Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-патогенетическое обоснование применения плазмафереза как метода коррекции гемостаза при бронхиальной астме тяжелого течения

На правахрукописи

ТЕРЕХОВА СВЕТЛАНА НИКОЛАЕВНА

КЛИНИКО - ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ПЛАЗМАФЕРЕЗА КАК МЕТОДА КОРРЕКЦИИ ГЕМОСТАЗА ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Казань - 2004

Работа выполнена в Казанской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской Федерации и на базе Республиканской клинической больницы № 1 МЗ Республики Татарстан.

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Ильдус Анварович Латфуллин Научный консультант: доктор медицинских наук,

профессор Валерий Матвеевич Белопухов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Рафик Галимзянович Сайфутдинов доктор медицинских наук, Рустэм Фидагиевич Хамитов

Ведущая организация: Ижевская государственная медицинская академия (г. Ижевск).

Защита состоится «л » июня 2004 г. в _13_часов на заседании Диссертационного совета Д. 208.033.02. Казанской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской Федерации (420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Казанской государственной медицинской академии по адресу: 420012, г. Казань, ул.Муштари, д.11.

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета к.м.н., доцент

Е.К. Ларюкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема роста заболеваемости бронхиальной астмой (БА), утяжеления ее течения (выраженность астматических атак, переход в астматическое состояние, случаи резистентности к медикаментозной терапии) и увеличение смертности (в различных государствах колеблется от 0,15 до 3,0 на 100000 населения) - одна из важнейших проблем в здравоохранении всех стран мира (Global Initiative for asthma (GINA), 2002). В России, как и в большинстве стран Европы, распространенность БА составляет 5% среди взрослого населения или более 7 миллионов больных; около 1 миллиона из них имеют заболевание в тяжелой форме (Чучалин А.Г., 2001).

Основой современных представлений о патогенезе БА является признание ключевой роли воспаления в бронхиальном дереве, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы (GINA, 2002). Не последняя роль отводится взаимодействию систем иммунитета и гемостаза (Кузник Б.И., Цыбиков Н.Н., 1995; Зубаиров Д.М., 2000). Особое значение в патогенезе БА придается нарушению микроциркуляции и развитию гиперкоагуляционного синдрома (Ильченко В.А. и соавт., 1985; Дворецкий Л.И. и соавт., 1987; Воробьев П.А., 1998; Савицкая Ж.С. и соавт., 2003). Микротромбирование рассматривается как универсальный патогенетический механизм различных патологических состояний (Лычев В.Г., 1993; Баркаган З.С., 1997; Васильев С.А. и соавт., 1997; Ребров А.П., Кароли НА, 1999; Савицкая Ж.С. и соавт., 2003).

Современная медикаментозная терапия БА, основанная на учете форм и степени тяжести, привела к значительным положительным результатам, однако, около 10% больных БА имеют тяжелую форму заболевания, не поддающуюся обычным видам лечения (GINA, 2002). Одной из причин этой "резистентности" считается структурная перестройка (ремодулирование) бронхиальной стенки, являющаяся следствием выраженного и длительного воспале-

ния (Bousquet J. et al., 2000). Другой механизм

fSfйцюяглЛйМАЙ |следует БИБЛИОТЕК* 1

искать в патогенезе самого заболевания, в частности - в нарушении гемостаза и микроциркуляции. Исследования по разработке критериев ранней диагностики нарушений гемокоагуляционного звена и фибринолиза имеют большое значение в формировании лечебно - диагностической тактики ведения больных в приступном периоде БА тяжелого течения. Научные разработки в этом направлении недостаточно полны. В литературных источниках, касающихся особенностей патогенеза тяжелых форм эндогенной БА, отсутствуют данные по изучению микровезикуляции в крови у этой категории больных. Одним из наиболее универсальных маркеров микровезикуляции является интегральный цитоплазматический фермент 5'- нуклеотидаза (5'-НД) (Зубаиров Д.М., Андрушко И.А., Сторожев А.Л. 1974), тесно связанный с тканевым тромбопла-стином (Кузнецов В.И., 1983) и являющийся ранним диагностическим признаком тромбогеморрагических осложнений, в том числе и ДВС - синдрома. Повышение микровезикуляции в крови отражает наличие тромбопластинемии. Удаление же микровезикул должно приводить к снижению гемокоагуляционного потенциала крови. Мы не обнаружили четкого объяснения значимости угнетения фибринолитической активности крови (ФАК) и способов её коррекции у больных БА, что свидетельствует об актуальности данной проблемы и требует поиска новых терапевтических подходов.

Из экстракорпоральных методов лечения при БА наибольшее распространение получили плазмаферез (ПФ), цитаферез, гемосорбция. Проблеме применения ПФ для снижения продуктов полураспада адреномиметиков, уменьшения дозы глюкокортикостероидов (ГКС) при стероидозависимой БА посвящены многочисленные публикации (Беляков Н.А. и соавт., 1995; Воинов В.А., 1997; Воробьев П.А., 1998). Однако изучения микровезикуляции крови и коррекции её нарушения с помощью плазмафереза при БА не проводилось. В то же время, несмотря на широкое применение ПФ в клинике, в том числе и при БА, всё ещё не разработаны чёткие критерии, на основании которых можно судить о необходимости проведения операций ПФ и их оптимальном количестве. Мы попытались обосновать применение ПФ, как метода коррек-

ции нарушений гемостаза в приступный период БА тяжелого течения, а показатели XИa - зависимого фибринолиза и 5'-НД - как объективные критерии обоснованности его применения.

Цель исследования: клинико-патогенетическое обоснование применения плазмафереза в предлагаемом режиме, оценка его эффективности у больных бронхиальной астмой тяжелого течения в приступный период, оптимизация принципов диагностики нарушений гемостаза и лечения данной категории больных.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние гемокоагуляционного звена гемостаза и фибрино-литической системы крови у больных бронхиальной астмой тяжелого течения в приступный период в динамике комбинированной терапии с применением плазмафереза.

2. Изучить активность 5'-нуклеотидазы в приступный период тяжелой формы БА и оценить динамику изменений данного фермента в процессе проводимой комбинированной терапии с применением плазмафереза.

3. Определить диагностическую и прогностическую значимость изменений показателей фибринолиза и активности 5'- нуклеотидазы в крови у больных бронхиальной астмой в зависимости от выраженности тяжести приступного периода.

