Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Использование методов экстракорпоральной терапии в комплексном лечении аллергической бронхиальной астмы

На правах рукописи

УДК 616.248-02:616-056.3] -085:615.246.2.03

РГБ ОД

♦

2 7 ОНТ 1999

ФАЙСТ ЭЛИНА КУЗЬМИНИЧНА

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕТОДОВ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

14.00.43 - пульмонология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

БАРНАУЛ -1999

Работа выполнена в Государственном научно-клиническом центре охраны здоровья шахтеров СО РАМН, г. Ленинск-Кузнецкий

Научный руководитель:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Л.Д. Сидорова доктор медицинских наук, профессор В.М. Крейнес

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л.Г.Дуков

доктор медицинских наук, профессор Л.А.Шпагина

Ведущая организация: Сибирский государственный медицинский университет (г.Томск)

Защита состоится 1999 года в часов

на заседании диссертационного совета Д 084.25.02 при Алтайском государственном медицинском университете.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан

Ученый секретарь

Диссертационного совета д. м. н., профессор ЮАВысоцкий

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Во всем мире, в том числе и в России, прогрессивно увеличивается число больных, страдающих бронхиальной астмой (БА) (Чучалин А.Г.,1998; Биличенко Т.Н., 1997). На фоне увеличения заболеваемости растет количество летальных исходов, что свидетельствует об утяжелении течения заболевания. По данным ВОЗ [Пульмонология, 1996, приложение], в мире от Б А ежегодно умирают около 2 миллионов человек. Причинами смерти часто являются декомпенсированное легочное сердце, хроническая дыхательная недостаточность, тромбоэмболия легочной артерии(ТЭЛА), осложнения длительной системной глюкокортикоидной (ГК) терапии [Черняев А.Л., Шмушкович Б.И., 1997]. В связи с ростом количества тяжелой формы за-■ болевания, растет число пациентов, которым требуется назначение системной стероидной терапии (Шмушкович Б.И., 1995; Kelly et al., 1991). По данным - разных авторов, в постоянной системной терапии ГК нуждается от 40 до 60% больных БА (Коган А.Х., Даниляк И.Г., 1978; Беспяткина, 1986; Шмушкович Б.И., 1995; Kwong et al., 1989). В настоящее время альтернативы ГК по противовоспалительной эффективности среди лекарственных средств нет. Недостаточная эффективность традиционной терапии, короткие периоды стабилизации заболевания при средней и тяжелой формах БА, частое развитие побочных эффектов и осложнений при применении лекарственных средств обусловливают поиск новых путей и методов лечения БА. Новые перспективы открываются с внедрением в клиническую практику экстракорпоральных методов. В отношении аллергической БА к данным методам относятся тромбоцитаферез (ТцА) (Татарский А.Р., Эмирова A.C., 1990), при кортикозависимости и кортикорези-стентности - лимфоцитаферез (ЛцА) (Мелентьева Е.М., Шмелев Е.И., 1986), методы экстракорпоральной иммунофармакотерапии (ЭИФТ) (Курбачева О.М., 1992; Гущин И.С., Лесков В.П., Порошина Ю.А., 1993). До настоящего времени ТцА и ЛцА не рассматривались в качестве методов интенсивной терапии, альтернативы короткого курса или интенсификации постоянной системной ГК терапии. ЛцА ранее не рассматривался как способ лечения аллергических забо-

з

леваний независимо от наличия кортикозависимости. Интерес к данному методу обусловлен исследуемой в последние годы патологической дифференциацией Т-хелперов с последующей активацией аллергического процесса (Гущин И.С., 1999; Мюллер В.-Д., 1999; Потапнев, 1997; Чучалин А.Г., 1997). В качестве модифицированного метода экстракорпоральной иммунофармакотерапии в клинике внедрен способ инкубации клеточной массы с ГК (ИКМ с ГК) (Крей-нес В.М. с соавт., 1996). Положительный опыт применения данных методов в лечении аллергической БА в условиях пульмонологического отделения ГНКЦОЗШ послужил основанием сравнительного анализа эффективности методов, уточнения показаний к их назначению.

Цель исследования: Повышение эффективности лечения аллергической бронхиальной астмы путем включения в комплексную терапию методов цита-фереза и инкубации клеточной массы с ппококортикоидными гормонами.

Задачи исследования:

1.Оценить эффективность комплексного медикаментозного лечения аллергической бронхиальной астмы.

2.Изучить особенности течения аллергической бронхиальной астмы при включении в комплексную терапию метода тромбоцитафереза.

3.Изучить особенности течения аллергической бронхиальной астмы при включении в комплексную терапию метода лимфоцитафереза.

4.Изучить влияние метода инкубации клеточной массы крови с ппококортикоидными гормонами на клиническое течение аллергической бронхиальной астмы.

5. Дать сравнительную оценку клинической эффективности использования экстракорпоральных методов в комплексной терапии АБА.

Научная новизна. Впервые применен метод ИКМ с ГК в лечении больных АБА, дана его клиническая оценка. Установлено положительное влияние методов тромбоцитафереза и лимфоцитафереза на клиническое течение аллергической бронхиальной астмы. Впервые проведен сравнительный анализ эффективности методов цитафереза и экстракорпоральной гормонотерапии в

комплексном лечении аллергической бронхиальной астмы и определены показания к их дифференцированному использованию.

Практическая значимость. Полученные в результате работы данные позволяют интенсифицировать лечебные программы тяжелой и среднетяжелой форм АБА. Применение ЛцА позволяет оказать регулирующее влияние на иммунный статус больных АБА. Метод ИКМ с ГК позволяет повысить эффективность лечения тяжелой формы АБА, достичь клинического эффекта с использованием меньших доз ГК. Разработаны дифференцированные показания к проведению экстракорпоральных методов терапии при АБА.

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение тромбоцитафереза позволяет повысить эффективность лечения АБА: позволяет ускорить время достижения клинического улучшения и увеличить длительность последующей ремиссии патологического процесса, сократить объем ГК терапии у данной категории больных..

