Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Профилактика и лечение эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных острым коронарным синдромом

Петрова Элина Михайловна

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЭРОЗИВНОЯЗВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 О ОЕЗ Ш

Екатеринбург - 20IX-

005011403

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Соколова Людмила Александровна Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Оранский Игорь Евгеньевич доктор медицинских наук, профессор Постникова Тамара Николаевна Ведущая организация

Государственное учреждение Московский областной научноисследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского.

Защита диссертации состоится « 22 » февраля 2012 г. в____________часов

на заседании совета по защите докторских диссертаций Д 208.102.02, созданного при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России, по адресу: 620028 г. Екатеринбург, ул. Ключевская, д. 17, а с авторефератом на сайте академии www.usma.ru

Автореферат разослан «____»____________20 года.

Ученый секретарь совета по защите докторских диссертаций доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы. Антитромбоцитарная терапия аспирином и клопидогрелем в настоящее время стала основой лечения больных с острым коронарным синдромом (ОКС), поскольку приводит к значительному снижению частоты сердечнососудистых осложнений [Грацианский Н.А. и соавт., 2006; Руда М.Я. и соавт., 2007; Animan Е.М. et al., 2008; van de Werf F. et al., 2008; Hamm C.W. et al., 2011; Wright R.S. et al., 2011]. Обратной стороной преимуществ такой терапии является увеличение риска геморрагических осложнений. Источником кровотечений часто становятся эрозивно-язвенные поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [Nikolsky E. et al., 2009]. Желудочно-кишечные кровотечения у больных ОКС наиболее опасны и чаще других приводят к летальному исходу [Abbas А.Е. et al., 2005]. В то же время ранняя отмена хотя бы одного из антиагрегантов крайне нежелательна, поскольку сопровождается достоверным увеличением частоты тромботических осложнений и ухудшением прогноза пациентов [Nikolsky E. et al., 2009]. В связи с этим проблема профилактики и лечения гастроинтестинальных осложнений двойной антитромбоцитарной терапии у больных ОКС, особенно перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) имеет большое значение.

В имеющихся клинических руководствах для предупреждения и лечения эрозивно-язвенных поражений на фоне приема двойной антитромбоцитарной терапии рекомендовано применение ингибиторов протонной помпы (ИПП) [Bhatt D.L., et al., 2008]. Эффективность ИПП для профилактики аспирин-индуцированных поражений слизистой желудка и ДНК продемонстрирована во многих исследованиях [Lai К.С. et al., 2002; Lanas A. et al., 2003; Chan F.K.L. et al., 2005]. В исследовании COGENT показано снижение риска гастроинтестинальных осложнений у больных, принимающих двойную антитромбоцитарную терапию в сочетании с омепразолом [Bhatt D.L. et al., 2010].

С другой стороны, получены данные об уменьшении антитромбоцитарного эффекта клопидогреля при сочетанном применении с ИПП [Gilard М. et al., 2008]. Хотя клиническое значение этого взаимодействия в настоящее время остается неясным, организациями, регулирующими применение

лекарственных препаратов, опубликованы заявления о нежелательности совместного назначения клопидогреля и ИПП [www.fda.gov, 2009; www.emea.europa.eu. 2009]. В согласительном документе Американского колледжа кардиологов, Американской ассоциации сердца и Американской ассоциации гастроэнтерологов профилактическая противоязвенная терапия рекомендована пациентам с высоким риском гастроинтестинальных осложнений, у которых польза от предупреждения этих осложнений перевешивает последствия возможного снижения эффекта клопидогреля [Abraham N.S. et al., 2010]. Однако критерии для определения такого риска четко не установлены.

Литературные источники свидетельствуют о высокой распространенности эрозивно-язвенных поражений у больных ИБС, принимающих аспирин [Niv Y. et al., 2005; Yeomans N.D. et al., 2005; Nema H. et al., 2009; Fujisawa N. et al., 2011; Watanabe M. et al., 2011]. В то же время мало известно о частоте, характере, времени и факторах риска появления дефектов слизистой желудка и ДПК у пациентов с ОКС, принимающих двойную антитромбоцитарную терапию. Отсутствуют данные о влиянии терапии ИПП на риск развития бессимтомных поражений слизистой в этой группе больных.

Цель исследования. Определить оптимальную тактику применения ингибиторов протонной помпы для профилактики и лечения эрозивно-язвенных поражений и оценить состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимающих двойную антитромбоцитарную терапию аспирином и клопидогрелем после перенесенного острого коронарного синдрома высокого риска.

Задачи:

1. Дать оценку состоянию слизистой оболочки желудка и ДПК у больных острым коронарным синдромом, имеющих показания к длительному приему двойной антитромбоцитарной терапии.

2. Определить предикторы наличия эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки у больных острым коронарным синдромом.

3. Оценить эффективность применения ингибитора протонной помпы пантопразола для профилактики поражения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки на фоне приема

двойной антитромбоцитарной терапии у больных, перенесших острый коронарный синдром высокого риска.