4. Обосновать показания к применению плазмафереза с учетом выявленных изменений гемостаза и микровезикуляции в крови у больных БА тяжелого течения в приступный период.

Научная новизна. Впервые обнаружено повышение уровня активности 5'-нуклеотидазы у больных БА в приступный период. Повышение данного фермента соответствует выраженности приступного периода и позволяет патогенетически обосновать применение плазмафереза у данной категории больных.

Впервые продемонстрировано влияние плазмафереза на показатели микровезикуляции и фибринолитической системы крови у больных бронхиальной астмой тяжелого течения, представлены возможные механизмы их нормализации.

Обоснована целесообразность включения плазмафереза в оптимальном предложенном режиме как составной части комбинированной терапии приступного периода стероидозависимой БА тяжелого течения.

Практическая значимость работы. Установлена целесообразность определения показателей гемостаза (включая фибринолитическую систему крови) и 5'-нуклеотидазы как критериев обоснования и контроля проведения плазмафе-реза в терапии приступного периода бронхиальной астмы тяжелого течения.

Предложена усовершенствованная тактика диагностики нарушения гемостаза у больных БА тяжелого течения и лечения больных с учетом клинико-лабораторных показателей.

Разработаны показания к применению плазмафереза у больных БА тяжелого течения в приступный период.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межкафедральном заседании сотрудников кафедры терапии и анестезиологии - реаниматологии КГМА (Казань, 1999), VII Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Санкт-Петербург, 2000), научно - практической конференции, посвященной 80 - летию со дня основания КГМА (Казань, 2000); заседаниях научно - медицинского общества анестезиологов - реаниматологов Республики Татарстан (Казань, 2002, 2003, 2004); совместном заседании сотрудников кафедр терапии, терапии и семейной медицины, анестезиологии и реаниматологии Казанской государственной медицинской академии, кафедр госпитальной терапии, факультетской терапии, внутренних болезней № 2, Центральной научно - исследовательской лаборатории Казанского государственного медицинского университета (Казань, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Внедрение результатов работы. Полученные результаты используются в практической работе пульмонологического отделения, кабинета гравитационной хирургии крови и биохимической лаборатории Республиканской клинической больницы № 1 МЗ РТ, в учебном процессе на кафедре внутренних болезней № 2 Казанского государственного медицинского университета и на

кафедре анестезиологии и реаниматологии Казанской государственной медицинской академии МЗ РФ.

Положения, выносимые на защиту:.

1. Активность фермента 5'-нуклеотидазы - новый лабораторный показатель для уточнения отдельных звеньев патогенеза приступного периода бронхиальной астмы тяжелого течения.

2. Показатели гемостаза, включая ХИа - зависимый фибринолиз, и активность 5'-нуклеотидазы - объективные критерии обоснованности применения плазмафереза в процессе комбинированной терапии бронхиальной астмы.

3. Определение активности 5'- нуклеотидазы рекомендуется включить в перечень лабораторных исследований, позволяющих контролировать эффект проводимой терапии в приступный период бронхиальной астмы.

Структура диссертации и объем работы. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 93 российских и 85 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами и 11 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Работа выполнена на базе отделения пульмонологии и кабинета гравитационной хирургии крови Республиканской клинической больницы № 1 МЗ РТ.

Обследовано 190 больных обоего пола бронхиальной астмой тяжелого течения, находившихся на лечении в период с 1993 по 2002 годы. Из них мужчин было -91, женщин- 99 человек, в возрасте от 20 до 67 лет, средний возраст составил - 45,1 лет.

При определении формы и степени тяжести использовалась международная классификация БА, опубликованная в совместном докладе Национального института Сердце, Легкие, Кровь (США) и ВОЗ в 1995 году.

Клинические методы включали сбор анамнеза, объективный. осмотр, изучение гемодинамики, осмотр - аллерголога. В динамике исследовались: общий анализ крови, мочи, микроскопия мокроты, биохимические исследования крови (общий белок крови, протеинограмма, холестерин, аланин-аминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, билирубин и его фракции, содержание СРБ, мочевина крови), выполняемые на биохимическом анализаторе ЭКСАН (экспресс 550).

Соответственно задачам исследования все больные были разделены на 3 группы, первые две - группы сравнения и основная (таблица 1).

Таблица 1

Сравнительная характеристика исследуемых групп больных.

Сопоставимость групп Первая группа сравнения Вторая группа сравнения Основная группа

По среднему возрасту 45,3±2,1* 44,8±1,6* 45,0±1,0*

По полу (в %) МОК-54,5/45,5* М/Ж-46,7/53,3* М/Ж-49,5/50,5*

По средней длительности заболевания (лет) 6,7±1,8* 8,5±0,9* 10,1±0,7*

Тяжелая степень БА (в %). 76,2** 90 96

Операции плазмафереза Не проводились** Проводились с 7**-годняи позднее Проводились. Начало ПФ - до 5**-го дня.

Количество койко-дней 23,4±0,8 23,1±0,б 14,^0,5**

*- Р > 0,05 - группы сопоставимы, ** - отличие группы от остальных.

Первая группа сравнения - 21 больной (10 мужчин и 11 женщин, средний возраст - года, средняя длительность заболевания - ко-

торым операции ПФ в процессе лечения не проводились. Вторая группа сравнения - 60 пациентов (28 мужчин и 32 женщины, средний возраст -года, средняя длительность заболевания - получали комплекс-

ную терапию с применением ПФ, начиная с 7 дня и далее после поступления в стационар при недостаточной эффективности медикаментозной терапии. Третью группу (основную) составили 109 пациентов (52 мужчины и 57 женщин, средний возраст - лет, средняя длительность заболевания -

лет), которым ПФ подключался к терапии до 5-го дня от момента госпитализации, чаще - на третий день. Из таблицы 1. видно, что группы сопоставимы по возрасту, полу и средней длительности заболевания и различались числом больных с тяжелым течением БА и количеством проведенных койко - дней.

Медикаментозное обеспечение в контрольных и основной группах было идентичным и соответствовало стандартам лечения с учетом степени тяжести и выраженности приступного периода, включающей глюкокортикостероиды (ГКС) (пероральные, ингаляционные, в виде инфузий), бета 2 - агонисты, ксантины, инфузионную терапию (вША 1993, 1995). По показаниям назначалась антибактериальная терапия и гепарин.

