Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Продукция оксида азота интенсивность свободнорадикального окисления у лиц молодого возраста с различным уровнем артериального давления

На правах рукописи

, - . J

//ДОЛОТОВСКАЯ ПОЛИНА ВЛАДИМИРОВНА

ПРОДУКЦИЯ ОКСИДА АЗОТА И ИНТЕНСИВНОСТЬ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ УЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА С РАЗЛИЧНЫМ УРОВНЕМ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

14.00.06 - кардиология 14.00.16 - патофизиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов-2002

Работа выполнена в Саратовском научно-исследовательском институте кардиологии Министерства здравоохранения России

Научные руководители

доктор медицинских наук Н.П. Лямина

доктор биологических наук Е.Б. Манухина

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.Р. Гриценгер

доктор медицинских наук, профессор И.Е. Брилль

Ведущая организация:

Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ

Защита состоится «/£_» йгу^^сЛ 2002 года в_часов.

на заседании диссертационного Совета Д.208.094.03 Саратовского у государственного медицинского университета ((

(410710, г. Саратов, Б. Казачья, 112) J

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Саратовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан « » ¿-¿-¿а/ойС_2002 г.

Ученый секретарь р Ч!О ■ С'ЪО "" ¿^

диссертационного Совета ' ^

кандидат медицинских наук, доцент Н.Е.Бабиченко

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Артериальная гипертензия является фактором риска развития и прогрессирования многих сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений (Алмазов В.А., 2000; Арабидзе Г.Г., 2000). Повышение артериального давления (АД) приводит к нарушению функциональной активности эндотелия и развитию эндотелиальнон дисфункции, сопровождающейся уменьшением эндотелийзависимой вазодилатации, что способствует еще большему увеличению АД. В регуляции АД и поддержании его на оптимальном уровне в организме участвует ряд вазоактивных веществ, одним из которых является важнейший эндогенный вазодилататор - оксид азота (NO). Синтезируемый эндотелием NO не только участвует в регуляции тонуса сосудов и АД, но и обладает выраженным антиатеросклеротическим действием. Поэтому недостаточная продукция или уменьшение биологического действия NO вносит вклад в развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний (Li Н, Forstermann U., 2000). Даже при ненарушенном синтезе N0 его эффект может быть снижен из-за усиленного окисления свободными кислородными радикалами (Touyz R.M., 2000). Супероксидадион взаимодействует с N0 с образованием пероксишприта, который стимулирует воспалительные процессы в сосудах, инициирует перекисное окисление липидов и ослабляет механизмы защиты от других свободных радикалов (Somers M.J., Harrison D.G., 1999). Таким образом, увеличение концентрации кислородных свободных радикалов или снижение антиоксидантной защиты способствует развитию и прогресстгрованию эндотелиальной дисфункции, проявляющейся абсолютным или относительным дефицитом эндогенных вазодилататоров. Поскольку эндотелиальная дисфункция является первичным звеном сердечно-сосудистых заболеваний, ее раннее выявление может стать основой профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений.

По существующим на сегодняшний день данным, распространенность артериальной гипертензии увеличивается с возрастом, однако уже среди молодых лиц мужского пола артериальная гипертензия и ее осложнения являются одной из ведущих причин в структуре общей смертности (Оганов Р.Г., 1997).

В настоящее время известно, что у лиц с высоким нормальным АД риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 1,5 раза выше, чем у лиц того же возраста с нормальным АД (Уаэап II.Б. е1 а1., 2001). Учитывая тот факт, что в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений немаловажную роль играет эндотелиалъная дисфункция, раннее выявление признаков этого состояния, особенно у лиц молодого возраста, занимает важное место в установлении патогенетического подхода к профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение продукции оксида азота и интенсивности свободнорадикального окисления у лиц молодого возраста с различным уровнем АД и у больных молодого возраста с артериальной гипертензией различной длительности и степени тяжести.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить продукцию N0 (по суммарной концентрации стабильных метаболитов N0 нитратов и нитритов в плазме и суточной моче) у лиц молодого возраста с различным уровнем АД: оптимальным, нормальным и высоким нормальным АД.

2. Определить интенсивность перекисного окисления липидов и общую антиоксидантную активность плазмы у лиц молодого возраста с различным уровнем АД: оптимальным, нормальным и высоким нормальным АД.

3. Сопоставить уровни метаболитов N0 (нитратов и нитритов) в плазме крови и суточной моче с интенсивностью ПОЛ и общей антиоксидантной активностью у лиц молодого возраста с различной длительностью регистрации АД на высоких нормальных цифрах.

4. Изучить изменение продукции N0 у больных молодого возраста с артериальной гипертензией в зависимости от тяжести и длительности заболевания.

5. Изучить изменение интенсивности ПОЛ и общей антиоксидантной активности у больных молодого возраста с артериальной гипертензией в зависимости от тяжести и длительности заболевания.

6. Проанализировать корреляционную связь между величинами АД, продукцией N0 и интенсивностью свободнорадикального окисления у нормотоников молодого возраста и больных с артериальной гипертензией.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У молодых лиц с высоким нормальным АД отмечается нарушение продукции оксида азота и усиление интенсивности свободнорадикального окисления. Между продукцией оксида азота и интенсивностью свободнорадикального окисления при увеличении продолжительности периода регистрации высоких нормальных величин АД до 1 года и более выявляется обратная взаимосвязь.

2. При наличии двух факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (курение, избыточная масса тела) у лиц с высоким нормальным АД снижена продукция оксида азота и увеличена интенсивность свободнорадикального окисления.

