Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Применение сиофора и артрофоона для коррекции метаболического синдрома у больных деформирующим остеоартрозом

На правах рукописи

ЛАХИН ДМИТРИЙ ИВАНОВИЧ

ПРИМЕНЕНИЕ СИОФОРА И АРТРОФООНА ДЛЯ КОРРЕКЦИИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ ДЕФОРМИРУЮЩИМ ОСТЕОАРТРОЗОМ

Специальность 14 00 05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□03169822

Воронеж-2008

003169822

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им Н Н Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО ВГМА им Н Н Бурденко Росздрава)

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Васильева Людмила Валентиновна

Официальные оппоненты доктор медицинских наук

Зуйкова Анна Александровна

доктор медицинских наук, доцент Прибылов Сергей Александрович

Ведущая организация ГОУ ВПО «Волгоградский государственный Медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится СЦОЛсЯ.'^' 2008 года в « часов на

заседании диссертационного совета Д 208 009 02 при ГОУ ВПО ВГМА им НН Бурденко Росздрава по адресу 394000, г Воронеж, Студенческая, 10 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им Н Н Бурденко Росздрава

Автореферат разослан » 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета

А В Будневский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИК РАБОТЫ Актуальность проблемы На сегодняшний день метаболический

синдром (МС) - это сравнительно молодой термин, включающий в себя комплекс гормональных и метаболических нарушений, в основе которых лежит инсулинорезистентность Практически все компоненты МС представляют собой независимые факторы риска развития сердечнососудистых осложнений, а сочетание нескольких компонентов существенно повышают опасность их развития Так, согласно проведенным исследованиям, при сочетании 4 и 5 компонентов МС риск формирования и развития ишемической болезни сердца (ИБС) у мужчин увеличивается в 3,7 раза, риск развития сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) - в 24,5 раза (Ж Д Кобалава и соавт, 2005) Распространенность МС в популяции взрослого населения достигает 25% и существенно увеличивается ^ возрастом (К А ОеРгопго, 1995) Таким образом, МС представляет собой одну из сложнейших медико-социальных проблем современности

Первое десятилетие XXI века Всемирной Организацией Здравоохранения объявлено Декадой патологии костей и суставов Данная группа заболеваний оказывает существенную медико-социальную и экономическую нагрузку на общество Особое место в ней занимает остеоартроз (ОА) ОА занимает первое место по распространенности среди других ревматических болезней, которым страдает не менее 20% населения земного шара и встречается у каждого третьего пациента в возрасте от 45 до 64 лет и у 60-70% больных в возрасте старше 65 лет ОА - заболевание мультифакториальное, однако в последние годы появились данные о взаимосвязи ОА с метаболическими нарушениями Так было выдвинуто предположение о том, что инсулинорезистентность может быть ключевым патогенетическим звеном не только при СД 2 типа и артериальной гипертензии (АГ), но и при ОА (А Е Кратнов и соавт, 2006) При этом была выявлена взаимосвязь между дислипидемией и окислительным стрессом с эрозивными изменениями в хряще, ассоциации МС с более тяжелым

поражением суставного хряща по данным артроскопии у пациентов OA,

осложненным вторичным синовитом Данные факты подтверждают

необходимость поиска новых, более эффективных путей коррекции

метаболического синдрома у пациентов OA

В настоящее время одним из препаратов, используемых для коррекции

МС, является метформин Препарат, снижающий инсулинорезистентность,

обладает гиполипидемическим и антиатерогенным действием (С J Bailey et

al, 1996, S S Daskalopoulou et al, 2004), снижает риск образования тромбов

(D Kirpichnicov et al, 2002) Устраняя инсулинорезистентность, он обладает

рядом кардиоваскулярных и метаболических эффектов, оказывая

положительное влияние на различные компоненты метаболического

синдрома Однако влияние метформина в отношении суставного синдрома

при OA остается не изученным

Известно, что в основе патогенеза OA лежат иммунологические

изменения, сопровождающиеся гиперпродукцией провоспалительных

цитокинов, одним из которых является фактор некроза опухоли - а (ФНО-а)

Кроме того известно, что при ожирении, одном из компонентов

метаболического синдрома, адипоциты висцеральной жировой ткани

синтезируют ряд гормонально активных веществ, одним из которых является

ФНО-а (И Е Чазова, 2005), который не только усугубляет течение OA,

индуцирует образование других провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6,

ИЛ-8 и др ), но и приводит к уменьшению мышечной массы и атрофии мышц

(Г П Арутюнов, 2001) Поэтому представляется обоснованным применение

в лечении больных OA с признаками МС антагонистов ФНО-а Одним из

таких препаратов является артрофоон, представляющий собой аффинно

очищенные антитела к человеческому ФНО-а смесь гомеопатических

разведений С12, СЗО, С200 Артрофоон обладает противовоспалительным и

анальгезирующим действием, изучена его эффективность в отношении

лечения OA, периартериита и других ревматических' заболеваний,

характеризующихся хроническим течением воспалительного процесса (Н А

4

Шостак и соавт, 2004, Б А Алиханов, 2006, Н А Хитров, 2006), также отмечена его хорошая переносимость Однако оценки воздействия данного препарата в отношении основных проявлений МС не проводилось Цель исследования

Целью диссертационной работы является повышение эффективности лечения больных остеоартрозом с признаками метаболического синдрома путем совместного применения сиофора и артрофоона Задачи исследования

1 Изучить влияние метаболического синдрома на течение суставного синдрома у больных остеоартрозом

2 Оценить эффективность патогенетической терапии остеоартроза в отношении основных компонентов метаболического синдрома с учетом катамнестических данных

3 Изучить влияние сиофора в отношении показателей глюкозы крови, общего холестерина, триглицеридов, массы тела, окружностей талии и бедер, а также суставного синдрома при остеоартрозе в краткосрочном и отдаленном периодах

