Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Применение тромбоцитафереза в комплексном лечении больных различными формами бронхиальной астмы

о

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР

ВТОРОЙ МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИИ НИСТНТУТ им. II. И. НИРОГОВА

На правах рукописи УДК 616-002.5-092

ЭМИРОВА Анда Субханвердиевна

ПРИМЕНЕНИЕ ТРОМБОЦИТАФЕРЕЗА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

(14.00.43— Пульмонология)

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва 199!

Работа выполнена во 2-м Московском ордена Ленина государственном медицинском институте им. Н. И. Пирогова.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ

академик АМН СССР, профессор А. Г. Чучалин.

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ

кандидат медицинских наук А. Р. Татарский.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор 10. Б. Белоусов,

доктор-медицинских наук, профессор Е. И. Шмелев.

Ведущее учреждение «— Московская Медицинская Академия им. И. М. Сеченова.

Защита диссертации состоится « »_ 1991 г. в_ часов на

заседании специализированного ученого совета № 12 (К.084.14.08) 2-го Московского ордена Ленина государственного медицинского института им. Н. И. Пирогова.

Адрес: 117869, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. Автореферат разослан « » __ 1991 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук, доцент

Р. М. Алехина

. ^ ОЩАЯ ХАРШЕРМСТШ ШОТЫ.

V. ii «, , ^Vri V •«Ч.чК-УО'П*. ПТЧ^Ли'-.ЧИ Ul Г.ЧЧП ч-j ^ ^ WtJ Гч Л

, . rvruU * (UJlVriUL. 1 Li Ириилсмя. 1КЛ LL'Ol/C fflTAnUW Ol идпи »JO ООЛПТЛШЯЛ

^¿сг.рт ■''Sirrf'--

i!ici в патогенезе БД отводится нарушению функциональных свойств

тромбоцитов (Aiffiisen J. С., Joseph М. 1985). Как известно, астматический ответ на аллергенную и неаллергенную стимуляцию имеет двухфазный характер, 2- я фаза - стадия замедленной, временно-отсроченной реакции (i.forley J. С. et al,19S8, Page С. P., Ватпезз P. J. ,1938) До последнего времени, механизм этой реакции оставался неизвестен.» В настоящее время предполагается, что в основе ее ле-:-лт хроническое'воспаление, вызываемое медиатором - Факторам Активирующем Тромбоциты (®АТ). К клеткам воспаления относятся нейтро-Филы, макрофаги, зозинофилы и другие» но основной популяцией можно •читать тромбоцнть^ тем более, что SAT проявляет свое действие •элько в присутствии"тромбоцитов в дыхательных путях (Akkernvan J. У it al. 1985, Aineisen J.С. et al. 1966).

Внедрение в клинически'практику троьйоцитафереза - зкстра-корпораланого метода клеточной сепарации' привлекло внимание специалистов, изучавши Е&. Первоначально тромбоцитафарез применялся для получения донорской трокЗоадтгарной дасси, лечения некоторых болезней кроза, нарувэйкт сзертыааэмостм (Heumn Н.Н.et al, 1987). Hdsks данные об актизяои участии тромбоцитов а патогенезе атопкчзсхих и аспиргаозых форм Ш позволили прийти к заключения о целесообразности изучения я зозшккости применения тронЗоцптафере-за как метода коррекцки функционального состояния тромбоцитов в комплексной терапии больных, страдаищи бронхиальной астмой.

Цель к задачи исследования. Целью нгстояи^й работы ааляется изучение функционального' состояния тромбоцитов у больных различными формами ЕА, возшжость пр;:мачен;ш и сценка эффективности тром-ооцитафереаа а комплексной терапии больных ЕА. Поставленная цель определила необходимость решения следующ>и задач:

i. Исследовать функциональнее состояние тромбоцитов у Сольных с различны/ж формами БА. . '

2. Провести клиническую оценку эффективности тромбоцитафереза ъ .^шигекской терапии больных ЕА.

. 3, Изучить- тромбоцитаферез в качестве метода коррекции функциональных нарушений тромбоцитов у больных ЕА.

4. Выявить взаимосвязь клинической эффективности тромбонита-ферава к его способностью восстанавливать функциональное состояние тромбоцитов у больных БА.

5. Изучить влияние троыбоцигафергза ка функции ьнеинего дыханий, шедгвшогвчесюШ статус, длительность ремиссии больных раз-■яичкьшз фортЗш; ЕА,

6. Определить показания и противопоказания к проведению тром-боцитафереза с учетом формы и фазы заболевания.

7. Провести клкничэскус оценку отдаленных результатов применения трокбоцптафереза в комплексном лечении больных различными формами ЕА.

8. Провести сравнительный анализ влияния трсмбоцитафереза, клазмафереза, пульс-терапии метвлареднизслопом на функциональное состояние тромбоцитов. ■

Научная новизна. В работе по.".азано, что у больных различными формами БА вдается суврственные нарушнфункционального состояния трокбсцитов. ХроиСоцитаферез является безопасным и аффективным методом данная Оодышх ^топической и гспирпновой БД, возводящим добиться стойкой рамксепи заболевания; в 2-3 раза снизить число рецидивов; повысить чустаительность больных к, лекарственны;,; препаратам я, тек самым, снизить объем поддерживавшей терапии, а в некоторых случаях и полностью отменить ее; снизить потенциал аллергических реакций, уменьшая, чуствителькость к "виновному" аджергену, тем самым увеличить категории больных, которым удается гюносты) к успешно провести курс специфической гипосекспбилпза-Ц5Ш; стабилизировать состояние больных аспириновой ЕА и добиться •озетгшогти проведения аспириновой десенситизации. Положительны»

э?1ек.т тромбоцптаферега основывается на нормализации функцпсналь-нс;; активности' тромбоците в, - сскоекы:: кл&тск-зффгктсров при ЕА (Page С. Р. , Morley J. С. ,1985) ; восстанавливается метаболизм внутри.еле точного кальций в тромбоцитах, нормализуются показатели трам-* "^ярвлй агрегации и чуствит?льность тромбоцитов к действию про-¡¿•мактический антиасшатических препаратов in vitro, значительно уменьшается количество клеток с фиксированным на кэмбране JgZ .