3. У больных с артериальной гипертензией молодого возраста продукция оксида азота имеет обратную взаимосвязь с уровнем АД и интенсивностью свободнорадикального окисления. Выраженность нарушения продукции факторов-регуляторов функции эндотелия усугубляется с увеличением длительности и тяжести заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые у молодых лиц с различным уровнем АД, с различной тяжестью и длительностью артериальной гипертензии проведено изучение и сопоставление ключевых локальных регуляторных факторов, определяющих функциональную активность эндотелия.

Выявлены нарушения продукции факторов-регуляторов эндотелиальной функции у лиц молодого возраста с высоким нормальным АД, характеризующиеся изменением уровня стабильных метаболитов N0 и усилением интенсивности свободнорадикального окисления, которые являются начальными признаками дисфункции эндотелия.

Выявлено, что у больных молодого возраста с артериальной гипертензией снижение уровня метаболитов N0, характеризующее эндотелиальнуго

дисфункцию, может быть обусловлено как снижением синтеза N0, так и усилением его метаболизма, вызванным увеличением интенсивности свободнорадикалыюго окисления.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Лица молодого возраста с высоким нормальным АД являются группой риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Определение продукции N0 и интенсивности свободнорадикального окисления у лиц с высоким нормальным АД позволяет выявлять начальные признаки эндотелиальной дисфункции и на ранних стадиях развития заболевания. Данный подход позволяет дифференцированно использовать методы медикаментозной и немедикаментозной профилактики у этой категории пациентов.

Показано, что определение уровня продукции N0 и интенсивности свободнорадикального окисления у больных артериальной гипертензией с различной длительностью и тяжестью заболевания возможно с целью индивидуализации лечения, предотвращения прогрессирования заболевания и развития осложнений.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ Основные положения работы и результаты исследований доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии» в 2001 году, заседании Саратовского отделения Всероссийского научного общества кардиологов в 2002 году.

Результаты работы внедрены в практику лечебной и научной деятельности Саратовского НИИ кардиологии и 2-й городской клинической больницы г. Саратова.

По теме диссертации опубликовано 14 работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 140 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, собственных результатов и их обсуждения, заключения, списка литературы, включающего 210 источников. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 12 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Для выполнения поставленных задач был обследован 181 пациент в возрасте от 18 до 45 лет, все обследуемые были разделены на четыре группы.

I группу (группа контроля, число пациентов п = 32) составили практически здоровые лица, средний возраст составил 31 ±2,5 года.

II группу (п = 52) составили пациенты с высоким нормальным АД (согласно критериям ВОЗ/МОАГ, 1999). Средний возраст - 32,57+2,24 года, высокие нормальные величины АД регистрировались в среднем в течение 2,5±0,9 лет.

В III группу (п = 63) вошли больные артериальной гипертензией I степени, средний возраст 32,7±2,8 года, средняя длительность заболевания 7,2±2,1 лет. IV группу (п = 34) составили больные артериальной гипертензией II степени, средний возраст 33,2±0,97 года. Средняя длительность заболевания 6,8±4,1 лет.

Больные артериальной гипертензией и лица с высоким нормальным АД (ВНАД) находились под наблюдением и на лечении в клиническом и поликлиническом отделениях Саратовского НИИ кардиологии.

В исследование включались только лица мужского пола, поскольку циклические колебания уровня эстрогенов в течение менструального цикла у женщин приводят к колебаниям степени регулируемой эндотелием вазодилатации (Collins Р., 1994; Lieberman E.H., 1994; Gilligan D.M., 1994; Hashimoto M., 1995).

В исследование не включались пациенты, имеющие в анамнезе ИБС, больные с артериальной гипертензией III степени, злокачественной и симптоматической артериальной гипертензией, сахарным диабетом, дегенеративными заболеваниями нервной системы, онкологическими

заболеваниями и больные в период острого или обострения хронического воспалительного заболевания любой локализации.

При постановке диагноза артериальной гипертензии использовалась классификация, принятая экспертами ВОЗ/МОАГ в 1999 году.

При установлении диагноза учитывались жалобы больного, данные семейного анамнеза, клиническое течение заболевания, объективное обследование, результаты инструментальных и лабораторных методов исследования.

Все здоровые лица, составившие группу контроля, прошли полное клиническое обследование по той же схеме, что и больные АГ и лица с высоким нормальным АД (ВНАД).

Всем включенным в исследование проведено комплексное клиническое, инструментальное обследование (СМАД, ЭКГ в 12 стандартных отведениях, допплер-эхокардиографическое исследование, ультразвуковое исследование почек), биохимическое обследование (определение суммарной концентрации стабильных метаболитов N0 (СМцо) в плазме крови и моче, определение интенсивности перекисного окисления лигащов (ПОЛ) и суммарной антиоксидантной активности (АОА) плазмы крови, исследование крови с определением креатинина, липидов, уровга сахара).

Первичную оценку уровня АД проводили по результатам измерений АД по методу Короткова в положении больного сидя после 10-минутного отдыха, через 30 минут после курения у курящих пациентов, в спокойной обстановке, троекратно с интервалами 5 минут. За показатели АД принимали средние цифры, полученные при трех измерениях. Однако традиционные разовые измерения не всегда отражают истинное артериальное давление, не дают представления о суточном цикле АД, поэтому всем обследуемым проводилось суточное мониторирование АД (СМАД).