4. Изучить эффективность применения ингибитора протонной помпы пантопразола для лечения эрозивно-язвенных поражений слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки у исследуемой группы больных.

5. Оценить эффективность пантопразола в зависимости от тяжести течения ОКС и распространенности коронарного атеросклероза. Изучить безопасность сочетанного применения пантопразола и двойной антитромбоцитарной терапии у больных острым коронарным синдромом высокого риска, перенесших чрескожное коронарное вмешательство.

Положения, выносимые на защиту.

1. Больным острым коронарным синдромом высокого риска, принимающим двойную антитромбоцитарную терапию, для профилактики и лечения эрозивно-язвенных поражений слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки показан прием ингибитора протонной помпы.

2. Применение пантопразола у больных острым коронарным синдромом высокого риска предупреждает ульцерогенное действие двойной антитромбоцитарной терапии и связанные с ней геморрагические осложнения со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

3. Наличие исходно имеющихся эрозивно-язвенных поражений

слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, осложненное течение ОКС (шок, отек легких,

жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма и

проводимости), а также многососудистое поражение коронарных артерий определяют низкую эффективность лечения пантопразолом.

Научная новизна

Впервые проведена оценка распространенности эрозивноязвенных поражений слизистой желудка и ДПК по данным эндоскопического исследования и показана безопасность

проведения ФГДС на 10-14 сутки после ЧКВ на симптом-связанной артерии у больных ОКС высокого риска, имеющих показания к длительному приему двойной антитромбоцитарной терапии. Выявлена значимая прямая корреляционная связь между нижней и

нижне-боковой локализацией инфаркта миокарда и наличием дефектов слизистой. Не отмечено зависимости между состоянием слизистой желудка и ДПК и проявлениями абдоминального болевого и диспептического синдромов, а также наличием «язвенного» анамнеза.

Выявлено достоверное снижение частоты развития эрозивноязвенных поражений слизистой желудка и ДПК в течение трех месяцев приема комбинации аспирина и клопидогреля при использовании пантопразола.

Доказана недостаточная эффективность кратковременного (в течение одного месяца) приема пантопразола для восстановления целостности слизистой желудка и ДПК у больных с уже имеющимися ее поражениями. Установлено снижение эффекта пантопразола у пациентов с осложненным течением ОКС и многососудистым поражением коронарных артерий. Продемонстрирована безопасность сочетанного применения пантопразола и двойной антитромбоцитарной терапии аспирином и клопидогрелем.

Обоснована целесообразность применения ингибиторов протонной помпы для профилактики и лечения эрозивно-язвенных поражений слизистой желудка и ДПК и предупреждения геморрагических осложнений у большинства пациентов с ОКС высокого риска, имеющих показания к длительному приему двойной антитромбоцитарной терапии аспирином и клопидогрелем.

Практическая значимость

Доказана целесообразность проведения ФГДС для уточнения состояния слизистой желудка и ДПК у пациентов с ОКС высокого риска, которым необходим длительный прием двойной антитромбоцитарной терапии. Установлена возможность безопасного проведения этого исследования на 10-14 сутки после ЧКВ на симптом-связанной артерии.

Эффективность и безопасность пантопразола, продемонстрированные в исследовании, позволяют рекомендовать его длительное применение для профилактики и лечения эрозивноязвенных поражений у больных, перенесших ОКС высокого риска, принимающих двойную антитромбоцитарную терапию аспирином и клопидогрелем.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на заседании проблемной комиссии по внутренним болезням ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (Екатеринбург, 2011), заседании секции «Гастродуоденальная патология: терапевтические и хирургические проблемы» семнадцатой Российской гастроэнтерологической недели (Москва, 2011), клинической конференции МО «Новая больница» (Екатеринбург, 2011), заседании Гастроэнтерологического клуба (Екатеринбург, 2011).

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 2 статьи в российских рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований.

Внедрение результатов исследования. Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре поликлинической терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики, кафедре скорой и неотложной медицинской помощи ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, а также в работе кардиологического и гастроэнтерологического отделений МО «Новая больница».

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 128 страницах текста компьютерной верстки и состоит из введения, обзора литературы, глав «Материалы и методы», «Собственные исследования», «Обсуждение полученных результатов», выводов, практических рекомендаций и приложения. Список литературы включает 53 отечественных и 120 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 44 таблицами и 7 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы. В соответствии с поставленными задачами разработанный дизайн исследования состоял из трех этапов.

На I этапе проведено одномоментное исследование, в ходе которого изучены результаты фиброгастродуоденоскопии (ФГДС) у пациентов с ОКС высокого риска после проведения неотложного ЧКВ и принимающих двойную антитромбоцитарную терапию.

Обследовано 109 пациентов, госпитализированных в кардиологическое отделение Медицинского объединения «Новая больница» в связи с развитием острых коронарных синдромов,

стратифицированных в группу высокого риска в связи с наличием клинических, электрокардиографических и/или лабораторных критериев. По результатам электрокардиографического исследования и определения маркеров повреждения миокарда диагноз в дальнейшем был сформулирован, как инфаркт миокарда с подъемом сегмента БТ, инфаркт миокарда без подъема сегмента 8Т и нестабильная стенокардия.

