Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:НПВС-гастропатия у больных ревматоидным артритом: клинико-эндоскопические, функциональные и морфологические критерии

' ' МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

САРАТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

ГУБАНОВА ГАЛИНА ВИТАЛЬЕВНА

УДК 616.33-002.36-003.725-06:616.72-002.77:615.065 (04)

ГОС-ГАСТРОПАТИЯ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ: КЛИНИКО-ЭНДОСКОПИЧЕСКИЕ,ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ

14.00.05 - Внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

С АР АТОВ-1996

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии педиатрического факультета Саратовского Государственного медицинского университета

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор М.А. Осадчук

Научный консультант:

доктор медицинских наук профессор И.М. Кветной

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор В.В. Недогода; доктор медицинских наук профессор H.A. Ардаматский.

Ведущее учреждение: Тверская медицинская академия

Защита диссертации состоится "_" июня 1996 года в _ часов на

заседании специализированного диссертационного совета (Д084.37.01)

в Малом зале Саратовского Государственного медицинского университета (г. Саратов, Театральная пл., 5).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Саратовского Государственного медицинского университета.

Автореферет разослан "24" мая 1996 г.

Ученый секретарь специализированного диссертационного совета доктор медицинских наук

профессор Л.С. Юданова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Ревматоидный артрит (РА) остается тяжелым заболеванием с неблагоприятным прогнозом, которое неуклонно прогрессирует у достаточно большого числа больных (Насонова В.А., 1994). В США в течение десятилетнего периода более половины больных РА становятся нетрудоспособными. Смертность больных РА выше, чем в общей популяции. Полагают, что мужчины и женщины, страдающие этим заболеванием, умирают соответственно на 4 и 10 лет раньше, чем их сверстники в популяции. Наиболее неблагоприятен прогноз у больных с тяжелым течением заболевания и системными проявлениями, в частности васкулитом. Пятилетняя выживаемость больных с выраженными нарушениями подвижности суставов не превышает 50% (сходные данные были получены у больных распространенным коронарным атеросклерозом и лимфогранулематозом).По мере возрастания длительности заболевания смертность больных увеличивается (Sherrer Y. et.al., 1986). Все выше сказанное делает РА важной социально-медицинской проблемой.

С целью достижения ремиссии и безрецидивного течения РА, а также предотвращения развития необратимых деформаций суставов, больные вынуждены постоянно принимать базисные препараты: купре-нил, кризанол, делагил, метотрексат и др. (Жуковская Г.Н., 1990; Насонова В.А., 1994; Сенчило И.В. и соавт., 1994; Сигидин Я.А., 1988; Borg G. et.al., 1991; Contreras M. et.al., 1993). В комплексе с ними для подавления воспаления в суставах, устранения болей в них, утренней скованности, плохого общего самочувствия назначаются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и довольно часто глюкокортикоиды (ГК). Такая терапия, начатая с момента постановки диагноза РА, способна создавать предпосылки для коррекции иммунорегуляторных нарушений, повлиять на течение болезни, замедлить ее прогрессирование, оказать симптоматическое влияние (Сигидин Я.А. и соавт., 1994).

Однако, постоянный прием НПВС, иммунодепрессантов и ГК обуславливает высокий уровень поражения желудочно-кишечного тракта (Муравьев B.C., 1995). Из данных литературы хорошо известно, что НПВС, ингибируя выработку простагландинов (ПГ), снижают устойчивость слизистой оболочки желудка к агрессивному воздействию соляной кислоты и пепсина, приводят к развитию гастропатии, которая, в некоторых случаях, может угрожать жизни больных (Свинцицкий A.C., 1994). Уменьшение боли и воспаления в суставах у больных РА при лечении НПВС часто достигается ценой значительных побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта. Так, чаще, чем в общей популяции, развиваются эрозивно-язвенные поражения (Насонова C.B. и соавт., 1994). Риск возникновения НПВС-гастропатии увеличивается при одновременной терапии ГК (Прокаева Т.Б. и соавт.,

1994). Использование синтетических аналогов ПГ (например, мизоп-ростола) не привело к полному устранению, хотя и снизило частоту эроэивно-язвенных поражений желудка (Graham D. et.al., 1990; Hegnier P., 1993; Verdickt W. et.al., 1992). Из опубликованных материалов ясно, что антагонисты Н2 -рецепторов типа ранитидина неэффективны для профилактики возникновения язв желудка, вызванных НПВС. Однако, они эффективны для предотвращения развития язв двенадцатиперстной кишки (Дауни У., 1992). Из данных литературы известно, что НПВС чаще вызывают возникновение именно желудочных язв (Roth S., 198 6) . В связи с этим можно предположить, что в патогенезе эрозивно-язвенного поражения желудка играют роль не только ПГ, но и другие факторы.

В работах последних лет приведены данные о высокой частоте функциональных и морфологических изменений со стороны органов желудочно-кишечного тракта и, в частности,желудка при PA (Fries J. et.al., 1989). Это позволяет предположить, что патология системы органов пищеварения при РА связана с основными патогенетическими механизмами заболевания и служит одним из проявлений системного процесса. Однако убедительных доказательств зависимости изменений органов пищеварения от характера и активности ревматоидного процесса до настоящего времени не получено.

