Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Профилактика и лечение кровотечений, обусловленных портальной гипертензионной гастропатией

На правах рукописи

Семенова Татьяна Сергеевна

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ КРОВОТЕЧЕНИЙ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИОННОЙ ГАСТРОПАТИЕЙ

14.01.17 — хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

11 ГчАг12015

Москва — 2015

005560117

005560117

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Российский научный центр хирургии имени академика Б. В. Петровского» в отделении экстренной хирургии и портальной гипертензии

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор медицинских наук

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

Доктор медицинских наук

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор заведующий кафедрой хирургических болезней № 2 ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ

Светлана Борисовна Жигалова Екатерина Михайловна Пальцева

Александр Андреевич Щеголев

доктор медицинских наук, заведующая отделением эндоскопии

ГКБ №61 ДЗМ Татьяна Павловна Пинчук

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

ГБУЗ Московский клинический научный центр ДЗМ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии.

Защита диссертации состоится «_»_2015 года

в_ часов на заседании диссертационного ученого совета (Д.001.027.02)

Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Российский научный центр хирургии им. акад. Б. В. Петровского» Адрес: 119991, ГСП-2, г. Москва, Абрикосовский переулок, д. 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б. В. Петровского» и на сайте www.med.ru

Автореферат разослан «_»_2015 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Э. А. Годжелло

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблема портальной гипертензионной гастропатии (ПГГ) в настоящее время является актуальной и малоизученной, несмотря на многочисленные исследования, проводимые в этой области. По данным различных авторов, основанных на результатах эндоскопии, распространенность ГИТ колеблется от 9,1 до 80% (МиёауЛ Н. ^ а1.,2008, Иереапи Ь. й а1., 2005). Подобное расхождение может быть связано с несколькими факторами: отсутствием единых диагностических критериев и классификации, отбором пациентов, а также с различием в интерпретации поражений при эндоскопическом осмотре.

Многие авторы рассматривают ПГГ как потенциальный источник острого или хронического желудочного кровотечения. По данным М. Рпгшцпаш и соавт. (2001) острые кровотечения вследствие гастропатии встречаются у 2,5% больных, а уровень смертности, связанный с ними, составляет 12,5%. Встречаемость хронического кровотечения при ПГГ составляет от 3 до 26% случаев. Хронические кровопотери приводят к выраженным нарушениям функции печени, возникновению и прогрессированию печеночной э!щефалопатии, значительно утяжеляя состояние больного. Наличие ПГГ сопряжено с ухудшением прогноза заболевания, что диктует необходимость совершенствования диагностики и лечебной тактики при ПГГ, которые должны основываться на знаниях патогенеза и диагностических возможностях.

Золотым стандартом диагностики ПГГ является эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Методика позволяет выявить характерные изменения слизистой оболочки проксимальных отделов желудка, их локализацию и распространенность, уточнить степень гастропатии, а при кровотечении - исключить варикозно расгаиренпые вены (ВРВ) пищевода и желудка как возможный источник геморрагии.

В настоящее время механизмы патогенеза ПГГ остаются малоизученными. В патогенезе данного заболевания задействовано множество гемодинамических и вазоактивных факторов, таких как локальные нарушения

тонуса сосудов слизистой оболочки желудка (СОЖ), повышенная проницаемость микрососудов, опосредованная эндотелином-1, повышенная экспрессия оксида азота (NO) (Sathar S., 2014), являющегося вазодилататором. Определенная роль отводится факторам роста и простагландинам (Burak К.,2001), а также апоптозу. К настоящему времени установлено, что решающим моментом в запуске апоптоза в СОЖ является активация белков семейства Bcl-2 - индукторов и ингибиторов патологического процесса (Белушкина Н.,2003). В то же время процессы апоптоза в СОЖ при ПГГ остаются неизученными.

Развивающаяся при ПГГ гипоксия может вызывать повреждение эндотелиальных клеток сосудов СОЖ и массивный выброс активаторов плазминогена, что приводит к усиленному фибринолизу под действием плазмина и, в свою очередь, к кровотечениям. Тем не менее, не установлена роль различных компонентов системы активатора плазминогена в этом процессе.

В основе профилактики и лечения ПГГ лежат лечебные мероприятия, направленные на снижение давления в системе воротной вены. Преимущество отдаётся фармакотерапии. Наиболее часто используются В-блокаторы, нитраты, синтетический аналог соматостатина (октреотид), вазопрессин. Дискутируется возможность применения при геморрагиях аргоноплазменной коагуляции (ЛПК).