В рамках инвазивной стратегии лечения ОКС всем пациентам в неотложном порядке выполнены коронароангиография (КАГ) и одномоментное ЧКВ на симптом-связанной артерии с имплантацией барометаллических стентов, стентов с лекарственным покрытием или без имплантации стентов. Наблюдаемые пациенты получали терапию в соответствии с существующими клиническими рекомендациями по ведению ОКС, включая двойную антитромбоцитарную терапию, которая начиналась с первых суток госпитализации и предусматривала: прием аспирина в нагрузочной дозе 225-300 мг в первые сутки, в дальнейшем - в дозе 75-125 мг в сутки; прием клопидогреля (Плавике, Санофи-Авентис) в нагрузочной дозе 300-600 мг в первые сутки, в дальнейшем - в дозе 75 мг в сутки [Грацианский

Н.А. и соавт., 2006; Руда М.Я. и соавт., 2007].

ФГДС проводилась при наличии заключения лечащего врача об отсутствии противопоказаний к выполнению процедуры на 10-14 сутки после ЧКВ, медиана времени - 11 суток.

Характеристика обследованных пациентов представлена в таблице 1.

На II этапе проведено открытое сравнительное рандомизированное контролируемое исследование эффективности применения ингибитора протонной помпы пантопразола для профилактики эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимающих двойную антитромбоцитарную терапию после неотложного ЧКВ в связи с ОКС высокого риска.

Критериями включения пациентов на втором этапе было отсутствие эрозивно-язвенных поражений слизистой желудка и ДПК при ФГДС у пациентов с ОКС высокого риска после ЧКВ в возрасте 30 - 80 лет, подписавших информированное согласие. Группа из 60 человек сформирована путем последовательного

включения пациентов, обследованных на первом этапе и соответствующих вышеперечисленным критериям.

Таблица 1

Признаки Показатель

Возраст, медиана (минимальный, максимальный) 55,0 (31,0, 77,0)

Женщины, п (%) 20(18,3%)

Мужчины, п (%) 89(81,7%)

Эрозивно-язвенное поражение желудка и/или ДПК в 32 (29,4%)

анамнезе, п (%)

Проявления болевого синдрома в эпигастрии и/или 49 (45%)

синдрома желудочной диспепсии, п (%), из них:

болевой синдром в эпигастрии, п (%) 7(6,4%)

синдром желудочной диспепсии, п (%) 46 (42,2%)

Артериальная гипертензия, п (%) 94 (86,2%)

Сахарный диабет, п (%) 15 (13,8%)

Гиперлипидемия, п (%) 68 (62,4%)

Курение, п (%) 73 (66,97%)

Инфаркт миокарда, п (%) 83 (76,1%)

из них:

передней и/или боковой локализации, п (%)* 39 (47%)

нижней или нижне-боковой локализации, п (%)* 44 (53%)

Нестабильная стенокардия, п (%) 26 (23,9%)

Осложненное течение ОКС, п (%) 22 (20,2%)

Однососудистое поражение, п (%) 64 (58,7%)

Многососудистое поражение, п (%) 45 (41,3%)

Симтом-связанная артерия:

ПМЖА, п (%) 49 (45%)

О А, п (%) 24 (22%)

ПКА, п (%) 36 (33%)

Аспирин в поддерживающей дозе более 75 мг, п (%) 63 (57,8%)

Нагрузочная доза клопидогреля 600 мг, п (%) 23 (21,1%)

Тромболитическая терапия, п (%) 31 (28,4%)

Стентирование, п (%) 103 (94,5%)

Первичное ЧКВ, п (%) 27 (24,8%)

Критерии исключения:

- противопоказания к приему ингибиторов протонной помпы, аспирина, клопидогреля;

- необходимость применения варфарина;

- злокачественные новообразования любой локализации;

- тяжелая сердечная, печеночная, почечная недостаточность;

- невозможность проведения повторной ФГДС;

- отказ пациента от участия в исследовании.

Проведена рандомизация методом простой выборки генератором случайных чисел в две группы: основную группу и группу сравнения.

Основную группу составили 28 пациентов, получающих пантопразол в дозе 40 мг в сутки и двойную антитромбоцитарную терапию.

Группу сравнения составили 32 пациента не получающих ингибиторы протонной помпы и получающих двойную антитромбоцитарную терапию.

Исходные данные пациентов основной группы и группы сравнения представлены в таблице 2.