ч

Практическая ценность. Клинически обоснована рациональность внедрения метода тромбоцитафереза а комплексную терапию больных атопичэской и аспиринозой БА, что значительно расширяет возможности традиционных методов лечения. Разработаны практические рекомендации к его применению. Метод тромбоцитафереза притеняется в комплексной терапии больных атонической и аспиринозой БА в городской ■'клинической больнице _5? в течение 3 лет.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на научной конференции кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета 2-го МОЛГИИ им. Н. 1-1 Пирогова к института пульмонологии ¡Москва, 7 декабря 1990 года). •

Публикации: по теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 165 страницах машинописи и состоит из введения,-7 глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя. Иллюстративный материал представлен 24 рисунками и 32 таблицами. Список литературы состоит из 232 источников, из них 34 отечественных и 19S зарубежных.

шттш н етода тищгташз

Под нашим наблюдение»! находилось 42 больных бронхиальной астмой, которым был проведен тромбоцитафереэ, из них - 21. больной атопкческой еа, 13 боаных смэепнвой еа, 8 больных аспиринсвсй еа-

В каждом конкретном случае диагноз ставился ка основании: детального анализа клинической картины заболевания, данных аллергологп-ческого» иммунологического и инструыенталькых методов обследований, исследования функционального статуса тромбоцитов. Подавляющее число больных страдало средне-тяжелой фермой бронхиальной астмы, длительность заболевания у большинства больные превышала 2 года, тъц элявргологйческом обследовании у больных навйодаге часто выявлялась гиперчуствигелькость к аллергену из домашней, библиотечной пыли, на пух и перо ( 52,4% у атоллкоз, 46,2% у больных смешанной БД). Все больные ккеак крайне вьзеокуя чуствктелькость к "виновному" аллергену. Как правило при попытке проведения специфической гкпосекскбилкзации у этих больных отмечалось обострение заболева-' кия, что служила причиной прекращения лечения 'и требовало назначения непрерывкой патогенетической терапии. У 8 из 21 больных атонической, 8 больных асяирвковой И 5 ИЗ 13 ООЛЬНИХ СК&ЕЗККОй БД имелась moho- ила поливалентная лекарственная аллергия, проявляются в виде анафилактического шока, крапивницы, учащения и утяжеления приступов удушья, ринореи. Значительный процент зоапнофилип крови во всех группах больных свидетельствует о преобладании аллергических процессов в течем;;: заболевания. Отличительной чертой больных, стбяраешх для лечения тромбовигафгреаоы, являлось - неэффективность вли снижение эффективности традиционных штсдов лечения, сокращение резервов терапии. Подтверждением этому служило: невозможность проведения у больвикства больных специфической гипо-сеисибклязацви йз-за высокой чустштшности к аллергену или поливалентной аллергии. A rasa» - невозшягаст» проведения асянрнновой 'десенсйТйэацйи больным аепкриковой формой БД из-за тлкести течения заболевания, Васокий процент аллергических реакций на наиболее часао упогрзблаш® лакарсяшнвз препараты. Необходимость назначения и длительного ирядовегш гж&сскортккопдкьпс горюнов, риск возюаашж осложнений ot ах зргаакеклл. Из 42 обследованных боль-

ньвс, 25 человек получали псстоянаув пероральную н курсовую парен теральаув гормональную тврашго. из кзкс Сольных атсшг-кской ЕА - 11 '■гэлоаек (52,ЗЮ, аспврюювой ЕА - 4 человека (50»), .сыбьанксй ЕА -а0 человек (76,9%).

Штодпка проведения тРСмбсапгаЛБеггега. Аппаратура. Тромбоцита-йзрез - зкстрзиорпоралышй датод удаления тромбоцитов, проводился

11 аппарате ГэптаП С3-3000 (С1'1А). Всего псоведеко 51 процедура 42 » *

.1 Сольным БД (7-м болькьш атонической БД тромЭоцнтафзрез прого-¿;цся дважды, 1-му больчему - трдоди). Интервалы между позторкьв.;н дурами составил:! от 6 до 12 месяцев. Проведение трсысоцитафе-р-зза на сопровождалось введение;.! лэкарств5шшх препаратов. Ссгеи гер^уг'гровачкоЯ крови составил 5-7 литров, троыбоцитарйкй сбор за-• гиоэл от объема перфузии, п в средввм талебался от 4,5 до е.0x10''! -..то соответствует 43-55% от ясех циркулиру^гдх трсйоцктов. Кокт-х,оль ?э состоянием бсмат во зрадя трс"5оцптаферева осуществлялся по показателям А/Л. яулъсй., :: "ЛЛ, Лобо^-плэ явление ;:е лооппи-" "СТ, ■ " Г" О' С" "п - г ^ ^ , „г,

7"Гр",-....... г ■ —.--'^ т... ...... ...... ^. - - - - • .... - ....

С "" " " ^

_„ „„,„„ п, п „ „ — ~ т П" О"1

^ т ч • ч «а О Г» *< А тртг'гт ППЛ ППП< Л'Г « »1 I", Т"1 т г Г1Л>»

до

О

о

о

- б -

кожных скарификационных проб С по возможности), а также - пзмере-

iTH'tit «г^гм-i 1» rt /^Л»^»,-.« п тя «п т» ттч^тпл /-»«rf^. г» гл Т ivC «/лтг\1"г»и т\ »-i trimt^ »ч »* г_

hiichl jr^/UOn/J UU1U,5 i и (1 CUUlC^l UUitC rwi W МСГ J.

носорбентного анализа (PRIST). Эти исследования проводились исходно и ка 7 день- после процедуры.

. Тромбоцитарная функция и изменение ее в ходе и после процедуры изучалась в динамике: исходно, ка 5-7,30 день после тромбоцита-фереза, а также - через 3-6-8 месяцев.