В своем исследовании Orloff J. et al. (1995) доказал, что при рефрактерности больных к фармакотерапии, выполнение порто-кавального шунтирования (ПКШ) приводит к полной регрессии патологических изменений слизистой оболочки желудка.

Проблема гастропатии является значимой. Несмотря на утверждение, что основой лечения портальной гипертензионной гастропатии является снижение портального давления, многие вопросы патогенеза, профилактики и лечения до сих пор остаются без ответа.

Цель работы

Улучшить результаты лечения больных с портальной гипертензионной гастропатией путем совершенствования лечебно-диагностической тактики с

учетом молекулярно-биологических особенностей слизистой оболочки желудка.

Задачи исследования

1. Изучить частоту встречаемости портальной гипертензионной гастропатии у больных с различными формами портальной гипертензии в зависимости от степени тяжести процесса.

2. Уточнить причины, влияющие на формирование портальной гипертензионной гастропатии и обуславливающие тяжесть течения заболевания.

3. Изучить молекулярно-биологические аспекты патогенеза портальной гипертензионной гастропатии.

4. Исследовать систему активатора плазминогена в слизистой оболочке желудка для оценки интенсивности фибринолиза, приводящего к кровотечениям при гастропатии.

5. Провести сравнительную оценку различных методов лечения и на основании этого определить наиболее оптимальную тактику и схему лечения.

Научпая новизна

Настоящая работа является первым исследованием в нашей стране, в котором на основании большого клинического материала изучена эпидемиология портальной гипертензионной гастропатии.

Большой объем клинического материала позволил изучить влияние на развитие гастропатии операций азиго-портального разобщения

(эндоскопическое дотирование, операция М.Д. Пациоры), ПКШ, топографических особенностей ВРВ пищевода и желудка, их степени и тендерных различий.

На основании анализа результатов иммуногистохимического (ИГХ) исследования в работе впервые показано подавление апоптоза эпителиальных клеток СОЖ при ПГГ, т.е. замедление процессов их обновления; доказано отсутствие ассоциаций между экспрессией факторов апоптоза и наличием инфекции Н. pylori; впервые проанализировано влияние компонентов системы

активатора плазминогена на развитие кровотечений, обусловленных гастропатией.

Обоснованы показания назначения ß - блокаторов, сеансов гипербарической оксигенации (ГБО) и операции ПКШ для лечения и профилактики портальной гипертензионной гастропатии.

Практическая значимость работы

Изучена частота встречаемости гастропатии у больных различными формами портальной гипертензии в зависимости от степени тяжести процесса.

Уточнены факторы, влияющие на формирование и обуславливающие тяжесть течения заболевания.

Выявлено отсутствие связи инфекции Н. pylori с наличием ПТТ, со степенью ее тяжести, а также с интенсивностью апоптоза эпителиальных клеток СОЖ, поэтому вопрос о назначении антихеликобактерного лечения не является обязательным.

Получены данные о преобладании активатора плазминогена над его ингибитором в СОЖ, что свидетельствует о наличии риска развития желудочных кровотечений.

На основании результатов исследования разработан алгоритм применения различных методов лечения 1111 и на основании этого определена наиболее оптимальная тактика и схема лечения больных с ПГГ.

Апробация диссертации

Основные положения работы доложены на III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы эндоскопии» 22-23 марта 2012 года, Санкт-Петербург; на II международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Пироговские чтения» 23 ноября 2012 года, Челябинск; на I Российском конгрессе с международным участием «Неотложная эндоскопия» 6-7 декабря 2012 года, Москва. Работа обсуждена на совместном заседании сотрудников отделения экстренной хирургии и портальной гипертензии и сотрудников отделения патологоанатомического II (иммуногистохимического) ФГБНУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 4 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Реализация результатов работы Основные положения и рекомендации диссертации используются в практической работе отделения экстренной хирургии и портальной гипертензии (руководитель - д.м.н., профессор А. Г. Шерцингер), отделения патологоанатомического II (иммуногистохимического) (руководитель - д.м.н. Е.М. Пальцева) ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б. В. Петровского» (директор - д.м.н., профессор С. Л. Дземешкевич) и на базе ГБУЗ ГКБ им. А.К. Ерамишанцева ДЗМ (главный врач -д.м.н., профессор Крапивин А.Д.)

Структура и объем диссертации Работа изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 48 рисунками и содержит 32 таблицы. Библиография включает 118 литературных источников, из них 16 отечественных и 102 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинических наблюдений и методов исследования

Настоящая работа основана на результатах исследования 1863 пациента с диагнозом «портальная гипертензия». У 270 больных выявлена портальная гипертензионная гастропатия. 136 больных рандомизированы и включены в исследование эффективности различных методов лечения по выбранным критериям включения: портальная гипертензия различной этиологии; наличие ПГГ по данным ЭГДС (рис. 1).