Таблица 2

Характеристика пациентов основной группы и группы

сравнения

Признаки Основная группа (п = 28) Группа сравнения (п = 32) Р

Возраст (медиана, минимальный, 56 (50,74) 55 (42,73) 0,23

максимальный)

Женщины, п (%) 6 (21,4%) 6(18,8%) 0,52

Мужчины, п (%) 22 (78,6%) 26 (81,2%) 0,52

Эрозивно-язвенное поражение желудка 9(32,1%) 9 (28,1%) 0,54

и/или ДПК в анамнезе, п (%) -

Болевой синдром в эпигастрии и/или 13 (46,4%) 14 (43,8%) 0,95

синдром желудочной диспепсии, п (%)

Артериальная гипертензия, п (%) 23 (82,1%) 27 (84,3%) 0,95

Сахарный диабет 2 типа, п (%) 2 (7,1%) 7 (21,9%) 0,23

Гиперлипидемия, п (%) 16 (57,1%) 18(56,3%) 1,0

Курение, п (%) 19 (67,8%) 20 (62,5%) 0,76

Инфаркт миокарда, п (%) 22 (82,1%) 25 (75%) 0,57

Нестабильная стенокардия, п (%) 5 (17,9%) 8(25%) 0,57

Осложненное течение ОКС, п (%) 6(21,4%) 10(31,3%) 0,74

Однососудистое поражение, п (%) 18(74,3%) 17(53,2%) 0,20

Многососудистое поражение, п (%) 10(35,7%) 15 (46,8%) 0,20

Аспирин в поддерживающей дозе 16(57,1%) 23 (71,9%) 0,23

более 75 мг, п (%)

Нагрузочная доза клопидогреля 600 мг, 8 (28,6%) 6(18,8%) 0,41

п (%)

Тромболитическая терапия, п (%) 9(32,1%) 8 (25,0%) 0,39

Стентирование, п (%) 25 (89,3%) 32 (100%) 0,12

Первичное ЧКВ, п (%) 4(14,3%) 6(18,8%) 0,42

Как свидетельствуют данные, представленные в таблице, группы были сопоставимы по исходным характеристикам.

Продолжительность наблюдения составила три месяца.

По окончании периода наблюдения оценивалось состояние слизистой желудка и ДПК по результатам ФГДС с определением частоты вновь выявленных эрозивно-язвенных поражений в каждой группе. Эрозивно-язвенные поражения слизистой желудка и ДПК включали язву желудка и/или ДПК, хронический гастрит и/или дуоденит с эрозиями.

Безопасность терапии пантопразолом оценивалась по частоте развития основных коронарных событий, которые включали смерть, рецидивирующий или повторный инфаркт миокарда, рецидив ишемии, требующий повторной госпитализации или повторного ЧКВ, тромбоз стента.

На III этапе проведено проспективное исследование влияния ингибитора протонной помпы пантопразола на эпителизацию эрозивно-язвенных поражений желудка и ДПК у пациентов, принимающих двойную антитромбоцитарную терапию после неотложного ЧКВ в связи с ОКС высокого риска.

В исследование последовательно включены 44 пациента с ОКС высокого риска, после ЧКВ, получающих двойную

антитромбоцитарную терапию, у которых на I этапе исследования при ФГДС выявлены эрозивно-язвенные поражения слизистой желудка и ДПК, подписавших добровольное информированное согласие и не имеющих критериев исключения. Критерии исключения были аналогичны таковым для II этапа исследования. Пять больных отказались от проведения контрольной ФГДС в связи с хорошим самочувствием.

Продолжительность наблюдения составила один месяц.

По окончании периода наблюдения оценивалось состояние слизистой оболочки желудка и ДПК по данным ФГДС. Критерием эффективности было достижение полной эпителизации эрозивноязвенных поражений желудка и ДПК.

Методы исследования. Общеклиническое, инструментальное и лабораторное обследование выполнено по стандартам, принятым в клинике в соответствии с существующими клиническими рекомендациями по ведению ОКС [Грацианский Н.А. и соавт., 2006; Руда М.Я. и соавт., 2007; van de Werf F. et al., 2008; Hamm C.W. et al., 2011].

Специальные методы исследования включали:

1. фиброгастродуоденоскопию (ФГДС) с биопсией;

2. гистологическое исследование препаратов слизистой желудка.

ФГДС проводилась в отделении эндоскопических методов

диагностики МО «Новая больница» (заведующий отделением Копытов А.И.). Во время процедуры осуществлялся забор биопсийного материала в количестве двух образцов из антрального отдела желудка для гистологического исследования.

Гистологическое исследование препаратов выполнялось в патолого-анатомическом отделении ГКБ №40 (заведующая отделением к.м.н. Истомина О.Ю). Препараты окрашивались по Гимзе с последующей микроскопией и оценкой основных изменений слизистой оболочки желудка в соответствии с положениями Сиднейской Системы 1990 г. и ее Хьюстонского пересмотра 1994 г. [Аруин Л.И. и соавт., 1998].

Статистическая обработка данных проводилась с применением пакета БРББ 10.0. При межгрупповых сравнениях количественных показателей использовался критерий Манна-Уитни. При межгрупповых сравнениях категорий применялись критерий %-квадрат или двухсторонний вариант точного критерия Фишера. Достоверность динамики категориальных показателей внутри группы определялась с помощью критерия Мак-Нимара. Для оценки корреляционных отношений использовался двухсторонний коэффициент ранговой корреляции Спирмана. Корреляция и межгрупповые различия считались статистически значимыми при р <0,05.