Инструментальные методы исследования включали рентгенографию органов грудной клетки, электрокардиографию на аппарате ЭК 1Т - 03 МГ, определение функции внешнего дыхания на анализаторе АД-02 1000 при поступлении и в динамике лечения. Иммунный статус оценивали с помощью иммунологического теста первого уровня: определение общего числа лейкоцитов и лимфоцитов, показателей фагоцитоза, уровня Т- и В-лимфоцитов, иммуноглобулинов классов по Манчини, циркулирую-

щих иммунных комплексов (ЦИК).

Для выявления нарушений в системе гемостаза использованы перечисленные методы (таблица 2). Особое внимание было уделено исследованию фибринолиза и микровезикуляции крови по активности фермента 5' - нуклео-

тидазы. Особое внимание было уделено исследованию фибринолиза и микро-везикуляции крови по активности фермента 5' - нуклеотидазы.

Таблица 2

Методы исследования гемостаза.

Методы Исследования Авторы методов Нормативные показатели Число исследований

Активированное частичное тромбопласти-новое время (АЧТВ) (сек). Caen et al. 35-45 96

Протромбиновый индекс^). Quick 85-105 215

Тромбиновое время, ТВ, (сек). Biggs R.M. и Macfarlane R.G. (1962) 11-13,5 82

Фибриноген (г/л). Клаусе 2-4 204

Тромботест (ст) V-VI 82

Ортофенантролиновый тест (мг/л) По Елыкомову В.А. и Момоту А.П. До 4 112

ХН-а зависимый фибринолиз (мин). Ogston в мод. Еремина Г.Ф., Баркагана З.С. (1980). 4-12 106

5' - нуклеотидаза (н/кат) По Campbell в мод. Зубаирова Д.М, Андрушко И.А. (1987). 71,8974,08 105

Фибрин-мономерные комплексы (этаноловый тест) Godai et al. В модификации Лычева В.Г. отрицательный 108

Операции дискретного ПФ проводились на многофункциональной рефрижераторной центрифуге SORVAL RS ЗС PLAS производства фирмы DU PONT в - от 1 до 3 с интервалами в 3 - 4 дня. Эксфузия - 40 - 50 % от объема циркулирующей плазмы. Замещение проводилось в умеренном гиперволемическом режиме 0,9 % раствором NaCl. Количество сеансов ПФ определялось клиниче-

ской необходимостью и лабораторными критериями с обязательным контролем за показателями гемостаза перед каждым ПФ.

Эффективность терапии в целом, и ПФ в частности, оценивали по уменьшению клинических проявлений соответственно индексу тяжести (ИТ), предложенному П.А. Воробьевым (1998), с балльной оценкой динамики приступов БА. ИТ высчитывался по формуле: ИТ = В / Р, где В - сумма баллов по таблице; Р - число оцененных признаков. ИТ высчитывался до операций плазмафе-реза и через сутки после каждого сеанса.

Для оценки эффективности и скорости снижения дозы ГКС использовался коэффициент редукции (КР) гормональной терапии (Малышева Н.Н., 1999), рассчитывающийся по формуле: КР = d/D/T, где d - разница между начальной дозой преднизолона и той, которую удалось достичь в процессе лечения; D -начальная доза преднизолона; Т - время (сутки), в течение которого удалось произвести снижение дозы преднизолона на величину

Полученные данные были подвергнуты статистической обработке с вычислением средних величин, средней квадратичной ошибки, критерия достоверности Стьюдента, коэффициента корреляции и построением для наглядности таблиц и графиков с помощью программ

soft Access. Достоверность изменений признавалась при вероятности ошибки Р меньше 0,05 (Р < 0,05).

Результаты собственных исследований и их обсуждение

При поступлении у 69,8 % больных наблюдались признаки передозировки бета 2 - агонистами: 72,7 % - в первой группе сравнения, 68,3 % - во второй, 69,7 % - в основной. В первой группе сравнения не было больных с астматическим статусом (АС), во второй группе сравнения АС наблюдался у 8,3 % больных, в третьей (основной) группе АС был выявлен в 12,8 % случаев. Хронический бронхит с частыми обострениями в анамнезе отмечался у 57,1 % больных первой группы сравнения, 61,7 % больных второй группы и в 60,5 % - в основной. При исследовании функции внешнего дыхания (ФВД) измене-

ния обструктивного характера регистрировались у больных всех групп. Положительная динамика ЖЁЛ, ОФВ 1, индекса Тиффно в процессе лечения служила подтверждением обратимости бронхиальной обструкции.

У 43,7 % больных ранее была диагностирована ИБС. "Легочное сердце" в виде стойких признаков гипертрофии правого желудочка по ЭКГ регистрировалось у двух пациентов 1-ой группы, у 9 - 2-ой и у 19 - основной. Нарушения ритма сердца: экстрасистолия, синусовой тахиаритмия отмечались у 4 (19 %) пациентов 1-ой группы, у 18 (30 %) - 2-ой и у 27 (24,8 %) - основной.

При рассмотрении клинического анализа крови нами не было обнаружено значительных отклонений от нормы (таблица 3).

Таблица 3

Показатели клинического анализа крови больных БА тяжелого течения в динамике в группах сравнения и основной.

Первая группа Вторая группа Основная

Показатели сравнения сравнения группа

обостр. ремисс. обостр. ремисс. обостр. ремисс.