I

1) Тромбоцитарная агрегация исследовалась 2 методами: нефело-метрическим методом Еорна (Born С.R. et а!..1381) и методом корреляционной фотометрии, позволяющим оценивать размер образующихся агрегатод (Габбасов 3. А., 1986). В качестве индуктора агрегации "тэд!/!°1»ялись различные концентрации ФАТ ("Sigma", США). Kpois'.того,

■ изучалось влияние на тромбоцитарную агрегацию кромогликата натрия I интал) и кетотифена in vitro. Для. контроля те ка исследования проведены в группе здоровых доноров и группе больных -БА, леченных другими экстракорпоральными методами - плазмафереэом и плазызфере-зом с пульс -терапией.

2) Внутриклеточное содержанке, ионов кальция в интактных тромбоцитах измеряли с помощью флуоресцентного зонда "Fura"-2 по методу R, Tsien (Tsien R. et al, 1982). Флуоресценцию регистрировали ' ка спекгрофлуориметре "Hitachi-3000" (Япония) в прямоугольных кварцевых кюветах. ТЬсле определения уровня базального кальция в тромбоцитах, клетки стимулировалась различны™,; концентрациями ФАТ, начиная с пороговой 101!М, кончая максимальной - 10*1,1 для контроля те ж? исследования проводились в группе здоровых доноров и группах больных БА, леченных Другим экстракорпоральный методом - ялаэкафе-резом . .

3) Определение IgE, фиксированного ка тромбоцлтаркой мембране:' выделение тромбоцитов проводилось стандартным методом по методике Tsien R. (Tsien et al, 1982). Уровень фиксированного на тром-.боцитарной-мембране IgE определялся методом радиоиммунного анализа

(Васшюа В. г. с ссавт. 1982). Для контроля те жэ исследования проводились ¡?а лейкоцитарной взвгси -и в плазме'кров;:. Группы контроля составили здороЕые доноры, больные различный! формами БА.

Анализ результатов комплексного . лечения больных БА показал, что тромбоцитафереэ является методически разработанным,' безопасным и клинически эффективным методом лечения. Полное исчезновение приступов удупья иди уменьшение их тякасти и числа аарегистрпрова-■ ио у 85,7% больных атонической, 62,Б£ 'больных аспиринозой и 46," Сольных с?,¡канной формой ЕА.' Большинство больных, страдавких аллергическими ркнатама, от&йчзла облегчение и прекращение ринореи ь процессе самой процедура. У 10 Сольны:; атонической, 2 больных ас-..•»»«шовой и 3 Сольяыг скгизаясй форшки БА уменьшились проявления, атопического дерматита к накшяпвигз. * Снижение потенциала аллергических реакций и достияеш;э воздажяости проведения полного курса специфической птосеясвбшпюацяи получено у 9 из 11 больных атонической и у 3-х кз б болыгёх смэгонвой ЕА с преобладанием гип&р-чустзителькостн к, аллергену из домапней пили, а также - 2-м пв 5 больных атонической БД с гиперчуствктэлыгоетьо к -пыльце растений. 3-м 'больным аепкряковей ЕА удалось успевно провести Дссенсптизацио аспирином, ьшьш дозаш. • .

Одкт« из ■ шавшчэскш: ойфзктов тромбоцитафереза яй-

дазтея аовшэнко чуствятэльноэти больных к шдикам51Лоайой терапии, прэяде всего, к гшгазшпдетшзи, штагу, к&кхп&яу, корта; эстеро;тда>д. Практически зее бслькы-з, уж а перги» дни после провеши процедуры трз^бсаптафереэа отчала зкачлтольнса ввбу-бронходилатпруккго с;:мпага";'ые:пкоз, удлян^ние пе-

риода их дейстгпл. Су.-'.г.арн~я доча с1ги:-г-е;;п.~ суточного гормо-

нальной терашш у прол-чекты: Сольнпх сс-стсзила 125 мл а пересчета

<

на предкизолон. Беем больным после проведения процедуры и соответствующего исследования тромбоцитарного статуса, назначались профилактические протшзоастматические препараты - кетотпфен или иятал, на курс лечения - 3-4 месяца. Суточная доза интала составила 40 -60 мг, кетотифена -2-4 мг.

.Влияние трокбоцитаферэза на показатели общего анализа крови и иммунологический статус: В ходе лечения больных тромбоцитаферезом изучалось влияние этой процедуры на показатели общего анализа крови. Кз литературных данных, известно, что удаление части тромбоцитов из циркуляции не влияет ка клеточный состав крови (Susan М.В., 1987). У обследованных больных сравнивались показатели общего анализа крови в динамике после троыбоцптафереза. Полученные данные ■ подтверждают литературные данные: на количеств лейкоцитов, эритроцитов, уровень гемоглобина,' троыбоцитаферез влияния не оказывает - все показатели достоверно сохраняются на исходном' уровне (р< 0,05), троыбоцктопениа после процедура не выявлено ки з одном случае. В ходе лечения больных БА тромбсцитаферезом, исследовалось •изменение уровня общего IgE в динамике. Как оказалось, тромпоията-ферэз выраженного влияния на уровень общего IgE не оказывает, отмечались колебания его уровня в пределах. 20« во всех обследуемых группах больных. . .

Влияние. трру.боцптафереаа на вентиляционные нзруиег.ия. До троыбоцитафэреза у больных всех групп выявлялись значительные нарушения ®ВДг как правило - по обструктивном? типу. В группе больных атопической БА, у 18 (85,77J)человек из 21 больных на 7-й день после трокбоцятафереза отмечено значительное возрастание проходимости по всем уровням бронхиального дерева : (ЕЕБЛ, 0S31, ССВ1', 1175,50,25, улучшение эластических свойств легочной ткани, значительный рост резервных гозюаостеЯ респираторного аппарата. Полученные данные представлены в таблице 1.

' Таллина 1.