Результаты диссертационного исследования

Распространенность эрозивно-язвенных поражений и факторы риска их наличия у больных ОКС высокого риска, получающих двойную антитромбоцитарную терапию.

При проведении ФГДС в рамках I этапа исследования эрозивно-язвенные поражения выявлены у 49 (45%) пациентов, принимающих двойную антитромбоцитарную терапию после ЧКВ в связи с ОКС высокого риска. Характеристика изменений слизистой оболочки желудка и ДПК, выявленных при ФГДС, представлена на рисунке 1.

111 хронический гастрит/дуоденит с эрозиями

■ язва желудка, п=5

эрозивно-

язвенных

изменении

Ехронический гастрит без эрозий, п=56

Helicobacter pylori выявлен у 87 пациентов (79,8%)

Рисунок 1. Состояние слизистой оболочки желудка и ДПК по данным ФГДС у обследованных пациентов

Примечание: ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Как показано на рисунке, преобладающим вариантом поражения был хронический гастрит или дуоденит с эрозиями, выявленный у 38,5% больных. Эрозии в 52,8% случаев локализовались в антральном отделе желудка, в 8,3% случаев - в луковице ДПК, у 14 (38,9%) больных диагностирован тотальный эрозивный процесс (луковица ДПК, антральный отдел и тело желудка). Полные эрозии отмечены у 10 (27,8%) пациентов, неполные - у 26 (72,2%).

Язвы желудка и ДПК наблюдались значительно реже. Все язвы желудка локализовались в антральном отделе.

Результаты сравнения групп пациентов с наличием и отсутствием эрозивно-язвенных поражений слизистой желудка и ДПК представлены в таблице 3.

Данные таблицы 3 свидетельствуют об отсутствии достоверных различий между группами больных с наличием эрозивно-язвенных изменений и без таковых по демографическим данным, анамнестическим и клиническим указаниям на возможное поражение слизистой, присутствию Нр инфекции, распространенности сердечно-сосудистых факторов риска, видам

и

Таблица 3

Сравнительная характеристика пациентов с наличием и _______отсутствием эрозивно-язвенных поражений____________

Признаки Пациенты с эрозивноязвенными поражениями, п = 49 Пациенты без эрозивноязвенных поражений, п = 60 Р

Возраст, лет, медиана, (минимальный, 54 (31,77) 56 (42,76) 0,08

максимальный)

Женщины, п (%) 8 (16,3%) 12 (20%) 0,80

Мужчины, п (%) 41 (83,7%) 48 (80%) 0,80

Эрозивно-язвенное поражение желудка 14 (28,6%) 18(30%) 0,67

и/или ДПК в анамнезе, п (%)

Болевой синдром в эпигастрии и/или 22 (44,9%) 27 (45%) 1,0

синдром желудочной диспепсии, п (%)

Нр инфекция, п (%) 38 (77,6%) 49 (81,7%) 0,77

Артериальная гипертензия, п (%) 44 (89,8%) 50 (83,3%) 0,37

Сахарный диабет 2 тип, п (%) 6 (12,2%) 9 (15%) 0,77

Гиперлипидемия, п (%) 33 (67,3%) 34 (56,7%) 0,39

Курение, п (%) 34(69,4%) 39 (65%) 0,68

Инфаркт миокарда, п (%) 36 (73,5%) 47 (78,3%) 0,81

в том числе:

передний и/или боковой, п (%)* 12 (33,3%) 27 (57,4%) 0,057

нижний или нижне-боковой, п (%)* 24 (66,7%) 20 (42,6%) 0,057

Нестабильная стенокардия, п (%) 13 (26,5%) 13 (21,7%) 0,81

Осложненное течение ОКС, п (%) 7 (14,3%) 16(26,7%) 0,20

Однососудистое поражение, п (%) 29 (59,2%) 35 (58,3%) 1,0

Многососудистое поражение, п (%) 20 (40,8%) 25 (41,7%) 1,0

Аспирин в дозе более 75 мг, п (%) 24 (49,0%) 39 (65,0%) 0,12

Нагрузочная доза клопидогреля 600 мг, 9 (18,4%) 14 (23,3%) 0,62

п(%)

Тромболитическая терапия, п (%) 15 (30,6%) 17(28,3%) 1,0

Стентирование, п (%) 45 (91,8%) 58 (96,7%) 0,76

Примечание: * - данные представлены в % от числа пациентов с инфарктом миокарда

ОКС и тяжести его течения, степени выраженности атеросклеротического поражения коронарных артерий, вариантам лечения ОКС.

Обращает на себя внимание, что более половины больных с эрозивно-язвенными поражениями слизистой не имели симптомов, характерных для патологии верхних отделов ЖКТ, а «язвенный»

анамнез выявлен лишь у 1/3 этих пациентов. Распространенность рубцово-язвенной деформации луковицы ДПК как объективного свидетельства перенесенной ранее язвенной болезни составила 14,3% у больных с эрозивно-язвенными поражениями слизистой и 15% у пациентов без таковых, р = 0,56.

