 18 до 54 месяцев.

Выявлены достоверные преимущества последовательной химиолучевой терапии по сравнению с самостоятельным лучевым лечением: показатели 4- и 5-летней общей выживаемости составили: 27,6% и 24,5% против 17,3% и 13,3% (р=0,05). Одногодичные и трехлетние результаты достоверно не различались (р=0,08).

По сравнению с одновременной химиолучевой терапией последовательное лечение оказалось менее эффективным по критерию 2-летней общей выживаемости: 48,9% и 62,3% (р=0,03) при отсутствии достоверных различий в 3- и 5-летних показателях: 35,7% и 38,7%; 24,5% и 24,4% (р=0,4) (рис. 3).

Рис. 3. Общая выживаемость при самостоятельной лучевой, одновременной и последовательной химиолучевой терапии

Примечание: JIT - лучевая терапия; OXJIT - одновременная химиолучевая терапия; ПХЛТ - последовательная химиолучевая терапия.

Медиана общей выживаемости при последовательной

27

химиолучевой терапии была равна 24,0±0,4 мес. против 16,8±0,5 мее. и 31,1 ±0,5 мес. при только лучевой и одновременной химиолучевой терапии соответственно.

В показателях безрецидивной выживаемости прослеживались аналогичные тенденции. Последовательная химиолучевая терапия по сравнению с только лучевым лечением показала достоверные преимущества по критерию 3- и 5-летней общей выживаемости: 34,7% и 22,5% против 22,3% и 10,7% (р<0,05), а одногодичные результаты - не различались: 65,3% против 61,3% (р=0,3). По сравнению с одновременной химиолучевой терапией 2-летние результаты оказались ниже: 44,9% против 59,3% (р=0,03) при отсутствии статистических различий в 3- и 5-летних показателях: 34,7% и 22,5% против 37,3% и 20,9% (р=0,4).

Медиана времени до прогрессирования составила 20,4±0,4 мес. против 15,6±0,5 мес. и 28,8±0,5 мес. при самостоятельной лучевой и одновременной химиолучевой терапии.

Таким образом, последовательная комбинация лучевой и химиотерапии с высокой степенью достоверности оказалась менее эффективной, чем одновременная химиолучевая терапия по критериям 2-летней общей и безрецидивной выживаемости при отсутствии достоверных различий в 3- и 5-летних показателях.

Частота развития отдаленных метастазов была статистически неразличимой при всех способах лечения: при последовательной, одновременной химиолучевой терапии и только лучевом лечении: 11,7%; 6,1%; и 9,4% соответственно (р>0,05).

На отдаленные результаты последовательной химиолучевой терапии достоверное влияние оказывали стадия заболевания и наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы.

Показатели 5-летней общей выживаемости больных с III и IV стадией были равны 37,5% и 7,0% соответственно (р<0,05).

Общая 5-летняя выживаемость больных с обширным регионарным метастазированием (N2.3) оказалась неудовлетворительной при всех способах лечения: при последовательной (6,7%) и одновременной химиолучевой терапии (0%), а также при только лучевом лечении (4,8%) (р>0,05). Вместе с тем, в 2-летних результатах лечения этой категории больных преимущества последовательной химиолучевой терапии по сравнению с только лучевым лечением

проявлялись в тенденции к их повышению: 13,3% против 28,9% (р=0,08), а по отношению к одновременной химиолучевой терапии оказались существенно ниже: 13,3% против 50,0% соответственно (р=0,003). При интактных лимфатических узлах (N0), а также при пораженных в пределах N1, последовательная и одновременная химиолучевая терапия показали статистически сопоставимые результаты 2-летней общей выживаемости: 66,7% и 73,3% (N0); 64,3% и 64,7% (N1). Эти показатели превышали таковые при самостоятельном лучевом лечении: 66,7% и 73,3% против 45,5% (N0) и 64,3% и 64,7% против 32,6% (N1) соответственно (р<0,05). Полученные данные свидетельствуют о необходимости дифференцированного выбора лечебной тактики в зависимости от поражения регионарных лимфатических узлов.

Первичная локализация опухоли в целом по группе при последовательной химиолучевой терапии достоверного влияния на показатели 5-летней общей выживаемости не оказала: 26,7% (ротоглотка) против 17,4% (полость рта) (р=0,3). Достоверно (р=0,2) не различались и 2-летние результаты: 50,7% (ротоглотка) и 43,5% (полость рта). Вместе с тем, благоприятным фактором 5-летнего прогноза оказалась тонзиллярная область по сравнению с опухолями корня языка и глотки: 48,5% против 15,4% и 0% (р<0,001). При поражении полости рта влияние первичной локализации опухоли на этот показатель не обнаружено: 16,7% (дно полости рта) и 18,2% (ретромоллярная область) (р=0,3).