134 пациента не участвовали в исследовании по критериям исключения: добровольный отказ пациента от наблюдения; терминальное состояние

больного и его смерть; продолжающееся или состоявшееся кровотечение из ВРВ пищевода и желудка.

В основную группу были включены 115 больных с ГИТ, которые изначально получали лекарственную терапию: карведилол- неселективный а г, Рг и рг блокатор адренорецепторов, анаприлин- нсселективный 3 -адреноблокатор и атенолол- избирательный (кардиоселективный) 01-адреноблокатор. При этом обязательным условием включения пациентов в исследование был постоянный прием и подбор дозы препарата до достижения частоты сердечных сокращений (ЧСС) 60-55 ударов в минуту.

В дальнейшем в связи с выдвинутой гипотезой о роли гипоксии в патогенезе гастропатии 11 больным назначен 10-дневный курс ГБО совместно с месячным пероральным приемом антиоксиданта витамина Е в дозе 400 мг х 2 раза в день и 5 больным выполнено ПКШ. В контрольную группу вошел 21 больной с 111 Г, которые по тем или иным причинам не получали лечения, несмотря на установленный диагноз и данные рекомендации.

1863 больных с ПГ

270 больных с ГИТ

}

ретроспективное исследование

134 пациента исключены

136 больных с ПГГ

/

115 больных

24 больных

\

21 больной

контрольная группа

28 больных анаприлин

47 больных

11 больных ГБО и вит. Е

5 больных

карведилол ГБО и вит. Е ПКШ

Рис. 1. Рандомизация больных с портальной гипертензией.

проспективное исследование

Исследуемые группы больных были репрезентативны по полу, возрасту, этиологии развития ПГ, степени тяжести гастропатии, согласно трехстепенной классификации, принятой в ФГБНУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского:

Легкая степень - мозаичный рисунок слизистой оболочки;

Средняя степень - появление красных «скарлатиноподобных» элементов на слизистой оболочке желудка;

Тяжелая степень - увеличение количества точечных геморрагий, их слияние и появление черно-коричневых кровоизлияний на слизистой оболочке желудка, иногда с примесью кофейной гущи в содержимом желудка.

Диагностическая ЭГДС выполнялась до начала лечения и затем каждые 13-6-12 месяцев после подбора адекватной дозы В-блокаторов, проведения сеансов ГБО, выполнения Г1КШ в контрольной группе. Пациент был информирован о назначенном лекарственном препарате и выбранном методе терапии. Врач-эндоскопист, выполнявший контрольную ЭГДС, не знал, какое лечение было назначено пациенту.

Данные ближайшего и отдаленного периодов наблюдения собирались на основе результатов ЭГДС, во время которой по вышеописанной методике и классификации делалось заключение о динамике течения IUI. К положительным результатам относили уменьшение степени тяжести 1111 на 1,2 или 3 степени. К отрицательным результатах! - увеличение степени тяжести ПГГ на 1,2 или 3 степени. Отдельно выделяли группу больных, у которых не было отмечено никакой динамики течения болезни.

У 46 больных выполнены гистологические и иммуногистохимические исследования биоптатов слизистой оболочки желудка с целью уточнения отдельных механизмов патогенеза. Для этого материал фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине и заливали в парафин. Для морфологического исследования срезы толщиной 3-4 мкм окрашивали гематоксилином и эозином.

С целью определения интенсивности апоптоза эпителиальных клеток при ПГГ изучалась экспрессия проапоптических (Вах) и антиапоптических (Вс1-2) молекул в эпителиальных клетках СОЖ.

Для оценки роли гипоксии тканей в патогенезе ПГГ, приводящей к развитию склероза, изучалась экспрессия коллагена I и П1 типов в строме СОЖ.

С целью оценки интенсивности фибринолиза, который приводит к кровотечениям из сосудов слизистой оболочки желудка, изучалась экспрессия компонентов системы активатора плазминогена (активатора плазминогена урокиназного типа (иРА) и ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1)) в эндотелии сосудов и эпителиальных клетках СОЖ при ПГГ.

Изучалась роль инфекции Helicobacter pylori в развитии ПГГ.