4 Изучить влияние артрофоона на уровни холестерина лшгопротеидов высокой и низкой плотности, индекса атерогенности, уровня мочевой кислоты в крови, индекса массы тела и суставного синдрома при остеоартрозе с учетом катамнестических данных

5 Оценить эффективность и безопасность совместного применения сиофора и артрофоона в отношении показателей липидного спектра крови, антропометрических данных, цифр АД, уровня гликемии и урикемии у пациентов остеоартрозом с признаками метаболического синдрома в сравнении с больными контрольной группы, получавшими только патогенетическое лечение остеоартроза, с учетом катамнестических данных

Научная новизна работы

Предложен новый метод коррекции метаболического синдрома у пациентов остеоартрозом, заключающийся в совместном применении сиофора и артрофоона

Проведен сравнительный анализ динамики антропометрических, биохимических, клинических данных у пациентов остеоартрозом с признаками метаболического синдрома на фоне патогенетической терапии остеоартроза, патогенетической терапии остеоартроза в сочетании с сиофором, артрофооном, совместно в комбинации сиофора и артрофоона

Установлено, что наиболее благоприятные изменения клинической и лабораторной симптоматики проявлений метаболического синдрома и суставного синдрома при остеоартрозе были выявлены в результате применения сиофора и артрофоона совместно с патогенетическим лечением остеоартроза

Отсутствие нежелательных побочных эффектов в совокупности с высокой эффективностью совместного применения сиофора и артрофоона в отношении основных проявлений метаболического синдрома и суставного синдрома при остеоартрозе подтвердили высокую эффективность и безопасность данного метода лечения

Практическая значимость

Показано, что комбинация сиофора и артрофоона позволила не только эффективно воздействовать на липидный спектр крови, достоверно снизить массу тела и выраженность абдоминального ожирения, стабилизировать уровень гликемии и цифры АД, но и эффективно воздействовать на течение суставного синдрома, достигнув длительной ремиссии у пациентов с остеоартрозом Лечебный эффект сиофора и артрофоона оказывается достаточно выраженным по сравнению с патогенетическим лечением остеоартроза

Внедрение данной методики в клиническую практику показало

высокую клиническую эффективность, безопасность и доступность метода

6

Включение сиофора и артрофоона в комплексное лечение больных остеоартрозом с признаками метаболического синдрома позволяет не только существенно снизить риски развития сердечно-сосудистых осложнений в данной категории больных, но и достичь длительной ремиссии суставного синдрома при остеоартрозе, что в свою очередь, позволяет избежать дальнейшего прогрессирования заболевания, нарушения функциональных способностей, потерю социальных и профессиональных навыков Все это позволяет улучшить качество и продолжительность жизни данной категории больных

Основные положения, выносимые на защиту

1 Наличие признаков метаболического синдрома усугубляет течение суставного синдрома у больных остеоартрозом

2 Патогенетическая терапия остеоартроза неэффективна в отношении основных проявлений метаболического синдрома

3 Включение сиофора и артрофоона в комплексную терапию больных остеоартрозом с признаками метаболического синдрома способствует повышению клинической эффективности лечения данной категории больных

Внедрение

Результаты проведенных исследований используются в учебном процессе кафедры тералии №2 с фтизиатрией и клинической лабораторной диагностикой ИПМО ВГМА, внедрены в лечебную работу ревматологического отделения Центральной городской клинической больницы города Липецка

Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедр терапии №2 с фтизиатрией и клинической лабораторной диагностикой ИПМО, общей врачебной практики (семейнсй медицины) с инфекционными болезнями ИПМО, пропедевтики внутренних болезней, общей врачебной практики (семейной медицины) ВГМА им Н Н Бурденко

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ в центральной и местной печати, из них 2 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 173 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка используемых литературных источников и приложений Работа иллюстрирована 61 рисунком и 29 таблицами Указатель литературы содержит 236 источник, из них 101 отечественный, 135 зарубежных

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы обследования и лечения

Материалом дга решения поставленных задач послужили результаты обследования 243 больных остеоартрозом (70 пациентов без признаков метаболического синдрома и 143 больных с признаками метаболического синдрома) с выраженным суставным синдромом, поступивших на

г

обследование и лечение в ревматологическое отделение МУЗ «Центральная городская клиническая больница города Липецка» за 2005-2007 г г Диагноз формулировался согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), подготовленной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), Женева, 1992 г При постановке диагноза ОА использовались диагностические критерии R D Althmann (1995 г )

Критериями включения больных в исследование были стабильная доза НПВП отсутствие у пациентов сопутствующей патологии печени и почек в стадии декомпенсации, злокачественных новообразований и беременности

Рентгенологическая картина заболевания определялась на основании классификационных критериев I Ке11§геп и I ЬашегепБ (1957) Согласно рентгенологическим признакам I стадия поражения опорно-двигательного аппарата наблюдалась у 41 больного (16,9%), II стадия - у 155 пациентов (68,3%), III стадия - у 47 больных (19,3%) Функциональная недостаточность I стадии определялась у 20 больных (8,2%), II стадии - у 191 пациента (78,6%), III стадия - у 32 больных (13,2%)

С целью выявления влияния МС на течение суставного синдрома все больные были разделены на 2 группы В 1 группу вошли больные ОА без признаков МС Во 2 группу были включены пациенты с признаками МС Метаболический синдром диагностировался на основании критериев, разработанных комитетом экспертов Национальной образовательной программы по холестерину (ЫСЕР АТРШ, 2001 г) С целью определения оптимальной тактики лечения пациентов ОА с признаками МС больные 2 группы были разделены на 4 подгруппы

2а - пациенты МС, которые наряду с патогенетической терапией ОА получали сиофор в дозировке 500 мг х 2 раза в сутки на протяжении 12 месяцев,