2. Использование лимфоцитафереза в комплексной терапии АБА приводит к повышению эффективности лечения данной категории больных: сокращает время достижения клинического улучшения, объем ГК терапии в период обострения, увеличивает продолжительность ремиссии, оказывает иммуноре-гулирующее влияние.

3. Метод ИКМ с ГК позволяет сократить объем ГК терапии, сроки перехода на поддерживающую дозу гормонов при кортикозависимости, увеличить продолжительность ремиссии АБА.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены на научно-практических конференциях ГНКЦОЗШ (г.Ленинск-Кузнецкий, 1996, 1998гг.), на Всероссийской конференции "Актуальный проблемы гемокоррекции." (г.Ленинск-Кузнецкий , 1996), на Всероссийской конференции с международным участием «Охрана здоровья населения угледобывающих регионов», 1997. Материалы работы вошли в комплексную работу на областной конкурс научных работ имени Подгорбунского М.А.,1998 (вторая премия).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 3 статьи в центральной печати, 1 работа на областной конкурс научных работ (1998г), 8 - материалы и статьи в сборниках и трудах конференций и симпозиумов, из них 1 в иностранной печати. Авторское свидетельство -1.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований и заключения. Материалы изложены на 150 страницах машинописного текста, иллюстрированы 30 таблицами и 10 рисунками.

Материалы и методы исследования. В исследование было включено 200 пациентов с БА аллергического и/или аспиринового варианта. Из них было 84 мужчины и 116 женщин. Средний возраст больных составил 36,98 ±1,46 (1557) лет. У 119 пациентов заболевание имело среднетяжелое, у 81 - тяжелое те- . чение. Диагноз устанавливали в соответствии с международными рекомендациями, изложенными в докладе ВОЗ в рамках Глобальной инициативы по БА (США, 1996). Тяжесть течения Б А оценивали, основываясь на критериях, пред- -ставленных в международном соглашении пульмонологов (СТЫА,1996; ЕРЯ-2,1997). Средняя продолжительность заболевания составила 9,39±0,93 лет. Ко- -личество больных, принимавших системные ПС до поступления в клинику (п=40) составило 20% от всех исследуемых. Среднесуточная доза гормонов при поступлении составила 24,98±3,68 мг преднизолона.

В соответствии с поставленными задачами больные были разделены на 4 клинических группы в зависимости от предполагаемой схемы лечения:

1 группа (п=50) - больные с неконтролируемым течением АБА, получающие базисную медикаментозную терапию (группа сравнения).

2 группа (п=50) - больные с неконтролируемым течением АБА, в лечении которых на фоне базисной медикаментозной терапии использовали ТцА;

3 группа (п=50) - больные с неконтролируемым течением АБА, в лечении которых на фоне базисной медикаментозной терапии использовали ЛцА;

4 группа (п=50) - больные с неконтролируемым течением АБА, в лечении которых на фоне базисной медикаментозной терапии применяли метод ре-

инфузии аутогенной клеточной массы крови после ее инкубации с ГК гормонами.

Отбор больных в группы был произведен с использованием метода случайных выборок [Ефимова М.Р., Петрова Е.В.,1997]. Больных по экстренным показаниям или по направлению поликлиники госпитализировали в пульмонологическое отделение. Выбор одного из 4 предлагаемых протоколов лечения осуществляли врачи отделения, не участвующие в исследовании. При этом, в большинстве случаев, последовательно набирались пациенты в 1, 2, 3 и 4 группы. В таблице 1 представлены некоторые параметры пациентов всех 4 групп. Как следует из представленных данных, между основными группами (2-4) и группой сравнения (1) по исследованным параметрам достоверных различий не было (Р>0.05), что позволило их охарактеризовать как сравнимые.

Таблица 1

Сравнение групп по возрасту, длительности и тяжести заболевания

Показатель 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

Возраст, лет 33,72±1,89 37,58+1,31 37,02±1,38 37,63±1,27

Длительность БА, лет 7,45+0,85 9,47+0,77 9,93+1,0 9,7±1,1

Тяжелое течение, п (%) 20 (40) 21(42) 18(36) 22(44)

Среднетяжел. течение, п (%) 30(60) 29(58) 32(64) 28(56)

Среди больных всех исследуемых групп были пациенты с ГК зависимостью различной длительности и дозой используемых гормональных препаратов (Таблица 2). Данные, представленные в таблице, показывают отсутствие различий между группами по этим признакам (р>0,05).

Таблица 2

Распределение больных с ГК зависимостью по группам_

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

Количество больных, п (%) 9(18) 12(24) 8(16) 11(22)

Длительность, лет 4,92+0,24 5.11±0,67 5,24±0,55 5,83±0,89

Доза ГК, мг / сутки 23,33±3,0 27,5±3,77 24,58±3,9 24,54±4,1

Примечание: приведена последняя использовавшаяся поддерживающая доза ГК в пересчете на преднизолон

Из исследования были исключены больные с симптомами сердечной недостаточности, в том числе с декомпенсированным легочным сердцем, острыми воспалительными заболевания органов дыхания вирусно-бактериального генеза, определявшие тяжесть состояния и требовавшие антибактериальной терапии, пациенты с эндокринной патологией, исключая аутоиммунный тирео-идит.

Методы лечения

Используемая базисная терапия. Обшая терапия соответствовала 3-4 ступеням принятой ступенчатой терапии (GINA.1996). В 1 группе (группе сравнения) проводили короткий курс ПС перорально по 25-30 мг в сутки преднизоло-на с последующей одномоментной отменой.

Методика тромбоцитафереза. ТпА проводили на сепараторе крови CS -3000 - plus (фирма Baxter, США) в автоматическом режиме с забором и возвратом до одного объема циркулирующей крови (ОЦК) за один сеанс. Количество удаленных тромбоцитов достигало 50% их циркулирующего пула (в среднем -9ХЮ10/ мл).

Методика лимфопитафереза. ЛцА также проводили на сепараторе крови CS-3000-plus фирмы "Baxter" (США) в автоматическом режиме. За одну операцию удаляли от 3,6 до 16 млрд. лейкоцитов, т.е. около 33% циркулирующего пула. Из общего количества удаленных лейкоцитов 75-90% составляли лимфоциты.