Последовательная и одновременная химиолучевая терапия показали статистически неразличимые результаты по критерию 5-летней общей выживаемости как при раке ротоглотки: 26,7% против 26,2% (р=0,8), так и полости рта: 17,4% против 20,0% (р=0,7). Однако в 2-летних показателях обнаружена тенденция к преимуществу одновременной химиолучевой терапии: при раке ротоглотки эти показатели составили 50,7% против 62,2% (р=0,08), полости рта - 43,5% против 64,0% соответственно (р=0,08).

По отношению к самостоятельной лучевой терапии преимущества последовательного химиолучевого лечения проявлялись при раке ротоглотки в тенденции к повышению 5-летней общей выживаемости (26,7% против 14,1%; р=0,06) и в достоверном улучшении 2-летних показателей (50,7% против 31,6%; р=0,01). При по-

ражении полости рта достоверных различий не обнаружено, как по показателям 5-летней общей выживаемости (17,4% против 11,1%; р=0,4), так и по 2-летней (38,9% против 43,5%; р=0,3).

Схема индукционной химиотерапии влияла на отдаленные результаты последовательного химиолучевого лечения. Так, показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости больных, получивших химиотерапию по схеме ТРБ, составили 35,4% и 35,5%, а при использовании химиотерапии по схеме РБ - 19,4% и 16,4% соответственно, различия достоверные (р<0,05). Медианы общей и безрецидивной выживаемости были равны 31,2±1,4 мес. против 19,2±1,0 мес. и 31,2±1,4 мес. против 16,8±1,1 мес. соответственно в пользу режима ТРР.

При поражении ротоглотки последовательная химиолучевая терапия, включающая 1-3 цикла индукционной химиотерапии по схеме РИ или ТРБ, показала сопоставимые с одновременной хи-миолучевой терапией 5-летние результаты: 20,8% и 40,0% против 26,2% соответственно (р=0,3). У больных с первичной локализацией опухоли в полости рта преимущества индукционной химиотерапии по схеме ТРР по сравнению со схемой РР оказались существенными. Ни один из больных, получивших индукционную химиотерапию по схеме РБ, не прожил более 4 лет. В группе больных, получивших индукционную химиотерапию по схеме ТРИ, показатели 5-летней общей выживаемости составили 44,4%, что было сопоставимо с одновременным химиолучевым лечением (р=0,1).

Таким образом, первичная локализация опухоли и схема индукционной химиотерапии повлияли на отдаленные результаты последовательного химиолучевого лечения: при поражении ротоглотки равноэффективными являлись последовательная терапия, включающая индукционную химиотерапию по схеме РБ и ТРБ, а в случаях поражения полости рта эффективной оказалась только химиотерапия по схеме ТРР.

Результаты последовательной химиолучевой терапии, включающей регионарную химиоинфузию/эмболизацию сосудов, питающих опухоль

В 4-й группе больных проведено последовательное химиолучевое лечение, включающее индукционную регионарную химиоинфу-30

зию/эмболизацию сосудов, питающих опухоль, (первый этап) и последующую конвенциональную лучевую терапию (второй этап). Показаниями для включения больных в эту группу являлись эпизоды кровотечения из опухоли или высокий риск его возникновения. Результаты лечения сравнивали с последовательной химиолучевой терапией, включающей системную индукционную химиотерапию

(РР).

Трансфеморальная каротидная артериография с регионарной бо-люсной химиоинфузией/эмболизацией ветвей наружных сонных артерий выполнена у 40 из 42 больных с первичной локализацией опухоли в ротоглотке (28) или в полости рта (12). Возраст пациентов варьировал от 33 до 70 лет. Из 40 пациентов у 27 (67,5%) течение заболевания было осложнено эпизодами опухолевого кровотечения, у 13 (32,5%) - высоким риском его возникновения.

Процедура была прекращена вследствие развития транзиторного нарушения мозгового кровообращения у двух больных (4,8%).

У 33 больных (82,5%) проведен один курс регионарной химиотерапии, у 5 (12,5%) - два, а у 2 (5%) - три курса. У 19 пациентов (47,5%) химиоинфузия была дополнена эмболизацией сосудов, питающих опухоль, показанием к которой являлось опухолевое кровотечение, а также техническая возможность ее выполнения.