Для каждого исследуемого антигена оценивали локализацию продукта реакции в клетке или во внеклеточном матриксе. Интенсивность окрашивания при иммунопероксвдазной реакции с антителами к коллагенам I и III типов, Вах, урокиназе и PAI-1 оценивали полуколичественным методом следующим образом: «-» - отсутствие экспрессии, «+» - слабая, «++» - умеренная, «+++» -выраженная интенсивность иммунопероксидазной реакции. Для анализа данных типы экспрессии Вах, урокиназы и РАН были объединены в 2 группы: сниженная и повышенная экспрессия.

Результаты обследования и лечения больных

Среди 1863 больных с портальной гипертензией встречаемость портальной гипертензионной гастропатии составила 14,5%.

При сравнительном анализе распределения больных по полу и возрасту в исследовании гастропатия диагностировалась у мужчин чаще (61,1%), чем у женщин (38,9%). Средний возраст пациентов с ПГГ составил 52,8± 11,06 года. Таким образом, портальная гастропатия наблюдалась в основном у пациентов трудоспособного возраста, что подчеркивает социальную значимость проблемы.

Нет единого мнения о развитии ПГГ в зависимости от этиологического фактора портальной гипертензии. При анализе данных, полученных в ходе

исследования, не получено статистически значимой разницы между группами пациентов в зависимости от наличия Н. pylori, а также взаимоотношения между степенью тяжести ПГГ и обсемененностыо Н. pylori.

В работе значительно большая распространенность портальной гипертензионной гастропатии имеется у пациентов с внутрипеченочной портальной гипертензией, обусловленной циррозами печени по сравнению с внепеченочной ее формой (15,8% против 7,9%). При анализе полученных данных ПГГ встречалась достоверно чаще у больных класса Л и С по сравнению с классом В по Чайлд-Пыо (24,5%, 25,9% против 10,6%) (р<0,05).

Среди 270 больных с портальной гипертензионной гастропатией легкая степень выявлялась в 19,3% случаев, средняя степень в 57,4% случаев, тяжелая степень в 23,3% случаев (табл. 1).

Таблица 1.

Степень ПГГ Количество больных (п-270)

п %

легкая 52 19,3

средняя 155 57,4

тяжелая 63 23,3

В литературе нет данных о развитии портальной гипертензионной гастропатии в зависимости от топографических особенностей распространения варикозно расширенных вен пищевода и желудка и степени ВРВ у больных с портальной гипертензией. В связи с этим впервые в работе проведен подробный анализ, на основании которого можно сделать вывод, что ПГГ встречается достоверно чаще при гастро-эзофагеальных венах II типа (14%), изолированном ВРВ пищевода (18,2%) и дна желудка (14,3%), чем при ВРВ I типа (5,7%) и тотальном варикозном расширении вей пищевода и желудка (3,2%) (р<0,05). В то же время не получено достоверной разницы встречаемости гастропатии между группами больных с гастро-эзофагеалыгами

венами II типа, изолированным ВРВ пищевода или дна желудка (14%, 18,2%, 14,3% соответственно) (р>0,05).

У больных с гастро-эзофагельньши венами II типа, изолированными венами дна желудка, тотальным расширением вен пищевода и желудка у больных с ВПГ гастропатия встречалась достоверно чаще при варикозном расширение вен более 5 мм (р<0,05).

В работе проведено сравнение частоты развития гастропатии у пациентов, имевших хирургические или эндоскопические вмешательства в анамнезе, и без таковых. По полученным данным ГОТ встречается достоверно чаще после выполненных операций азиго-портального разобщения, чем без них (25,3% против 9,2%) (р<0,05). Однако статистически значимой разницы встречаемости гастропатии в зависимости от вида выполненных операций: ЭЛ (29,3%), ЭС (20%), ГГ с прошиванием ВРВ пищевода (25%) и ПКШ (16,7%) (р>0,05) не отмечено.

В исследовании оценивалась эффективность различных методов лечения в ближайшем (через 3 месяца после назначения курса терапии или операции) и в отдаленном периодах (который определялся периодом обращения пациента до 6 месяцев и 1 года) (рис. 2.). Главным показателем эффективности проводимой терапии являлась динамика степени тяжести ПГГ, оцениваемая во время проведения эндоскопического исследования.

100,0% 90,0% 80.0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0%

........................................._....................... ...... 82.4%

.„..«»»••"■ 76,5% _ ___ . 75%

71,4%

бз5>% '*" 6%

•ч ................................... X

ч

................................................™"»е....... .222%

9,5%

" 0%................

карведилол •атенолол •анаприлин ТБО -ПКШ контрольная группа

3 месяца 6 месяцев 12 месяцев

Рис. 2. Эффективность различных методов лечения ПГГ в динамике.