Общеизвестно, что гормоны и биогенные амины продуцируются эндокринными клетками (ЭК), относящимися к АПУД-системе (Кветной И.М., 1987; Райхлин Н.Т. и соавт., 1993). В гастродуоденальной зоне они сосредоточены в основном в областях, где обычно возникают язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (Осадчук М.А., 1989) . В связи с этим изучение ЭК, продуцирующих катехоламины и гистамин, может помочь в детализации патогенетических механизмов вознкновения и прогрессирования эрозивно-язвенных поражений желудка у больных РА, получающих медикаментозную терапию.

В последнее время вызывает интерес инфекционная теория патогенеза гастродуоденальных поражений, связанная с воздействием на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки грамотрица-тельной бактерии Helicobacter pylori (Н.р.) (Аруин Л.И. и соавт., 1988; Зайцева К.К., 1991; Логинов А.С. и соавт., 1993; Масевич Ц.Г. и соавт., 1992; Мягкова Л.П. и соавт., 1990). Основными доказательствами в пользу последней являются следующие наблюдения: колонизация Н.р. на слизистой оболочке у больных язвенной болезнью, наличие персистенции Н.р. на протяжении длительного времени и увеличение степени обсеменения в период рецидивов. Особенно важными в уточнении этиологической роли Н.р. являются опыты самозаражения культурой Н.р. с развитием острого гастрита, подтвержденного гистологическими исследованиями фрагментов слизистой

оболочки желудка, полученных при эндоскопии (Нестеренко А.О. и соавт., 1990; Рысс Е.С. и соавт., 1990). Интересной с точки зрения доказательства роли инфекции в ульцерогенезе является высокая эффективность ряда современных бактерицидных препаратов (висмута, де-нола, оксациллина и др.) по отношению к Н.р., чем могут объясняться хорошие результаты лечения язвенной болезни (Григорьев П.Я., 1991; Логинов A.C. и соавт., 1989; Орловский В.Ф. и соавт., 1989). В то же время Нг-блокаторы рецепторов гистамина и противовоспалительные средства, для которых не характерно антибактериальное действие в отношении Н.р., обладают менее выраженными репаративными свойствами (Ивашкин В.Т. и соавт., 1989; Логинов A.C., 1989; Рысс Е.С. и соавт., 1990; Чернин В.В., 1991). Учитывая частое развитие эрозивно-язвенных поражений желудка у больных РА, можно высказать предположение о причинном или усугубляющем влиянии на течение этих процессов при РА инфекционного фактора. Все вышеизложенное послужило основанием для сопоставления клинических проявлений РА, морфологических изменений желудка (в том числе ЭК, секретирующих адреналин, норадреналин и гиста-мин) и персистенции Н.р. в желудке на фоне медикаментозной терапии с целью раскрытия патогенеза эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта у больных РА.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью настоящей работы явилось изучение клинических, клинико-биохимических, функциональных и им-муногистохимических аспектов возникновения и течения НПВС-гастро-патии у больных РА на фоне медикаментозной терапии.

В соответствии с целью в задачи исследования входило:

1. Выявить экзогенные и эндогенные факторы риска, способствующие возникновению НПВС-гастропатии у больных РА.

2. Изучить клинические проявления НПВС-гастропатии при РА, а также установить соответствие морфологических проявлений воспаления в желудке и клинической картины заболевания.

3. Оценить зависимость персистенции Н.р. в слизистой оболочке желудка от характера течения, активности ревматоидного процесса и приема НПВС.

4. Выявить морфологические проявления НПВС-гастропатии у больных РА.

5. Изучить функциональную активность апудоцитов, продуцирующих адреналин, норадреналин и гистамин в процессе становления патологических изменений желудка.

6. Оценить эффективность медикаментозной терапии (ß-адреноб-локаторами, Нг -блокаторами рецепторов гистамина, бактерицидными средствами) для профилактики и лечения гастропатии на фоне приема НПВС больными РА.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые у больных РА изучена роль ЭК, продуцирующих катехоламины и гистамин, в патогенезе НПВС-гастропа-тии. Впервые в гастроэнтерологии прослежено влияние Н.р. на функциональную активность основных ЭК слизистой оболочки желудка у больных РА. Впервые на основании полученных данных установлена связь между количеством ЭК, трофическими нарушениями слизистой оболочки желудка и прослежена эволюция НПВС-гастропатии на фоне приема НПВС, ГК в зависимости от течения ревматоидного процесса.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Факторами риска развития гастродуоденопатии у больных РА являются пожилой и старческий возраст, женский пол, курение, употребление алкоголя, нарушение характера и режима питания, наличие стрессовых ситуаций на работе и в быту, занятость физическим трудом, длительная терапия НПВС, отягощенная наследственность по заболеваниям желудка и кишечника.

2. Отсутствует корреляция между наличием и выраженностью клинической симптоматики РА и тяжестью течения НПВС-гастропатии.