Эритроциты, (10 "/л) 4,02±0,4 3,88±0,3 4,23±0,1 3,93±0,1 4,8±0,2 4,4±0,1

Гемоглобин, (Г%) 13,5±0,6 13,2±0,4 13,3±0,4 13,5±0,2 13,7±0,2 13,2±0,2

Тромбоциты, 250,4± 265,0± 288,4± 303,6± 334,8± 326,1±

(109/л) 20,5 22,5 21,8 14,6 11,3 14,3

Лейкоциты, 8,91± 8,33± 8,18± 7,3 5± 9,29± 9,3 8±

(109/л) 0,78 0,84 2,5 2,7 4,1 2,4

п/я, (%) 3,06± 3,09± 2,7± 3,8± 3,6± 2,6±

0,47 0,69 0,33 0,52 2,62 0,24

с/я, (%) 59,25± 61,88± 62,0± 62,9± 63,4± 63,7±

3,18 3,9 1,41 1,55 1,03 1,36

Лимфоциты, 24,72± 23,54± 24,7± 21,7± 25,1± 26,7±

(%) 2,88 3,48 1,24 1,24 0,84 1,04

Эозинофилы, 6,3± 6,23± 6,42± 6,0± 3,8± 2,7±

(%) 2,41 1,85 0,84 1,23 0,33 0,84

Моноциты, 5,29± 5,05± 5,52± 6,3± 5,03± 4,6±

(%) 1,24 0,97 0,56 0,64 0,36 0,42

СОЭ, (мм/ч) 11,9± 10,0± 9,3± 7,1± 9,0± 6,3±

3,33 4,5 0,92 1,22 0,73 0,72

Лишь у 9,17 % пациентов основной группы отмечался тромбоцитоз до 495,7 ± 26,7 X 109/л. Количество лейкоцитов соответствовало верхней границе нормы при поступлении и в динамике. Не наблюдалось и выраженных отклонений в относительном количестве лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов.

Показатели иммунограммы при проведении ПФ в динамике значимо не менялись и не выходили за границы физиологической нормы, что свидетельствовало об отсутствии негативного влияния на них ПФ.

По нашим данным, показатели общего белка при поступлении составлял и 71,7±0,8 г/л в о 2-ой группе сравнения 70,1±0,4г/и - в основной. После второго сеанса ПФ отмечалось снижение общего белка в группе сравнения на 6% (67,4±1,7 г/л, Р < 0,05), в основной - на 8,6 % (64,1±0,8 г/л, Р < 0,05), что заставляет задуматься о целесообразности проведения минимального количества сеансов ПФ у больных БА тяжелого течения.

Оценка эффективности операций ПФ проводилась по уменьшению клинических проявлений БА, согласно индексу тяжести (ИТ), рассчитанному до и через сутки после ПФ (таблица 4).

Таблица4

Сравнение динамики индекса тяжести приступного периода в контрольных и основной группах.

Группа больных ИТ при поступле НИИ ИТ перед ПФ 1 ИТ после ПФ 1 ИТ после ПФ 2 ИТ после ПФЗ и при выписке

Контроль 1 2,54± 0,04 (п=21) - - - 1,68±0,04* (п=11)

Контроль 2 2,84±0,05 (п=29) 2,65±0,05 (п=29) 2,11 ±0,05* (п=29) 1,64±0,02* (п=26) 1,59±0,03 (п=15)

Основная 2,86±0,04 (п=53) 2,80±0,03 (п=53) 2,16±0,04* (п=53) 1,64±0,04* (п=45) 1,59±0,3 (п=2)

Р < 0,001 — статистически достоверно по сравнению с исходными данными.

Как видно из таблицы 4, динамика ИТ лучше в группе, где ПФ подключался к терапии в первые 5 дней от поступления в стационар. Больным первой группы сравнения операции ПФ не проводились, отсюда - недостаточно эффек-

тивная попытка снижения дозы системных ГКС, отразившаяся на динамике показателей ИТ из-за отсутствия восстановления чувствительности к медикаментозной терапии. С помощью плазмафереза удалось также добиться более быстрого снижения дозы бета 2 - агонистов и уменьшить сроки пребывания больных в стационаре при раннем проведении ПФ (в основной группе) сократились на 8,5 суток относительно первой группы сравнения и на 8,2 дня — относительно второй. Таким образом, при раннем применении ПФ ремиссия достигалась значительно быстрее, несмотря на наивысшую тяжесть приступно-го периода.

Лечебный эффект после первого же сеанса ПФ, в виде уменьшения симптомов астмы, отмечался у 68,3 % больных второй группы сравнения и у 74,3% - основной, что позволило более быстрыми темпами проводить снижение дозы системных ГКС. КР гормональной терапии, рассчитанный с целью определения интенсивности снижения дозы системных ГКС, увеличился в 2 раза во второй группе сравнения и более чем в 4 раза - в основной после 2-го сеанса ПФ (таблица 5).

Таблица 5

Эффективность ПФ при гормонозависимой БА по коэффициенту редукции гормональной терапии.

Группа Суточная доза преднизолона (мг) Коэффициент редукции

Обострение ремиссия

1-ая контрольная 15,42±2,59 13,33±2,50 13,55x10^0,002

2-ая контрольная 18,06±4,24 11,97±5,23* 21,33х10"'±0,001*

Основная 18,96±6,48 11,46±4,96* 48,36х10"'±0,002*

•-Р < 0,05 — статистически достоверно по сравнению с исходными данными.

Показатели гемостаза и микровезикуляции в приступный период бронхиальной астмы тяжелого течения.

В своей работе мы исходили из взаимосвязи процессов воспаления и гемостаза. Воспаление является причиной повреждения эндотелия сосудов, на поверхности которых развивается картина коагуляции, при этом микротромбирование рассматривается как универсальный патогенетический механизм различных патологических состояний, в том числе и БА. В процессе воспаления цитокины изменяют систему свертывания, нарушая баланс между прокоагулянтами и антикоагулянтами, стимулируют фагоцитоз, прокоагулянтную активность тромбоцитов и эндотелия, что опосредовано вхождением кальция в клетку. Повышение внутриклеточной концентрации кальция ведет не только к потере атромбогенности наружной клеточной мембраны, но и к выпячиванию и отторжению от нее небольших мембранных пузырьков (диаметром от 0,05 до 3 мкм) - микровезикул, обладающих прокоагулянтными свойствами (Зубаиров Д.М. Андрушко И.А., Сторожев А.Л.,1974). Фермент 5'-нуклеотидаза является объективным критерием оценки повреждения наружных клеточных мембран (микровезикуляции) и индикатором поступления в кровоток тканевого тромбопластина (Кузнецов В.И.,1983). Процесс микрове-зикуляции клеток крови и эндотелия протекает как в физиологических условиях, так и при многих заболеваниях, при гипоксии и острых инфекциях. Длительные патогенные воздействия приводят к хроническому усилению мик-ровезикуляции. До настоящего момента не проводились исследования (по данным доступной нам литературы) по изучению показателей 5'- НД у больных БА.