Во время химиоинфузии у 7 больных (17,5%) возник спазм мышц и гиперемия кожи лица, у 5 (12,5%) - онемение верхней конечности на стороне, противоположной введению химиопрепаратов. Осложнения регрессировали самостоятельно после окончания процедуры.

Во время инфузии 5-фторурацила выраженный болевой синдром развился у половины больных (45%). Внутриартериальное введение 2 мл 2%-ного раствора лидокаина во всех случаях полностью купировало болевой синдром, гемодинамических нарушений при этом не зафиксировано.

Постэмболизационный синдром наблюдали у 7 пациентов (17,5%), в том числе у трех (7,5%) - зарегистрирован выраженный отек подкожной жировой клетчатки лица на стороне поражения, который регрессировал в течение 3-5 суток на фоне симптоматического лечения. У одной пациентки с опухолью глотки на четвертые сутки после процедуры развился некроз мягких тканей щеки. Гематологическая токсичность регионарной химиотерапии 1-2 степени составила 20,0%,

а у одной больной развилась панцитопения (4 степень токсичности).

Частота наиболее типичных побочных эффектов (тошнота, рвота), характерных для препаратов платины, не превышала таковую при системной химиотерапии (р>0,05). Повторных эпизодов опухолевого кровотечения не зарегистрировано ни у одного больного в течение всего последующего 2-летнего и более сроков наблюдения.

Клинический результат внутрисосудистого вмешательства оценивали через 2 недели. Частота объективного ответа опухоли на регионарную химиоинфузию/эмболизацию составила 75,0% (30 больных), в том числе зарегистрированы четыре полных ответа (10,0%). Первичная локализация опухоли достоверного влияния на этот показатель не оказала: 71,4% (ротоглотка) - 66,6% (полость рта) (р>0,05).

Из 19 больных, которым была выполнена химиоэмболизация сосудов, питающих опухоль, у 16 (84,2%) зарегистрированы положитель- ! ные результаты, в том числе 3 полных и 13 частичных ответов (рис. 4 1 и 5). Из 21 больного, получившего регионарную химиоинфузию, полный ответ наблюдали только у одного больного (4,8%), частичный - у 11 (52,4%). Таким образом, эффективность химиоэмболизации по критерию объективного ответа достоверно превышала химиоинфузию: 84,2% против 57,2% соответственно (р=0,03).

Рис. 4. Больной А., 46 лет, с опухолью языка, осложненной эпизодами кровотечения (ТгИоМо):

А - селективная ангиограмма язычной артерии;

Б - на ангиограмме после химиоэмболизации определяется культя язычной артерии.

А

Б

ш

ш

ЯЩ Л

в г

Рис. 5. Больной В., 54-х лет, с опухолью дна полости рта, осложненной эпизодами кровотечения (Т4К,М+):

А - ангиограмма из левой наружной сонной артерии, боковая проекция; Б - на компьтерной томограмме до лечения визуализируется поражение мягких тканей и кожных покровов подбородочной области, деструкция нижней челюсти;

В - ангиограмма после эмболизации язычной и лицевой артерий: васкуляри-зация в проекции дна полости рта не определяется;

Г - компьтерная томограмма через 3 недели после химиоэмболизации: определяется частичный регресс объема опухоли в мягких тканях подбородочной области, восстановление целостности кожных покровов, уменьшение костной деструкции нижней челюсти.

Второй этап лечения - стандартную лучевую терапию в режиме обычного фракционирования дозы выполнили у 38 больных (95%). Непосредственная эффективность всего курса последовательной химиолучевой терапии составила 73,6%, в том числе полных и частичных ответов 28,9% и 44,7% соответственно.

По сравнению с последовательной химиолучевой, включающей системную индукционную химиотерапию, достоверных различий по критерию непосредственного ответа не обнаружено: 73,6% против 73,7% (р>0,05).

Острые лучевые реакции слизистой орофарингеальной области также не имели значимых различий. Так, частота мукозита 3-4 степени составила 44,7% против 37,5% (р=0,2).

Анализ ближайших отдаленных результатов лечения проведен на базе данных о 38 больных. По сравнению с последовательной химиолучевой терапией, включающей системную индукционную химиотерапию, достоверных различий по критериям 2-летней общей и безрецидивной выживаемости не обнаружено: 50,0% против 41,8% и 44,7% против 37,3% соответственно (р>0,05).

Вместе с тем, уровень одногодичного локо-регионарного контроля был выше у больных, получивших регионарную химиоинфу-зию/эмболизацию сосудов, питающих опухоль, по сравнению с системной индукционной химиотерапией: 73,6% против 59,7% (р=0,07). Достоверных различий в 2-летних показателях не обнаружено: 44,7 против 38,8% (р>0,05).