Наиболее изученными препаратами для снижения портального давления являются неселективные бета-блокаторы.

В группе карведилола к 3 месяцам положительный результат лечения достигнут в 74,5% случаев, к 6 месяцам в 67,6% случаев, к 12 месяцам в 75% случаев. Отрицательная динамика в лечении ПГТ снизилась до 10,7% случаев к 1 году. Таким образом, с вероятностью 95% карведилол эффективен в лечении пациентов с ПГГ.

У пациентов, принимавших атенолол к 3 месяцам положительная динамика со стороны гастропатии достигла 75% случаев, к 6 месяцам- 66,7% случаев и к 1 году достигла 60% случаев. Несмотря на это, можно сделать вывод, что р1-блокатор- атенолол сохранил свои позиции в эффективности лечения пациентов с ПГТ.

В группе больных, принимавших неселективный р -блокатор- анаприлин положительная динамика к 3 месяцам достигла 71,4% случаев, к 6 месяцам- 76,5% случаев и к 12 месяцам возросла до 82,3% случаев, отрицательная динамика с течением времени уменьшилась с 10,7% до 5,9% случаев.

Анализируя полученные данные в ходе исследования, наибольшую эффективность показал препарат анаприлин, который почти в 82% случаях понижал степень тяжести ПГГ на 1,2 или 3 ступени. Каждый препарат из группы Р-блокаторов был достоверно эффективнее по сравнению с контрольной группой (р<0,01). Однако при анализе полученных данных не отмечается различий между препаратами внутри группы в- блокаторов в лечение ПГТ (р>0,05).

В ходе проспективного исследования после операции порто-кавального шунтирования в сроки 3,6,12 месяцев у 5 (100%) больных наблюдалась стойкая положительная динамика течения ПГГ. Отрицательного результата ни у одного из пациентов не диагностировано. Это подтверждает точку зрения, большинства исследователей на гипертензионный генез гастропатии. При устранении основного зтиопатогенетического фактора явления ПГТ нивелировались.

В то же время при ретроспективном изучении эпидемиологии гастропатии среди 36 больных после выполненного ПКШ гастропатия встречалась у 6 (16,7%) пациентов, несмотря на подтверждение функционирования анастомоза (отсутствие ВРВ при ЭГДС). Таким образом, следует считать, что эффективность порто-кавального шунтирования в лечении ПГГ колеблется, по нашим данным, от 83,3% до 100%.

Отсутствие абсолютной взаимосвязи между устранением гипертензии в портальной системе после ПКШ и исчезновением гастропатии свидетельствует о том, что, по-видимому, помимо гипертензионного, в патогенезе ПГГ играют роль и другие факторы, в частности — гипоксия тканей СОЖ. Последняя, в свою очередь, приводит к открытию шунтов, неэффективности кислородного обмена в слизистой оболочке желудка и усугубляет нейрогуморальный дисбаланс. Учитывая данную гипотезу, группе больных проводился курс антиоксидантной терапии: гипербарическая оксигенация и витамин Е.

В группе больных с гастропатией, проходивших курсы гипербарической оксигенации, у всех пациентов (100%) отмечалось снижение степени тяжести ПГГ на 2,3 ступени. Однако при обследовании больных в отдаленном периоде в стандартном сроке положительная динамика была нестойкой, и через 3 месяца эффект от терапии сохранялся только в 63,6% случаев, а через год в 22,2% случаев. Больше чем у половины наблюдаемых степень ПГГ оставалась на прежнем уровне, несмотря на проведенное лечение. Очевидно, что курс антиоксидантной терапии является эффективным методом лечения пациентов с ПГГ. Однако, эффект данного метода нестойкий и он не может быть назначен в качестве рутинного лечения. По-видимому, курс антиоксидантной терапии следует рекомендовать в качестве вспомогательного метода, если на фоне применения р — блокаторов не отмечается положительной динамики у пациентов с тяжелой степенью ПГГ.

При иммуногистохимическом исследовании мы не получили убедительных данных о роли гипоксии тканей в развитии гастропатии. Несомненно, развивающаяся при ПГГ гипоксия СОЖ, в нашем исследовании не привела к

избыточной продукции компонентов внеклеточного матрикса - коллагена I и III типа. Таким образом, данные маркеры не являются абсолютным в определении степени тяжести и последствий гипоксии.