26 - пациенты МС, которые наряду с патогенетической терапией ОА получали артрофоон в дозировке по 1 таблетке 4 раза в сутки сублингвально на протяжении 12 месяцев,

2в - пациенты МС, которые наряду с патогенетической терапией ОА получали сиофор в дозировке 500 мг х 2 раза в сутки и артрофоон по 1 таблетке 4 раза в сутки сублингвально ежедневно на протяжении 12 месяцев, 2г - пациенты МС, которые получали стандартную патогенетическую терапию ОА

Больные всех групп были сопоставимы по полу, возрасту, длительности заболевания, основным клинико-лабораторным показателям и рентгенологическим данным, характеризующих тяжесть заболевания

Патогенетическое лечение ОА включало назначение следующих видов

лечения НПВП-препараты - преимущественно селективные ингибиторы

ЦОГ-2, неселективные ингибиторы ЦОГ, хондропротекторы — хондроитин

сульфат глюкозамин сульфат, комбинированное применение данных

препаратов (терафлекс), по показаниям глюкокортикостероиды -

внутрисуставная терапия не чаще 3-х раз в течение года в один и тот же

сустав, физиолечение

По мере необходимости все пациенты получали антигипертензивную

терапию и другие средства симптоматического лечения

Для оценки проявлений МС у больных использовались

антропометрические, биохимические методы, а также измерение цифр АД

Антропометрические методы исследования включали измерение роста

(см) с точностью до 0,5 см, веса (кг) с точностью до 0,1 кг, окружностей

талии (ОТ) (см) и бедер (ОБ) (см) с помощью сантиметровой ленты с

точностью до 0,5 см На основании проведенных измерений подсчитывали

индекс массы тела (ИМТ) (кг/м2) по формуле Кетле - отношение веса (кг) к

росту (м), возведенному в квадрат, отношение окружности талии к

окружности бедер (ОТ/ОБ) Полученные результаты использовались для

оценки физического развития пациентов Так, по величине ИМТ (норма 19 -

25 кг/м2) диагностировали избыточную массу тела (ИМТ 25,1 - 29,9 кг/м2) и

ожирение Первая степень - ИМТ 30-35кг/м2, вторая степень - ИМТ 35,1 - 40

кг/м2, третья степень - ИМТ 40,1 кг/м2 и выше По величине ОТ и индексу

ОТ/ОБ определяли абдоминальную форму ожирения (ОТ свыше 102 см у

мужчин и более 88 см у женщин, индекс ОТ/ОБ свыше 1,0)

Биохимические методы исследования включали определение уровня

глюкозы оксидазным методом и тест толерантности к глюкозе, показателей

липидного спектра холестерина суммарного, холестерина липопротеидов

высокой (ХС-ЛПВП) и низкой плотности (ХС-ЛПНП), триглицеридов (ТГ)

ферментативным методом, вычисление индекса атерогенности, также

определяли концентрацию креатинина кинетическим методом, мочевины

10

ферментативным методом, мочевой кислоты уреазным методом, уровни АСТ и АЛТ определяли ферментативным методом Исследования проводились с использованием диагностических наборов Ошбк на автоанализаторе ННасЬ

Стратификацию по степени риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний больных остеоартрозом с артериальной I ипертензией, проводили согласно рекомендациям, разработанным экспертами Всероссийского научного общества кардиологов (2000)

Артериальное давление определяли ручным методом в состоянии покоя в положении больного сидя по методу Н С. Короткова путем трехкратного измерения с 5-минутными интервалами

Для клинического исследования функционального состояния опорно-двигательного аппарата мы использовали следующие тесты

1) Суставной счет - количество суставов, болезненных при пальпации, движении При этом использовался индекс Ричи, при котором каждая из множественных групп суставов (пястно-фаланговые, плюснефаланговые, проксимальные межфаланговые, дистальные межфаланговые суставы кистей и стоп) рассматривались для данной конечности как единый сустав

2) Оценка количества припухших (дефигурированных) суставов производилась на основании пальпации, а также характера и выраженности болевого синдрома в последних, выраженного ограничения подвижности в них

3) Выраженность боли оценивалась по ] 00-миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ) Этот тест отражал общую выраженность суставной боли по оценке больного, с использованием 100-миллиметровой шкалы боли, где 0 означает отсутствие боли, а 100 -максимальную интенсивность боли При этом мы оценивали отдельно интенсивность болевого синдрома в покое и при движении

П

4) Индекс Lequesne включал оценку боли в покое и при ходьбе (5 вопросов), максимально проходимого расстояния (1 вопрос) и повседневной активности (4 вопроса) Бальная оценка каждого вопроса суммировалась и составляла счет тяжести заболевания Счет в пределах 1 - 4 классифицировался как легкий OA, 5 - 7 -умеренный OA, 8 - 10 - тяжелый OA, 11 - 13 - очень тяжелый OA, более 14 - крайне тяжелый OA

5) Индекс WOMAC (Western Ontario and McMaster University) определялся с помощью опросника для самостоятельной оценки пациентом выраженности боли в покое и при ходьбе (5 вопросов), выраженности и длительности скованности (2 вопроса) и функциональной недостаточности в повседневной деятельности (17 вопросов) Опенка проводилась по шкале ВАШ в см от 0 (нет симптомов или ограничений) до 10 см (максимальная выраженность симптомов или ограничений), а затем все показатели суммировались

Оценка тяжести суставного синдрома проводилась путем подсчета

числа пораженных суставов (суставного счета), числа припухших

(дефигурированных) суставов согласно индексу Ричи, оценки интенсивности

болевого синдрома в покое и при движении по визуальной аналитической

шкале (ВАШ) (мм), вычисления индексов Lequesne (баллы) и WOMAC (см)