Елкяние тромбоцитафереза на основные показатели ФЕД и прирост ;г/. после 'лк?аляций беротека у больных атонической ЕА с ХОрСшЙМ клиническим эффектом (п=18; Mim, в % к должному)'-

До трокбоцитсфереза ( 7-й день после

исходи. ! проба с I ! исходи. I проба с I

I бер. I А 1 f бер. ! &

ФШ1 67,8±5",2 73,8±8,4 6,0 92,6±10»3 122,3±18Д 29,76 р*<0,05 р*-'-0,05 р*>0,05 р*>0,01

0SH 148,615,7 ' 55,3±9,3 7,7 97,5+9,5 116,7+13,4 19,2

рй<0,05 , . рл<0,01 р-л>0,01 р*>0,05

0§В1% 84,2+7,4 71,318,5 7,5 93,4+9,5 112,5+14,5 19,2

•р*<0,01 PÄ<0,05 р*>0,05 ' р*>0,5

Я 75 23,7i3,5 31,4+6,9 2,4 77,86+3,4' 99,2+9,4 20,6 р*<0,05 р*<СГ,01 р*>0-,01 р-А>С,01

П 50 19,0+5,2 21,6+4,8 2,0 31,2±5,1 7.4,4+8,5 13,2 p-Ä<Q,C5 р*<0,05 р*>0,1 рл>0,05

П 25 18.7i2._3- 20,1+3,5 1,5 52,б±6,3 78»9i9,5 16,3 р-д<0,01 4 рм0,'й5 ря>0,5 рл>0,1

Ра - рассчитана в сравнении с группой здоровых.

а 3,2

раза« по мелким - а 3, 3 раза. Прирост на ингаляцию беротека также значительно возрастает, что Говорит о скийэний : гкперреакгигкоети бронхоз, повышении чуствительности адренорецепторов дыхательных путей, уменьшений спазма, отека и воспаления слизистой бронхов. Так, чуствите«кость к беротеку по. данным кривой "поток-объем" возрастает по крупным бронхам в 7,5 раз, по средним - в 7,6 раз, по мелкий - в 5,8 раз. • .

В группе больных аспириновой формой БА, из 8 человек у 5- х (62,5%) после тромбоцитафереза регистрируется статистически достоверное увеличение ©СЕЛ," 0ФВ1, 0®В1л, по данным кривой " поток-объем" - П 75,50,25. Данные представлены в таблице 2.

ТобЛУНДс! 2»

Влияние тромбоцитафереза на оснЬзнш показатели ©ВД и прирост их на беротек у больных аспириновой ®орыай ЕА с хорошим клиническим зффактоа (п=5; Щ.т.; в X к долякоцу)-'

До тромбоцитафереза ! 7-й день после процедуры исхода. 8 проба с ? ! всхода. ? проба с • I

8беротекон 5 Д I 8 беротеком I А 1

вр:л 67,41:8,3 Р*<0,05 78,6*6,5 и р*<0,01 107,1±10 Р*>0,5 125,416,9 18,9 р*>0,1

ОШ 48,1+9,3 р*<0,05 64,2±7,5 16 р*<0,05 90,8±9,4 р*>0,05 120*9,2 19,3 р*>0,05

ошх 53,6±7,2 р*<0,01 75,6±5,4 17 р*<0,01 87,3±8,2 £100,05 • 92,3±7,8 17,5 р*>0,05

П 75 р*<а,01 35,5;±б,? 11,3 р*<0,05 78,б±7,2 р*>0,1 106,6±6,5 28 р*>0,5

П 50 оо лха о •ч«-»; ШЫ! и 28,213,3 4,2 52,0*8,4 оа Г}хгг ч оо с , / 1 л , О

р*<0,05 р*<0,01 р*>0,5 р*>С,05

П 25 20,216,3 24,3±4,9 4,6 52,Е16,6 70,118,3 27,6

р*<0,05 р*<0,01 р*>0,1 р*> 0,05

Р* - достоверность рассчитана а сравнении с группой эдорозых.

Как следует из представленных данных, у больных аспирвновой -Л также отмечается тенденция к нормализации исходно низких пока. отелей ФВД и чуствительности к сишатаиметикам. Наиболее значительный прирост бронхиальной проходимости наблюдается на уровне крутших бронхов - в 2,9 раз, па средним - в 2,6 раз, по мелким - а 2,5 раз. Чуствительнссть к беротеку возрастает иб крупным бронхам - в 2,4 раза, по средним - в 8,5 раз, по мэлкям - в 6,0 раз.

В группе больных смешанной ЕА (13 человек) отмечено улучизниа показателей вВД и рост чуствительности к беротеку у 6 человек (46*) с хороши клиническим эффектом процедуры. Таблица 3:

Таблица 3.

Влияние тромбоцигафереза на основные показатели ®ВД и прирост иг на беротек у больных смэванной формой БД с хороша кйиническим эффектом процедуры (п=6; Шя; зХ к должному):

До тромбсцятафереза ! 7-й день после процедуры исходи. ! проба с К . ? исхода. 8 проба с !

!беротеком 8 Д Г ! беротеком' Г А

-------------:----------------------------------------^------Ч----

1 ШЕЛ ■69,815,09 77,5±5,4 7,7 101,115,1 134,817,8 32,8 р*<0,05 р*<0,01 р*>0,05 р»0,5

0ФВ1 5Б,0±4,2 р*<0,01 - 12 -67,СЩЗ,8 11 Р*<0,05 71,5±5,2 р*>0,1 97,7+7,2 26,2 р*>0,1

03217, 60,9±3,11 р*<0,05 70,7±.4,5 9,8 .р*<0,05 80,8±7,4 р*>0,5 83,б±б,4 7,8 р*>0,05

П 75 29,5*4,5 р*<0,01 33,1±5,9 3,6 Р*<0,05 70,5±4,8 р*>0,05 87,3±5,8 16,8 рл>0,05

П 50 20,7±3,б р-л-<0,05 25} 2 ¿3 р 8 2,3 р*<0,01 52,5±5,5 р*>0,5 64,816,2 12,2 р*>0,5

П 25 «ЗО 4 X А Л А.«, 12**, I р^О.О! 32,8±5,4 2,71 рл<0,05 50,а±7,1 • р*>0,05 б8,8±5,4 18 Р*>0,05

РА - достоверность рассчитана в сравнении с группой здоровых.