На момент анализа из 19 больных, переживших 2-летний срок наблюдения, 7 (18,4%) прожили более трех лет, в том числе 4 (10,5%) - более пяти. У 6 из 7 пациентов регионарная химиоинфу-зия дополнялась эмболизацией сосудов, питающих опухоль. Повторных эпизодов кровотечения не отмечено ни в одном случае.

Таким образом, апробированный нами вариант последовательной химиолучевой терапии, включающий регионарную индукционную химиоинфузию/эмболизацию сосудов, питающих опухоль, может быть рекомендован в качестве метода консервативного лечения больных местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта, в том числе, осложненном эпизодами кровотечения или с высоким риском его возникновения.

Исследование связи результатов лучевой/химиолучевой терапии с некоторыми показателями периферической крови

В исследовании изучена динамика стандартных показателей периферической крови больных в процессе лучевой и химиолучевой терапии с целью выявления возможных корреляций с непосредственными и отдаленными результатами лечения. Информативными оказались показатели лимфоцитарного ряда, наиболее чувствительного к миелосупрессивным воздействиям.

Достоверной связи стартовых значений лимфоцитов с непосредственными и отдаленными результатами лечения не обнаружено (р=0,16). Вместе с тем, с уменьшением коэффициента вариации средних значений стартовых лимфоцитов, показатели средней продолжительности жизни больных увеличивались (р=0,02).

Установлено, что в группах больных, однородных по исходным характеристикам опухолевого процесса и при условии статистически неразличимых средних значениях стартовых лимфоцитов, одинаковое туморицидное воздействие приводило к развитию лимфо-пении различной степени выраженности. Глубина развивающейся лимфопении оказалась сопряженной с непосредственными результатами как лучевой, так и химиолучевой терапии (р<0,05) (рис. 6).

;СГ-Г""'| 1

II

Рис. 6. Изменение доли полных ответов в зависимости от среднего уровня лимфоцитов в процессе индукционной химиотерапии

Примечание: I - средний уровень лимфоцитов за период индукционной химиотерапии (Млфх109/л): светло-серый цвет - 2,25±0Д х109/л; темно-серый - 1,78+0,15x10%; II -доля полных ответов (относительные единицы).

Изучение динамики лимфоцитарных показателей в процессе лечения показало, что самостоятельная лучевая терапия сопровождается достоверным (р<0,001) снижением количества циркулирующих лимфоцитов и достоверным увеличением коэффициента вариабельности этого показателя (р=0,04). Показатели средней продолжительности жизни больных оказались достоверно положительно связанными со средним уровнем лимфоцитов на середине курса лучевой терапии (р=0,02), и отрицательно - с коэффициентом вариации этого уровня (р<0,04).

При химиолучевой терапии достоверному уменьшению среднего уровня лимфоцитов в процессе индукционной химиотерапии, соответствовало значимое (р=0,03) уменьшение средней продолжительности жизни больных. Высокий коэффициент вариации этого показателя также являлся неблагоприятным фактором отдаленного прогноза (р=0,02) (табл. 2).

Таблица 2

Соотношение СПЖ с лимфоцитарными показателями

Группы Млф0хЮ% ±ш Млфх109/л ±т ку СПЖ±т

1 2,06±0,23 1,53*0,32 0,45 5,3±1,45

2 2,05 ±0,14 1,91±0,26 0,23 16,3+0,50

3 2,06*0,1 1,78+0,15 0,20 30,25±1,37

4 2,40+0,08 2,25+0,1 0,12 61,2±5,99

Примечание: Млф0хЮ9/л - средние стартовые лимфоциты; Млфх109/л -средний уровень лимфоцитов в процессе индукционной химиотерапии (без стартовых значений); ку - коэффициент вариации среднего уровня лимфоцитов; СПЖ - средняя продолжительность жизни.

Обнаруженные связи были подтверждены в условиях статистически неразличимых средних уровней лимфоцитов до начала лечения (диапазон от 2,05х109 до 1,8x10%) и оптимальных коэффициентах их вариации (< 0,35). Связь сохранялась: положительная -для абсолютных значений этого уровня (р=0,018) и отрицательная - для коэффициента его вариации (р=0,004) (рис. 7 и 8).