Все клинико-лабораторные методы пациентов с признаками МС

регистрировались на 1-3 день, 7-10 день стационарного лечения, а также

через 3, 6 и 12 месяцев

Статистический анализ полученных данных был проведен на

персональном компьютере IBM PC (операционная система Windows Vista

Ноше Premium) с использованием пакета программ Microsoft Office 2003

Критерий Стьюдента использовался для сравнения средних двух нормальных

генеральных совокупностей при неизвестных одинаковых дисперсиях При

корреляционном анализе зависимости нескольких переменных, значения

12

которых подчинялись нормальному распределению, применялся параметрический коэффициент корреляции Пирсона

Значения исследуемых показателей представлены в виде М ± т, где М - среднее арифметическое, а ш - стандартная ошибка среднего Указывалось также значение вероятности (р), выбирался уровень значимость равный 0,05, 0,01 или 0,001 Результаты считались статистически верными при р < 0,05

Методы лечения

На фоне патогенетической терапии ОА 35 пациентов получали сиофор по 500 мг 2 р/сут на протяжении 12 месяцев 35 больных принимали артрофоон сублингвально по 1 таблетке 4 р/сут на протяжении 12 месяцев 70 пациентов получали комбинированную терапию сиофором по 500 мг х 2р/сут и артрофооном по 1 таблетке 4 р/сут сублингвально на протяжении 12 месяцев 33 больных контрольной группы получали только патогенетическое лечение ОА

Результаты собственных исследований и их обсуждение При первичном обследовании больных ОА и пациентов ОА с МС выяснялось, что среди последних суставной синдром был более выражен, что подтверждают достоверно более высокие значения индекса ВАШ в покое и при движении, индекса Lequene и индекса WOMAC (р < 0,001) (табл 1)

Таблица 1

Оценка выраженности болевого синдрома у пациентов ОА и больных ОА

с признаками МС при первичном обследовании

Больные ОА без признаков МС Больные ОА с признаками МС

ВАШ в покое, мм 12,0 ±0,79 21,3 ± 0,57** +

ВАШ при движении, мм 54,7 ±0,56 57,3 ±0,31 ** +

Индекс Г^иеэпе, баллы 7,6 ± 0,34 10,3 ±о,зз**-<

Индекс \УОМАС, см 102,9 ±1,7 107,7 ± 0,75*""

Примечание **р < 0,01, ***р < 0,001

П

Так в результате проведенного исследования было установлено, что у пациентов, с признаками МС, суставной синдром при ОА имеет более тяжелое течение у таких пациентов наблюдается более выраженный болевой синдром, как при движении, так и в покое, кроме того, у таких больных гораздо чаще регистрируются синовиты, более выражен воспалительный процесс Полученные данные подтверждают необходимость коррекции МС у пациентов ОА

У пациентов ОА с МС контрольной группы, получавших патогенетическую терапию ОА, за время наблюдения достоверно не менялось число болезненных и дефигурированных суставов, а выраженность суставного синдрома по индексу \VOMAC оказалась достоверно более выраженной к концу исследования Кроме того, в данной группе больных отмечалась тенденция к увеличению уровней общего холестерина и ТГ, достоверно увеличились показатели ХС-ЛПНП, ИА, уменьшился уровень ХС-ЛПВП При этом также отмечалась тенденция к увеличению концентрации мочевой кислоты, уровня гликемии, массы тела, ОТ и ОБ, достоверно увеличился ИМТ Несмотря на прием гипотензивных препаратов цифры АД в данной группе больных стабилизировать не удалось и уровень ДАД к концу исследования достоверно не отличался от первоначального, несмотря на получение гипотензивной терапии Кроме того, у 11,4% пациентов, несмотря на прием преимущественно селективных НПВП, появились признаки НПВП-гастропатии, потребовавшие назначения блокаторов протонной помпы Данные факты подтверждают, с одной стороны, негативное влияние проявлений МС в отношении течения суставного синдрома при ОА, а с другой стороны, неэффективность патогенетической терапии ОА в отношении основных проявлений МС

В основе МС лежит инсулинорезистентность, и сиофор (метформин), снижая инсулинорезистентность, способен оказывать благоприятное воздействие на все проявления МС Полученные данные подтвердили, что применение сиофора способно эффективно воздействовать на липидный

14

спектр крови, достоверно снижать уровни общего холестерина,

триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности, индекс

атерогенности, благотворно воздействовать на цифры АД, стабилизируя их

Кроме того, в результате терапии сиофором 31,4% пациентов сумели

сократить среднесуточную дозировку гипотензивных препаратов на 50%), а

17,Р/о больных отказались от гипотензивной терапии На фоне применения

сиофора также отмечено достоверное снижение массы тела, ИМТ, ОТ и ОБ

На фоне применения данного препарата было зафиксировано достоверное

снижение уровня мочевой кислоты При этом стабильными оставались

показателя гликемии Кроме того, благотворное влияния данного препарата

было отмечено и в отношении суставного синдрома гак спустя 6 и 12

месяцев в результате применения сиофора у пациентов ОА с признаками МС

не было обнаружено дефигурированных суставов, а выраженность болевого

синдрома достоверно уменьшилась Полученный эффект препарата можно

объяснить ингибицией провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6,

играющих ключевое влияние в развитии суставного синдрома при ОА

Артрофоон, содержащий в себе афинно очищенные антитела к ФНО-а,

оказался способен не только эффективно воздействовать на суставной

синдром, достоверно сократив выраженность боли, как в покое, так и при

движении в суставах На фоне терапии артрофооном не было зафиксировано

дефигурированных суставов у пациентов на протяжении всего наблюдения, а

снижение выраженности болевого синдрома превосходило по эффективности

и пациентов, принимавших сиофор Кроме того, на фоне герапии

артрофооном удалось у 34% снизить среднесуточную дозировку НПВП, а

8,5%) больных отказались от приема НПВП На фоне терапии артрофооном

удалось также стабилизировать цифры АД, при этом 14,3% пациентов

снизили среднесуточные дозы гипотензивных препаратов в 2 раза, 5,7%

больных смогли обходиться без гипотензивной терапии Известно, что

эндокринно активные висцеральные адипоциты при МС активно

продуцируют ФНО-а, усугубляя течение МС Применение артрофоона

15

способно разорвать данную патологическую цепочку и существенно уменьшить проявления МС. Так в результате проведенного исследования, под воздействием артрофоона были отмечены достоверное снижение уровней общего холестерина и ТГ, при этом достоверно вырос уровень ХС-ЛПВП и уменьшился показатель ХС-ЛПНП и ИА. Также произошло достоверное снижение уровня мочевой кислоты в крови, существенно уменьшился вес, ИМТ, ОТ и ОБ. При этом на фоне применения данного препарата не было отмечено нежелательных побочных эффектов.