По данным СМАД анализировали усредненные, максимальные и минимальные значения систолического и диастолического АД в течение суток, отдельно в дневные и ночные часы, а также вариабельность АД и показатель нагрузки давлением, в те же временные интервалы. Параллельно

оценивалась частота пульсовых волн в среднем за сутки и отдельно в дневное и ночное время.

Анализ ЭКГ проводили по общепринятой методике с целью выявления признаков ишемии миокарда, нарушений ритма и проводимости.

При ультразвуковом и допплерэхокардиографическом исследовании изучалась структура полостей сердца и показателей локальной и глобальной сократительной способности миокарда.

Уровень продукции эндотелийзависимого вазодилататора оксида азота (N0) определялся на основании количественной оценки суммарной концентрации СМ>ю (нитратов и нитритов) в депротеинизированной плазме и суммарной экскреции стабильных метаболитов N0 нитратов и нитритов с мочой в течение суток (по методике МоБЬаце, 1995, набор реактивов "ЖЫугет", \\'Р1, США).

Определение интенсивности процессов свободнораднкального окисления проводилось на основании количественной оценки интенсивности перекисного окисления липидов и суммарной антиоксидантной активности плазмы крови (метод биохемшпоминесценции, Клебанов Г.И. и соавт., 1988, Шестаков В.А. исоавт., 1979). Для более точной оценки состояния свободнораднкального окисления определялось отношение - интенсивность ПОЛ/АОА (Голиков П.П. и соавт., 2000).

Всем обследованным проводилась антропометрия с определением роста и массы тела с последующим вычислением индекса Кетле ^масса(кг)/(рост(м))2 ^.

Поскольку у лиц с ВНАД по данным суточного мониторинга отмечались различные величины вариабельности АД, представлялось вероятным наличие особенностей вегетативной регуляции гемодинамики у этой группы пациентов. С целью дифференцированной оценки гемодинамических реакций в группе пациентов с высоким нормальным АД проводилась модифицированная ортоклиностатическая проба по \¥.Виктауег (1976) на поворотном столе.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием стандартных методов анализа - использовался ^критерий Стьюдента, критерий Вилкоксона, корреляционный анализ. Статистическая

достоверность данных оценивалась с помощью таблиц критических значений. Результаты представлены в виде М ± ш (среднее ± средняя ошибка среднего).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ При анализе данных, полученных при проведении СМАД у нормотоников, было выявлено, что в группе контроля в среднем за сутки САД составило 121,4±5,3 мм рт. ст. с вариабельностью 12,8+1,5 мм рт. ст. и индексом нагрузки давлением 14±2,5%, а ДАД - 76,1+3,5 мм рт. ст. с вариабельностью 10,2+1,4 мм рт. ст. и индексом нагрузки давлением 3±1,2%. Все перечисленные показатели не превышали норм, принятых при анализе результатов СМАД. 92% здоровых лиц имели двухфазный ритм, для которого характерно ночное снижение АД на 10 - 20% по сравнению с дневными показателями, что было выявлено при анализе суточного профиля АД. У остальных лиц группы контроля отмечался двухфазный ритм с избыточным ночным снижением АД (более 20%). При регистрации частоты пульса в контрольной группе средняя частота пульсовых волн составила 70±2,7 уд/мин, в целом по группе ни у одного не отмечалась бради- и тахикардия.

В целом по группе лиц с высоким нормальным АД среднесуточное САД составило 137±3,2 мм рт. ст. с вариабельностью 16,31±1,2 мм рт. ст. и индексом нагрузки давлением 32,7±1,6%, среднесуточное ДАД - 88±1,9 мм рт. ст. с вариабельностью 12,37±0,5 мм рт. ст. и индексом нагрузки давлением 30,5±1,8%. Показатели вариабельности и индекса нагрузки давлением превышают как нормы, принятые для анализа суточного мониторинга АД, так и показатели контрольной группы. У лиц с высоким нормальным АД среднесуточное САД было выше на 13%, среднесуточное ДАД - на 16%, вариабельность САД - на 27,4%, вариабельность ДАД - на 21,3%, чем аналогичные показатели лиц контрольной группы (табл. 1).

Среднесуточная частота сердечных сокращений у пациентов с высоким нормальным АД составила 69,8+3,1 уд/мин, достоверно не отличаясь от показателя контрольной группы (р=0,2).

Результаты СМАД у молодых лиц с различным уровнем АД

Показатели в среднем за сутки I группа (контроль) II группа (лица с ВНАД) III группа (больные АГ 1 ст.) IV группа (больные АГ И ст.)