В соответствии с поставленными задачами, нами были изучены ХИа -зависимый фибринолиз, активность 5'-НД и параметры коагулограммы при поступлении и после каждого сеанса ПФ у 36 пациентов (21 мужчина и 15 -женщин) БА основной группы в возрасте от 21 до 64 лет длительностью заболевания 10,1 ± 1,0 лет (таблица 6). Данные коагулограммы практически не отличались от нормы. Единичные повышения того или иного показателя не

отразились на средних параметрах и являлись скорее редким, а не обычным явлением, в то время как показатели фибринолиза были достоверно угнетены при поступлении у 76,5 % больных (Р < 0,05) и в 75 % - достоверно повышена (Р < 0,05) активность 5'-нуклеотидазы, что наблюдается при явном дисбалансе гемостаза. Кроме того, в 19,4 % обнаружено увеличение ОФТ, в 16,7 % - фибриногена, в 5,6 % - повышение ПТИ.

Таблица 6

Показатели коагулограммы у больных БА в динамике лечения, включающего сеансы плазмафереза

Показатель При поступлении (1) После I - го плазмафереза (2) После 2-го плазмафереза (3)

Протромбиновый индекс (ПТИ), %. 90,1±1,0 (п=36) 96,2 ±1,1 (п=26) 91,8 ±1,3 (п=28)

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), сек. 35,2±2,2 (п=33) 33,6±2,1 (п=16) 32,8±0,8 (п=31)

Фибриноген, г/л 3,0±0,1 (п=36) 2,5±0,2 (п=24) 2,5±0,1 (п=27)

Тромбиновое время (ТВ), сек. 12,6±0,7 (п=26) 11,9±0,6 (п=И) 12,1 ±0,7 (п=18)

Тромботест (ТТ) ст. У-У1 (п=26) V-VI (п=11) У-У1 (п=18)

Ортофенотролиновая проба (ОФТ), мг%. 3,9±0,3 (п=33) 3,8±0,4 (п=17) 3,7±0,3 (п=31)

ХИа зависимый фибринолиз* (мин) 24,9±2,7 (п=3б) 18,6 ±2,8 (п=17) 12,7±1,0 (п=36)

5'- нуклеотидаза 137,29±Ю,42 (п=36) 93,49±7,85* (п=36) 61,54±5,5* (п=28)

ХИа зависимый фибринолиз* - Р - 1-2 > 0,05; Р - 2-3 > 0,05; Р - 1 -3 < 0,05. *- Р < 0,05 - статистически достоверно по сравнению с исходными данными.

ХИа - зависимый фибринолиз в динамике имел тенденцию к нормализации у 75 % пациентов после 1-го ПФ, и восстановление - у 94,4 % больных -после второго сеанса. Для улучшения клинического состояния и восстановления ФАК, 5,6 % больных потребовалось проведение трех операций ПФ.

Изучена зависимость изменений показателей ФАК от тяжести течения приступного периода больных БА в процессе комплексной терапии с включением операций ПФ (рис. 1).

При поступлении ПоспеПФ! После ПФ2

сайт —♦—Фибринопиз

Рис. 1. Динамика показателей ХНа - зависимого фибринолиза в зависимости от ИТ у больных БА тяжелого течения в приступный период в процессе терапии с применением плазмафереза.

Угнетение ФАК было вариабельным, отвечало степени выраженности приступного периода по ИТ (таблица 7, рис. 2). Для объективизации выраженности приступного периода БА и изменений показателей гемостаза в динамике, все больные были разделены на 3 подгруппы, согласно рассчитанному при поступлении ИТ: 1-ю подгруппу (А) составили пациенты с ИТ 2,4-2,69 (условно I степень тяжести приступа); 2-ю подгруппу (В) - пациенты с ИТ - 2,7-2,99 (II степень тяжести); 3-ю подгруппу (С) - больные с ИТ >3,0 (III степень тяжести).

Интересно, что в процессе лечения ПФ, который является операцией изъятия плазмы вместе с существующими в ней компонентами (плазминогеном и плазмином в том числе), не происходит дальнейшего нарушения фибринолити-ческой системы крови (ФСК). Более того, она восстанавливается, что позволяет сделать вывод об удалении при ПФ циркулирующих ингибиторов фибриноли-за. Данное предположение находит подтверждение в самом патогенезе развития тяжелых форм БА. Операции ПФ в данном случае являются способом удале-

ния ингибиторов ФСК и его применение в комплексной терапии БА патогенетически обосновано. При проведении ПФ - показатели ФСК нормализовались у 22,2 % после первого сеанса ПФ, у 72,2 % после второго, у больных 5,6 % потребовалось проведение трех операций ПФ.

Таблица 7

Динамика ХПа - зависимого фибринолиза в связи с индексом тяжести (ИТ) при проведении плазмафереза у больных БА тяжелого течения в

приступный период.

Степень тяжести приступа Средний индекс тяжести Фибринолиз до плазмафереза (мин) Фибринолиз после ПФ1 (мин) Фибринолиз после ПФ2

Общий ИТ 2,77+ 0,04 (п=36) 24,9+ 2,7 (п=36) 18,6+ 2,8 (п=17) 12,7+ 1,0* (п=28)

I степень ИТ-2,4 - 2,6 2,49+ 0,03 (п=7) 20,4+ 2,3 (п=6) 13,0+ 1,1* (п=3) 13,5+ 0,6 (п=2)

II степень ИТ 2,7-2,9 2,75+0,04 (п=19) 21,4+ 2,3 (п=16) 15,8+ 1,8 (п=14) 12,04+ 0,9* (п=14)

III степень ИТ 3,0 и более 3,04 + 0,04 (п=10) 28,83+ 2,8 (п=7) 22,6+ 2,7* (п=6) 12,4+ 1,0* (п=7)

*- Р < 0,05 статистически достоверная разница по сравнению с исходными показателями.

Группы, в зависимости от ИТ.

Рис. 2. Динамика изменений ХПа - зависимого фибринолиза при различной степени ИТ приступного периода БА в процессе лечения с применением ПФ.