см

112

~сиофзр —а— артрофоон

сиофэр + артрофэон ^»ь» контроль

1-Зсутки 7-10сутки Змее. бмес. 12мес.

Примечание: *р < 0,05; ***р < 0,001 - по отношению к пациентам контрольной группы.

Рис. 1. Динамика величины ОТ в 4 группах пациентов на протяжении 12 месяцев.

Совместное применение сиофора и артрофоона у пациентов ОА с| признаками МС позволило достичь наилучших результатов у данной категории больных (рис.1). В результате комбинированной терапии удалось достичь не только достоверно наилучших показателей в отношении: суставного синдрома, но и наиболее значимой коррекции липидного спектра крови, веса, ОТ и ОБ (рис. 2).

ММ ОЛЬ/л

2 5, -лЬг'^ЦЗЯЙ

1,5-

1-3 сутки

3 мес.

12 мес.

а сиофор

артрофоон

3 сиофор +

артрофоон я контроль

Примечание: *р < 0,05; **р < 0,01; ***р < 0,001 - по отношению к первоначальным значениям.

Рис. 2. Динамика уровня триглицеридов у пациентов 4 групп на протяжении 12 месяцев.

Под влиянием этих препаратов 54,3% пациентов смогли сократить дозу НПВП на 50%, а 15,7% отказались от приема НПВП совсем. При этом выраженность болевого синдрома у данной категории больных была наименьшей (рис. 3).

120 ,■-.................

ПО 1--------------

Юо ----¡Ч^у^»

90 ----------------

70 ( 60 } 50 +

Ч^Чг

-да-сиофор 42= артрофоон

• сиофзр + артрофоон »««контроль

1-3 сутки 7-'Юсут<и Змее.

12 мес.

Примечание: ***р < 0,001 - по отношению к первоначальным значениям.

Рис. 3. Динамика индекса ЧТОМАС у пациентов 4 групп на протяжении 12 месяцев.

В результате совместного применения двух препаратов удалось эффективно снизить уровни общего холестерина, триглицеридов, ХС-ЛПНП, ИА, а также добиться достоверного увеличения ХС-ЛПВП, наиболее выраженного снижения показателя мочевой кислоты. Из антропометрических показателей лучшие результаты были достигнуты в отношении индекса массы тела, показателей окружности талии и бедер в данной группе больных. На фоне совместного применения сиофора и

артрофоона 37,1% пациентов смогли снизить среднесуточную дозировку гипотензивной терапии вдвое, а 22,9% отказаться от нее Таким образом, подводя итог вышесв азанному, можно отметить, что при совместном применении сиофор и артрофоон обладают кумулятивным эффектом, усиливая влияние друг друга При этом на фоне приема данных препаратов не отмечалось явлений лактацидоза, показатели креатинина, мочевины, печеночные пробы оставались стабильными, в пределах нормальных показателей, не произошло существенных изменений и в анализах крови и мочи, лейкоцитарной формуле крови, кроме того у пациентов не было зарегистрировано аллергических реакций, из-за которых следовало бы прервать терапию В пределах нормальных значений оставался и уровень гликемии Данные факты подтверждают клиническую эффективность и безопасность применения сиофора и артрофоона у пациентов ОА с признаками МС

ВЫВОДЫ

1 Метаболический синдром оказывает существенное влияние на течение суставного синдрома при остеоартрозе, усиливая выраженность боли, как в покое, так и при движении, а также провоцируя увеличение количества дефигурированных суставов

2 V пациентов ОА для коррекции основных проявлений МС патогенетическая терапия ОА должна проводиться с включением сиофора и артрофоона

3 Применение сиофора у пациентов ОА с признаками МС эффективно снижает уровень глюкозы крови, показатели общего холестерина, триглицеридов, .массы тела, окружности талии и бедер, а также выраженность суставного синдрома за счет снижения инсулинорезистентности

4 Применение артрофоона за счет ингибирования ФНО-а позволяет эффективно воздействовать на уровни холестерина липопротеидов высокой и низко 3 плотности, снижает индекс атерогенности, уровень

18

мочевой кислоты в крови, индекс массы тела, а также позволяет достичь длительной ремиссии в отношении суставного синдрома у больных ОА с признаками МС

5 Совместное применение сиофора и артрофоона обладает кумулятивным действием, усиливая действие обоих препаратов, оказывает наиболее выраженное влияние в отношении показателей липидного спектра крови, антропометрических данных, цифр АД, уровня гликемии и урикемии, а также на течение суставного синдрома при ОА в сочетании с МС

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Совместное применения сиофора в дозировке 500 мг в 2 приема в течение года и артрофоона по 1 таблетке 4 раза в сутки сублингвально в течение года является эффективным методом коррекции метаболического синдрома у пациентов ОА, и может широко применяться в связи с эффективным воздействием не только на проявления МС, но и достижением длительной ремиссии у пациентов с суставным синдромом при ОА

2 Метод коррекции МС путем совместного применения сиофора и артрофоона у пациентов ОА позволяет снизить дозировку НПВП