САД (мм рт. ст.) 121,4+5,3 137+3,2* 144,1+3,4° 161,8+3,1°

ДАД (мм рт. ст.) 76,1+3,5 88±1,9* 92,9+3,7** 103,1+4,1°

ВарСАД (мм рт.ст.) 12,8+1,5 16,31 ±1,2* 20,1+2,4* 22,2+1,5**

ВарДАД (мм рт. ст.) 10,2+1,4 12,37±0,5* 15+1,1** 16,5+1**

ИВСАД(%) 14+2,5 32,7+1,6* 41,8+7* 87,9+5,1**

ИВДАД (%) 3+1,2 30,5±1,8** 41,4+8* 73,7+9,2**

ЧСС, уд/мин 70±2,7 69,8±3,1 76,6+2,5 73,8±2,7

Достоверность различия с группой контроля: * р<0,05; ** р<0,01; ° р < 0,001

При проведении ортоклиностатической пробы избыточная гемодинамическая реакция была выявлена у 22 пациентов с ВНАД, которая проявлялась следующими признаками: повышением систолического АД более чем на 20 мм рт.ст. после перевода в вертикальное положение, или повышением только диастолического АД, и (или) увеличением ЧСС более чем на 40 уд/мин, и (или) появлением ощущения прилива крови к голове, потемнения в глазах. Суточная гемодинамика у этих пациентов характеризовалась избыточным снижением АД в ночное время - более чем на 20% (тип суточной кривой over-dipper), и избыточной вариабельностью АД (вариабельность систолического АД в среднем за сутки 17,12±3,6 мм рт. ст., вариабельность диастолического АД в среднем за сутки 13,96+2,6 мм рт. ст.). У этих пациентов также имелись клинические проявления вегетативной дисфункции в виде головокружения, сердцебиения, нарушения координации движений, выраженной метеотропности. Поэтому они были выделены в отдельную подгруппу, обозначенную как подгруппа В. Подгруппу А составили пациенты с ВНАД, у которых не было выявлено отклонения от нормы при проведении ортоклиностатической пробы - при переводе в вертикальное положение отмечались кратковременный подъем систолического АД ДО 20 мм рт. ст. или

его снижение до 15 мм рт. ст., или систолическое АД оставалось неизменным, отмечалось преходящее увеличение ЧСС не более чем на 40 уд/мин. После возвращения в горизонтальное положение АД и ЧСС через 3 мин приходят к исходному уровню. Субъективных жалоб нет. По данным суточного мониторирования АД, отмечалась нормальная вариабельность САД и ДАД (вариабельность САД за сутки - 15,3±1,9 мм рт. ст., среднесуточная вариабельность ДАД - 10,5±0,5 мм рт. ст.), суточный профиль АД характеризовался достаточным снижением АД в ночное время (тип суточной кривой dipper) или отсутствием ночного снижения АД (тип суточной кривой non-dipper), клинические проявления характеризовались периодической головной болью при повышении АД или отсутствием симптомов.

Таким образом, у нормотоников с высоким нормальным АД отмечается увеличение индекса времени. В группе лиц с высоким нормальным АД у 42,3% лиц отмечается избыточная гемодинамическая реакция, повышенная вариабельность АД и чрезмерное его снижение в ночные часы. Это может свидетельствовать о том, что у этих пациентов выражены нейрогум оральные особенности регуляции сосудистого тонуса, так как шше признаки вегетативной дисфункции у них отсутствуют.

При изучении продукции N0 было выявлено, что у лиц контрольной группы суммарная концентрация CMNo нитратов и нитритов в плазме составила 19,1+2,6 мкмоль/дд, а суточная экскреция CMno с мочой - 62,43±2,9 мкмоль/сут (табл.2). Продукция N0 в различных возрастных подгруппах не различалась (р=0,4). Суммарное содержание C,Mti0 в плазме здоровых лиц в возрасте от 18 до 25 лет составило 19,17+ 2,1 мкмоль/дл, в возрасте от 26 до 35 лет -19,08+2,8 мкмоль/дл, в возрасте 36 - 45 лет - 19,06±2,9 мкмоль/дл. Уровень экскреции CMNO с суточной мочой у здоровых лиц составил в возрасте от 18 до 25 лет - 63,16±3,4 мкмоль/сут, в возрастной подгруппе от 26 до 35 лет -62,45+2,3 мкмоль/сут, в возрастной подгруппе 36-45 лет - 61,67+3,2 мкмоль/сут.

У пациентов с высоким нормальным АД суммарная концентрация СМно в плазме составила 31,95+3,5 мкмоль/дл, что на 67,3% выше, чем у здоровых

лиц. Экскреция СМмо за сутки у лиц с высоким нормальным АД составила 81,27±3,3 мкмоль/сут, что на 30,2% выше, чем в группе контроля. Не выявлялось зависимости продукции N0 от возраста. У лиц с ВНДД между подгруппой А и подгруппой В продукция N0 достоверно не отличалась, однако была выявлена тенденция к повышению суточной экскреции СМмо с мочой в подгруппе В.

Таблица 2

Продукция N0 у лиц с нормальным АД и больных артериальной гипертензией

Показатели I группа (контроль) II группа (лица с ВНАД) III группа (больные АГ I ст.) IV группа (больные АГ II ст.)

Суточная экскреция СМц0 с мочой, мкмоль/сут 62,43+2,9 81,27+3,3* 49,9+4** 36,3+5,2**

Суммарная концентрация СМко в плазме, мкмоль/дл 19,1+2,6 31,95+3,5** 13,4+1,5** 10,04+2,5**

Достоверность различия с группой контроля: * р<0,05, ** р<0,01

Взаимосвязи между продолжительностью периода, в течение которого фиксировались высокие нормальные величины АД, и уровнем продукции N0 отмечено не было, однако выявилась тенденция к снижению суммарной концентрации СМда в плазме и суточной моче при регистрации высоких нормальных величин АД в течение одного года и более (табл.3). Эта тенденция прослеживалась и в подгруппе А, и в подгруппе В.