В ходе корреляционного анализа между состоянием слизистой желудка и вышеперечисленными показателями достоверная корреляция эрозивно-язвенного поражения слизистой выявлена лишь с нижней/нижне-боковой локализацией инфаркта миокарда: г = 0,23, р = 0,046.

Полученные результаты исследования на I этапе демонстрируют широкую распространенность эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки желудка и ДПК у пациентов с ОКС высокого риска, получающих двойную антитромбоцитарную терапию, которым проведено неотложное ЧКВ. Частота выявления Нр инфекции при гистологическом исследовании биоптатов также высока и превышает 75% как в группе пациентов с эрозивноязвенными поражениями, так и без них. При сравнении групп с дефектами слизистой и без таковых и по данным корреляционного анализа не выявлено предикторов, позволяющих предположить наличие эрозивно-язвенных изменений слизистой до проведения ФГДС. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности контроля состояния слизистой перед назначением двойной антитромбоцитарной терапии пациентам с ОКС и о необходимости профилактики поражения верхних отделов желудка и ДПК при проведении этой терапии.

Эффективность и безопасность пантопразола для профилактики эрозивно-язвенных поражений слизистой желудка и ДПК у больных ОКС высокого риска, принимающих двойную антитромбоцитарную терапию.

Все 60 пациентов, включенных во второй этап исследования, завершили 3-х-месячный период наблюдения, в течение которого непрерывно продолжался прием двойной антитромбоцитарной терапии. Отмены, временного прекращения приема или изменения дозы пантопразола в основной группе не зарегистрировано.

При включении в исследование проявления болевого синдрома в эпигастрии и синдрома желудочной диспепсии отмечали 13 (46,4%) пациентов основной группы и 14 (43,8%) пациентов

группы сравнения, р = 0,95. Во время оценки жалоб через три месяца на фоне приема пантопразола ни у одного из пациентов основной группы не выявлено вышеописанных клинических проявлений, в то же время жалобы диспепсического характера сохранялись у 8 пациентов (25%) группы сравнения, р = 0,016, жалоб же на абдоминальные боли не отмечено.

ФГДС по окончании периода наблюдения проведена всем пациентам, включенным во второй этап исследования. Эрозивноязвенные поражения слизистой желудка и/или ДПК диагностированы в 21 случае (35% пациентов II этапа). Частота выявления эрозивно-язвенных поражений слизистой желудка и/или ДПК в основной группе и группе сравнения представлена на зисунке 2.

основная группа п=28

группа сравнения п=32

Рисунок 2. Частота выявления эрозивно-язвенных изменений слизистой желудка и ДПК в исследуемых группах пациентов через 3 месяца

Примечание: ОР - отношение рисков

Как показано на рисунке, частота развития эрозивно-язвенных поражений через три месяца после включения в исследование у пациентов, получающих двойную антитромбоцитарную терапию аспирином и клопидогрелем после неотложного ЧКВ в связи с ОКС

высокого риска, при приеме пантопразола в дозе 40 мг в сутки была значимо меньшей, чем при отсутствии терапии ИПП.

Все поражения слизистой желудка и ДПК, выявленные в основной группе, представлены хроническим гастритом и/или дуоденитом с эрозиями (п = 5). В группе сравнения из 16 случаев эрозивно-язвенных поражений 25% составили язвы желудка (п = 4). Ни в одном случае не зарегистрировано развития язвы ДПК. Желудочно-кишечных кровотечений в исследуемых группах за все время наблюдения не зарегистрировано.

Случаев смерти, развития инфаркта миокарда или его рецидивов, инсульта, тромбоза стентов и повторного неотложного ЧКВ за время наблюдения также не отмечено.

Частота выявления эрозивно-язвенных поражений через три месяца в подгруппах, выделенных в зависимости от тяжести течения ОКС и распространенности коронарного атеросклероза по данным КАТ, представлены на рисунке 3.__________________________

неосложненное осложненное однососудистое многососудистое

течение ОКС течение ОКС поражение поражение

Шосновная группа

ПП группа сравнения

Рисунок 3. Частота выявления эрозивно-язвенных поражений слизистой желудка и ДПК через 3 месяца в зависимости от тяжести течения ОКС и распространенности коронарного атеросклероза

Как показано на рисунке, выявлено существенное различие эффективности пантопразола в зависимости от тяжести течения ОКС и распространенности коронарного атеросклероза. Если при

неосложненном течении ОКС наблюдался достоверный профилактический эффект препарата, то при осложненном течении частота развития эрозивно-язвенных поражений у пациентов обеих групп оказалась чрезвычайно высокой, а профилактическое действие пантопразола не отмечено. Аналогичные данные получены при сравнении в подгруппах больных с однососудистым и многососудистым поражением.