Для оценки микровезикуляции у больных БА была исследована контрольная группа здоровых людей обоего пола. Активность 5'НД определялась у 15 женщин и 15 мужчин в возрасте от 18 до 54 лет. Установлены наши нормативы: 74,08 ± 6,42 нкат - у мужчин и 71,89 ± 5,75 нкат - у женщин (средние - 72,99 ± 6,09 нкат). Определение уровня микровезикуляции в крови по показателям 5'-нуклеотидазы проводилось параллельно с показателями коагулограммы, и, в зависимости от выраженности приступного периода, у 36 пациентов (21 мужчина и 15 женщин) БА основной группы, сопоставимых с больными других групп, в возрасте от 21 до 64 лет с длительностью заболевания У 8

больных была проведена 1 операция ПФ с хорошим клиническим эффектом, что позволило не продолжать экстракорпоральные вмешательства. По клиническим показаниям 26 пациентов получили 2 сеанса ПФ, а двоим больным, из-за недостаточного клинического эффекта даже после второго сеанса, был проведен третий ПФ. По нашим данным, достоверное увеличение активности 5'- НД наблюдалось при госпитализации у 75 % больных, что подтверждало наличие гиперкоагуляции. При этом степени активности 5'НД соответствовал ИТ приступного периода БА (таблица 8, рис.3, рис. 4).

Таблица 8

Зависимость показателей 5'- нуклеотвдазы от индекса тяжести (ИТ) в динамике при проведении плазмафереза.

Степень тяжести приступа Средний индекс тяжести 5'-НД до плазмафереза 5'- НД после первого ПФ 5' НД после второго ПФ

Общий ИТ 2,77±0,04 (п=36) 137Д9±10,42 (п=36) 93,49±7,85* (п=36) 61,54±5,5* (п=28)

I степень ИТ-2,4 - 2,6 2,49 ±0,03 (п=7) 102,53±15,26 (п=7) 80,06±9,58* (п=7) 55,46±5,5* (п=2)

II степень ИТ 2,7-2,9 2,75±0,04 (п=19) 131,26±10,42 (п=19) 83,31±7,49» (п=19) 60,10±5,4* (п=16)

III степень ИТ 3,0 и более 3,04 ±0,04 (п=10) 181,39±16,12 (п=10) 121,06±12,2* (п=10) 65,44±6,27* (п=9)

*- Р < 0,05 - статистически достоверная разница по сравнению с исходными показателями.

Как видно из представленных данных, активность 5'- НД в приступ-ный период БА тяжелого течения достоверно превышает показатели микрове-зикуляции у здоровых лиц.

Рис. 3. Динамика изменений показателей 5'-НД в зависимости от ИТ приступного периода у больных БА тяжелого течения в процессе лечения с применением ПФ.

Рис. 4. Динамика показателей 5'-НД в зависимости от ИТ у больных БА тяжелого течения в процессе лечения с применением ПФ.

Установлено, что степень выраженности изменений 5'- НД соответствует клиническим проявлением тяжести приступа БА. Фермент находится в тесной связи с тромбопластином, что позволяет рассматривать 5'- НД как маркёр гиперкоагуляции, что в ряде случаев, подтверждается изменениями показателей коагулограммы (ОФТ пробы, ПТИ, фибриногена). Таким образом, полученные данные позволяют рассматривать активность 5'- нуклеотидазы как показатель выраженности приступного периода БА и наиболее чувствительный диагностический метод для обнаружения латентно протекающего гиперкоагуляционного синдрома. Показатели активности нуклеотидазы и коагулограммы, включая фибринолитическую систему, нормализовались у 8 пациентов после первого, у 26 - после второго, у двух - после третьего сеанса ПФ, что соответствовало улучшению клинического состояния.

Во всем мире сохраняется тенденция к увеличению заболеваемости и утяжелению течения БА, около 10% больных тяжелой формой заболевания не поддаются обычным видам лечения. В приоритетных направлениях научного поиска по проблеме БА одной из важнейших задач считается изучение патофизиологических механизмов, приводящих к развитию тяжелых форм данного заболевания и способов лечения (ОШЛ, 2002).

Применение ПФ в комплексной терапии больных бронхиальной астмой тяжелого течения позволило воздействовать на те звенья патогенеза заболевания, которые ранее были недоступны для прямого управления.

ВЫВОДЫ

1.У больных бронхиальной астмой тяжелого течения в приступный период отмечаются нарушения показателей гемостаза - преимущественно угнетение фибринолитической системы крови, что свидетельствует о дисбалансе свертывающего и фибринолитического компонента и степени выраженности нарушения. Нормализация показателей ХИа - зависимого фибринолиза в процессе проводимой комбинированной терапии с применением плазмафереза подтверждает патогенетическую обоснованность данного метода для быстрого и эффективного устранения ингибиторов фибринолиза из циркуляции.

2. Повышение активности 5'-нуклеотидазы в приступный период БА тяжелого течения является достоверным диагностическим маркером гиперкоагуля-ционного синдрома (даже при отсутствии изменений в показателях коагулограммы) и вторичного нарушения микроциркуляции с развитием резистентности к медикаментозной терапии.

3. Угнетение ХПа - зависимого фибринолиза и повышение активности 5'-нуклеотидазы следует рассматривать как диагностические критерии тяжести состояния больных бронхиальной астмой, позволяющие прогнозировать вероятную резистентность к медикаментозной терапии и определить, с учетом патогенеза самого заболевания, тактику лечения, подключая на ранних сроках госпитализации операции плазмафереза.

4. Изменения гемостаза и микровезикуляции у больных БА тяжелого течения в приступный период являются основанием для раннего проведения плаз-мафереза (ПФ) как метода коррекции выявленных нарушений. Количество операций ПФ определяется клиническими показаниями и контролем показателей фибринолиза и 5'- нуклеотидазы. Для решения вышеперечисленных задач в большинстве случаев достаточно проведение двух операций плазмафереза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется включить в методы лабораторной диагностики нарушений гемостаза определение 5'-нуклеотидазы как наиболее чувствительного теста для выявления гиперкоагуляционнаго синдрома.

2. Рекомендовать определение XIIa-зависимого фибринолиза как обязательного компонента коагулограммы для своевременной диагностики нарушений фибринолитической системы крови у больных БА тяжелого течения в приступный период и выработки правильной и своевременной тактики лечения с включением операций плазмафереза. Нормализация показателя рассматривается как критерий эффективности операций плазмафереза.