Интенсивность ПОЛ у нормотоников группы контроля составила 731,05+24,1 импульсов, в возрастных подгруппах этот показатель составил -от 18 до 25 лет - 716,68±56,4 имп., от 26 до 35 лет - 737,97±81,1 имп., от 36 до 45 лет - 736,21+80,4 имп., достоверных отличий между ними не отмечено (р=0,45). Суммарная антиоксидантная активность у здоровых лиц группы контроля в целом по группе составила 59,02±1%. У молодых здоровых лиц различного возраста достоверных различий антиоксидантной активности плазмы крови не отмечалось (р=0,5). Суммарная АОА в возрастной подгруппе от 18 до 25 лет составила 58,8+4,9%, от 26 до 35 лет - 58,86±3,Г/о, от 36 до 45 лет - 59,45±4,3%. Отношение ПОЛ/АОА у здоровых лиц составило 12,42±0,4.

Уровень N0 и интенсивность свободнорадикального окисления у молодых лиц в зависимости от длительности времени повышения АД

Показатели 1 группа (контроль) 11 группа (лица с ВНАД) III группа (больные АГ I ст.) IV группа (больные АГ II ст.)

Длительность — <1 года >1 года <5 лет >5 лет <5 лет >5 лет

повышения

АД

Конц.СМно, 19,1 35,07 29,1 14,2 12,9 13,4 7,8

мкмоль/дл ±2,6 ±3,5** 4.3** ±1,2* ±2,9** ±2,1** ±3,7**

Экскр.СМко 62,43 81,98 80,6 50,2 38,4 41±8,2** 38,2

с мочой, ±2,9 +2,1** +2,9** +3 4** +4 9** +5,6**

мкмоль/сут

Интенсив- 731,05 929,5 1115,96 1097,5 1172,4 1116,76 1257

ность ПОЛ, ±24,1 ±22,6* ±26,4** ±80,6* ±71,1** ±80,7* ±92,7**

импульсы

АОА,% 59,02±1 53,12 48,32 49,26 47,49 47,6 45,5

±2,1 ±1,9* ±3,3* ±4,5* ±4,9* ±4,8*

ПОЛ/АОА 12,42+0,4 18,5 22,29 22,8 24,72 23,46 27,6

±1,5* ±1,8* ±2* ±5,9* ±3,9* ±3,3**

Достоверность различия с группой контроля:* р<0,05, ** р<0,01

У лиц с высоким нормальным АД интенсивность ПОЛ в среднем по группе отмечалась на уровне 1027,17+87,6 импульсов, что на 40,5% выше показателя здоровых лиц. Суммарная АОА была ниже, чем в контрольной группе, на 14,27%, и составила 50,6+2,3%. Соотношение ПОЛ/АОА в среднем по группе - 20,3+3,9, что на 63,44% больше, чем в группе здоровых (табл.4). Зависимости интенсивности процессов свободнорадикального окисления от возраста у пациентов с высоким нормальным АД отмечено не было. Было выявлено некоторое усиление липопероксидации по мере увеличения продолжительности времени, в течение которого фиксировалось высокое нормальное АД - до 1 года и более 1 года, однако достоверной разницы не отмечалось. Эта тенденция была более выражена в подгруппе А (отношение ПОЛ/АОА при анамнезе до года 18,08+4,4, один год и более - 27,87±5,2), чем в подгруппе В (отношение ПОЛ/АОА при анамнезе до года 17,36±3,9, 1 год и более - 19,28±4,2).

Интенсивность свободнорадикального окисления у молодых лиц с нормальным АД и больных АГ I и 11 ст.

Показатели I группа (контроль) II группа (лица с ВНАД) III группа (больные АГ I ст.) IV группа (больные АГ II ст.)

Интенсивность ПОЛ, импульсы 731,05+24,1 1027,17+87,6** 1134,95±85,6** 1186,87±66,1 *

АОА,% 59,02+1 50,6±2,3** 48,77+3,3* 46,52+3,8*

ПОЛ/АОА 12,42±0,4 20,3±3,9** 23,27±4,9* 25,51±2,5*

Достоверность различия с группой контроля: * р<0,05; ** р<0,01

При определении взаимосвязи между продукцией N0 и уровнем АД у пациентов с высоким нормальным АД было выявлено, что в целом по группе отмечается прямая нелинейная корреляция между суммарной плазменной концентрацией СМмо и САД (корреляционное отношение т|=0,5, р<0,05) и между суточной экскрецией СМмо с мочой и ДАД (г|=0,46, р<0,05). В подгруппе А взаимосвязь этих показателей была более тесной, чем в подгруппе В.

У пациентов с высоким нормальным АД отмечалась тесная обратная нелинейная корреляция между интенсивностью ПОЛ и АОА (корреляционное отношение -0,67, р=0,01). Обращает на себя внимание тот факт, что у лиц группы ВНАД подгруппы В четкая зависимость между продукцией N0 и интенсивностью свободнорадикального окисления не выявляется. Напротив, в подгруппе А при анамнезе ВНАД менее 1 года зависимость между плазменной концентрацией СМШ и интенсивностью ПОЛ была прямой (г|=0,8, р=0,05), а при увеличении продолжительности времени, на протяжении которого фиксировалось ВНАД, до года и более, эта зависимость приобретала обратный характер (т1= -0,88, р=0,05).

При детальном анализе результатов обследования лиц с ВНАД было выявлено, что при сочетании двух факторов риска развития сердечно-

сосудистых заболеваний (курение, избыточная масса тела с индексом Кетле 25,5 - 29,9) у лиц с ВНАД отмечается более выраженное увеличение интенсивности свободнорадикального окисления, а уровень N0 ниже, чем у некурящих лиц с нормальной массой тела и лиц группы контроля. Суммарная концентрация СМ, () в плазме у лиц с ВНАД при сочетании двух факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний составила 17,05 мкмоль/дл, что было достоверно (р<0,01) ниже, чем у лиц этой же группы без факторов риска или с наличием только одного из них. Интенсивность ПОЛ при сочетании двух факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний составила 1146,39 имп., общая АОА 47,21%, отношение ПОЛ/АОА 24,82.