Методика реинфузии аутогенной клеточной массы крови после инкубации с глюкокортикоидными гормонами. Для получения суммарной фракции клеточной массы крови осуществляли забор 8% ОЦК. Кровь подвергали центрифугированию, отделенную плазму удаляли плазмэкстрактором, а к клеточной массе добавляли АТФ в дозе 100 мг/мл/100 мл крови и ГКС (например, преднизолон в дозе 30-120 мг). Инкубацию проводили при температуре 22-24°С в течение 25-30 минут с последующей реинфузией смеси внутривенно капельно. Дозу гормона снижали на 30 мг за процедуру после наступления клинического улучшения.

Методы исследования

Оценку эффективности лечения проводили на основании общепринятых клинических, лабораторных и функциональных критериев. Клиническая оценка включала в себя контроль за количеством приступов в сутки, степенью их тяжести, необходимым объемом медикаментозной коррекции. Клинический эффект оценивали по двухбальной системе:

-положительный: у больных со среднетяжелым течением БА приступы урежались до 1 в течение 24 часов и дольше, при тяжелом течении БА - при наличии 1-2 приступов в сутки легкого характера; при ГК зависимости снижение дозы пероральных ГК до минимально возможной без ухудшения суточной вариабельности ПОС выдоха.

-отрицательный: сохраняющиеся симптомы заболевания, превышение допустимой суточной дозы бета-2- агонистов, сохраняющаяся вариабельность ПОС более 20% в течение суток, ухудшение течения заболевания на фоне снижения дозы ГК гормонов [EPR-2,1997].

После выписки из стационара все больные находились под наблюдением пульмонолога.

Цитологические исследования крови больных проводили на автоматическом гематологическом анализаторе Celltrak -11, "Nova Biomedical". В качестве критерия функциональной активности тромбоцитов использовали показатели их индуцированной агрегационной активности по методу Вот (1962) на аг-регометре РАР-4 фирмы "Biodata Corporation"(CIlIA). В качестве индуктора использовали АДФ- lxlO^M).

Функциональную оценку состояния бронхолегочной системы основывали на изменении скоростных показателей бронхиальной проходимости [Дж.Рис,1994]. Исследования проводились на портативном спирометре PONY, "COSMED" (Италия) до и после окончания процедур. Динамическое монито-рирование ФВД проводи лось с помощью индивидуального пикфлоуметра "Clement Clark" (Великобритания). Исходные изучаемые показатели у пациентов представлены в таблице 3.

Таблица 3

Клиническая характеристика пациентов при поступлении (М+ш)

Показатель Группы

1 2 3 4

Неотложные показания [п(%)] 12(24) 17(34) 14(28) 16(32)

Приступов в сутки 3,2+0,3 3,2+0,2 3,93+0,4 4,0±0,3

Астматических статусов 3 2 2 3

ОФВ-1 (% от должного) 59,65±3,5 56,68 ±2,3 58,97+2,8 53,7±3,4

ПОС выдоха(% от должного) 57,44+3,2 54,8±2,35 55,17±2,9 56,4+2,9

Амплитуда индуцированной агрегации тромбоцитов (%) 78,8+3 75+2,5 71,9±3,8 79,4+4

Количество тромбоцитов (х109/л) 310±13 290±14 258,7+12 311 + 14

Количество лейкоцитов ( 10 9/л) 10,89±2,1 8,43±0,33 8,76+0,55 11,0+1,4

Количество эозинофилов (%) 5,47±0,89 6,78 ±0,63 7,02+1,06 5,42±0,7

* - достоверность различий по сравнению с показателями первой группы

Группы, сформированные для проведения различных видов лечения были сравнимы по всем регистрируемым параметрам, что позволяло рассматривать результаты проводимого лечения как сопоставимые.

Весь представленный в работе цифровой материал обработан с использованием показателей базовой статистики с расчетом средних величин (М ±ш). Для оценки достоверности различий использовали ^критерий Стьюдента для попарно связанных и несвязанных выборок. Достоверность различий считали установленной при Р<0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Динамика течения БА при использовании консервативных методов лечения. Среди пациентов с кортикозависимостью (гг=9, т.е. 18 %), мы наблюдали симптомы осложнений ГК терапии: кушингоидный тип ожирения, повышение АД, у 1- язва желудка, у 1- эрозивный гастрит. Средние показатели бронхиальной проходимости в группе соответствовали тяжелой степени нарушения бронхиальной проходимости [СТЫЛ, 1996]. При лабораторном обследовании пациентов была выявлена высокая агрегационная активность тромбо-

цитов, что рядом авторов связывается с периодом активности процесса в условиях высокой концентрации фактора активирующего тромбоциты (ФАТ) у больных АБА [Татарский, Эмирова и др., 1993]. Повышение содержания тромбоцитов периферической крови, превышающее уровень у здоровых лиц на 11%, является характерным признаком активации мегакариоцитарной пролиферации в условиях гипоксии, что согласуется с данными других авторов [Алиева K.M. с соавт.,1991; Черняев АЛ., ВоронинаЛ.М., Татарский А.Р., 1993].

Повышение содержания в периферической крови лейкоцитов могло быть связано как со стрессо-адаптивной реакцией на фоне гипоксических состояний, так и с действием используемых бета-2-агонистов и ГК [Чучалин, 1997; Шмушкович, 1995].

Средняя доза ГК больных с кортикозависимостью при поступлении составила 23,33 ± 3,0 мг преднизолона. Больным без ГК зависимости (п=41) был назначен преднизолон в суточной дозе 20-25 мг или кратная доза других ГК с последующей одномоментной отменой через 7-10 дней. Средняя доза ГК, назначенных парентерально, в пересчете на пероральный преднизолон, составила 75,68 ± 3,74 мг. Средняя курсовая доза составила 219,06 ± 4,21 мг. Доза ГК пациентов с кортикозависимостью при выписке была снижена до 8,75 ± 2,66 мг преднизолона (Р<0,05). ПОС выдоха и ОФВ-1 на 13-14 день пребывания в стационаре составили соответственно 81,37+2,6 % и 83,2±2,56 %, что подтвердило обратимость бронхиальной обструкции и, в соответствии со ступенчатой схемой, перевод течения заболевания на легкую ступень.