3. В программу лечения гормонозависимой бронхиальной астмы рекомендуется включать операции плазмафереза, начиная с первых дней пребывания в стационаре для ускорения сроков купирования обострения, восстановления чувствительности к медикаментам.

4. Для оценки эффективности плазмафереза у больных БА тяжелого течения в приступный период рекомендуется использовать коэффициент редукции гормональной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эффективность плазмафереза у больных гормонозависимой бронхиальной астмой //Материалы научной конференции «Современные исследования в клинике и эксперименте». - Казань, 1997. - Ч. 2 - С. 43 - 44 (соавт. Малышева Н.Н., Салихов И.Г).

2. Использование тромбоцитоплазмафереза и плазмафереза в лечении больных бронхиальной астмой //Материалы научно - практ. конференция «Современные проблемы медицинской науки и практики». - Казань, 2000. - С. 74. (соавт. Ахмадеев А.Р., Сагитова О.В.).

3. Комбинация методов плазмафереза и тромбоцитоплазмафереза в лечении приступного периода бронхиальной астмы //Материалы VII Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов. - С. - Петербург, 2000. - С. 20. (соавт. Белопухов В.М., Ахмадеев А.Р.)

4. Методы экстракорпоральной очистки крови в комбинированной терапии больных бронхиальной астмой // Материалы II Всероссийской конференция анестезиологов - реаниматологов «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии».- Москва, 2000. - С. 54 (соавт. Белопухов В.М., Ахмадеев А.Р.).

5. Применение экстракорпоральных методов лечения у больных бронхиальной астмой в сочетании с ишемической болезнью сердца //Материалы научно - практической конференции «Современные проблемы медицинской науки и практики». - Казань, 2000. - С. 69 - 70 (соавт. Ахмадеев А.Р., Сагитова О.В.)

6. Клиническое значение микровезикуляции крови при бронхиальной астме тяжелого течения //Казанский медицинский журнал. - Казань. - 2004. - Т. 85. -№ 2. - С. 120 - 122 (соавт. Андрушко И.А., Миронова И.В.).

7. Состояние микровезикуляции крови в приступный период бронхиальной астмы тяжелого течения на фоне комплексной терапии с применением плазмафереза //Материалы научно - практической конференции молодых ученых КГМА. - Казань, 2004. - С. 75 - 76.

8. Фибринолиз при бронхиальной астме тяжелого течения на фоне комплексной терапии с применением плазмафереза //Материалы научной сессии Кировского филиала Российской Академии Естествознания. - Киров, 2004. - С. 133-134 (соавт. Миронова И.В., Ахмадеев А.Р.).

9. ХИа - зависимый фибринолиз при бронхиальной астме тяжелого течения на фоне комплексной терапии с применением плазмафереза //Материалы научно - практической конференции молодых ученых КГМА. - Казань, 2004. С. 73 - 74 (соавт. Миронова И.В., Ильинский В.И).

Лицензия ПД № 7-0157 от 21.05.2001г.

Подписано в печать 15.04.2004. Формат 60x84 1/16. Тираж 100 экз. Бумага офсетная. Объем 1,0 п.л. Заказ № 04/212. Печать ризографическая.

Отпечатано с готового оригинал-макета в ООО "ДИАЛОГ-КОМПЬЮТЕРС"

Казань, Толстого, 6. Тел. 36-73,-80

р - 9 5 4 4

Актуальность проблемы. Бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний во всем мире, представляющим значительную клиническую и социальную проблему (Global Initiative for asthma (GINA), 2002). Особую тревогу вызывает бронхиальная астма тяжелого течения (выраженность астматических атак, переход в астматическое состояние, резистентность к медикаментозной терапии), смертность при которой нарастает, хотя причины остаются неясными. В настоящее время показатель смертности при БА в разных странах колеблется от 0,15 до 3,0 на 100000 населения (Черняев А.Д., Гробова О.М., Самсонова М.В., Зашихин А.Д., 1997). Наиболее опасными осложнениями являются острая дыхательная недостаточность на высоте астматического статуса и передозировка бета 2 - агонистами (Чучалин А.Г., 2001). Исследования Европейского Респираторного общества свидетельствуют, что в России, как и в большинстве стран Европы, распространенность бронхиальной астмы составляет 5% для взрослого населения или более 7 миллионов больных. По данным медицинской статистики около 1 миллиона из них имеют тяжелую форму заболевания (Чучалин А.Г., 2001).

Современная базисная медикаментозная терапия различных форм БА, основанная на учете степени тяжести болезни, привела к значительным положительным результатам (GINA, 2002), однако существует ряд проблем, которые требуют дальнейшего изучения и, в первую очередь, это касается коррекции нарушений метаболизма и гемостаза.

Кровь человека и особенно плазма крови, как сложная биологическая система, несет в себе многогранную информацию о физиологических и патологических процессах, обеспечивающих различные функции организма, в том числе и гемостаз. Степень проявления нарушений гемостаза при БА заставляет задуматься о поиске эффективных методов его коррекции.

Три десятилетия, завершавшие XX столетие, характеризовались широким внедрением в клиническую практику экстракорпоральных методов лечения. Из них наибольшее распространение при легочной патологии получили плазмаферез (ПФ), цитаферез, гемосорбция (Керимли Г.А., 1986; Маркина И.Л., 1987; Шмелев Е.И., Мелентьева Е.М., Абубекиров А.Ф., 1988; Татарский А.Р., Бобков Е.В., 1997).

В настоящее время существует большое количество больных, длительно страдающих БА тяжелого течения с выраженными изменениями метаболизма и гемостаза, поражением сердечно-сосудистой системы, злоупотребляющих адреномиметиками и находящихся на курсовой или постоянной терапии глюкокортикостероидами (ГКС) (Чучалин А.Г., 2000; Цой А.Н., Аржакова Л.С., Архипов В.В., 2002). Проблеме часто необоснованной терапии системными ГКС и сальбутамоловыми ингаляторами в дозах, превышающих допустимые (Федосеев Г.Б., 1996; Шмушкович Б.И., 1997; Barnes P.J., Pedersen S., Busse W.W., 1998) и применению плазмафереза для снижения продуктов полураспада адреномиметиков (Белявский А.Д., Гобанев А.Ю., 1988), уменьшения курсовой и постоянной дозы ГКС при стероидозависимой БА посвящены многочисленные публикации в монографических и периодических изданиях (Беляков Н.А., Гуревич К.Я., Шевкунов С.В. и др., 1995; Воинов В.А., 1997; Воробьев П.А., 1997; Воробьев П.А., 1998). Однако нарушение гемостаза и возможность его коррекции при БА представляется весьма интересным и полностью не изученным полем научного исследования. Таким образом, больные тяжелой формой кортикозависимой БА в силу особенностей клинического течения, специфики иммунологической реактивности (Сапа И.Ю., 1988), нарушения микроциркуляции и гемостаза требуют иной диагностической и лечебной тактики, методы которой еще недостаточно разработаны.