Таким образом, у лиц молодого возраста с высоким нормальным АД по сравнению с лицами, у которых АД регистрировалось на нормальном или оптимальном уровне, отмечается увеличение продукции N0, усиление процессов липопероксидации и снижение антиоксидантной активности. У пациентов с высоким нормальным АД с увеличением уровня АД усиливается продукция N0, отмечается тенденция к снижению уровня N0 по мере увеличения продолжительности времени, в течение которого фиксируются повышенные величины АД. По мере увеличения интенсивности ПОЛ у лиц с высоким нормальным АД снижалась ангиоксидантная активность.

Суточная гемодинамика, уровень N0 и интенсивность свободнорадикального окисления также определялись у 97 больных артериальной гипертензией, сопоставимых по возрасту и длительности заболевания. АГ 1 степени отмечалась у 63 больных, АГ II степени диагностирована у 34 больных.

По данным СМАД, у больных АГ I ст. среднесуточное САД составило 144,1+3,4 мм рг. ст., среднесуточное ДАД - 92,9+3,7 мм рт. ст., что превышало показатели группы контроля на 18,7% и 22,1%. Вариабельность АД, как систолического, так и диастолического, у больных АГ I ст. достоверно превышала показатели группы контроля и составила 20,1+2,4 мм рт. ст. для САД и 15+1,1 мм рт. ст. для ДАД. Индекс нагрузки давлением, определяемый по проценту измерений, превышающих верхнюю границу нормы (140/90 мм

рт.ст. в дневные часы, 120/70 мм рт. ст. ночью), в группе больных АГ I ст. в среднем за сутки составил 41,8+7% для САД и 41,4+8% для ДАД, что было достоверно выше, чем в контрольной группе (табл. 1). При регистрации частоты пульсовых волн в среднем за сутки у больных АГ I ст. не было выявлено достоверных различий с контрольной группой, средняя частота пульса в III группе за сутки составила 76,6±2,5 уд/мин, однако в ночные часы ЧПВ в группе больных АГ1 ст. была выше, чем в контрольной группе, на 12,5%.

При анализе суточной гемодинамики больных АГ II ст. было выявлено, что среднесуточная величина САД (161,8+3,1 мм рт. ст.) на 33,3% превышает аналогичный показатель у здоровых лиц, и на 12,3% выше, чем среднесуточное САД в группе больных AT I степени. Среднесуточное ДАД у больных АГ II ст. составило 103,1+4,1 мм рт. ст., что на 35,5% больше, чем в группе контроля, и на 11% больше, чем в группе больных АГ I степени. Вариабельность АД в группе больных АГ II ст. достоверно превышала показатели здоровых лиц и больных АГ I ст., составив для САД 22,2+1,5 мм рт. ст., для ДАД 16,5+1 мм рт. ст. Индекс нагрузки давлением у больных АГ II ст. в среднем за сутки составил для САД 87,9+5,1%, для ДАД 73,7+9,2%. Индекс нагрузки давлением отдельно в дневные и ночные часы также превысил 50%-пый уровень, при превышении которого регистрируется стабильная АГ (табл.1). У больных АГ II ст. не было выявлено различия с контрольной группой и группой больных АГ I ст. по частоте пульса, ЧПВ в среднем за сутки составила 73,8±2,7 уд/мин.

При анализе продукции NO у больных АГ I ст. суммарная концентрация СМцо в плазме составила 13,4+1,5 мкмоль/дл, что Fia 29,8% ниже, чем в контрольной группе. Суточная экскреция СМш с мочой в группе больных АГ I ст. составила 49,9+4 мкмоль/сут, этот показатель был ниже, чем у здоровых лиц, на 20,1%. Было установлено, что с увеличением длительности заболевания снижается уровень NO - суточная экскреция СМмо при длительности заболевания более 5 лет снижалась на 23,5% (от 50,2+3,4 мкмоль/сут до 38,4±4,9 мкмоль/сут) (табл.3).

У больных АГ II ст. суммарная концентрация СМЫ0 в плазме крови составила 10,04+2,5 мкмоль/дл, что на 47,3% меньше, чем в контрольной группе, и на 25,1% меньше, чем в группе больных АГ I ст. (рис. 1). Суточная экскреция СМ|,10 в группе больных АГ II ст. в среднем составила 36,3+5,2 мкмоль/сут. Этот показатель был на 41,9% меньше, чем в группе контроля, и на 27,3% меньше, чем в группе больных АГ I ст. С увеличением длительности заболевания в группе больных АГ II ст. также отмечалось снижение продукции N0 - суточная экскреция СМш с мочой у больных АГ II ст. с длительностью заболевания более 5 лет была снижена на 7,3% (38,2±5,6 мкмоль/сут) по сравнению с больными этой группы с меньшей продолжительностью заболевания (41+8,2 мкмоль/дл).

20 т 15 10 5 О

—® "АПст.

■ контроль -^¿¿^ АГ II ст.