3. Изменения пищеварительного тракта при РА являются следствием основного патологического процесса и результатом побочного действия притивовоспалительных препаратов. Вмешиваясь в про-тективные механизмы, НПВС и ГК способствуют возникновению повреждений в уже измененной вследствие основного заболевания слизистой оболочки гастродуоденальной области.

4. Н.р. не являются этиологическим фактором поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, а вторично заселяют поврежденную ранее или воспаленную слизистую оболочку желудка и утяжеляют уже имеющуюся патологию.

5. Гастродуоденопатия у больных РА характеризуется изменениями функциональной активности ЭК слизистой оболочки антрально-го отдела желудка, что проявляется гиперплазией НА-, ЕСЬ- и гипоплазией А-клеток.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. У больных РА, длительно применяющих НПВС, необходимо тщательно собирать гастроэнтерологический анамнез . Учитывая отсутствие корреляции между наличием клинической симптоматики и эндоскопическими данными, необходимо регулярно проводить фиброгастродуоденоскопию (ФГДС), желательно не реже 1-2 раз в год. Это дает в руки практического здравоохранения возможность ранней диагностики эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки у данной категории лиц.

Определение функциональной активности ЭК слизистой оболочки желудка, продуцирующих катехоламины и гистамин, является высоко-

специфичным способом диагностики НПВС-гастропатии у больных РА и может использоваться практическим здравоохранением для ранней диагностики НПВС-гастропатии.

Назначение в дополнение к НПВС цитопротективных препаратов в случае развития эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки у больных РА дает в руки практического здравоохранения возможность устранить или уменьшить эти явления, что позволит пациентам продолжить прием НПВС в течение длительного времени, а это, в свою очередь, существенно для уменьшения проявлений РА.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты исследований доложены на международной научно-практической конференции в г. Донецке в 1992 г., на XXVIII научно-практической конференции врачей Ульяновской области в г. Ульяновске в 1993 г.,на научно-практической конференции по законченным научным исследованиям в г. Саратове в 1994 г., на Всероссийской научно-практической конференции "Перспективные проблемы в гастроэнтерологии" в г. Москве в 1994 г., на международной научно-практической конференции в г. Харькове в 1993 г., на областных ревматологических конференциях в 1993 и 1995 г.г.,на заседании научного гастроэнтерологического общества (Х11-1995г.).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 5 работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на 179 стр. машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, б глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 268 отечественных и 117 зарубежных авторов. Результаты исследований представлены в 10 рисунках и 17 таблицах.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Обследовано 104 больных РА в возрасте от 16 до 60 лет. Контрольную группу составили 33 практически здоровых человека в возрасте от 16 до 60 лет. Все больные находились на лечении в ревматологическом отделении МСЧ "ЮГТРАНСГАЗ" г. Саратова. В исследование была включена только группа с диагнозом "классического" РА, поставленного на основании диагностических критериев Американской ревматологической ассоциации {Насонова В.А., Астапенко М.Г., 1989). Длительность заболевания РА составила в среднем 7,76+0,84 лет.

Клинико-лабораторное исследование позволило выявить у 4

(3,85%) больных ремиссию, у 23 (22,12%) - 1 степень активности ревматоидного процесса, у 63 (60,58%) - IX и у 14 (13,46%) - III степень. По характеру течения заболевания пациенты были распределены следующим образом: медленно прогрессирующее течение у 94 (90,38%) и быстро прогрессирующее у 10 (9,62%) человек.

Суставная форма РА диагностирована у 95 (91,35%), сустав-но-висцеральная - у 9 (8,65%).

Ревматоидный фактор, который определялся на основании реакции Ваалера-Розе и латекс-теста, позволил выявить серонегативный вариант - у 68 (65,38%) и серопозитивный - у 36 (34,62%) человек.

Рентгенологически 1 стадия РА обнаружена у 31 (29,81%), II -у 46 (44,23%), III - у 26 (25,00%) и IV - у 1 (0,96%) пациента.

В анамнезе у больных РА имелись пиелонефрит (6), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (6). У всех пациентов отмечалась стойкая ремиссия заболевания. 85 (81,73%) человек не имели сопутствующей патологии. Наследственная отягощенность по заболеваниям желудочно-кишечного тракта была у 23 (22,12%) больных.

Все больные получали лечение по поводу основного заболевания. В зависимости от применявшейся терапии были выделены следующие группы.

71 (68,27%) больной, составивший первую группу, получал только НПВС, которые оказывали хороший симптоматический эффект. Подбор НПВС осуществляли эмпирически.

33 (31,73%) больных второй группы принимали НПВС в сочетании с базисными препаратами. Из них: 31 (29,81%) человек получали НПВС в сочетании с делагилом и 2 (1,92%) - НПВС в комбинации с купренилом или кризанолом. В состав второй группы входила подгруппа больных, которая получала комплексное лечение: НПВС, дела-гил и ГК. Она составила 25 (24,04%) человек. Показанием к назначению ГК являлись высокая активность ревматоидного процесса, развитие системных проявлений. Часть больных принимала эти медикаменты уже некоторое время амбулаторно.