3 Отсутствие нежелательных побочных реакций при комбинированном применении сиофора и артрофоона позволяет рекомендовать их для коррекции проявлений МС у больных ОА

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Васильева Л В Клиническая эффективность применения артрофоона в комплексном лечении больных деформирующим остеоартрозом с метаболическим синдромом / Л В Васильева, ДИ Лахин // Вестник Воронежского государственного технического университета - 2007 -Т 3, №12 - С 115-121

2 Васильева Л В Клиническая эффективность применения сиофора

(метформина) в комплексном лечении больных деформирующим

19

остеоартрозом с метаболическим синдромом / Л В Васильева, ДИ Лахин // Системный анализ и управление в биомедицинских системах -2008 -Т7,№1 -С 251-257

3 Лахин Д И Взаимосвязь артериальной гипертензии с другими проявлениями метаболического синдрома у ревматологических больных / ДИ Лахин // 11 ежегодная сессия научного центра сердечно-сосудистой хирургии им АН Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых// Бюллетень НЦССХ им А Н Бакулева Сердечно-сосудистые заболевания 11 ежегодная сессия научного центра сердечно-сосудистой хирургии им АН Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых, 1315 мая 2007 -М, 2007-С 251

4 Лахин ДИ Распространенность гиперурикемии среди ревматических больных / Д И Лахин, В Б Максименко, Г Н Провоторова // Социальные аспекты ревматических заболеваний боль междисциплинарная проблема тезисы 3 Всероссийской конференции Научно-практическая ревматология -2007 -№2 - С 114

5 Максименко В Б Применение сиофора (метформина) в лечении метаболического синдрома у больных подагрой в стационаре / В Б Максименко, ГН Провоторова, ДИ Лахин // Научно-практическая ревматология. - 2007 -№4 - С 55-59

6 Максименко В Б Применение сиофора (метформина) в лечении метаболического синдрома у больных подагрой в стационаре / В Б Максименко, Г Н Провоторова, И А Волкорезов // Состояние здоровья населения Центрального федерального округа Актуальные вопросы неврологии материалы 20 межрегиональной научно-практической конференции, 26 октября 2007 - Липецк, 2007 - С 142-147

7 Провоторова Г Н Частота проявлений метаболического синдрома у больных подагрой / Г Н Провоторова, И А Волкорезов, Д И Лахин // Современные медицинские технологии в терапии терапевтическая

20

служба города в реализации Национального проекта - Липецк, 28 марта 2007 - Липецк, 2007 - С 65-67

Подписано в печать 4 05 2008г

Отпечатано в типографии ООО «Дизайн-Центр»

г Липецк ул Октябрьская,73

заказ № 1127, тираж 100 экз

В настоящее время известно, что основной причиной смертности населения во всем мире является сердечно-сосудистая патология [53]. В связи с этим на протяжении последних нескольких десятилетий учеными всего мира ведется кропотливая работа по выявлению патогенетических механизмов, лежащих в основе сердечно-сосудистой летальности. В результате проведенных многочисленных исследований стало совершенно очевидно, что комбинация нескольких факторов риска развития атеросклероза у одного пациента существенно увеличивает риски сердечнососудистых осложнений. Так появилось понятие о метаболическом синдроме (МС). На сегодняшний день это сравнительно молодой термин, включающий в себя комплекс гормональных и метаболических нарушений, в основе которых лежит инсулинорезистентность (ИР). Впервые в 1988 году G.M. Reaven сформулировал понятие о «синдроме X», предположив, что в основе комплекса нарушений обмена веществ в организме лежит именно ИР [206]. В дальнейшем понятие МС динамически развивалось и к первоначальному «смертельному квартету» [172] присоединилось множество других синдромов и компонентов [24, 62, 69, 126, 172, 189]. За время активного изучения проблемы МС, начиная с 1998 года, было предложено не менее десяти критерием МС [49]. К настоящему времени имеется шесть различных определений МС [229], однако все они содержат в себе ключевые факторы, существенно увеличивающие риски развития сердечно-сосудистых осложнений: центральное ожирение, артериальную гипертензию (АГ), гипергликемию и дислипидемию [53]. Как правило, пациенты с МС за медицинской помощью обращаются по поводу лечения его отдельных компонентов (АГ, сахарного диабета 2 типа, ишемической болезни сердца) к разным специалистам: терапевтам, кардиологам, эндокринологам. В то же время состояние МС является обратимым, так как при соответствующем лечении можно добиться исчезновения или, по крайней мере, уменьшения выраженности основных его проявлений, поэтому данная проблема требует объединения усилий врачей различных специальностей.

Практически все компоненты МС представляют собой независимые факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений, а сочетание нескольких компонентов существенно повышает опасность их развития [79]. Так, согласно проведенным исследованиям, при сочетании 4 и 5 компонентов МС риск формирования и развития ишемической болезни сердца (ИБС) у мужчин увеличивается в 3,7 раза, риск развития сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) - в 24,5 раза [48]. Распространенность МС в популяции взрослого населения достигает 25% [8, 206] и существенно увеличивается с возрастом [129]. Однако исследования последних лет подтверждают увеличение распространенности МС также среди подростков и лиц молодого возраста. Так, согласно проспективному анализу по распространенности МС, прирост пациентов к 2025 году составит примерно 50% [8]. Подобное широкое распространение данной патологии связано не только с генетической предрасположенностью, но и с распространенным в популяции «западным образом жизни», включающим гиперкалорийное питание, ограничение физической активности, повышение активности симпатической нервной системы (СНС) вследствие стрессовых ситуаций [42, 181, 233].

Таким образом, МС представляет собой одну из сложнейших медико-социальных проблем современности. Его широкая распространенность, тесная связь с образом жизни, а также высокая летальность от последствий требуют объединения усилий врачей различных специальностей с целью своевременного выявления МС и проведения полномасштабных профилактических и лечебных мероприятий.