1,00 1,50 2,00 2,50

Усредненный уровень лимфоцитов

Рис. 7. Связь показателей средней продолжительности жизни со средним уровнем лимфоцитов в процессе индукционной химиотерапии

Коэффициент вариации

Рис. 8. Связь показателей средней продолжительности жизни с вариабельностью средних уровней лимфоцитов

Выявленные связи подтверждены в различных клинических ситуациях: на больных, переживших длительные сроки наблюдения; на больных, получивших туморицидные воздействия различной интенсивности.

Таким образом, по нашим данным, результат, как лучевого, так

и химиолучевого лечения, оказался сопряженным с потенциальными возможностями лимфопоэтической системы, с существованием критического уровня ее повреждения, при котором клинический эффект был минимальным.

Выявленная связь лимфоцитарного компартмента крови, наиболее чувствительного к повреждению, с результатами цитостатиче-ского воздействия свидетельствует о том, что для достижения оптимального лечебного эффекта степень повреждения системы лимфопоэза не должна достигать определенного критического уровня как по численности клеток (абсолютные величины и проценты), так и по степени гомеостатического поддержания их в узких пределах (коэффициент вариации). Гемодепрессивное действие цитостатической терапии, обычно рассматриваемое как неизбежное осложнение, можно трактовать и как вероятный механизм опосредованной реализации терапевтического эффекта.

ВЫВОДЫ

1. Одновременная и последовательная комбинация лучевой и химиотерапии повышает 5-летнюю выживаемость больных мест-но-распространенным раком ротоглотки и полости рта Ш-1У стадии с 13,3% до 24,4% (р=0,04), достоверно не изменяя при этом частоту отдаленного метастазирования по сравнению с лучевой терапией в режиме обычного фракционирования дозы (р>0,05).

2. Одновременная и последовательная химиолучевая терапия имеют одинаковую эффективность по показателям 5-летней общей выживаемости (р=0,4).

3. Последовательная химиолучевая терапия, включающая 2-3 цикла индукционной полихимиотерапии, менее эффективна одновременного химиолучевого лечения с использованием монохимиотерапии по 2-летним результатам: 48,9% против 62,3% (р=0,03). При обширном регионарном метастазировании (N2.3) последовательное химиолучевое лечение не имеет преимуществ в 2-летней выживаемости по сравнению с самостоятельной лучевой терапией в режиме обычного фракционирования дозы: 13,3% против 26,6% (р=0,08).

4. Регионарная химиоинфузия/эмболизация сосудов, питающих

опухоль, по сравнению с индукционной системной химиотерапией, выполненная на первом этапе последовательного химиолучевого лечения, обеспечивает тенденцию к повышению одногодичного локо-регионарного контроля (73,6% против 59,7%; р=0,07) при достоверно сопоставимых показателях 2-летней общей выживаемости (44,7% против 37,3%; р>0,05) и не сопровождается повышением общей и местной токсичности. Апробированная методика лечения не имеет альтернативы при наличии опухолевого кровотечения или высоком риске его возникновения.

5. Использование в рамках одновременного химиолучевого лечения конформной лучевой терапии по сравнению со стандартным облучением не имеет существенных клинических преимуществ у больных орофарингеальным раком с обширным регионарным ме-тастазированием: частота развития мукозита 3-4 степени составила 51,2% против 55,6% (р>0,05), эпителиита 2 степени 77,8% против 65,1% (р<0,05) при сопоставимых показателях 2-летней общей выживаемости: 55,6% против 62,8% (р>0,05).

6. Непосредственные результаты индукционной химиотерапии прогностически значимы для определения эффективности последующего лучевого лечения (р<0,05).

7. У больных местно-распространенным раком полости рта III-IV стадии 5-летние результаты последовательной химиолучевой терапии, включающей 2-3 цикла индукционной химиотерапии по схеме РБ, и самостоятельного лучевого лечения в режиме обычного фракционирования дозы сопоставимы (0% против 11,1%; р=0,2). Включение в схему индукционной химиотерапии таксанов (ТРБ) делает последовательное химиолучевое лечение предпочтительнее самостоятельной лучевой терапии (44,0% против 11,1%; р<0,05).

8. Профилактическое применение колегеля с инкорпорированными лекарственными препаратами (деринатом и лидокаином) позволило снизить частоту развития радиационного мукозита 3-4 степени с 54,5% до 36,2% (р=0,01), дисфагии 3^1 степени с 59,1% до 33,3% (р<0,01).

9. Эффективность лучевой и химиолучевой терапии по критерию средней продолжительности жизни сопряжена с ресурсом лимфопоэза: при статистически одинаковой концентрации циркулирующих лимфоцитов до начала лечения лучшим результатам

сопутствуют более высокие средние значения лимфоцитов в процессе лечения (р=0,03) и меньшая их вариабельность (р=0,02).