При сравнении результатов лечения больных с 1111' в отдаленном периоде, по истечению 1 года в группах Р-блокаторов, ПКШ и ГБО нами отмечено, что медикаментозная терапия и оперативное лечение эффективнее курсов антиоксидантной терапии (р<0,01). При сравнении эффективности ПКШ с р-блокаторами разница результатов лечения оказалась не достоверной (р>0,05). В группе больных, не получавших лечение, через 12 месяцев отмечено прогрессирование явлений и усугубление степени ГПТ. В связи с чем, вышеотмечепный положительный эффект лечения правомочно отнести не к цикличности течения заболевания, а к медикаментозному воздействию.

При наблюдении пациентов из контрольной группы, не получавших лечение, через 12 месяцев отмечено прогрессирование явлений и усугубление степени ПГГ. Лечебный эффект карведилола и анаприлина с течением времени проявлялся у большего количества больных, что возможно связано с кумулироваипем препарата в организме. Атенолол, напротив продемонстрировал снижение эффективности с течением времени. По-видимому, за счет эффекта тахифилаксии. У пациентов, рефрактерных к терапии Р - блокаторами, хорошие результаты в ближайшем периоде показали сеансы гипербарической оксигенации. Операция порто-кавального шунтирования устраняет явления гастропатии в 83,3-100% случаев.

Клинически значимые кровотечения при ПГГ встречаются значительно реже, чем при другой патологии ЖКТ.

В исследовании описаны 2 клинических примера ведения больных с острыми кровотечениями, обусловленными ПГГ. В выборке больных портальная гипертензионная гастропатия осложнялась массивными кровотечениями в 1,5% случаев.

Гасгропатия осложняется не только острыми, но и хроническими кровотечениями. По данным Вауепо V наиболее значимым критерием

хронического кровотечения является снижение показателя гсматокрита на 9% и более. В проспективном исследовании среди 136 изучаемых больных с гастропатией у 21 пациента удалось оценить показатели гемограммы в динамике (в течение 3 месяцев). У 14 больных было выявлено снижение Ш более чем на 9%, что расценено как признак скрытого кровотечения (табл. 2). Таким образом, в группе пациентов с гастропатией в 66,7% случаев имелись признаки хронического кровотечения.

Для сравнения был произвольно отобран 21 больной без гастропагии в контрольной группе, где также проводилась динамическая оценка показателей гемограммы. У 4 (19%) пациентов выявлено снижение ГО более чем на 9%.

Таблица 2.

Распределение больных в зависимости от снижения _уровня гематокрита__

ДГО >9% ДГО <9% всего

п % п % п

с ПГГ 14 66,7 7 33,3 21

без ГОТ 4 19 17 81 21

Примечание: р< 0,01

В исследовании проводилась динамическая оценка показателей гемограммы в группах больных с гастропатией и без нее. При анализе связи уровня падения гематокрита и наличием ПГГ, с высокой долей вероятности отмечена достоверная разница в уровне гематокрита между сравниваемыми группами, что свидетельствует о наличии признаков хронической кровопотери у пациентов с гастропатией.

Данный вывод подчеркивает важность лечения портальной гипертензионной гаетропатии, которая может являться источником не только острого, но и хронического кровотечения.

Патогенез кровотечений при ПГГ многогранен. Анализ соотношения уровней экспрессии иРА и PAI-1 показывает статистически значимое преобладание экспрессии активатора плазминогена урокнназного типа над его

ингибитором в стенках сосудов слизистой оболочки желудка у пациентов с ПГГ и с ПГ без признаков ПГГ по сравнению с контролем (табл. 2). Преобладание иРА над РА1-1 приводит к усиленной деградации фибрина под действием плазмина и, в свою очередь, может играть определенную роль в развитии кровотечений из слизистой оболочки желудка.

Таблица 2.

Соотношение уровней экспрессии активатора плазмнногена урокиназного

типа и ингибитора активатора плазминогена 1 в сосудах СОЖ

Уровни экспрессии иРА и РАМ Портальная гипертензионная гастропатия абс. (%) Портальная гипергензия без гастропатии абс. (%) Контрольная группа абс. (%)

uPAT/PAI-1- 21 (81)* 8(89)* 5 (45,5)

uPAj/PAI-1- 5(19) 1(11) 1(9)

UPAT/PAI-1+ 0 0 5 (45,5)

Примечание: t - повышенная экспрессия; J, - пониженная экспрессия; - -отсутствие экспрессии; * -р<0,05.

Другим проявлением катаболических механизмов в СОЖ при ПГГ является процесс апоптоза эпителиальных клеток. По полученным в нашем исследовании данным, у пациентов с ПГТ, а также с ПГ без признаков гастропатии отмечается подавление апоптоза за счет снижения содержания активатора апоптоза Вах при отсутствии экспрессии ингибитора апоптоза Вс1-2 в железах слизистой оболочки желудка по сравнению с котролыюй группой. Таким образом, процесс обновления эпителиальных клеток СОЖ при данном заболевании замедлен по сравнению с нормальной слизистой.