4 6 8

длительность АГ (лет)

10

Рис. 1. Взаимосвязь уровня продукции N0 и длительности АГ

При оценке интенсивности свободнорадикального окисления у больных АГ I ст. было выявлено увеличение интенсивности ПОЛ на 55,3% по сравнению с показателем контрольной группы, в среднем у больных АГ I ст. интенсивность ПОЛ составила 1134,95±85,6 имп. Суммарная АОА у больных АГ I ст. составила 48,77±3,3%. Этот показатель был ниже, чем в группе контроля, на 17,37%. Отношение ПОЛ/АОА в группе больных АГ I ст. составило 23,27±4,9, что на 87,36% больше, чем у здоровых лиц контрольной группы. При увеличении длительности заболевания возрастала интенсивность ПОЛ

и снижалась АОА (табл.3). При длительности заболевания до 5 лет интенсивность ПОЛ превышала показатель контрольной группы на 50,1%, при длительности заболевания более 5 лет этот показатель был на 60,4% выше, чем в группе контроля. АОА при длительности заболевания до 5 лет была снижена по сравнению с контрольной группой на 16,5%, при длительности заболевания более 5 лет - на 19,6%.

В группе больных АГ II ст. интенсивность ПОЛ составила 1186,87+66,1 имп., что на 62,35% больше, чем показатель контрольной группы. Общая АОА у больных АГ II ст. была на 21,18% ниже, чем у здоровых лиц контрольной группы, и составила 46,52+3,8%. Отношение ПОЛ/АОА в группе больных АГ II ст. было 25,51+2,5, что в 2 раза выше, чем у здоровых. Между интенсивностью ПОЛ и общей АОА у больных АГ I ст. и АГ II ст. статистически достоверной разницы не выявлено, однако имеет место уменьшение отношения ПОЛ/АОА у больных АГ II ст. - на 9,6% по сравнению с группой больных АГ I ст. При увеличении продолжительности заболевания более 5 лет интенсивность ПОЛ повышалась (на 12,6%), а общая АОА уменьшалась (на 4,6 %) по сравнению с показателями при меньшей длительности АГ (табл.3).

Между уровнем продукции N0 и величинами АД у больных АГ I и II ст. была выявлена обратная взаимосвязь. Корреляционное отношение между САД и суммарной концентрацией СМмо в плазме составило -0,6 в группе больных АГ I ст. и -0,7 - в группе больных АГ II ст., между САД и суточной экскрецией СМмо с мочой -0,5 - у больных АГ I ст. и -0,48 у больных АГ II ст. Диастолическое АД также находилось в инверсионной нелинейной зависимости от продукции N0. Корреляционное отношение у больных АГ I ст. между ДАД и суммарной концентрацией СММО в плазме составило -0,5 и -0,6 у больных АГ II ст., между ДАД и суточной экскрецией СМЖ) с мочой -0,46 у больных АГ I ст. и -0,51 у больных АГ II ст. (р<0,05).

С увеличением интенсивности процессов липопероксидации у больных АГ I и II ст. снижался уровень продукции N0 - между интенсивностью ПОЛ

и суммарной концентрацией СМмо в плазме и суточной моче существовала инверсионная корреляция (рис.2). Корреляционное отношение между концентрацией СМц() в плазме и интенсивностью ПОЛ в группе больных АГ I ст. составило -0,55, в группе больных АГ II ст. -0,9, р<0,05.

Суточная экскреция СМЖ) с мочой также была связана обратной нелинейной зависимостью с интенсивностью ПОЛ, корреляционное отношение между этими показателями составило -0,6 у больных АГ I ст. и -0,47 у больных АГ II ст., р<0,05.

Выявленные нарушения процессов свободнорадикального окисления и продукции N0 у лиц с высоким нормальным АД свидетельствуют о наличии у них нарушения регуляции функции эндотелия. Причины этого нарушения различны, о чем свидетельствует неоднородность этой группы пациентов по гемодинамическому ответу. У больных АГ определяется усиление процессов липопероксидации и снижение антиоксидантной защиты, нарастающие с увеличением длительности заболевания. Параллельно этому выявляется снижение продукции N0. Однако с увеличением степени и тяжести АГ усиление процессов свободнорадикального окисления не отмечено. Таким образом, коррекция выявленных нарушений на ранней стадии до появления клинических симптомов заболевания представляется перспективной в плане профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

850

900 950 1000

интенсивность ПОЛ (имп.)

1100

Рис. 2. Зависимость продукции N0 от интенсивности ПОЛ при артериальной гипертензии

ВЫВОДЫ

1. У лиц молодого возраста с различным уровнем АД - оптимальным, нормальным и высоким нормальным, - показатели, характеризующие уровень активности факторов - регуляторов функции эндотелия, достоверно различаются.

2. У лиц молодого возраста с высоким нормальным АД отмечается гиперпродукция N0, характеризующаяся увеличением суммарной экскреции стабильных метаболитов N0 в 1,3 раза, и увеличение интенсивности свободнорадикального окисления, проявляющееся в увеличении отношения ПОЛ/АОА в 1,6 раз по сравнению с группой контроля, что свидетельствует о нарушении метаболизма N0 за счет избыточной генерации кислородных радикалов.

3. При регистрации высоких нормальных цифр АД в течение 1 года и более у лиц молодого возраста выявляется обратная зависимость мелсду уровнем стабильных метаболитов N0 в плазме и интенсивностью ПОЛ.

4. При сочетании двух факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (курение, избыточная масса тела) у лиц с высоким нормальным АД отмечается более выраженное увеличение интенсивности свободнорадикального окисления и достоверное снижение уровня N0 по сравнению с группой контроля и некурящими лицами с нормальной массой тела с высоким нормальным АД, что свидетельствует о наличии признаков регуляторного нарушения функции эндотелия.