Практические рекомендации

1. У больных местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта Ш-1У стадии с обширным регионарным метастазирова-нием (N2-3) более эффективна одновременная химиолучевая терапия; в случаях ограниченного регионарного распространения процесса (N0-1) допустимо одновременное или последовательное хи-миолучевое лечение.

2. В рамках одновременной химиолучевой. терапии больных раком ротоглотки и полости рта с обширным регионарным метаста-зированием равноэффективны конформная и стандартная дистанционная лучевая терапия в режиме обычного фракционирования дозы.

3. Последовательная химиолучевая терапия, включающая индукционную регионарную химиоинфузию/эмболизацию сосудов, питающих опухоль, рекомендована больным местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта Ш-1У стадии, осложненным опухолевым кровотечением или высоким риском его возникновения.

4. Схема последовательной химиолучевой терапии больных местно-распространенным раком ротоглотки Ш-1У стадии (N0-1): I этап - 2-3 цикла индукционной химиотерапии (РР/ТРБ), II этап -дистанционная лучевая терапия в режиме обычного фракционирования дозы.

Схема последовательной химиолучевой терапии больных местно-распространенным раком полости рта 1П-1У стадии (N0-1): I этап - 2-3 цикла индукционной химиотерапии (ТРР), II этап - дистанционная лучевая терапия в режиме обычного фракционирования дозы.

5. С целью профилактики радиационного мукозита в терапию сопровождения химиолучевого лечения больных орофарингеаль-ным раком рекомендовано включать местное применение колегеля с инкорпорированными лекарственными препаратами (деринатом и лидокаином).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сокуренко, В.П. Синхронная химиолучевая терапия рака слизистой оболочки дна полости рта / Корытова Л.И., Хазова Т.В., Сокуренко В.П. II Мат. научной конференции, посвященной 80-летию со дня основания ЦНИРРИ МЗ РФ. - СПб., 1998. - С. 292.

2. Сокуренко, В.П. Артериальная химиоэмболизация в комбинированном лечении злокачественных опухолей языка и верхней челюсти: предварительные результаты / Суворова Ю.В., Таразов П.Г., Корытова Л.И., Хазова Т.В., Сокуренко В.П. // Мат. научной конференции «Новые технологии в медицинской радиологии». - СПб., 2001. - С. 69-70.

3. Sokurenko, V.P. Intraarterial chemoembolization in combined treatment of lingual and maxillar carcinoma: preliminary results / Suvorova J.V., Tara-zov P.G., Koritova L.I., Hazova T.V., Sokurenko V.P. // 7th International Workshop on Interventional Radiology: book of abstracts. - Prague, 2001. -P. 134 (Poster №4).

4. Сокуренко, В.П. Артериальная эмболизация в комбинированном лечении злокачественных опухолей языка и верхней челюсти / Суворова Ю.В., Таразов П.Г., Корытова Л.И., Сокуренко В.П., Хазова Т.В., Денисова Ю.А. // Мат. научной конференции «Интервенционная радиология». - Петрозаводск, 2002. - С. 35-36.

5. Сокуренко, В.П. Артериальная химиоэмболизация в комбинированном лечении злокачественных опухолей языка и верхней челюсти: предварительные результаты / Суворова Ю.В., Таразов П.Г., Корытова Л.И., Хазова Т.В., Сокуренко В.П. // Вестник радиологии. - 2002. - № 2. - С. 23- 28.

6. Сокуренко, В.П. Химиолучевая терапия в лечении местно-распространенных опухолей головы и шеи / Корытова Л.И., Сокуренко В.П. // Мат. научной конференции с участием стран ближнего и дальнего зарубежья, посвященной 85-летию со дня основания ЦНИРРИ МЗ РФ. СПб, - 2003. - С. 209-210.

7. Сокуренко, В.П. Результаты комбинированного лечения опухолей головного мозга различного генеза / Корытова Л.И., Жабина P.M., Хазова Т.В., Сокуренко В.П., Гопта Е.В., Бусина Е.Ю. // Вопросы онкологии. - 2003. - Т. 49. - № 5. - С. 639-642.

8. Сокуренко, В.П. Химиолучевое лечение больных опухолями головы и шеи / Корытова Л.И., Сокуренко В.П. // Мат. научной конференции, посвященной 80-летию Российского научного центра рентгеноло-

гии МЗ РФ (1924-2004). «Научно-технический прогресс отечественной лучевой диагностики и лучевой терапии» // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии MP. - СПб., 2004. - № 3. - С. 116-117.