■ Как видно из таблицы, у больных смеканной ЕА наблюдается повышение бронхиальной проходимости посла процедуры по крупным бронхам - в 2,3 раза, по средним - в 2,5 раз, по мелким - в 2,2 раза. Чуствитедьность к беротеку возрастает по всем уровням,' но достоверно ниже, чем в других группах больных. Так, прирост чуствитель-ности к беротеку'по крупным бройхам возрос в 2,4 раза, по средним - в 4,3 рага, по иешм - в 6,6 раз.

Таким образом, из представленных данных следует, что тромбоцит гфэрег оказывает норыалкзушэе влияние на вентиляционные нарушения у больных ЕА. Степень этого влияния зависит от формы заболевания н наиболее выражена в группе больных атонической - БА, особенно - на уровне мелких бронхов. У больных аспиркновой БА более выракены изменения вентиляции по крупным я средним боонхам. У больных сметанной формой БА,имеет место рост бронхиальной проходи-

- 13 - •

. ко в меньшей степени, чем в других группах Сольных БА.

Т.—.пт л tit tnrt ччт*.*' nttttittmn tt*. ttt trt nri'nf^im nnmn"^ tri

icui uc^uiciwm отлхытс i опачки tíjiunmi iiyji^i iiwíum na jjjuanc

мелких и средних бронхов во всех группах больных, что связано, по-видимому, с повкиением чуствительности бронхов к скмпатсмиметикам, i! является основанием для сокращения объема проводимой лекарственной терапии.

Влияние тромбоцнтафереза на тромбоцнтарную агрегацию у больных БА. Известно, 'что тромбоцитарная агрегация является составной частью процесса тромбоцитарной активации (Caffrey Е. . et al. 1987). Изучалось влияние тромбоцитафереза на агрегационные свойства тромбоцитов, стимулированные ФАТ in vitro. Исследования показали, что у больных БА различных Форм показатели тромбоцитарной агрегации достоверно выше (р<0,05), чем в гр-'лпэ здоровых доноров: у больных атонической и аспкриковой формами ЕА показатели тромбоцитарной агрегации в среднем в 3 раза выве, чем в группе здоровых доноров; у больных смешанной формой БА максимальные показатели ТА в 2,4 раза екда, в сравнения с группой контроля, но достоверно ниже, чем в первых двух группах. Для подбора адекватной терапии после проведенной процедуры^ направленной на стабилизацию тромбоцитарной функции, исследовалось влияние интала й кетотифена на тромбоцитар-ную агрегацию in vitro. Как оказалось, эти препараты в значительной степени ингибировали in vitro ®АТ-индуцированную тромбоцитар-ную агрегацию. Так, на пороговую концентрацию ФАТ (1о'м) степень угнетения в среднем составила 3Ó-4QZ подавления агрегации, причем, не только в группах больных БА, но и у здоровых доноров . После лечения тромбоцитаферезом отмечается нормализация агрегациояных ответов тромбоцитов, что коррелирует с положительными клиническими эффектами процедуры. Получен;!-!? данные представлены в таблице 4.

. Таблица 4.

Влияние тромбоцитадэреа,.* v:, ТА у больных раз-

личными формами БД с .ttj¡XM>v.cÜ'Vvctom (n=18; Man):

Показатели ТА (отн. ед. агр.) до тромбоцитафереза ; после тр/ф'3-й день 10-8 М » 10-6 И I 10-8 М ! 1С з >: •

Больные _

атопической 18,1±5,1 302,3±25,6 Б,2±1,3 33,6111,1

БА (п=7) р*<0,05 ' р*<0,05 р*>0,5 р*>0,1 .

.. Больные

аспириновой 19,3±6,4 289,4131,1 '4,3*2,8 100,1±10,9

БА (п=6) рл<0,01 $>*<0,05 р*>0,1 р*>0, ОБ

Бальные

смеваккой 1б,7±5,1 230,2±22,6 5,5±2,0 . 95,3±9,6

БА (п=5) р*<О,01 р*<0,05 р*>0,5 р*> О, ОС-

Здоровые-

доноры 4,3±1,5 98,2±10,9 (п=10) . .

р* - достоверность рассчитана в сравкекии с груцрой здоровых доноров. ,

При изучении влияния питала к кетотифека на агрегацию тромбоцитов после тромбоцитафереза, сказалось, что ингибирукздзе действие препаратов остается в пределах 30-45% подавления агрегации и после лечения. Учитывая значительное снижение показателей агрегации после процедуры, сушаципчтай эффект тромбоцитафереза и действия исследуемых препаратов, приводит к полной нормализации агрегации тромбоцитов у всех 18 больных с хороним клиническим эффектом от

процедуры. • •

больных ЕА были проведены плазмаферез и плазмафереа с пульс-терапией. После плазкафереза все показатели ТА остаются ка. прежнем уровне у Сольных с различными клиническими эффектам!! от процедуры. 'Это свидетельствует, что плазмаферез оказывает принципиально иное •¿генетическое действие на течение БД, ¡:= глкяет при зтсм на . ромбоциты.: Пульс-терапия проводилась больным по общепринятой методике, на следуваий день после плазкафереза. Исследование ТА з этой группе больных показало, что добавление к комплексному лечению больных пульс-терапии оказывает антиагрегационное действие. Показатели ТА достоверно снижаются в группе Сольных с хорошим кли-: ническим эффектом от лечения на 27 7. (р<0,05) й недостоверно снижаются 3 группе больных без эффекта от лечения на 5-1СХ (р>0,5)

Суммируя вышэизлойэнное, - при исследозанияя громбоцитаркой агрегации у больньф, направленных на лечение трсмбоцктаферезом, выявились значительные нарушения тромСоцитарной функции. Эти сдвиги, по-видимому, свойственны патогенезу самого заболевания. Обнаружено, что тромбоцитаферез оказывает нормализующее действие на агрегациониую способность тромбоцитов. При сравнении с другими ак-тсракорпоральнкя! и медикаментозными методами лечения, оказалось, "гто плазмаферез не влияет на ФАТ-вызванную агрегацию тромбоцитов, в то ввемя как добавление к лечении пульс-терапии вызыйазт снижение этих хэ показателей, но не до нормальных цифр, как в случае тромбоцитаферега.