Эндоскопическое лечение кровотечений при 1111 на наш взгляд играет малую роль, так как желудочное кровотечение имеет, как правило, диффузный характер. В исследовании приведен клинический пример использования АПК при данной патологии. Анализируя полученные результаты лечения, мы пришли к выводу, что аргоноплазменная коагуляция может использоваться при локальном источнике кровотечения, но так как гастропатия носит диффузный характер поражения СОЖ, АПК не может быть рекомендована в качестве основного метода лечения.

Применение полисахаридной системы ЕпсЬСЫ на первый взгляд более оправдано, так как распыление порошка носит диффузный характер. Однако в приведенном клиническом примере отмечено, что действие гемостатической системы кратковременно. Через 24 часа после повторной обработки порошком Епс1оС1о1 мы наблюдали рецидив кровотечения. Малое количество наблюдений не позволяет нам сделать более серьезных выводов.

Таким образом, учитывая полученные данные о портальной гипертензионной гастропатии, мы считаем, что вопросам лечения ПГГ должно уделяться особое внимание.

Ведущее место в профилактике и терапии кровотечений отводится р -блокаторам. Назначение их должно проводиться с обязательным подбором адекватной дозы и динамическим контролем для своевременной замены препарата в случае его неэффективности.

При безуспешности применения р -блокаторов показано назначение антиоксидантиой терапии и ПКШ.

На основании проведенного исследования разработан алгоритм лечения больных с портальной гипертензионной гастропатией (рис. 3).

ПГГ

I

р - блокаторы

есть эффект

Кровотечение, обусловленное ПГГ

комплексная консервативная терапия

Р- блокаторы

Инфузиошю-гемостаптеская терапия

продолжить прием в-блокатора

ГБО

Эндоскопические методы (АПК,Епс1оС1о1)

смена в-блокатора

ПКШ

нет эффекта

есть эффект

Рис. 3. Алгоритм лечения больных с портальной гипертензионной гастропатией.

Выводы

1. Частота выявления портальной гипертензионной гастропатии среди больных с портальной гипертензией в проведенном исследовании составляет 14,5%. Большая распространенность портальной гипертензионной гастропатии наблюдается у пациентов с внутрипеченочной портальной гипертензией, обусловленной циррозами печени по сравнению с внепеченочной ее формой (15,8% против 7,9%).

2. Гастропатия достоверно чаще встречается при гастро-эзофагеальных венах II типа, изолированном варикозном расширении вен пищевода и дна желудка более 5 мм (р<0,05). После выполненных операций азиго-портального разобщения гастропатия встречается чаще, чем без таковых (р<0,05).

3. При портальной гипертензии с гастропатией и без признаков гастропатии происходит подавление механизмов апоптоза эпителиальных клеток слизистой оболочки. Связь между инфекций Helicobacter pylori и наличием гастропатии не отмечена.

4. Преобладание активатора плазминогена урокиназного типа над его ингибитором в слизистой оболочке желудка у больных с портальной гипертензионной гастропатией указывает на наличие потенциального риска развития желудочных кровотечений и утяжелении степени гастропатии. Развивающаяся при гастропатии гипоксия слизистой оболочки желудка не приводит к избыточному накоплению коллагенов I и III типов.

5. Портальная гипертензионная гастропатия осложняется острым кровотечением в 1,5% случаев, хроническим кровотечением в 66,7% случаев.

6. р - блокаторы высокоэффективны в лечении гастропатии. Статистически значимых преимуществ между карведилолом, атенолом и анаприлином не выявлено (р> 0,05), но анаприлин понижал степень тяжести гастропатии на 1,2 или 3 ступени в 82% случаев.

7. Эффективность операций порто-кавального шунтирования как метода лечения портальной гипертензионной гастропатии составляет в ретроспективном исследовании 83,3%, в проспективном - 100%.

Практические рекомендации

1. В лечении портальной гипертензионной гастропатии обязательным является адекватный подбор терапевтической дозы ß - блокаторов, который осуществляется строго под контролем пульса до достижения значения 60-65 ударов в минуту после приема препарата и артериального давления. Измерения проводятся утром и вечером в состоянии покоя.