9. Сокуренко, В.П. Результаты химиолучевой терапии опухолей головы и шеи / Корытова Л.И., Сокуренко В.П. // Мат. Всероссийской научно-практической конференции «Междисциплинарный подход к диагностике и лечению опухолей орофарингеальной зоны, головного мозга и органа зрения». - Челябинск, 2005. - С. 33.

10. Сокуренко, В.П. Результаты химиолучевой терапии опухолей головы и шеи / Корытова Л.И., Сокуренко В.П. // Мат. Невского радиологического форума «Наука - клинике». - СПб., 2005. - С. 367.

И. Сокуренко, В.П. Опыт применения питательной смеси «Нутризон» в комплексном лечении больных раком ротоглотки / Корытова Л.И., Сокуренко В.П. П Мат. VI межрегиональной научно-практической конференции «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний». - СПб., 2006. - С. 57-58.

12. Сокуренко, В.П. Последовательное химиолучевое лечение местно-распространенного рака ротоглотки / Корытова Л.И., Сокуренко В.П. // Мат. Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Опухоли головы и шеи». - Анапа, 2006.

13. Сокуренко, В.П. Опыт применения канглайта у онкологических больных / Корытова Л.И., Гопта Е.В., Жабина P.M., Сокуренко В.П., Маслюкова Е.А. // Мат. Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Онкология сегодня. Успехи и перспективы», посвященной 60-летию онкологической службы Республики Татарстан. - Казань, 2006. - С. 125-126.

14. Сокуренко, В.П. Химиолучевое лечение местно-распространенного рака ротоглотки / Корытова Л.И., Сокуренко В.П. // Сборник научных трудов Невского радиологического форума «Невские горизонты». - СПб., 2007. - С. 666.

15. Сокуренко, В.П. К вопросу о недостаточности питания и потребности в нутриционной поддержке онкологических больных / Корытова Л.И., Сокуренко В.П., Некрасова A.B. // Мат. VII Межрегиональной научно-практической конференции «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний». - Великий Новгород, 2007. - С. 43.

16. Sokurenko, V.P. The efficacy of induction chemotherapy followed by conventional radiotherapy and adjuvant therapy for locally advanced

carcinoma of oropharynx / Sokurenko V.P. // Radiother. Oncol. - 2007. -V. 82(Suppl. 1).-P. 78.

17. Сокуренко, В.П. Токсическое обременение агрессивного химиолуче-вого лечения орофарингеального рака: состояние проблемы / Сокуренко В.П., Корытова Л.И., Луфт A.B., Некрасова A.B. // Паллиативная медицина. - 2008. - № 1. - С. 51-57.

18. Сокуренко, В.П. Рентгеноэндоваскулярные вмешательства в комбинированном лечении местно-распространенных опухолей головы и шеи / Сокуренко В.П., Корытова Л.И., Таразов П.Г., Суворова Ю.В. // Вопросы онкологии. - 2008. - Т. 54. - № 5. - С. 625-630.

19. Сокуренко, В.П. Регионарная болюсная химиотерапия как этап химио-лучевого лечения местно-распространенных опухолей головы и шеи / Сокуренко В.П., Корытова Л.И., Таразов П.Г., Суворова Ю.В. // Материалы V съезда онкологов стран СНГ. - Ташкент, 2008. - С. 169.

20. Сокуренко, В.П. Опыт использования гидрогелевых материалов с деринатом и лидокаином при химиолучевой терапии орофарингеального рака / Корытова Л.И., Сокуренко В.П., Олтаржевская Н.Д. // Материалы V съезда онкологов стран СНГ. - Ташкент, 2008. - С. 137.

21.Сокуренко, В.П. Скрытая прогностическая неоднородность онкологических больных / Бочкарева Т.Н., Екимова Л.П., Немкова Е.В., Сокуренко В.П., Чижова Н.Д., Шутко А.Н. // Вопросы онкологии. - 2008. -Т. 54.- №5. _с. 480-482.

22. Сокуренко, В.П. Регионарная химиотерапия/эмболизация в комплексном химиолучевом лечении орофарингеального рака / Корытова Л.И., Таразов П.Г., Сокуренко В.П., Суворова Ю.В. // Мат. научной конференции с участием стран ближнего и дальнего зарубежья «От лучей рентгена - к инновациям XXI века. 90 лет со дня основания первого в мире Рентгеновского института (РНЦРХТ)». - СПб., - 2008. - С. 174.