Целью настоящей работы является клинико-патогенетическое обоснование применения плазмафереза в предлагаемом режиме, оценка его эффективности у больных бронхиальной астмой тяжелого течения в приступный период, оптимизация принципов диагностики нарушений гемостаза и лечения данной категории больных.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние гемокоагуляционного звена гемостаза и фибринолитической системы крови у больных бронхиальной астмой тяжелого течения в приступный период в динамике проводимой комбинированной терапии с применением плазмафереза.

2. Изучить активность 5'-нуклеотидазы в приступный период тяжелой формы БА и оценить динамику изменений данного фермента в процессе проводимой комбинированной терапии с применением плазмафереза.

3. Определить диагностическую и прогностическую значимость изменений показателей фибринолиза и активности 5'нуклеотидазы в крови у больных бронхиальной астмой в зависимости от выраженности тяжести приступного периода.

4. Обосновать показания к применению плазмафереза с учетом выявленных изменений гемостаза и микровезикуляции в крови у больных БА тяжелого течения в приступный период.

Научная новизна.

Впервые обнаружено повышение уровня активности 5'- нуклеотидазы у больных БА в приступный период. Повышение данного фермента соответствует выраженности приступного периода и позволяет патогенетически обосновать применение плазмафереза у данной категории больных.

Впервые продемонстрировано влияние плазмафереза на показатели микровезикуляции и фибринолитической системы крови у больных бронхиальной астмой тяжелого течения, представлены возможные механизмы их нормализации. Обоснована целесообразность включения плазмафереза в оптимальном предложенном режиме как составной части комбинированной терапии приступного периода стероидозависимой БА тяжелого течения.

Практическая значимость работы.

Установлена целесообразность определения показателей гемостаза (включая фибринолитическую систему крови) и 5'-нуклеотидазы как критериев обоснования и контроля проведения плазмафереза в терапии приступного периода бронхиальной астмы тяжелого течения.

Предложена усовершенствованная тактика диагностики нарушения гемостаза у больных бронхиальной астмой тяжелого течения и лечения больных с учетом клинико-лабораторных показателей.

Разработаны показания к применению плазмафереза у больных бронхиальной астмой тяжелого течения в приступный период.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Активность фермента 5'-нуклеотидазы - новый лабораторный показатель для уточнения отдельных звеньев патогенеза приступного периода БА тяжелого течения.

2. Показатели гемостаза, включая ХПа - зависимый фибринолиз, и активности 5'-нуклеотидазы - объективные критерии обоснованности применения плазмафереза в процессе комбинированной терапии БА.

3. Определение активности 5'- нуклеотидазы рекомендуется включить в перечень лабораторных исследований, позволяющих контролировать эффект проводимой терапии в приступный период БА.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Внедрение в практику.

Результаты работы используются в практике пульмонологического отделения и кабинета гравитационной хирургии крови и биохимической лаборатории Республиканской клинической больницы Министерства здравоохранения Республики Татарстан, в учебном процессе на кафедре внутренних болезней № 2 Казанского государственного медицинского университета и на кафедре анестезиологии и реаниматологии Казанской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской Федерации.

выводы.

1.У больных бронхиальной астмой тяжелого течения в приступный период отмечаются нарушения показателей гемостаза - преимущественно угнетение фибринолитической системы крови, что свидетельствует о дисбалансе свертывающего и фибринолитического компонента и степени выраженности его нарушения.

Нормализация в динамике показателей ХПа - зависимого фибринолиза в процессе проводимой комбинированной терапии с применением плазмафереза подтверждает патогенетическую обоснованность данного метода для быстрого и эффективного устранения ингибиторов фибринолиза из циркуляции.

2. Повышение активности 5'-нуклеотидазы в приступный период БА тяжелого течения является достоверным диагностическим маркёром гиперкоагуляционного синдрома (даже при отсутствии изменений в показателях коагулограммы) и вторичного нарушения микроциркуляции с развитием резистентности к медикаментозной терапии.

3. Угнетение ХПа - зависимого фибринолиза и повышение активности 5'- нуклеотидазы следует рассматривать как диагностические критерии тяжести состояния больных бронхиальной астмой, позволяющие прогнозировать вероятную резистентность к медикаментозной терапии и определить, с учетом патогенеза самого заболевания, тактику лечения, подключая на ранних сроках госпитализации операции плазмафереза.

4. Изменения гемостаза и микровезикуляции у больных БА тяжелого течения в приступный период являются основанием для раннего проведения плазмафереза (ПФ) как метода коррекции выявленных нарушений. Количество операций ПФ определяется клиническими показаниями и контролем показателей фибринолиза и 5'- нуклеотидазы. Для решения вышеперечисленных задач в большинстве случаев достаточно проведение двух операций плазмафереза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется включить в методы лабораторной диагностики нарушений гемостаза определение 5'-нуклеотидазы как наиболее чувствительного теста для выявления гиперкоагуляционного синдрома.

2. Рекомендовать определение ХИа-зависимого фибринолиза как обязательного компонента коагулограммы для своевременной диагностики нарушений фибринолитической системы крови у больных БА тяжелого течения в приступный период и выработки правильной и своевременной тактики лечения с включением операций плазмафереза. Нормализация показателя рассматривается как критерий эффективности операций плазмафереза.

3. В программу лечения гормонозависимой бронхиальной астмы рекомендуется включать операции плазмафереза, начиная с первых дней пребывания в стационаре, для ускорения сроков купирования обострения, восстановления чувствительности к медикаментам.

4. Для оценки эффективности плазмафереза у больных БА тяжелого течения в приступный период рекомендуется использовать коэффициент редукции гормональной терапии.