Влияние тромбоцитафереза на метаболизм внутриклеточного кальция в тромбоцитах. При изучении кинетики входа Са2+ выявлено, что у больных ЕА, особенно атопической и аспириновой ее форы, з несколько меньшей степени - смешанной формы, исходно наруиен метаболизм внутриклеточного кальция в тромбоцитах. Так, базальный халь-

ций в гшгакгных тромбоцитах у больных БА в 3 раза выше, чем в группе здоровых доноров. При стимуляции же клеток ФАТ выявляется значительные нарушения, проявлявшиеся в резко повышенном входе ионов Са2+ в клетк/, что свидетельствует о выраженной ее активации. Данные по базальному кальцию подтверждают предположение что у больных БА тромбоциты, даже не стимулированные агонистами изначально патологически активны, а ответ их на'стимуляцию разными концентрациями ФАТ показывает их высокую чуствительность к медиаторам воспаления и аллергии при БА. При анализе полученных данных, ^идно,- что в группе больных смешанкыш. форме:,::; ЕА все пегазатели достоверно ниже, чем в первых 2-х представленных группах. Наиболее выраженные изменения функционального состояния тромбоцитов- отмечены у больных атонической и аспириковой БА без воспалительного-компонента При повторном исследовании динамики кальциевого входа в тромбоциты после лечения тромОоцнтаферезоы, отмечена положительная динамика всех покааателвй в группе больных с хорошим клиническим аффектом посла процедуры. Б группе больных без особого эффекта после лечения изменения недостоверны и незначительна в сравнении с исходными данным;-;. Данные представлены в таблице 5.

Таблица Б.

Влиякпз тром5оцита$9р8за на М9Тлз *зл' вкутриклэ 5* очного каль-дня ( $ э им) в тромбоцитах Сольныл 'НА с хороплпл г^шш пч8скп«1 чффектсм (Мня, п=19): ,

Группы обследованный ! Концентрация ФАТ (Ы) •

больных' ! до процедуры ! посла процедуры

! 10-11 ' ! 10-7 ! 10-11 ! 10-7- .

Бадьяна кгопичбской

БА (г>=9) ' •"•",5469 ' 162Ш29,7' 200,9114,3 711,3+51

р*<0,05 р*<0,01 р-л>0,05 р*>0,5

Еолък'пй аспиривовсй

ЕЛ.(п=5) ' 515,1±43,5 1231ill?,9 195, ШЗ, 5 753,5±Е9

р-А<0,01 р*<0, 05 р*>0,5 р-А>0,05

----------9----------------------------------------------------

Больные CKSEaHKDit

ЕЛ (П=5) ' 422,S±27,7 9'39,3i73.. 4 232,51:43,6 740,5t46

р-л-<0, С'5 р-л<0,05 р-а>0,01 рл> О, DS

Здоровые доноры 173,813,3 533,5±й3,7 а р рассчитана з сравнении с группой здоровых доноров.

Из приведенных данных следует, что нормализация троыбощяар-його статуса коррелирует с яозюягшшлл клиническим эффектом проведанного лечения. В группе Солышх, где удалось достичь ремиссии заболевания, стабштзяропата состояние больпых, показатели входа кальция з клетку пркЗликзется к нориалькш цифрам, зарегветрприро-ваянки в группа эдорознх доноров. '

• Для ковтролшлс госетдосзяпй ш в^бразп близкий к тромЗошига-ферезу зкстрзксрпоральпгл «год лечения- плЗс"~фэрэз е качестве

.плацебо. Полученнкэ лакпь:э свидетельствует, что плазгиз.фзрэз явдя-

« •

ется вф$ек:тввгаа.{ тгзтолои лэчъгяя определенней группу больных ЕА. В основе его лечебного ,гойстг>та ле:"тг ила i

зацпя тромбоцит-узкого стотуса. Несмотря из хороший ; Фзкт от лечения у болт!": по ст;.'ече::о значительных i >. боцптарнсй функции. Это подтверждает, что тр с избирательно влияет трсиЗоиптлрнук активность, ; л;:зу;з'д:;Д, стабплпзг:р;т.;:;й эффекты.

Ваияя ' --"г - У.1"- -чаши» тромбоцита_z

JHÎsLMè^- ~ "" * "" 1 т : резкгг^'х посредством с;;--

зываккя с IgE, что является пусковйм механизмом активации клетки.

Mrnrf.nr» ^пщ.г vrctYt.rt mi " г. - n rim лп TI пгч птл пил1г^

МиЛидЛ ЙкО О X11t.U\JWpebrt«ft«m, Mi* il^T^bl CtOJAACIVi, -LIU l^OMuUU^libj СШ1С tu

цие рецепторы для связывания с Ig'E, изначально активированы и патологически активны. ' Учитывая, что у Сольных атопической БД таких клеток большинство, то можно считать, что представленные выше данные но активности тромбоцитов у больных ЕА (метаболизм Са £+, . агрегация тромбоцитов) во многом определяются именно этим пулом клеток, в частности у больных атопической астмой. • Было исследовано количество lg-E, связанного с тромбоцитами у больных различными формами ЕА, в сравнении со здоровыми донорами и в зависимости от уровня обк,его IgE в плазме крови, a tskjks динамита этих показателей в процессе лечения трсмбоцптаферезом. При исходном обследова-■ нин Сольных всех групп получены с ль дую^^й результаты:

Таблица б.

Уровень Обш/ЗГО II I^Н» фИКСПрСБ&КпОГО КЗ. КЛс7гСс*л у бо JJ БА и здоровых доноров (Mini):

JjiUnCIA

1 Сывороточный Группы \ IgE (мЕд) больных ^

1 IgE ка ' I IgE на

I Т р О Мб 011,1» Т 2, л\ ЛвпКОЦИ1!

1 (PS/ml)

Ъо.ГшпЫё vJIQ-SAi"

ческой БА с еб-.