23. Сокуренко, В.П. Опыт использования гелевых материалов с деринатом и лидокаином при химиолучевой терапии орофарингеального рака / Корытова Л.И., Сокуренко В.П., Олтаржевская Н.Д., Поспелов В.А. // Мат. научной конферен-ции с участием стран ближнего и дальнего зарубежья «От лучей рентгена - к инновациям XXI века. 90 лет со дня основания первого в мире Рентгеновского института (РНЦРХТ)». -СПб.,-2008.-С. 34.

24. Сокуренко, В.П. Способ лечения местно-распространенного орофарингеального рака / Сокуренко В.П., Корытова Л.И., Олтаржевская Н.Д. // Патент РФ на изобретение № 2347591 от 27.02.2009.

25. Сокуренко, В.П. Рентгеноэндоваскулярные вмешательства в

комбинированном лечении опухолей головы и шеи: обзор литературы / Сокуренко В.П. // Вопросы онкологии. - 2009. - Т. 5 . - № 2 . - С. -136-142.

26. Сокуренко, В.П. Регионарная химиотерапия и эмболизация в паллиативном лечении рецидивов опухолей орофарингеальной зоны / Сокуренко В.П., Корытова Л.И., Таразов П.Г., Суворова Ю.В. // Паллиативная медицина. - 2009. - № 4. - С. 28-32.

27. Сокуренко, В.П. Формирование отдаленных результатов лучевого и химиолучевого лечения орофарингеального рака / Шутко А.Н., Сокуренко В.П., Корытова Л.И., Екимова Л.П. // В материалах Невского радиологического форума (2009) / Под ред. В.И. Амосова. - СПб.: из-во СПб ГМУ, 2009. - С. 620-622.

28. Сокуренко, В.П. Разработка высокотехнологичных методов лучевого и химиолучевого лечения лучевых реакций и повреждений с использованием отечественных лечебных материалов нового поколения для направленного подведения к опухоли и нормальным тканям / Корытова Л.И., Маслюкова Е.А., Хазова Т.В., Жабина P.M., Сокуренко В.П., Гопта Е.В. // В материалах Невского радиологического форума (2009) / Под ред. В.И. Амосова. - СПб.: из-во СПб ГМУ, 2009. С. 278-280.

29. Сокуренко, В.П. Опыт конформной лучевой терапии больных с опухолями орофарингеальной зоны / Сокуренко В.П., Корытова Л.И., Бочкарева Т.Н. // Мед. физика. - 2009. - № 1 (41) - С. 39-45.

30. Сокуренко В.П. Регионарная химиотерапия и эмболизация в комбинированном лечении местно-распространенных злокачественных опухолей орофарингеальной зоны / Суворова Ю.В., Таразов П.К., Корытова Л.И., Сокуренко В.П. // Материалы III Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2009» (в рамках форума «Медицина-2009»). - М., 2009. - С. 339.

31. Сокуренко, В.П. Системный компонент в формировании отдаленных результатов лучевого и химиолучевого лечения орофарингеального рака // Шутко А.Н., Корытова Л.И., Сокуренко В.П., Екимова Л.П. // Онкохирургия. - 2009. - № 2. - С. 31.

32. Сокуренко, В.П. Регионарная химиотерапия и эмболизация в комбинированном лечении местно-распространенных злокачественных опухолей орофарингеальной зоны / Суворова Ю.В., Корытова Л.И., Таразов П.Г., Сокуренко В.П. // Материалы 9 межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы интервенционной радиологии (рентгенохирургии)». - 2009. - С. 43.

33. Сокуренко, В.П. Прогнозирование степени тяжести мукозита

слизистой оболочки полости рта методом оптической когерентной томографии / соавт. Масленникова А.В., Балалаева И.В., Гладкова Н.Д., Карабут М.М., Киселева Е.Б., Иксанов P.P., Ильин Н.В., Сокуренко В.П. // Вопросы онкологии. - 2009. - Т. 65 - № 5. - С. 572-579.

34. Сокуренко, В.П. The circulating hematopoietic progenitor cells level and rate of cancer patient's death / Шутко A.H., Екимова Л.П., Немкова E.B., Сокуренко В.П., Корытова Л.И. // 37th Annual Meeting of the European Radiation Research Society: book of abstracts. - Prague, 2009. - P. 177.

Подписано в печать 15.02.2010г. Формат 60x84/16 П.л. 2,875 Уч.-изд.л.2,875. Тир. 100 экз. Отпечатано в типографии ООО «Турусел» 191186, Санкт-Петербург, ул. Миллионная д. 1. Тел. 571 -5474 Зак.№ 13211 от 16.02.2010г.