Из НПВС в 62 (59,62%) случаях использовался индометацин, в 33 (31,73%) - вольтарен, в 3 (2,88%) - ибупрофен, в 1 (0,96%) сургам, в 1 (0,96%) - пироксикам. У остальных применялось сочетание различных НПВС.

Доза НПВС подбиралась эмпирически. Лечение начиналось с заведомо небольшой дозы, чтобы уменьшить выраженность возможных побочных реакций. При хорошей переносимости, через 2-3 дня, суточную дозу повышали. Основное значение при этом имело мнение больных (динамика болевых ощущений и скованности в суставах). Таким образом, 33 (31,73%) пациентам оптимальным оказалось назначе-

ние НПВС в полной суточной дозе, 68 (65,38%) - в половине полной суточной дозы. Для наиболее часто использовавшихся НПВС (индоме-тацина и вольтарена) это составило соответственно 150 и 75 мг. Кратность приема препаратов была 3-4 раза в день.

Делагил применялся в дозе 0,25 г вечером. Из ГК использовался преднизолон в малых дозах по утрам (10-15 мг).

Проводимое обследование больных включало в себя как методы клинического исследования (расспрос, осмотр), так и целый комплекс лабораторных и инструментальных тестов (общий анализ крови и мочи, функциональные пробы печени, трансаминазы, белковые фракции, сиаловые кислоты, фибриноген, мочевина, выявление ревматоидного фактора в титре более 1:20, фракционное исследование желудочного сока, определение уропепсина, рентгенография суставов, эндоскопическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки, морфологическое, иммуногистохимическое и электронномикроскопичес-кое изучение биоптатов слизистой оболочки антрального отдела желудка, определение Н.р. в слизистой оболочке желудка). Для более полной оценки жалоб и анамнестических данных были разработаны специальные опросники больных.

Для выявления персистирования Н.р. в слизистой оболочке антрального отдела желудка использовались два метода. Первый основан на уреазной активности этих бактерий. Биоптат слизистой оболочки помещался в раствор мочевины с индикатором и по степени изменения его окраски судили о наличии или отсутствии Н.р. Вторым методом выявления Н.р. в биоптатах являлась окраска по Гимзе-Ро-мановскому, при котором бактерии окрашивались в темно-синий цвет и были хорошо видны как на поверхности эпителия, так и в глубине желудочных ямок (Логинов A.C., Аруин А.И., Ильченко A.A., 1993). При сочетании этих методов достигалась высокая разрешающая способность, которая позволяла более полно оценить участие Н.р. в механизме развития НПВС-гастропатии.

Исследование желудочной секреции проводили на основании фракционного способа зондирования желудка, осуществляемого с помощью тонкого зонда, с применением в качестве раздражителя субмаксимальных доз гистамина (из расчета 0,01 мг солянокислого гис-тамина на 1 кг массы тела больного), введенного подкожно однократно. В качестве нормальных значений кислотообразующей функции желудка использовались показатели базальной и стимулированной секреции, приведенные в приказе МЗ СССР N 960 от 15.10.74; в основу которого положены данные Ю.И. Фишзона-Рысса (Козловская Л.В., Николаев А.Ю., 1984).

О пепсинообразующей функции желудка судили косвенно на основании определения уропепсина методом В.Н. Туголукова (1971).

женности га х п (Афифи А., Эйзен С., 1982; Поллард Дж., 1982; Ла-кин Г.Ф., 1983).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализируя клиническую картину желудочно-кишечных нарушений у больных РА, мы обратили внимание на то, что симптомы поражения желудка встречаются достаточно часто. Так, диспепсический синдром был выявлен нами у 77 (74,04%) больных. Однако, проявления его затушевывались и отступали на второй план в сравнении с более яркой клинической картиной самого РА. В преобладающем числе отмечались такие клинические симптомы, как изжога (31,73%), тошнота (38,46%), отрыжка (43,28%), рвота (14,42%). В большинстве случаев (10,58%) рвота возникала после приема пищи и приносила облегчение.

Обращала на себя внимание некоторая особенность болевого синдрома в области живота, который был отмечен в 46,15% случаях. Пациенты ощущали не столько боль, сколько чувство тяжести, дискомфорта в эпигастральной области (31,73%). Некоторые больные отмечали наличие неприятных ощущений в области правого подреберья (15,38%), реже - в околопупочной области (4,81%) или левом подреберье (1,92%). Это наталкивает на мысль о вовлечении в патологический процесс желчного пузыря за счет нарушения его моторно-эва-куаторной функции. Пальпаторная болевая чувствительность в области эпигастрия и точке желчного пузыря определялась у 37 (35,58%). Лишь 19 (18,27%) человек указывали, что болевые ощущения исчезали или уменьшались после приема пищевых и лекарственных антацидов.

Выраженное похудание больных (44,23%), вероятнее всего, вызвано не только патологией пищеварительного тракта, но и самим РА, приводящим у большинства больных к мышечной атрофии и прогрессирующему снижению веса.