Первое десятилетие XXI века Всемирной Организацией

Здравоохранения объявлено Декадой патологии костей и суставов в связи с широким распространением болезней костно-мышечной системы, значительным ухудшением качества жизни пациентов, наличием хронического болевого синдрома, нарушением функциональной активности, 9 ранней инвалидизации лиц трудоспособного возраста [29]. Данная группа заболеваний оказывает существенную медико-социальную и экономическую нагрузку на общество. Особое место в ней занимает остеоартроз (OA).

Истинную распространенность OA оценить трудно, однако, OA, несомненно, занимает первое место по распространенности среди других ревматических болезней, которым страдает не менее 20% населения земного шара [86, 87]. Так, OA встречается у каждого третьего пациента в возрасте от 45 до 64 лет и у 60-70% больных старше 65 лет [14]. По данным ревматологов Европы и США на долю данного заболевания приходится до 69-70% в структуре всех ревматических болезней [91]. В связи с тем, что при OA чаще всего поражаются «нагрузочные» суставы, данное заболевание представляет собой серьезную социально-экономическую проблему и является одной из основных причин стойкой нетрудоспособности [72]. По данным EULAR (2003) риск нетрудоспособности вследствие OA коленных суставов равен риску, связанному с заболеваниями сердца, и находится на 4-м месте среди основных причин нетрудоспособности у женщин и 8-м месте -у мужчин [14]. Согласно прогнозам, к 2020 году распространенность OA в популяции может достичь 57% [10]. У пациентов OA отмечается снижение всех показателей качества жизни, физической активности, продолжительность жизни у женщин снижается примерно на 10-12 лет [90, 215]. Распространенность данного заболевания, как и МС, увеличивается с возрастом. Так, у лиц старше 80 лет OA определяется почти в 100% случаев. При этом отмечается тенденция к росту OA и в популяции пациентов моложе 45 лет [212].

Остеоартроз - заболевание мультифакториальное, однако в последние годы появились данные о взаимосвязи OA с метаболическими нарушениями

39]. Так, было доказано, что ИР, лежащая в основе МС, способна увеличивать продукцию гликированных соединений и свободных радикалов, провоцирующих эндотелиальную дисфункцию [57]. При этом повреждения, вызванные свободными радикалами, оказывают значительное влияние в

10 отношении развития и атеросклероза, и заболеваний суставов [133]. А.Е. Кратанов с соавт. выдвинул предположение о том, что ИР может быть ключевым патогенетическим звеном не только при СД 2 типа и артериальной гипертензии (АГ), но и при OA [54]. При этом была выявлена взаимосвязь между дислипидемией и окислительным стрессом с эрозивными изменениями в хряще [54], ассоциации МС с более тяжелым поражением суставного хряща по данным артроскопии у пациентов OA, осложненным вторичным синовитом [54, 58]. Данные факты подтверждают необходимость поиска новых, более эффективных путей коррекции метаболического синдрома у пациентов OA.

В настоящее время одним из препаратов, используемых для коррекции МС, является метформин. Препарат, относящийся к бигуанидам, снижающий инсулинорезистентность, традиционно применялся для лечения сахарного диабета. Но на сегодняшний день накопленные данные позволили расширить его клиническую значимость: так было установлено, что препарат обладает гиполипидемическим и антиатерогенным действием [105, 124, 184], снижает риск образования тромбов [105, 175]. На фоне терапии метформином уменьшается вазоконстрикция, увеличивается активность натриевого насоса и продукция оксида азота, что сопровождается снижением содержания внутриклеточного кальция [119, 174], препарат способен ингибировать высвобождение интерлейкина-1 (ИЛ-1) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) [159], улучшать эндотелийзависимую дилатацию [174]. Устраняя инсулинорезистентность, он обладает рядом кардиоваскулярных и метаболических эффектов, оказывая положительное влияние на различные компоненты метаболического синдрома [18, 161, 173]. Кроме того, данный препарат обладает доказанным профилактическим эффектом в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с инсулинорезистентностью [224]. Однако влияние метформина в отношении суставного синдрома при OA остается не изученным.

Известно, что в основе патогенеза остеоартроза лежат иммунологические изменения, сопровождающиеся гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, одним из которых является фактор некроза опухоли - а (ФНО-а). Кроме того известно, что при ожирении, одном из компонентов метаболического синдрома, адипоциты висцеральной жировой ткани синтезируют ряд гормонально активных веществ, одним из которых является ФНО-а [93], который не только усугубляет течение остеоартроза, индуцирует образование других провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.), но и приводит к уменьшению мышечной массы и атрофии мышц [11]. Поэтому представляется обоснованным применение в лечении больных остеоартрозом с признаками метаболического синдрома антагонистов ФНО-а. Одним из таких препаратов является артрофоон, представляющий собой аффинно очищенные антитела к человеческому ФНО-а: смесь гомеопатических разведений С12, СЗО, С200. Артрофоон обладает противовоспалительным и анальгезирующим действием [98], изучена его эффективность в отношении лечения остеоартроза, периартериита и других ревматических заболеваний, характеризующихся хроническим течением воспалительного процесса [5, 6, 63, 98], также отмечена его' хорошая переносимость. Однако оценки воздействия данного препарата в отношении основных проявлений МС не проводилось.

Таким образом, требуется продолжение научных разработок в отношении пациентов OA с признаками МС для эффективного снижения риска формирования и развития сердечно-сосудистых осложнений у них, а также уменьшения выраженности суставного синдрома и, как следствие, увеличения подвижности в данной категории больных.

Цель исследования: повышение эффективности лечения больных остеоартрозом с признаками метаболического синдрома путем совместного применения сиофора и артрофоона.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние метаболического синдрома на течение суставного синдрома у больных остеоартрозом.

2. Оценить эффективность патогенетической терапии остеоартроза в отношении основных компонентов метаболического синдрома с учетом катамнестических данных.