После проведенного лечения мы не наблюдали достоверного уменьшения агрегационной активности тромбоцитов (67,56 ± 4,65%), что, по нашему мнению, может являться признаком нестабильного состояния эффекторных клеток [Алиева K.M. с соавт.,1991; Черняев А.Д., Воронина Л.М., Татарский А.Р., 1993] и, следовательно, сохранения бронхиальной гиперреактивности.

В 1 группе срок пребывания в стационаре составил 17,92 ± 2,31 день, а число приступов после проведенного лечения - 0,05 ± 0.03 в день. Из 50 пациентов проследить длительность ремиссии не удалось у 11 (22%) пациентов. У остальных 39 пациентов (78%) этой группы длительность стабильного течения заболевания составила 2,7 ± 0,25 месяцев.

Динамика течения БА при включении в комплексную терапию метода ТцА. ТцА включали в комплекс лечения на 2-3 сутки. Проводили 2 экстракорпоральные операции с интервалом 1-2 суток. ГК внутривенно назначали всем пациентам по 60-90 мг преднизолона ежедневно в течение 3-5 суток. Пе-роральные ГК принимали лишь больные с гормональной зависимостью (п=12).

Купирование приступов БА происходило уже после первой процедуры ТцА. Время достижения клинического улучшения в данной группе было на 34% меньшим, чем в 1 группе (Р<0,05) и составило 4,07±0,15 суток. При выписке больных с ГК зависимостью дозы ГК в двух сравниваемых группах были одинаковые, что было обусловлено использованием классической схемы снижения дозы гормонов [Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996]. 12 больных с кортикозависимостью при выписке из стационара получали 8,96+3,87 мг преднизолона, а у 3 из них удалось полностью отменить системные ГК. Больные без кортикозависимости получили следующие дозы ГК (Таблица 4)

Таблица 4

Курсовые дозы ГК, полученные пациентами без ГК зависимости

Доза (мг преднизолона) 1 группа (п=41) 2 группа (п=38)

Пероральная 143,38 +4,67 не применялись

Парентеральная 75,68±3,74 80,0 + 5,75

Суммарная 219,06±4,21 80,0 + 5,75*

*- достоверность различий между первой и второй группами (р <0,05)

Использование метода позволило в 2,7 раз уменьшить курсовые дозы ГК. Побочных эффектов и осложнений ГК терапии во 2 группе мы не наблюдали.

Данные функционального исследования подтвердили достижение больными 2 группы состояния клинической компенсации.

Учитывая эксфузию из циркулирующего пула до 9x10'* тромбоцитов, проводился мониторинг цитологического состава периферической крови (Таблица 5)

Таблица 5

Показатели периферической крови после лечения во 2 группе

Показатель 2 группа 1 группа

до лечения после лечения после лечения

Лейкоциты (х 10 9/ л ) 8,43+0,33 7,37+0,29* 7,39+0,45

Эозинофилы (%) б,78±0,63 5,20±0,59 5,41±0,51

Тромбоциты (х 10 9 / ■ л ) 290,34+13,56 251,54+10,7* 228,13+16,59**

*- достоверные различия в сравнении с исходными значениями (р<0,05)

**- достоверные отличия между группами (р<0,05)

Во 2 группе после лечения достоверно уменьшалось содержание лейкоцитов и тромбоцитов крови, что могло быть связано как с с эксфузией значительного пула циркулирующих тромбоцитов, так и с купированием воспалительного процесса. Поскольку снижение этих показателей не выходило за пределы физиологической нормы, мы были не склонны ожидать развития осложнений или побочных эффектов, что и было подтверждено нашими наблюдениями и данными других авторов [Татарский А.Р., Эмирова A.C., 1993]. Кроме количественной характеристики клеток периферической крови, для патогенетической оценки эффективности ТцА мы использовали и качественную оценку циркулирующих тромбоцитов. Так, средний объем тромбоцитов, отражающий зрелость данного пула клеток, у пациентов с АБА при поступлении составил 13,43±2,414 fl в сравнении с 11,2+3,29 fl у здоровых лиц (Р<0,05). Как показывают исследования ряда авторов [Thompson, 1982; Lazaro, 1989; Эмирова A.C., Татарский А.Р., 1991], такие мегатромбоциты обладают повышенной агрегационной и дегранулирующей способностью. После эксфузии функционально активных тромбоцитов, состав циркулирующего пула менялся

с появлением молодых, меньших по объему, клеток, обладающих меньшей патологической [Черняев A.JL, Эмирова A.C., 1993] и агрегационной готовностью. После проведенного ТцА средний объем циркулирующих тромбоцитов составил 8,6±1,03 fl (Р<0,05). Такие изменения сопровождались изменение аг-регационных свойств обновленного пула тромбоцитов (Таблица 6), что подтверждает данные литературы и служит лабораторным подтверждением стабилизации течения заболевания [Алиева K.M. с соавт.,1991; Черняев A.JL, Воронина JI.M., Татарский А.Р., 1993].

Таблица 6

Показатели агрегационной активности тромбоцитов у пациентов 1 н 2 групп

Показатели 2 группа(п=50) 1группа(п=50)

до лечения после лечения после лечения

Амплитуда АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (%) 75,09+2,47 56,91+2,77* 67,56+4,65**

*- достоверные различия в сравнении с исходными значениями (р<0,05)

**• достоверные различил между группами (р< 0,05)

Время пребывание в стационаре пациентов 2 группы оказалось на 14% меньшим, чем в 1 группе (Р<0,05). При этом, клиническое улучшение было достигнуто в 1,5 раза быстрее (Р<0,05). Длительность ремиссии во 2 группе прослежена у 38 обследуемых (76 %) и составила 5,82 + 0,42 месяца, т.е. в 2,2 раза большей, чем в 1 группе (Р<0,05).