Обращала на себя внимание слабо выраженная сезонность заболевания (8,65%), что могло свидетельствовать в пользу вторичного характера поражения желудка у больных РА.

При сопоставлении длительности заболевания РА, приема НПВС и времени появления диспепсического синдрома нами выявлена определенная закономерность: большинство больных связывает возникновение или усиление неприятных ощущений в эпигастральной области и диспепсических явлений с развитием основного страдания. Причем, 19 (18,27%) человек ощутили эти неприятные симптомы в момент, а 42 (40,38%) - через какое-то время после развития РА. 23 (22,12%) пациента указывали на четкую связь возникновения диспепсического синдрома с приемом НПВС и лишь 4 (3,85%) - с лечением ГК. Полученные данные подтверждают современные представления о том, что

Рис. 1 Характеристика ЭК СОЖ у больных РА и контроля

Рис. 2 Выраженность обсеменения Н.р. СОЖ у больных РА

Рис. 3 Эндоскопические показатели у больных РА

Рис. 4 Эндоскопические показатели у больных РА

поражение желудка при РА может возникать как непосредственное проявление РА и как результат побочного действия противовоспалительных препаратов, используемых для его лечения.

Нами установлено, что только у 3 (2,88%) больных при проведении ФГДС наблюдалась нормальная картина слизистой оболочки гас-тродуоденальной области. У 101 (97,12%) пациента был выявлен хронический гастрит. Отмечалось преимущественно антральное расположение очага воспаления. При морфологическом исследовании биопта-тов слизистой оболочки антрального отдела желудка мы выделяли две формы гастрита - поверхностный у 43 (41,35%) и атрофический у 58 (55,77%). Эрозивные изменения в желудке обнаружены у 15 (14,42%) и в двенадцатиперстной кишке у 2 (1,92%) пациентов. В 12

(11,53%) случаях эрозии были множественными. Причем, у 1 (0,96%) больного они локализовались одновременно в желудке и двенадцатиперстной кишке. По своей характеристике у 11 (10,58%) человек они были неполными, в остальных случаях - полными. Размеры эрозий колебались от 0,3 до 0,6 см в диаметре. Язвы локализовались с равной частотой в желудке и двенадцатиперстной кишке (4,81%). В желудке язвы преимущественно обнаруживались в антральном (1,92%), пилорическом (1,92%) отделах, реже в теле желудка (0,96%). В луковице двенадцатиперстной кишки язвенные дефекты выявлялись чаще на задней (2,88%), реже - на передней стенке (1,92%). Их размеры колебались от 0,5 до 0,7 см в диаметре. У 2(1,92%) больных язвенные дефекты были множественными. Причем, в 1 (0,96%) случае они обнаруживались в желудке и двенадцатиперстной кишки одновременно. Нарушения двигательной функции выявлены у 21 (20,19%) больного: рефлкжс-гастрит (у 20) и рефлхжс-эзофагит (у 1).

Выявлена статистически достоверная линейная взаимосвязь (р<0,05) между характером поражения гастродуоденальной области и течением, клинико-иммунологичиской характеристикой, степенью активности, стадией РА, наличием висцеритов. Кроме того, статистически достоверная корреляционная зависимость (р<0,05) обнаружена также между выраженностью гастродуоденопатии и приемом НПВС, дозой, длительностью терапии данными медикаментами, применением ГК. Это позволяет подтвердить высказанное выше предположение о том, что изменения пищеварительного канала при РА являются следствием основного патологического процесса и результатом побочного действия противовоспалительных препаратов. Вмешиваясь в протектив-ные механизмы, НПВС и ГК способствуют возникновению повреждений в уже измененной вследствии основного заболевания слизистой оболочке .

Нами установлено, что факторами риска развития НПВС-гастро-патии у больных РА являются пожилой и старческий возраст (г=0,501), женский пол (г=0,718), курение (г=0,835), употребле-

ние алкоголя (г=0,835), нарушение характера (г=0,647) и режима (г=0,912) питания, наличие стрессовых ситуаций на работе и в быту (г=0,647), занятость физическим трудом (г=0,583), длительная терапия НПВС (г=0,509), отягощенная наследственность по заболеваниям желудочно-кишечного тракта (г=0,712), наличие в анамнезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (г=0,912).