3. Изучить влияние сиофора в отношении показателей глюкозы крови, общего холестерина, триглицеридов, массы тела, окружностей талии и бедер, а также суставного синдрома при остеоартрозе в краткосрочном и отдаленном периодах.

4. Изучить влияние артрофоона на уровни холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности, индекса атерогенности, уровня мочевой кислоты в крови, индекса массы тела и суставного синдрома при остеоартрозе с учетом катамнестических данных.

5. Оценить эффективность и безопасность совместного применения сиофора и артрофоона в отношении показателей липидного спектра крови, антропометрических данных, цифр АД, уровня гликемии и урикемии у пациентов остеоартрозом с признаками метаболического синдрома в сравнении с больными контрольной группы, получавшими только патогенетическое лечение остеоартроза, с учетом катамнестических данных.

Научная новизна работы.

Предложен новый метод коррекции метаболического синдрома у пациентов остеоартрозом, заключающийся в совместном применении сиофора и артрофоона.

Проведен сравнительный анализ динамики антропометрических, биохимических, клинических данных у пациентов остеоартрозом с признаками метаболического синдрома на фоне патогенетической терапии остеоартроза, патогенетической терапии остеоартроза в сочетании с сиофором, артрофооном, совместно в комбинации сиофора и артрофоона.

13

Установлено, что наиболее благоприятные изменения клинической и лабораторной симптоматики проявлений метаболического синдрома и суставного синдрома при остеоартрозе были выявлены в результате применения сиофора и артрофоона совместно с патогенетическим лечением остеоартроза.

Отсутствие нежелательных побочных эффектов в совокупности с высокой эффективностью совместного применения сиофора и артрофоона в отношении основных проявлений метаболического синдрома и суставного синдрома при остеоартрозе подтвердили высокую эффективность и безопасность данного метода лечения.

Практическая значимость.

Показано, что совместное применение сиофора и артрофоона позволило не только эффективно воздействовать на липидный спектр крови, достоверно снизить массу тела и выраженность абдоминального ожирения, стабилизировать уровень гликемии и цифры АД, но и эффективно воздействовать на течение суставного синдрома, достигнув длительной ремиссии у пациентов с остеоартрозом. Лечебный эффект сиофора и артрофоона оказывается достаточно выраженным по сравнению с патогенетическим лечением остеоартроза.

Внедрение данной методики в клиническую практику показало высокую клиническую эффективность, безопасность и доступность метода. Включение сиофора и артрофоона в комплексное лечение больных остеоартрозом с признаками метаболического синдрома позволяет не только существенно снизить риски развития сердечно-сосудистых осложнений в данной категории больных, но и достичь длительной ремиссии суставного синдрома при остеоартрозе, что в свою очередь, позволяет избежать дальнейшего прогрессирования заболевания, нарушения функциональных способностей, потерю социальных и профессиональных навыков. Все это позволяет улучшить качество и продолжительность жизни данной категории больных.

Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедр терапии №2 с фтизиатрией и клинической лабораторной диагностикой ИПМО ВГМА, общей врачебной практики (семейной медицины) с инфекционными болезнями ИПМО ВГМА, пропедевтики внутренних болезней, общей врачебной практики (семейной медицины) ВГМА им. Н.Н. Бурденко.

Внедрение в практику. Результаты проведенных исследований используются в учебном процессе кафедры терапии №2 с фтизиатрией и клинической лабораторной диагностикой ИПМО ВГМА, внедрены в лечебную работу ревматологического отделения Центральной городской клинической больницы города Липецка.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ в центральной и местной печати, из них 2 статьи в журналах, включенных в перечень журналов ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 173 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка используемых литературных источников и приложений. Работа иллюстрирована 61 рисунком и 29 таблицами. Указатель литературы содержит 236 источников, из них 101 отечественный, 135 зарубежных.

ВЫВОДЫ

1. Метаболический синдром оказывает существенное влияние на течение суставного синдрома при остеоартрозе, усиливая выраженность боли, как в покое, так и при движении, а также провоцируя увеличение количества дефигурированных суставов.

2. У пациентов OA с признаками МС с целью повышения эффективности воздействия на суставной синдром патогенетическая терапия OA должна проводиться с включением сиофора и артрофоона.

3. Применение сиофора у пациентов OA с признаками МС эффективно снижает уровень глюкозы крови, показатели общего холестерина, триглицеридов, массы тела, окружности талии и бедер, а также выраженность суставного синдрома за счет снижения инсулинорезистентности.

4. Применение артрофоона за счет ингибирования ФНО-а позволяет эффективно воздействовать на уровни холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности, снижает индекс атерогенности, уровень мочевой кислоты в крови, индекс массы тела, а также позволяет достичь длительной ремиссии в отношении суставного синдрома у больных OA с признаками МС.

5. Совместное применение сиофора и артрофоона обладает кумулятивным действием, усиливая действие обоих препаратов, оказывает наиболее выраженное влияние в отношении показателей липидного спектра крови, антропометрических данных, цифр АД, уровня гликемии и урикемии, а также на течение суставного синдрома при OA в сочетании с МС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Совместное применение сиофора в дозировке 500 мг в 2 приема в течение года и артрофоона по 1 таблетке 4 раза в сутки сублингвально в течение года является эффективным методом коррекции метаболического синдрома у пациентов OA и может широко применяться в связи с эффективным воздействием не только на проявления МС, но и достижением длительной ремиссии у пациентов с суставным синдромом при OA.

2. Метод коррекции МС путем совместного применения сиофора и артрофоона у пациентов OA позволяет снизить дозировку НПВП.

3. Высокая безопасность совместного применения сиофора и артрофоона подтверждается отсутствием нежелательных побочных реакций при комбинированном применении данных препаратов. Применение сиофора и артрофоона как по отдельности, так и их комбинации абсолютно безопасно и не способно вызывать негативных побочных реакций.