Начальные дозы препаратов составляют:

- карведилол 3,125 мг х 2 раза в день

- анаприлин 10мг х 2 раза в день

- атенолол 12,5 мг х 2 раза в день

2. Необходим строгий эндоскопический мониторинг течения портальной гипертензионной гастропатии в динамике каждые 3,6,12 месяцев у пациентов, получавших ß - блокаторы. При нарастании степени тяжести гастропатии и неэффективности выбранной терапии необходима смена препарата.

3. При лечении портальной гипертензионной гастропатии тяжелой степени, терапия ß - блокаторами может быть дополнена антиоксидантной терапией (гипербарическая оксигенация и витамин Е).

4. Необходимо проводить динамическую оценку показателей гемограммы (с целью выявления нарастания анемии, снижения гематокрита более чем на 9%) у пациентов с портальной гипертензионной гастропатией для своевременного обнаружения хронического кровотечения.

5. Применение традиционных методов эндоскопического гемостаза при кровотечениях, обусловленных портальной гипертензионной гастропатией, ограничено диффузным характером геморрагии. Для профилактики кровотечений преимущество имеет медикаментозная терапия, а в случае ее неэффективности- операция порто-кавального шунтирования.

6. Лечение Helicobacter pylori не является обязательным для больных с портальной гипертензией и портальной гипертензионной гастропатией.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Портальная гастропатия: диагностика, классификация / Соавт. Щерцингер А.Г., Жигалова С.Б., Цаава Д.В. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2012. - №6. - С. 62-68.

2. Портальная гипертензионная гастропатия: патогенез, лечение, профилактика / Соавт. Щерцингер А.Г., Жигалова С.Б., Цаава Д.В. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2012. - №9. -С. 54-59.

3. Современный подход к проблеме эндоскопической диагностики и лечения варикозно-расширенных вен пищевода и желудка / Соавт. Шерцингер А.Г., Жигалова С.Б. // Журнал им. Н.В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». - 2012. - №3. - С. 21-24.

4. Экспрессия факторов апоптоза при портальной гипертензионной гастропатии и связь с инфекцией Helicobacter Pylori / Соавт. Пальцева Е.М., Жигалова С.Б., Пестин И.С., Шерцингер А.Г. // Молекулярная медицина. -2014. -№6.-С. 21-24.

5. Портальная гипертензионная гастропатия / Соавт. Пальцева Е.М., Жигалова С.Б., Шерцингер А.Г. // Архив патологии. - 2014. - №6. - С. 64-68.

6. Современный подход к проблеме эндоскопической диагностики и лечения варикозно-расширенных вен пищевода и желудка / Соавт. Щерцингер А.Г., Жигалова С.Б. // I Российский конгресс с международным участием «Неотложная эндоскопия». Москва, 6-7 декабря 2012 г. - С. 29.

7. Современный подход к проблеме эндоскопической диагностики, лечению и профилактике портальной гипертензионной гастропатии / Соавт. Шерцингер А.Г., Жигалова С.Б. // I Российский конгресс с международным участием «Неотложная эндоскопия». Москва, 6-7 декабря 2012 г. - С. 29-30.

8. Портальная гипертензионная гастропатия: эндоскопическая диагностика, патоморфология, классификация, методы профилактики и лечения / Соавт. Щерцингер А.Г., Жигалова С.Б., Цаава Д.В. // Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы эндоскопии», Санкт-Петербург, 22-23 марта 2012г. - С. 90-91.

9. Пути улучшения результатов лечения пациентов с портальной гипертензией и кровотечениями из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка / Соавт. Щерцингер А.Г., Жигалова С.Б. // V конгресс московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь». Москва, 21-22 мая 2013г.-С. 81.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПК- аргоноплазменная коагуляция ВПГ- внепеченочная портальная гипертензия ВРВ- варикозное расширение вен ГБО- гипербарическая оксигенация ГТ- гастротомия

ЖКК- желудочно-кишечное кровотечение

ИГХ- иммуногистохимия

ПГ- портальная гипертензия

ПГТ- портальная гипертензионная гастропатия

ГПСШ- порто- кавальное шунтирование

СОЖ- слизистая оболочка желудка

УЗИ- ультразвуковое исследование

ЦП- цирроз печени

ЧСС- частота сердечных сокращений

ЭГДС- эзофагогастродуоденоскопия

ЭЛ- эндоскопическое лигирование

ЭС- эндоскопическое склерозирование

NO- Nitrogen oxide

PAI-1 Plasminogen activator inhibitor I

TIPS- Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt

TNF-a- Tumor necrosis factor a

tPA- Tissue plasminogen activator

uPA-urokinase-type plasminogen activator

Подписано в печать:

20.02.2015

Заказ № 10569 Тираж - 80 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 wvvw.autoreferat.ru