Частота выявления эрозивно-язвенных поражений через 3 месяца в подгруппах, выделенных в зависимости от наличия Нр инфекции, представлена на рисунке 4.

70

60-1

50

40

30

20

10-1

о

р = 0,005 _М

20,8

шосновная группа

Ш группа сравнения

Нр-позитивные Нр-негативные

Рисунок 4. Частота выявления эроозивно-язвенных поражений через 3 месяца в зависимости от наличия НР инфекции

Как показано на рисунке, поражения слизистой желудка и ДПК на фоне двойной антитромбоцитарной терапии в нашем исследовании отмечены только у пациентов с положительным результатом гистологического исследования биоптатов на наличие Нр инфекции. Соответственно и эффект профилактического приема пантопразола наблюдался только в подгруппе Нр-инфицированных больных.

Таким образом, полученные на II этапе исследования результаты свидетельствуют, что применение ИПП пантопразола в дозе 40 мг в сутки позволяет снизить частоту развития новых эрозивно-язвенных поражений у пациентов, принимающих двойную антитромбоцитарную терапию в связи с перенесенным

ОКС высокого риска и проведенным неотложным ЧКВ, по данным эндоскопического контроля. Кроме того, на фоне приема пантопразола, достигнуто полное устранение болевых и диспептических проявлений, характерных для патологии верхних отделов ЖКТ, в то время как в группе сравнения симптомы диспепсии сохранялись у 25% больных. За время наблюдения не отмечено развития сердечно-сосудистых осложнений как в основной группе, так и в группе сравнения, что свидетельствует о безопасности использования исследуемого препарата в сочетании с клопидогрелем у обследованных нами пациентов.

Эффективность пантопразола в лечении эрозивно-язвенных поражений у больных ОКС высокого риска, продолжающих прием двойной антитромбоцитарной терапии.

Все 44 пациента, включенных в Ш этап исследования, завершили период наблюдения, в течение которого непрерывно продолжался прием двойной антитромбоцитарной терапии, а также прием пантопразола. Отмены, временного прекращения приема или изменения дозы данных лекарственных препаратов за время наблюдения не зарегистрировано.

Проявления болевого синдрома в эпигастрии и/или синдрома желудочной диспепсии при включении в исследование зафиксировали 18 (40,9%) пациентов. В ходе оценки жалоб на повторном приеме через один месяц ни у одного пациента не отмечено проявлений абдоминального болевого или диспепсического синдромов.

Сравнительная характеристика результатов исходной и контрольной ФГДС представлена в таблице 4.

Таблица 4

Динамика состояния слизистой желудка и ДПК у

обследованных пациентов_____________________

Признаки Исходно Через 1 месяц Р

Эрозивно-язвенные поражения, п (%) 44 (100%) 25 (56,8%) 0,0001

из них:

хронический гастрит/дуоденит с эрозиями, п (%) язва желудка, п (%) язва ДПК, п (%) 38 (86,36%) 5(11,34%) 1 (2,3%) 22 (50%) 3 (6,8%) 0 0,02 0,63 1,0

Как следует из таблицы, полная эпителизация дефектов слизистой на фоне приема пантопразола в течение одного месяца достигнута лишь у 19 (43,2%) пациентов. Эрозивно-язвенные поражения сохранялись у 25 (56,8%) пациентов (р = 0,0001 в сравнении с исходной ФГДС). Выявлено значимое уменьшение числа пациентов с хроническим гастритом/дуоденитом с эрозиями, число больных с язвой желудка также уменьшилось, хотя и недостоверно. Язв ДПК при контрольной ФГДС не обнаружено.

Геморрагических осложнений у пациентов, включенных в III этап исследования, за время наблюдения не отмечено.

В процессе гистологического исследования биоптатов слизистой желудка полученных при исходной ФГДС Нр инфекция выявлена у 35 (79,6%) больных, включенных в III этап исследования. При сравнении эффективности пантопразола в зависимости от наличия Нр инфекции восстановление целостности слизистой отмечалось у Нр негативных пациентов чаще, чем у Нр позитивных, однако различия не достигали статистической значимости: 66,6% против 37,1%, р = 0,25.

Частота полной эпителизации эрозивно-язвенных поражений в подгруппах, выделенных в зависимости от наличия Нр инфекции, тяжести течения ОКС и распространенности коронарного атеросклероза, представлена на рисунке 5.

Данные, представленные на рисунке, свидетельствуют о значимом снижении эффективности пантопразола в отношении эпителизации дефектов слизистой у больных ОКС с многососудистым поражением коронарных артерий. Существенных различий действия пантопразола в зависимости от тяжести течения ОКС не зарегистрировано.

Таким образом, эпителизация эрозивно-язвенных поражений на фоне приема пантопразола в дозе 40 мг в сутки в течение одного месяца достигнута меньше чем у половины пациентов, получающих двойную антитромбоцитарную терапию в связи с ОКС высокого риска. Назначение пантопразола в течение одного месяца можно считать недостаточным для полной эпителизации поражений. В связи с этим считаем необходимым увеличение продолжительности курса лечения или увеличение дозы препарата.