Динамика течения БА при включении в комплексную терапию метода ЛцА. ЛцА проводили на 2-3 сутки после поступления, затем с интервалом в 1-2 дня повторно. Осложнений экстракорпоральной операции не наблюдали. В первые 3 суток всем больным назначали ГК по 60-90 мг преднизолона внутривенно. Перорально ГК получали только пациенты с ГК зависимостью (п=8). В 3-х случаях возникла необходимость назначения короткого курса ГК после операций ЛцА в связи с недостаточным клиническим эффектом. Непосредственно после второй операции ЛцА приступы были купированы у 31 (62%) пациента, а у оставшихся - в последующие дни. При выписке суточное количест-

во приступов в группе было 0,14 ± 0,06, что было сравнимо с аналогичным показателем 1 и 2 групп. Время достижения клинического улучшения составило •5,54+0,16 дней, что было на 0,61 день меньше (Р<0,05), чему больных 1 группы, но больше по сравнению с тем же показателем во 2 группе (Р<0,05). Различия сроков купирования нестабильности течения процесса могли свидетельствовать о различиях в клинической эффективности использованных методов лечения АБА. Разная скорость достижения ожидаемых результатов при использовании ЛцА. и ГцА, вероятно, связана с изменениями после ЛцА состава циркулирующего пула лимфоцитов, а, следовательно, направленности цитокиио-вого синтеза с последующим влиянием на дифференцировку сублспуляций Th-лимфощигов [Гущин КС., 1999; Мюллер, Йегер, 1999]. В то же время операция ТцА в большей степени изменяла реакцию немедленной гиперчувств ительно-сги. Для подтверждения этого предположения мы провели дополнительные исследования субпопуляций в удаляемой фракции крови и в циркуляции после курса ЛцА. Анализ лимфоэксфузата показал, что в процессе ЛцА удаление субпопуляций лимфоцитов происходит разномерно в соответствии с их соотношением в кровотоке. Через 2 часа после операции в кровотоке отмечалась тенденция к увеличению числа циркулирующих лимфоцитов с фенотипами CD2, CD3, CD4 я уменьшению числа лимфоцитов с фенотипами CD8, CD16, CD45. Соотношение CD4/CD8 увеличилось с 1,3 до 2,1 (Р<0,05). Такие изменения послг ЛцА могли свидетельствовать о нормализации регулягорного влияния Т-лимфоцигов на функцию эффекторных и м мун о к с мпете нтных клеток.

[Мелетпьева Е.М., Шмелев E.IL, 1986, 1990]. Это подтверждаюсь также снижением количества циркулирующих В-лимфоцитов. Вероятно, изменение направленности иммунного ответа у больных под влиянием ЛцА явилось одной из причин достижения клинического эффекта и позволило снизить дозы ГК при купировании нестабильности течения БА. Так, курсовая парентеральная доза (74,4+4,46 ыг) не отличалась от аналогичных доз у больных 1 и 2 групп, а пероральнуто дозу препарата удалось снизить в 12 раз (12,5+0,24 иг; Р<0,001). Такое снижение пероральной дозы препарата позволило снизить и среднюю

курсовую дозу ГК гормонов, которая оказалась б 2,5 раз меньшей, че: ных 1 группы (Таблица 7).

Дозы ГК гормонов, подученные пациентами бе? кортикозависи

Дозы

(мг преднизолона)

Группы

1 (п=41)

2 (п=38)

30-

Пероральнал

143,38+4,67*

12_

Парентератьная

75,68 ±3,74

80,0ь5,75

74„

Курсовая

219,06+4,21*

80,0*5,7 5

86"

*-достоверные различия в сравнении с 3 группой Суточная доза ГК у больных 3 группы с ПС зависимостью при

сравнении с гои же дозой в первых двух группах гитячаг^г»,. ................«...«,....

(11,37±2,37мг),что могло быть связано с меньшим темпом достиженьа:1г::::::::::::::::::.:::::: :::: ческого улучшения и более поздним началом снижения перорадьной ::

ЭТО СВИДЭТе.ТЬСГБОВаЛО О более ТОрИИДНОМ ВЛИЯНИИ ЛцА На КЛИНИЧеОЭ- = г:

явления заболевания.

Показатели бронхиальной проходимости после лечения: ..........................

группы не имели достоверных отличий по сравнению с показателя:^ групп и соответствовали легкому течению.

Поскольку при ЛцА. из циркуляции элиминировалось. 3,6 - 16,6 «с коцитов, 75-90% из которых составляли лимфоциты, мы исследоватх. клеток периферической крови до и после операции (Таблица 8).

Состав циркулирующего пула клеток дон после операции Л»-11111111 тпшшшяцаип!

Тип клеток

До операции

После оперсг:

Лейкоциты ( 10 ' / л )

8,76+0,55

7,0$±0,3* 555

Лимфоциты (10 ' / л )

1,8 ±0,2

1,94+0,22:

Тромбоциты ( 10 6 /мл)

258,74+12,09

236,41+ 13Е:

Агрегация тромбоцитов (индуктор АДФ) -

71,92+3,83

59,84+3,ЗЕ1

'- достоверные различия показателей по сравнению с исходными значениям а-

15

во приступов в группе было 0,14 ± 0,06, что было сравнимо с аналогичным показателем 1 и 2 групп. Время достижения клинического улучшения составило 5,54+0,16 дней, что было на 0,61 день меньше (Р<0,05), чем у больных 1 группы, но больше по сравнению с тем же показателем во 2 группе (Р<0,05). Различия сроков купирования нестабильности течения процесса могли свидетельствовать о различиях в клинической эффективности использованных методов лечения АБА. Разная скорость достижения ожидаемых результатов при использовании ЛцА и ТцА, вероятно, связана с изменениями после ЛцА состава циркулирующего пула лимфоцитов, а, следовательно, направленности цитокино-вого синтеза с последующим влиянием на дифференцировку субпопуляций Th-лимфоцитов [Гущин И.С., 1999; Мюллер, Йегер, 1999]. В то же время операция ТцА в большей степени изменяла реакцию немедленной гиперчувствительности. Для подтверждения этого предположения мы провели дополнительные исследования субпопуляций в удаляемой фракции крови и в циркуляции после курса ЛцА. Анализ лимфоэксфузата показал, что в процессе ЛцА удаление субпопуляций лимфоцитов происходит равномерно в соответствии с их соотношением в кровотоке. Через 2 часа после операции в кровотоке отмечалась тенденция к увеличению числа циркулирующих лимфоцитов с фенотипами CD2, CD3, CD4 и уменьшению числа лимфоцитов с фенотипами CD8, CD 16, CD45. Соотношение CD4/CD8 увеличилось с 1,3 до 2,1 (Р<0,05). Такие изменения после ЛцА могли свидетельствовать о нормализации регуляторного влияния Т-лимфоцитов на функцию эффекторных иммунокомпетентных клеток. [Мелентьева Е.М., Шмелев Е.И., 1986, 1990]. Это подтверждалось также снижением количества циркулирующих В-лимфоцитов. Вероятно, изменение направленности иммунного ответа у больных под влиянием ЛцА явилось одной из причин достижения клинического эффекта и позволило снизить дозы ГК при купировании нестабильности течения БА. Так, курсовая парентеральная доза (74,4+4,46 мг) не отличалась от аналогичных доз у больных 1 и 2 групп, а пероральную дозу препарата удалось снизить в 12 раз (12,5+0,24 мг; Р<0,001). Такое снижение пероральной дозы препарата позволило снизить и среднюю

курсовую дозу ГК гормонов, которая оказалась в 2,5 раз меньшей, чем у больных 1 группы (Таблица 7).

Таблица 7

Дозы (мг преднизолона) Группы

1 (п=41) 2 (п=38) 3 (п=42)

Пероральная 143,38±4,67* - 12,5±0,24

Парентеральная 75,68 ±3,74 80,0±5,75 74,4+4,46

Курсовая 219,06±4,21* 80,0±5,75 86,9+2,35

*- достоверные различия в сравнении с 3 группой

Суточная доза ПС у больных 3 группы с ПС зависимостью при выписке в сравнении с той же дозой в первых двух группах оказалась выше (11,37±2,37мг), что могло быть связано с меньшим темпом достижения клинического улучшения и более поздним началом снижения пероральной дозы ПС. Это свидетельствовало о более торпидном влиянии ЛцА на клинические проявления заболевания.

Показатели бронхиальной проходимости после лечения пациентов 3 группы не имели достоверных отличий по сравнению с показателями 1 и 2 групп и соответствовали легкому течению.

Поскольку при ЛцА из циркуляции элиминировалось 3,6 - 16,6x10' лейкоцитов, 75-90% из которых составляли лимфоциты, мы исследовали состав клеток периферической крови до и после операции (Таблица 8).

Таблица 8

Состав циркулирующего пула клеток до и после операции ЛцА

Тип клеток До операции После операции

Лейкоциты ( 109 /л ) 8,76+0,55 7,09±0,34*

Лимфоциты (109 / л ) 1,8+0,2 1,94+0,27

Тромбоциты (10 6 /МЛ) 258,74± 12,09 236,41 ±13,02

Агрегация тромбоцитов (индуктор АДФ) 71,92±3,83 59,84±3,35*

*- достоверные различия показателей по сравнению с исходными значениями

Результаты свидетельствуют о быстром восстановлении циркулирующего пула лимфоцитов при снижении (в пределах физиологической нормы) общего количества лейкоцитов. Достоверно снижалась агрегационная активность тромбоцитов без изменения их количества.

Включение операции ЛцА в комплекс лечения пациентов с АБА позволил достичь клинического улучшения в 1,11 раз быстрее, сократив пребывание в стационаре на 12% по сравнению с группой сравнения. Время ремиссии удлинилось на 95% по сравнению с тем же временем после курса традиционной терапии, однако, было на 5% более коротким, чем после ТцА. Достигнутый эффект мог быть связан с иммуномодулирующим действием ЛцА с уменьшением гиперреактивности путем клеточной саморегуляции. Кроме того, сравнимый период стабильного течения после лечения больных 2 и 3 групп, мог быть следствием неспецифических эффектов методов экстракорпоральной гемокор-рекции, связанные с самой экстракорпоральной циркуляцией, гравитационным фактором, гемодилюцией и т.д. [Гуревич К~Я., Костюченко А.Л.,1993; Само-толкин А.К., 1993].

Динамика течения бронхиальной астмы при включении в комплексную терапию инкубации клеточной массы с глюкокортикоидными гормонами. Курс ИКМ с ГК состоял из 4-5 сеансов с интервалами 48 часов. Осложнений и побочных эффектов, связанных с операцией, мы не наблюдали. ГК системно до госпитализации получали 11 пациентов с глюкокортикоидной зависимостью (22%). При этом, суточная доза ГК составляла 24,54+ 4,13 мг преднизолона. В процессе лечения системную дозу ГК снижали на 5 мг каждые 2 суток до 5-15 мг. При отсутствии ГК зависимости перорально гормоны мы не назначали. Состояние клинической стабилизации было достигнуто на 6,13±0,11 день. Если при поступлении количество приступов в сутки составляло в среднем 4,53 ±1,09, то к моменту выписки оно снизилось до 0,26± 0,39 (р<0,001). Время достижения клинического улучшения на 50% превышало аналогичное время во 2 группе и на 11% в 3 группе. Общая доза преднизолона, ис-

пользованная во время ИКМ с ГК составила 108,16 ± 8,17 мг (в пересчете на пероральный). Курсовая доза ГК пациентов 4 группы без ГК зависимости составила только 49% от аналогичной дозы у пациентов 1 группы, а по сравнению со 2 и 3 группами оказалась на 35 и 24% выше, соответственно (Таблица 9). Поддерживающая доза ГК при выписке больных 4 группы с кортикозависи-мостью (6,5 ±1,03 мг преднизолона) была наименьшей среди четырех исследуемых групп (Р<0,05) и наиболее приближенной к минимально подавляющей, щадящей дозе [Шмушкович Б.И., 1995].