шим IgE >800 1733±203^5 i i S1о'JCj 1 с, Г. О _L о о о о • lUUi.) 1 а-Ок.О > U

мЕд (й=.7) . . ркСО.СЭ- P>v< 0,01 р-А<0.01

Ъо-Тиььше атопи- •

ческой. Ей со- ■ •

в® ЩЕ 600- 780,5+-В,5 111D±34 О i t- , <~! ->~ >-> •-> ■ --L

S0Q Кед (п=4) ■'0,05 p-<0,0i p*<cf, 05

- 19 ••

Больные атопи-

HAfllínil TÍA J-ltt U UU / •

KÍIM ieE 300- 418±20,1 . 338,4±78,5 13461560 ■

БООмЕд (n=5) р*<0,05 р*<0,5 р*0,01

Болькыз с М9так-

ной БА с общим

IgE до 140 мЕд 105, 3i3 19 96,3i2,3 OQC ОхОП О •JUHJJI OJ.-J3 )

(п=5) р*<0,С5 р*>0,5 р*>0,1

Больные смешан-

ной БА с общим

IgE до 300 «2д -344,5±10,5 1113,5±505,5

(п=3) ■•. р-А<0,05 p*<0¡01 p*<0,01

Больные смешан-

ной БА с общим

IffE 300-600 мЕд . 403,7±6,9 ES7±95,3 - 1905,3±679,3

(п=3) • • р*<0,05 р*>0,05 р*<0,01

Здоровые доноры •

(П-10) 45,Sil1,3 163,6+66,9 ОАО OJ.OO

Р* - достоверность разницы рассчитана в сравнении с группой здоровых. .

Таким образом, у больных ЕА количество тромбоцитов с фиксированным на поверхности IgE значительно выше, чем у доноров. Наибольшее количество тромбоцитов, несущих на мембране IgE отмечается у больных атонической формой БА, В большинстве случаев выявляется прямая связь мезкду количеством IgE, фиксированным на клетках и

уровней сывороточного 1цЕ. Однако, в отдельных случаях, не выявляется никакой корреляция между зтими показателями.

У больных, леченных тромбоцитаферезом,-. с коротал клиническим эффектом, отмечено значительное снижение гашгеестга 1еЕ, фиксированного на тромбоцитах, наиболее выражзккое у больных атонической фэркой БА с высоким уровнем сывороточного уровня 1-Е. Наименьшее количество 1вЕ, фиксированного на тромбоцитах определяется шяду 3' - 10 дкем после процедуры, поело чего откечазтбк тевдзвдая к росту., Отдаленные результаты показывают, что, несмотря па достоверное возрастав;:;? показателе уровня тромЗоцитарного. 1»Е (р<0,05) ка 2Ш-4,8%, -исходного уровне он т достигает. Сохраняется он на то;,; хз уровко р щрзз 5-6 кзеацэв после лечения, к остейтся достоверно ;;ийй ^ходкого (р<0,05).

Сшшвке колачзства гейшеааркого 1еЕ статистически кедосто- •• зэрао, с посяедугЕДО С&ггрьи Еоггра^нк;» к исходному уровни.

Вьрщнвагх тазкопий оО^:га ¡¿Е ка охшчзво. (С&рк тенденция I „сг « о. с « >оовйя 1гЕ на 15-201; (р>0,1), с последуй-' I о ' 1 . < ь около пскод.шс ц:;4р. приводятся в

тайяине

Таблица 7.

ййяшц громбоцпта^-ерега из. урзгик оС'^то п ГыНТйЧАси, ¡(¿с у атонической БА

! да процедуры ' о-ц тюс;э тр/ф

1дЕ>800

(г,=3) р«0,01 р*<С,01 р*<0,01

р-А>0,05

р-А<0,С5 рл<0,05

Б-ньй АЕА с хор. клин.

э£ф. 1£Е 698114211106,31292!871,31120! 6351269,2! 597,6+16,4! 867173,8 400-300

(г,=3) р-А-'0,С5 р«0,С1 рл<0,05 рА> 0,5 р-А<0,05 р*<С,05

Больная АЕА без эффекта

ОТ лечения 2097 727 876 1971 1291 995

* Р - достоверность полученных результатов рассчитывалась до процедуры в сравнении с группой здоровых доноров, посла процедуры - з сравнении'с группам! больных с соответствующая! уровнями 1дЕ -таблица 5.

ТаЕушла 8.

"Влияние тромбоцитафереза на уровни общего н клетсчных 1сгЕ у. больных смешанной формой ЕА .(М1и,п=6):

Группа ! До лечения ! 3-Я день после тр/ф

больных ! сив. 5?« ! Шр^/ю!) !скв. Ш ВДря/яй)

I (Мед) !ка тра«б.|1»а ¿»Як. 1 (Мед) !на трсиб. ! на ле;к

Еодьвке с "аро!л;:;,;

кл;к.зфф. 130151,1! 378, 2+1911350,5+21! 188±5С,3{ 150,5*34 ! ?:Г\ Ч*?.? 1ен до зоо

(п=4) р*<0,05 р*<0,05 р*<0,5 р*>0,5 - р*<0,05 р*>0,05

Больные 108 бег зфф. от—-лечения (п=2)** 799

а Р- достоверность полученных результатов до процедуры рассчитывалась з сравнении с-группой здоровых доноров.. после процедуры - в сравнении с группой больных с ссответствущлми уровнями 1еЕ;

- приводятся индивидуальные данные, в связи с большой разницей в уровне обаз;х исходных 1еЕ.

Таким образом, одним из конкретных механизмов лечебного воздействия тромбоцитафереза является нормализация функциональной активности механизмов' регуляции тромбоцитарных функций, снижение чусгаительности клеток к воспалительным и аллергическим медиаторам, уменьшение количества связанного с тромбоцитам] 1еЕ в результате снижения экспрессия специфических рецепторов. Применение в постпроцедурный период ыэыбранстабилиэирувднс препаратов позволяет закрепить и продлить эффективность процедуры, достичь стойкой ремиссии у больных различными формами БА. ■

При анализе отдаленных результатов у больных с хорошим клиническим эффектом, с исходно патологически высокой функциональной активностью тромбоцитов, в течение 12-18 месяцев, функциональное состояние тромбоцитов сохраняется на уровне значительно ниже исходного.

! •

ВЫВОДЫ:'

■ 1. Троыбоцитафереа ^ляется эффективным и безопасным методом лечения больных различными формами бронхиальной астмы.