%

40

10

неосложненное осложненное однососудистое многососудистое

течение ОКС, п=37 течение ОКС, п=7 поражение, п=24 поражение, п=20

Рисунок 5. Полная эпителизация эрозивно-язвенных поражений в зависимости от тяжести течения ОКС и распространенности коронарного атеросклероза

Выводы

1. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудка и ДПК выявляются у 45% больных ОКС высокого риска, имеющих показания к длительному приему двойной антитромбоцитарной терапии. Поражение слизистой по данным ФГДС представлено преимущественно хроническим гастритом/дуоденитом с эрозиями.

2. Предиктором дефектов слизистой желудка и ДПК является нижняя и нижне-боковая локализация инфаркта миокарда

3. Применение ингибитора протонной помпы пантопразола в дозе 40 мг в сутки у пациентов, перенесших ОКС высокого риска, достоверно снижает риск развития новых эрозивноязвенных поражений слизистой желудка и ДПК на фоне приема двойной антитромбоцитарной терапии аспирином и клопидогрелем.

4. Эпителизация эрозивно-язвенных поражений в течение одного месяца применения пантопразола в дозе 40 мг в сутки у больных, перенесших ОКС высокого риска и продолжающих прием двойной антитромбоцитарной терапии, достигается менее чем в половине случаев.

5. Осложненное течение ОКС и многососудистое поражение коронарных артерий снижают эффективность пантопразола у больных, принимающих двойную антитромбоцитарную терапию. При этом сочетанное использование пантопразола и двойной антитромбоцитарной терапии клопидогрелем и аспирином у больных, перенесших ОКС высокого риска и чрескожное коронарное вмешательство, не сопровождалось сердечно-сосудистыми и геморрагическими осложнениями.

Практические рекомендации

1. Больным ОКС, которым выполнено ЧКВ на симптом-связанной артерии, для уточнения состояния слизистой верхних отделов ЖКТ и оценки геморрагического риска, связанного с приемом двойной антитромбоцитарной терапии, показано эндоскопическое исследование желудка и ДПК. ФГДС может быть безопасно проведена на 10-14 сутки после ЧКВ.

2. При выявлении дефектов слизистой желудка и ДПК или инфекции Helicobacter pylori больным ОКС высокого риска, принимающим двойную антитромбоцитарную терапию, показано длительное применение ингибитора протонной помпы, предпочтительно пантопразола, для профилактики и лечения эрозивно-язвенных поражений и предупреждения геморрагических осложнений этой терапии.

3. При осложненном течении ОКС, а также при наличии многососудистого поражения коронарных артерий для предупреждения гастроинтестинальных осложнений сочетанного применения аспирина и клопидогреля необходимо увеличение дозы ингибитора протонной помпы и длительности лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Эрозивно-язвенные поражения верхних отделов ЖКТ у пациентов с ОКС высокого риска / Э.М. Петрова, Л.А. Соколова, Л.В. Прохорова // 2009: материалы четвертого Национального конгресса терапевтов. - Москва: ООО

«Издательский дом «Бионика». - С. 194.

2. Частота назначения и эффективность ингибиторов протонной помпы для профилактики кровотечений из верхних отделов ЖКТ у пациентов с острыми коронарными синдромами, получающих двойную антитромбоцитарную терапию / Э.М. Петрова, Л.А. Соколова // 2010: сборник материалов XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - С. 216.

3. Ингибиторы протонной помпы в лечении эрозивно-язвенных

поражений желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов с ИБС, получающих двойную антитромбоцитарную терапию / Э.М. Петрова, Л.А. Соколова // 2010: материалы пятого Национального

конгресса терапевтов. - Москва: ООО «Издательский дом «Бионика». - С. 186.

4. Эффективность применения пантопразола для лечения эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимающих двойную антитромбоцитарную терапию после неотложных ЧКВ / Э.М. Петрова, Л.А. Соколова, В.Г. Грачев, Е.Г. Фокина // Уральский медицинский журнал. - 2011. - №7 (85). -С. 123-127.

5. Состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов с острыми коронарными синдромами высокого риска, принимающих двойную антитромбоцитарную терапию / Э.М. Петрова, Л.А. Соколова // 2011: тезисы семнадцатой Российской гастроэнтерологической недели. - Москва.

6. Эрозивно-язвенные поражения верхних отделов желудочнокишечного тракта у пациентов с острыми коронарными синдромами высокого риска / Э.М. Петрова, Л.А. Соколова, Д.Ф. Хусайнова // Скорая медицинская помощь. - 2012. -№1. Принято в печать. Справка прилагается.

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЭРОЗИВНО-ЯЗВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Автореферат напечатан по решению профильной комиссии ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России 28.12.2011 г.

Подписано в печать 28.12.2011 г. Формат 60x84 1/16. Ризография. Уел. печ. л. 1,3. Тираж 100 экз. Заказ № 33. Отпечатано в типографии ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3.