Продолжительность стабилизации течения БА пациентов 4 группы превысила этот показатель в 1 группе в 1,35 раз, однако, оказалась на 50 и 44% меньше, чем во 2 и 3 группах, соответственно. Мы связываем такие результаты сохраняющейся кортизолорезистентностью [Шмушкович Б.И., 1995].

Таблица 9

Клинические результаты лечеиия четырех сравниваемых групп

Показатель 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

Количество приступов (М±т) 0,047±0,03 0,14±0,05 0,14±0,06 0,26+0,39

Доза ГК при выписке больных с ГК-зависимостью (мг преднизолона) 8,33±2,04* 8,95+2,53* 11,38+2,3* 6,50+1,03

Курсовая доза ГК (мг преднизолона) 219,06+4,2* 80,0± 5,75* 86,9+2,35* 108,1+8,1

Время клинического улучшения (дни) 6,15+0,28 4,07±0,15* 5,54±0,16* б,13±0,11

Время пребывания в стационаре (дни) 17,24±0,49* 14,97+0,3* 15,3±0,81* 20,1 ±0,43

Длительность ремиссии (месяцы) 2,7±0,25* (п-39) 5,82 ±0,42* (п=38) 5,28+0,41* (п=41) 3,68+0,13 (п=35)

*- достоверные различия с показателями 4 группы

По данным ФВД после проведения ИКМ с ГК отмечался регресс бронхо-обструкции. Скоростные показатели бронхиальной проходимости соответствовали критериям легкого течения БА [США,1992; ЕРЯ-2,1997].

Изменения гемограммы после лечения характеризовались увеличением на 16% общего количества лейкоцитов при снижении числа эозинофилов, что,

по-видимому, было связано с проведенной ГК терапией [Белоусов, Омелья-новский,1997]. У пациентов 4 группы после лечения на 15% снижалась агрега-ционная активность тромбоцитов (Р<0,05) без изменения их количества. Однако, эти изменения были менее существенными, чем у пациентов 2 и 3 групп, что отражает сохраняющуюся функциональную активность этих эффекторных клеток после ИКМ с ГК. В то же время, после проведения ГК терапии традиционными методами агрегационная активность тромбоцитов была еще более выраженной. Это, возможно, являлось одним из факторов длительно сохраняющейся гиперреактивности бронхиального дерева и нестойкой последующей ремиссии тяжелой БА. [\У1ау1е е1 а1., 1993; Чучалин А.Г., 1997].

Результаты анализа лечения пациентов 4 группы доказывают эффективность метода в достижении клинической стабилизации по сравнению с традиционной схемой лечения заболевания. Метод ИКМ с ГК позволил достичь в те же сроки более стойкой стабилизации заболевания при 2-х кратном снижении курсовой дозы ГК и достичь минимальной поддерживающей дозы ГК. Это позволило свести к минимуму возможные лекарственные осложнения и побочные эффекты. Последующий период стабилизации заболевания превышал в 1.5 раза подобный период пациентов, получавших традиционную терапию. Метод уступает методам ТцА и ЛцА по темпам достижения клинического улучшения и длительности стабильного течения заболевания, однако, имеет ряд преимуществ, к каковым относятся простота, доступность выполнения в неспециализированных лечебных учреждениях, более низкая себестоимость в сравнении с другими используемыми методами лечения.

Представляется, что дальнейшие исследования могут быть направлены на оценку возможности комбинированного использования методов эфферентной терапии в комплексной терапии АБА.

выводы

1. Традиционная медикаментозная терапия аллергической бронхиальной астмы средней и тяжелой степени является недостаточно эффективной и требует 3-4 коротких курсов глюкокортикоидных гормонов в год с последующим переходом на постоянную системную стероидную терапию.

2. Включение в комплекс лечения у больных средней и тяжелой степени тяжести аллергической бронхиальной астмы операций тромбоцитафереза в период перехода на 4 ступень лечения при отсутствии кортикозависимости позволяет избежать назначения системных глюкокортикоидов. Использование двух операций тромбоцитафереза с интервалом 1-2 дня позволяет в 1,5 раза быстрее достичь клинического улучшения и в 2,2 раза увеличить период последующей стабилизации течения заболевания.

3. Проведение лимфоцитафереза при аллергической бронхиальной астме позволяет компенсировать дисбаланс субпопуляций лимфоцитов, хотя клинически является менее эффективным в сравнении с методом тромбоцитафереза при переходе от 3 к 4 ступени лечения. Проведение двух операций лимфоцитафереза с интервалом 1-2 дня позволяет сократить время достижения клинического улучшения на 10%, время пребывания в стационаре - на 12%, а длительность последующей ремиссии - на 95%.

4. Метод инкубации клеточной массы крови с глюкокортикодными гормонами является эффективным способом лечения аллергической бронхиальной астмы, оказывает интенсивное противовоспалительное действие, позволяет сократить разовые и курсовые дозы глюкокортикоидов в 2 раза, при наличии кортикозависимости - в 2 раза быстрее достичь минимальной поддерживающей дозы и увеличить период стабилизации течения аллергической бронхиальной астмы в 1,5 раза.

5. При переходе от 3 к 4 ступени лечения аллергической бронхиальной астмы показано проведение 2 операций тромбоцитафереза, а при наличии кор-тикоидной зависимости методом выбора является курс инкубации клеточной массы крови с глюкокортикоидными гормонами.

Практические рекомендации

1. Проведение ТцА при аллергической БА возможно в первые дни ухудшения течения заболевания, а также сразу после купирования астматического статуса. Достаточно проведения 2 операций с интервалом 1-2 дня.

2. Включение ЛцА в комплекс лечения аллергической БА в период обострения заболевания с первых дней пребывания в стационаре при отсутствии лимфопении. Дополнительным показанием может являться наличие у пациента иммунного дисбаланса. Проводятся 2 операции с интервалом 1-2 дня.