92 441 110 183

115 399 816 ' 303 319

2. Основным клиническим эффектом трокбоцитаферева является его способность:

а) устранять или значительно сникать частоту и степень тяжести проявлений основного синдрома заболевании - синдрома бронхиальной обструкции;

С) повышать чуствптельность к лекарственным препаратам;

в) сникать число ¡1 тяжесть рецидивов заболевания;

г) достигать стойкой ремиссии заболевания,

3. в основе клинических эффектов трсмбоцптафереза лехит нал .равлтвный многокошлексвый тромбошикорригкруяяцвй эффект-,

а) восстановление нормальной тромбоцитарной агрегации и метаболизма внутриклеточного кальция;

б) уменьшение чуствительности клеток к медиаторам воспаления и аллергии:

в) восстановление чуствительвостя тромбоците? к действие мемЬракстабилизпрукщих препаратов;

г) снижение аффинитета и экспрессии рецепторов для Ц-Е на тромбоцитах.

4. Йятегоалышм отражением воздействия троибоцитзфзр<?8а.является восстановление функции зффекторнся системы - аосстаковлев©: ответа . бронхов на зндо- и зкзогенкш едрешшютпхк, устранен»:? вентиляционных нарушвий, птерреактивноети бронхов:

5. Конечный клинический эффект тромооцитаферет,?, полностью- аа-вкскт от правильного подбора больных с учетом базы, форш засол-рванин, характер я и особенностей проводимой терапия, а -.га.кхе- - степени и особенностей нарушения тргагбоцитгриой функция.

пиигошгегов тшшйшж.

1: Тромбоцптгферез ряко^ндуйткя г» качеств; метода ?

лечекип больных атонической или аеяппшкзвой йоочой '.5А.

2. Показаниям-! к проведению ?рс;.:боц::тй2;эо7з:?. яв.'-татсг:

а) Атоническая бронхиальная астма, нестабильного течения, с поливалентной высоко« чувствительностью к аллергена«', патологической тромбоцитарной активностью. •

. б) Смешанная форма БА, с повышенны).! уровнем обшэго IgE, положительными аллерген-специфическими реакциями, нестабильного течения, преобладанием атопического компонента в течении заболевания, повышенной тромбоцитарной активностью. ■ •

л) Аспириновая форма ЕА, нестабильного течения, с выявленной патологической активностью тромбоцитов, часто сопровождающаяся поливалентной лекарственной непереносимостью, трудностями в подборе лекарственной терапии.

г) В качестве профилактической терапии в постпроцедурный пе-рио,'1 рекомендуется применение мембранстабилизирующих препаратов (интала, кетотифена и их аналогов). Выбор препарата осуществляется индивидуально, в зависимости от чуствительности к ним тромбоцитов. 3. Противопоказаниями к проведении тромбоцитафереза являются: а) Астматический статус у больных ЕА, у- которых обострение заболевания связана с активным инфекционным процессом в бронхоле-гочном аппарате и обусловлено накоплением в просвете мелких бронхов вязкой трудноотделяемой слизисто-гнойной мокроты.

б> Острое или обострение сопутствующего ЖВЛ у.. больных БА. Обоснование; активация иммунологических процессов в слизистой оболочке бронхов. . '

. 4. Для получения клинического аффекта тромбоцитафереза доста точно удалить 4x10 циркулиругашх тромбоцитов из 5-6,5 л крови. Проведение повторных процедур оправдано в сроки 6- 12 месяцев и гарактеризуется хорошим клиническим.и профилактическим эффектом,

5„ Проведение троьйоцитафереаа на современных сепараторах :рози но.требует анестезиологического и медикаментозного обеспечения. Для наблюдет;:-; т состоянием больных достаточно в процессе процедуры контролировать пульс, ЧСС, ЧДЦ, А/ Д.

СПИСОЯ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Роль тромбоцитов в патогенезе некоторых форм бронхиальной астмы. Совместно с Татарским А. Р. Терапевтический архив, 1.990, N3, стр. 149-151.

2. Исследование функционального состояния тромбоцитов у больны:: бронхиальной астмой. Совместно с Чучалиным А. Г., Татарским А. Р. Терапевтический архив, 1990, N3, стр. 100-102.

3. Hyperactivation of . platelets in asthsra and introduction of plsteletapheresis аз treatment procedure. Совместно с Чучалиным A. Г., Ткачуком В. А., Татарским А. Р. , Лебединым й С., Бобковым. Е, В ' 2. Erkrank. Ata org., 1930, Vol.174, P. 179-184 , VEB. J. A. Earth., Leipzig.

• 4. Применение тромбоцитафереза в лечении бронхиальной астуы. Совместно с Татарским А. Р., Бобковым Е. В., Чучалиным А. Г. Тезисы 1 -ГС' всесоюзного конгресса по болезням органов дыхания. Киев, 1990, стдЮЗЗ.

5. Introduction plateletapiieresis as treatment procedure in ast rasa Совместно с чучалиным А. Г. Татарским А. Е., .Бобковым Е. В. European Rssp. J. Joint teeting SEP-SEPCR, Abstracts, Edited by Clarka S. W., Howard P. London, Barbican Centra, 1S90, Sept. 9-14, . P. 39 OS, 1612.

6. Regulation of platelet calciuir. homeostasis by vasopressin and РАК. ' Совместно с Рябовой Е.'Г., Атахаиовьм EL , Татарским А. Р., Чучалиным А.Г., Орлова»! С.Е Joint US -USER Symposium on ргсЫелз cardiology and pulmonolog-y. Suzdal, 1990, Sept. 13-20.

7. Применение троибоцитафэреза для лечения бронхиальной астмы. Совместно с Татарским А. Р., Бобковым 4. Р., Чучалинкм А. Г. Терапевтический архив, 1991, ИЗ ,;ц5тр. 90-93.

8. Способ лечения бронхиальной астмы. Заявка на авторе?»«? свидетельство и 4633924/14. Положительное ресениэ от 5. 09.90г.

Формах бумаги 60x90 1/16. Тираж 100, Заказ 418. • Типография Дагестанского научного центра АН СССР Махачка...;., 5-Й ¡отгородок, корпус 10