Путем сравнения средних с контрольными данными (1:-критерий Стьюдента) обнаружено достоверное (р<0,001) увеличение содержания ЭК, секретирующих норадреналин и гистамин, на фоне уменьшения количества апудоцитов, продуцирующих адреналин (р<0,04). Полученные результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1

Количественная характеристика ЭК слизистой оболочки антрального отдела желудка, секретирующих адреналин (А-), норадреналин (НА-) и гистамин (ЕСЬ-), у больных РА

I Контрольная группа | Больные РА | ЭК | М±ш I М±т | р

I п=33 | п=50 |

А- 2,48 ± 0,16 2,24 ± 0,04 < 0,04

НА- 1,66 ± 0,14 2,34 ± 0,04 < 0,001

ЕСЬ 2,14 ± 0,08 3,01 ± 0,08 < 0,001

При проведении корреляционного анализа между факторами риска и количеством ЭК антрального отдела желудка, продуцирующих ка-техоламины и гистамин, у больных РА, имеющих поражение желудочно-кишечного тракта, мы обнаружили, что линейная зависимость в большинстве случаев отсутствует (р>0,05), а значит, выраженность апудопатии не зависит от пола, возраста больного, категории труда, длительности терапии НПВС, характера и режима питания, наличия психоэмоциональных перегрузок. В то же время нами установлена статистически достоверная корреляционная зависимость (р<0,05) между курением, употреблением алкоголя, наличием в анамнезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и выраженностью апудопатии. Особенно велика, с нашей точки зрения, значимость выявления такого факта, как наличие статистически достоверной линейной зависимости (р<0,05) между отягощенной наследственностью и количеством НА-клеток,что позволяет предположить наличие в данном случае у больного РА своего "слабого" гормонального звена в деятельности регуляторных систем. Это свидетельствует в пользу того, что апудопатии могут являться факторами предрасполо-

жения в реализации заболевания. Подобной зависимости между отягощенной наследственностью по заболеваниям желудочно-кишечного тракта и количеством А- и ЕСЬ- клеток у больных РА выявлено не бьшо, что, возможно, связано с некоторой специфичностью формирования ответной реакции данных регуляторных систем на воздействие факторов "агрессии" при поражении гастродуоденальной области у больных РА.

При проведении дисперсионного анализа (гипотезы о равенстве средних) нами установлено, что гормональная секреция не зависит от выраженности патологического процесса в желудочно-кишечном тракте (таблица 2).

Таблица 2

Число ЭК антрального отдела желудка (на 1 пилорическую железу), продуцирующих катехоламины и гистамин, при различных проявлениях гастродуоденопатии у больных РА (М ± т)

1 1 Группа обследованных

1 1 Контрольная 1 группа | 1 Больные РА

ЭК 1 I с антральным с эрозиями с язвами

I гастритом желудка и желудка и

1 1 двенадцати- двенадца-

1 1 перстной киш- типерст-

1 1 ки ной кишки

1 п = 33 1 п = 40 п = 6 п = 4

А- 2,48 ± 0,16 2,27 ± 0,05 2,12 ± 0,09 2,05 ± 0,25

НА- 1,66 ± 0,14 2,36 ± 0,05 2,25 ± 0,08 2,15 ± 0,25

ЕСЬ- 2,14 + 0,08 3,04 ± 0,09 2,92 ± 0,23 3,00 ± 0,25

Примечание:

1) Во всех случаях имеются достоверные (р<0,05) различия всех групп больных по сравнению с контролем.

2) Во всех случаях нет достоверных (р>0,05) различий групп больных между собой.

Полученные результаты помогают понять роль гормональных сдвигов в обеспечении компенсаторно-приспособительных процессов. По мнению ряда авторов (Райхлин Н.Т., Махник Г., Катенкамп Д., 1988, 1989), многие полипептидные гормоны не только регулируют различные функциональные процессы в органах пищеварения, но и оказывают на них трофическое воздействие. В свете вышесказанного значение гистамина и катехоламинов можно рассматривать с двух по-

зиций. С одной стороны, важнейшей их функцией является трофическая, тем самым, они способствуют повышению резистентности слизистой оболочки желудка. С другой стороны, являясь факторами ульце-рогенеза, адреналин, норадреналин и гистамин могут способствовать развитию язвенно-дистрофических поражений. Увеличение НА- и ECL-клеток у больных РА с различными проявлениями гастродуодено-патии может указывать на то, что для больных с предъязвенным состоянием большее значение имеет "защитное", для пациентов с наличием язв - "агрессивное" свойство. В обоих случаях секреция этих гормонов увеличивается. Снижение продукции адреналина при поражении желудка и двенадцатиперстной кишки у больных РА, может свидетельствовать, по-видимому, об усилении деятельности механизмов, ограничивающих процессы ульцерогенеза.

По данным наших исследований некоторые гормональные показатели при гастродуоденопатии у больных РА изменялись в противоположную сторону. Мы предполагаем, что это может указывать не только на активацию регуляторных систем в ответ на развитие патологического процесса, но и на их истощение. Полученные результаты позволяют предположить существование последовательности включения отдельных компонентов регуляторной гормональной системы в ответ на развитие гастродуоденального патологического процесса. Закономерность последовательности включения в реакцию различных эндокринных механизмов при развитии поражения желудка и двенадцатиперстной кишки у больных РА можно представить себе следующим образом. У больных РА на каком-то этапе развития болезни в результате действия на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки факторов "агрессии" происходит высвобождение из тканей катехоламинов. Они способствуют быстрому проявлению местного и системного ответа. Как известно из литературы (Осадчук М.А., 1988), катехоламины не только действуют на гладкую мускулатуру, кровеносные сосуды, эпителиальные железы, иммунокомпетентные клетки, но также оказывают непрямой эффект посредством влияния освобожденных из тучных клеток медиаторов (гистамина). Это ведет к образованию язвы. Наступающие вслед за этим изменения соотношения между гормонами (истощение запасов адреналина, а затем норад-реналина), либо усиление их трофических свойств вследствие лечения или устранения факторов "агрессии" ведет к активации процессов саногенеза и уменьшению явлений гастродуоденопатии (заживлению эрозий, язв).