3. Включение метода ИКМ с ГК возможно с первых часов нахождения в стационаре, в том числе в период астматического статуса. Доза ГК при первом сеансе от 30 до 120 мг преднизолона в зависимости от тяжести состояния и предшествующей кортикозависимости. Интервал между операциями около 48 часов. При последующих операциях доза ГК снижается на 30 мг каждую процедуру после достижения клинического эффекта. Курс составляет 3-5 операций. При наличии исходной кортикозависимости системная доза ГК снижается в день очередной операции на 5 мг преднизолона до достижения 10-15 мг, а в последующем по традиционной схеме.

На основании сделанных выводов мы предлагаем следующий формуляр (стандарт) лечения среднетяжелой и тяжелой АБА в стационарный период: (рис. 1)

1 этап. Ингаляционные ГК (альдецин, бекотид 600-Ю00мкг в сутки); продленные теофиллины (теопэк 0,3 или теотард 200-300 1-2 раза в сутки); ингаляционные бета-2-агонисты по потребности; при наличии ГК зависимости -ИКМ с ГК; при отсутствии ГК зависимости - цитаферез: при наличии иммунного дисбаланса и отсутствия лимфопении - ЛцА, при отсутствии иммунного дисбаланса и/или наличии лимфопении - ТцА.

2 этап. При отсутствии эффекта - ГК коротким курсом 20-30 мг преднизолона в сутки 7-10 дней.

Рис. 1. Предлагаемый формуляр лечения аллергической бронхиальной астмы с применением методов экстракорпоральной терапии

Список работ, опубликованных по теме диссертации

I. Метод экстракорпорального введения глюкокортикоидных гормонов в комплексной терапии бронхиальной астмы // Сб. статей «Внедрение новейших технологий в здравоохранение Сибири».- Новокузнецк, 1996.- С.143-144. (соавторы: Власов C.B., Еремеев В.Б., Крейнес В.М.).

2 .Патогенетический выбор экстракорпоральной гемокоррекции в комплексной терапии бронхиальной астмы // Тезисы всероссийской конференции "Актуальный проблемы гемокоррекции, Ленинск-Кузнецкий.-1996.(Соавторы: Крейнес В.М., Власов C.B., Еремеев В.Б.)

3. Новый способ лечения гормонозависимой бронхиальной астмы // Сборнике трудов кафедры новых медицинских технологий, посвященный 70-летию Новокузнецкого ГИДУВа, Новокузнецк.-1997.-С.220-225. (соавторы: Власов С.В., Еремеев В.Б., Мартынов А.И., Крейнес В.М.).

4. Эффективность тромбоцитафереза в лечении бронхиальной астмы.// Там же.-С.225-229.(соавторы: Крейнес В.М., Власов С.В.)

5. Влияние лимфоцитафереза на субпопуляционный состав лимфоцитов у больных бронхиальной астмой // Сб. Международного конгресса "Вакцинопрофилактика, диагностические тест-системы и лечение бронхиальной астмы.", Москва,- 1997.-С.108. (соавторы: Менделенко М.М., Гумилевский Б.Ю., Власов С.В.)

6. Новый метод глюкокортикоидной терапии в лечении бронхиальной астмы// Тезисы международной конференции «Охрана здоровья населения угледобывающих регионов», Ленинск-Кузнецкий.-1997.-С.207-208.

7.Влияние имфоцитафереза на динамику субпопуляционного состава лимфоцитов у больных бронхиальной астмой // Там же.-С.311-313 (соавторы: Менделенко М.М., Власов С.В., Крейнес В.М., Гумилевский Б.Ю.)

8. Влияние лимфоцитафереза на субпопуляционный состав лимфоцитов крови при атопической бронхиальной астме.// Эфферентная терапия.-1998.-Т.4.-№3.-С.41-45. ( Соавторы: Менделенко М.М., Крейнес В.М., Власов С.В.)

9. Возможности экстракорпоральной глюкокортикоидной терапии бронхиальной астмы // Эфферентная терапия.-1998.-Т.4.-№3.-С.53-56. (Соавторы: Власов С.В., Крейнес В.М., Еремеев В.Б.)

10. Влияние лимфоцитафереза на динамику субпопуляционного состава лимфоцитов у больных бронхиальной астмой // Иммунология.-1998 .-№3 .-С.34-36. (Соавторы: Менделенко М.М., Крейнес В.М., Власов С.В., Гумилевский Б.Ю.)

11. Impact of lymphocyteapheresis on lymphocyte subpopulation composition in patiens with bronchial asthma. // The Immunologist. Abstracts lOth

International Congress of Immunology.-1998.-P.600. (with M.M.Mendelenko, V.M.Kreynes, V.V.Agadjanyan)

12. Плазмаферез с реинфузией аутогенной клеточной массы после инкубации с лекарственными препаратами - новый метод эфферентной хирургии.// Работа на областной конкурс научных работ на премию Подгорбунского М.А., г.Кемерово, 1998 (вторая премия), (соавторы: Кравченко А.И., Власов C.B., Еремеев В.Б. и др.)

13.: Решение о выдаче патента на изобретение "Способ лечения гормоно-зависимой бронхиальной астмы." (соавторы: Крейнес В.М., Власов C.B., Гуми-левский Б.Ю., Еремеев В.Б., Мартынов А.И.) по заявке № 96104064/14(006776).

Сокращения, принятые в работе АБА -аллергическая бронхиальная астма АДФ - аденозиндифосфорная кислота АТФ -аденозинтрифосфорная кислота БА - бронхиальная астма ГК - глюкокортикоидные гормоны

ИКМ с ГК - инкубация клеточной массы с глюкокортикоидными гормонами

JIT -лейкотриены ЛцА - лимфоцитаферез

ОФВ-1 - объем форсированного выдоха за первую секунду ПА - плазмаферез

ПОС - пиковая объемная скорость выдоха

ТцА - тромбоцитаферез

ФАТ - фактор активации тромбоцитов

ФВД - функция внешнего дыхания

ЭИФТ - экстракорпоральная иммунофармакотерапия

GM-CSF - гранулоцитарно-макрофагальный колонийстимулирующий

фактор