5. При артериальной гипертензии у лиц молодого возраста с увеличением длительности и тяжести заболевания отмечается снижение уровня N0, при АГ I степени на 29,8%, при АГ П степени на 47,3% по сравнению с группой контроля. Увеличение отношения ПОЛ/АОА, при АГ I степени в 1,9 раза, при АГ И степени в 2 раза по сравнению с контрольной группой, указывает на прогрессирование нарушения продукции факторов-регуляторов функции эндотелия с увеличением тяжести АГ.

6. У молодых лиц при артериальной гипертензии выявлена обратно пропорциональная зависимость между продукцией N0 и интенсивностью

свободнорадикального окисления, что свидетельствует о нарушении баланса в системе МО/супероксиданион.

7. Наличие нарушений продукции факторов - регуляторов функции эндотелия у лиц молодого возраста с высоким нормальным АД обосновывает выделение данной категории лиц в группу риска раннего развития сердечнососудистых заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение продукции N0 и интенсивности свободнорадикального окисления может быть использовано для раннего выявления нарушений функциональной активности эндотелия.

2. Лиц молодого возраста с высоким нормальным АД целесообразно наблюдать как контингент повышенного риска раннего развития сердечнососудистых заболеваний.

3. Лицам молодого возраста с высоким нормальным АД должны своевременно проводиться профилактические мероприятия по предупреждению развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний.

4. Выявленные нарушения функциональной активности эндотелия у больных артериальной гипертензией позволят проводить дифференцированный выбор антигипертензивной и антиоксидантной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Взаимосвязь продукции оксида азота с длительностью и тяжестью артериальной пшертензии: Тез. докл. научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии на рубеже веков». Ижевск, 2000. С.25-27 (соавт. Лямина Н.П., Сенчихин В.Н., Сипягина А.Г.).

2. Возможный метод коррекции нарушенной продукции N0 у больных артериальной гипертензией I степени: Тез. докл. юбилейной конференции, посвященной 100-летию кафедры факультетской терапии Санкт-Петербургского медицинского университета им. И.П. Павлова. С.-Петербург, 2000. С.34 (соавт. Лямина Н.П., Сенчихин В.Н.).

3. Изменение продукции оксида азота у больных АГ II ст. при гипотензивном эффекте эналаприла: Тез. докл. Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии». Москва, 2001. С. 173 (соавт. Лямина Н.П., Сенчихин В.Н.).

4. Суточная динамика продукции оксида азота у здоровых и больных артериальной гипертензией: Тез. докл. Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии». Москва, 2001. С. 41 (соавт. Лямина Н.П., Сипягина А.Г.).

5. Уровень оксида азота у лиц молодого возраста с пограничной гипертонией// Сб. научных работ II Российского национального конгресса кардиологов. Москва, 2001. С.124 (соавт. Сенчихин В.Н., Сипягина А.Г.).

6. Функциональная активность тромбоцитов и продукция N0 у больных артериальной гипертензией// Сб. научных работ П Российского национального конгресса кардиологов. Москва, 2001. С. 341 (соавт. Лямина Н.П., Сенчихин В. Н., Киричук В.Ф.).

7. Некоторые показатели эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертонией I степени// Сб. научных работ II Российского национального конгресса кардиологов. Москва, 2001. С. 345 (соавт. Сенчихин В. Н, Сипягина АГ., Лямина Н.П., Тома М.И.).

8. Продукция оксида азота у больных артериальной гипертензией с различной тяжестью и длительностью заболевания: Тез. докл. юбилейной научно-практической конференции «Кардиология и кардиохирургия XXI века». Самара, 2001. С. 40 (соавт. Манухина Е.Б., Лямина Н.П., Сенчихин В.Н.).

9. Суточная продукция оксида азота у больных артериальной гипертензией II степени // Российский кардиологический журнал. 2001. №6. С. 34-37 (соавт. Лямина Н.П., Сенчихин В.Н., Сипягина А.Г.).

10. Факторы атерогенного риска у лиц молодого возраста: Тез. докл. 2-й Всероссийской конференции «Профилактическая кардиология». Саратов, 2002. С. 53 (соавт. Сенчихин В.Н., Сипягина А.Г., Бурова М.Б., Лямина Н.П.).

11. Суточные изменения продукции NO у здоровых лиц и при артериальной гипертонии: Тез. докл. 2-й Всероссийской конференции «Профилактическая кардиология». Саратов, 2002. С. 126 (соавт. Сенчихин В.Н., Лямина Н.П., Сипягина А.Г.).

12. Функциональная активность эндотелия - прогностический признак вторичной профилактики артериальной гипертонии: Тез. докл. 2-й Всероссийской конференции «Профилактическая кардиология». Саратов, 2002. С. 148 (соавт. Сенчихин В.Н., Сипягина А.Г., Лямина Н.П., Тома М.И.).

13. Раннее выявление эндотелиальной дисфункции у лиц с высоким нормальным артериальным давлением как стратегический фактор профилактики сердечно-сосудистых осложнений: Тез. докл. 2-й Всероссийской конференции «Профилактическая кардиология». Саратов, 2002. С. 63 (соавт. Сенчихин В.Н., Киричук В.Ф., Сипягина А.Г., Лямина Н.П.).

14. Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в развитии артериальной гипертензии// Кардиология. 2002 (принято в печать, соавт. Манухина Е.Б., Лямина Н.П., Машина С.Ю., Покидышев Д. А., Малышев И.Ю.).