Нами установлена статистически достоверная линейная зависимость (г=0,303 - 0,505) между количеством A-, НА-, ECL-клеток и наличием эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки у больных РА. Полученные данные позволяют предполо-

жить наличие последовательности включения регуляторных систем разных уровней в ответ на патологический процесс в гастродуоде-нальной зоне у больных РА. По-видимому, формирование заболевания сначала активирует местные регуляторные системы, затем - системные и далее - организменные.

По данным некоторых экспериментаторов известно, что катехо-ламины являются одновременно гормонами и медиаторами нервной системы (Акмаев И.Г., 1988; Маркина Л.Д., Гейнало А.Н., Поборончук И.В., 1989). Это показывает, что функции АПУД-системы не ограничены регуляцией деятельности органов желудочно-кишечного тракта, а находятся в тесной связи с деятельностью гипоталамо-гипофизар-ной системы. В этой связи мы поддерживаем гипотезу, высказанную Ю.А. Панфиловым, М.А. Осадчуком, И.М. Кветным (1989), о том, что количественные и качественные изменения желудка и двенадцатиперстной кишки являются зеркальным отражением процессов, происходящих в центральной нервной системе, тем более, что информация, передающаяся с помощью пептидов носит всеобъемлющий характер.

Путем сравнения средних с контрольными данными (1;-критерий Стьюдента) обнаружено, что у больных РА выработка соляной кислоты в обе фазы секреторного цикла была нормальной (р>0,05). В то же время выявлено увеличение выделения уропепсина за сутки, что свидетельствует в пользу усиления пепсинообразующей функции желудка. Это показывает, что, хотя секреция пепсина и выделение соляной кислоты функционально взаимосвязаны, они являются самостоятельными процессами.

Нами не обнаружено корреляционной связи (г=-0,37 - 0,33) между количеством ЭК, продуцирующих гистамин и катехоламины, и секреторными показателями (выработка соляной кислоты, пепсина) желудка у больных РА, имеющих поражение гастродуоденальной зоны. По-видимому, в развитии НПВС-гастропатии у больных РА в секреторной и протеолитической деятельности желудка главную роль играет не автоматизм обусловленный саморегуляцией работы тканей и клеток этих органов за счет мощного эндокринного аппарата пищеварительной системы (АПУД-системы). Более важными при этом оказываются центральные и периферические влияния.

В слизистой оболочке желудка больных РА нами в 63,64% выявлено обсеменение Н.р. разной степени выраженности (рис. 2). В наших исследованиях не обнаружено статистически достоверной линейной зависимости (р>0,05) между степенью обсемененности Н.р. и таким "агрессивным" фактором, как кислотная продукция желудка. Наряду с тем, что у части больных гастродуоденопатией не выявлена персистенция Н.р., этот факт позволяет предположить, что внедрение Н.р. в слизистой оболочке желудка при РА не является этиоло-

гическим фактором поражения желудка и двенадцатиперстной кишки. В то же время нами была установлена статистически достоверная линейная зависимость (р<0,05) между персистенцией Н.р. и характером течения ревматоидного процесса, приемом противовоспалительных препаратов. Полученные результаты позволяют высказать мнение, что, по-видимому, Н.р. заселяет травмированную ранее слизистую оболочку желудка вторично, возможно, в условиях снижения местных защитных механизмов на каком-то этапе развития болезни и может сыграть патогенетическую роль в возникновении эрозивно-яз-венных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки.

Сравнительный анализ двух групп больных с хроническим гастритом типа "С" и хроническим гастритом типа "В" у лиц, страдащих РА, показал, что в целом эти группы однородны по течению и активности ревматоидного процесса, клиническим проявлениям поражения желудка, характеру возникающей апудопатии. Однако, для гастрита, ассоциированного с Н.р., характерны две особенности: он чаще встречается при серонегативном варианте РА, при нем с большей частотой по сравнению с хроническим гастритом типа "С" выявляются эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной области. Полученные результаты подтверждают весьма важную роль Н.р. в развитии гастродуоденопатии у больных РА. Однако, одного инфицирования Н.р. для развития эрозивно-язвенных изменений желудка и двен-дацатиперстной кишки недостаточно. Они возникают лишь при наличии других факторов, в первую очередь, активности самого ревматоидного процесса и приема противовоспалительных препаратов. Не последнюю роль играет и наличие факторов риска, как своего рода кофакторов, но сами по себе они гастродуоденопатию не вызывают. Таким образом, наши данные подтверждают точку зрения, что эрозив-но-язвенные изменения любой природы не являются "классической" инфекцией, хотя бы потому, что одного инфицирования не достаточно для их возникновения (Логинов A.C., Аруин Л.И., Ильченко A.A., 1993) .

Проведенный нами сравнительный анализ у серонегативных и се-ропозитивных групп больных РА показал, что в целом обе эти группы однородны по стадии, степени активности ревматоидного процесса, характеру течения болезни, частоте возникновения висцеритов, степени нарушения функциональной способности суставов. Независимо от клинико-иммунологической характеристики РА с одинаковой частотой в них выявлялся антральный гастрит. Клиническая симптоматика гастродуоденопатии также была схожей. Несколько чаще выявлялась персистенция Н.р. (р<0,15), эрозивные изменения в желудке и двенадцатиперстной кишке (р<0,08) при серонегативном варианте РА. Нарушение двигательной функции желудка и двенадцатиперстной

кишки было более свойственно серопозитивному варианту РА (р<0,12). В обеих группах отмечались сходные изменения в количестве апудоцитов в слизистой оболочке антрального отдела желудка.

При изучении проблемы лечения поражений желудочно-кишечного тракта у больных РА нами установлено, что назначение в дополнение к НПВС цитопротективных препаратов, таких как сукральфат, ан-тациды, антагонисты Н2 - рецепторов гистамина, де-нол, позволяет устранить или уменьшить повреждения слизистой оболочки даже при продолжающемся приеме НПВС (рис. 3, 4).

ВЫВОДЫ

1. НПВС-гастропатия чаще выявляется у лиц женского пола при наличии факторов аутоагрессии (курение, употребление алкоголя); использовании продуктов питания, обладающих незначительными буферными свойствами; с наследственной отягощенностью по язвенной болезни; со сроком применения пероральных НПВС более пяти лет.

2. НПВС-гастропатия проявляется в основном диспепсическим синдромокомплексом (74,04%), отсутствием типичного болевого синдрома и сезонности обострения. При наличии болевого синдрома купирование его достигается не пищевыми и лекарственными антацида-ми, а цитопротективными и антибактериальными средствами в течение 2-3 суток.

3. Для НПВС-гастропатии характерен дисбаланс между клинической картиной заболевания, эндоскопическими и морфологическими проявлениями воспаления в желудке. Малосимптомному клиническому течению НПВС-гастропатии соответствуют выраженные эндоскопические и морфологические признаки активности антрального гастрита.

4. При НПВС-гастропатии определяется персистенция Н.р. в слизистой оболочке антрального отдела желудка, которая зависит от характера течения ревматоидного процесса и приема НПВС.

5. У больных РА НПВС-гастропатия морфологически проявляется отеком, кровоизлиянием, гиперплазией НА-, ЕСЬ- и гипоплазией А-клеток в слизистой оболочке антрального отдела желудка.

6. Использование комбинации цитопротективных препаратов и антибактериальных средств способствует значительному уменьшению или устранению изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных РА даже при продолжающемся приеме НПВС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больные РА с длительностью применения пероральных НПВС более 5 лет при наличии у них факторов аутоагрессии, наследствен-

ной отягощенности по язвенной болезни, нерегулярном и несбалансированном питании нуждаются в ежегодном эндоскопическом исследовании для своевременной диагностики и лечения НПВС-гастропатии.

2. При бессимптомных или малосимптомных проявлениях НПВС-гастропатии активность ее определяется отеком, кровоизлиянием, гиперплазией НА-, ЕСЬ-, гипоплазией А-клеток слизистой оболочки антрального отдела желудка и персистенцией Н.р.

3. Ремиссия НПВС-гастропатии у больных РА достигается использованием цитопротективных препаратов и антибактериальных средств.

4. Н2 -блокаторы рецепторов гистамина и антацидные препараты имеют меньшее значение в терапии НПВС-гастропатии.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Губанова Г.В., Осадчук М.А. Тактика ведения больного ревматоидным артритом с сопутствующей гастродуоденальной патологией// Заболевания органов пищеварения с точки зрения терапевта и хирурга: Программа и тезисы докладов.-Донецк, 1992.-С.88.

2. Губанова Г.В., Нугаев К.Б. Лекарственная гастродуоденопа-тия у больных ревматоидным артритом//Новое, прогрессивное в практику здравоохранения: Тез. докладов.-Ульяновск, 1993.-С.207-208.

3. Губанова Г.В. Антибактериальная терапия хронического гастрита у больных ревматоидным артритом//Оптимальные средства и методы иммунокоррегирующей, противовоспалительной и противомикроб-ной терапии: Тез. докладов.-Харьков, 1993.- С. 90.

4. Губанова Г.В. Гастродуоденопатия, вызываемая НПВС//Совре-менные проблемы медицинской науки: Материалы научно-практической конференции по законченным научным исследованиям. Часть II.- Издательство Саратовского медицинского университета, 1994. - С. 95-96.

5. Губанова Г.В., Тютюнник Т.П. Роль инфекционного фактора в развитии гастродуоденопатии у больных ревматоидным артритом пожилого возраста//Перспективные проблемы в гастроэнтерологии. Том 1. - Москва, 1994. - С. 144.