Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-патогенетические механизмы эффективности низкоинтенсивного лазерного излучения и антител к фактору некроза опухоли альфа у больных ревматоидным артритом и остеоатрозом с сопутствующими заболев

На правах рукописи

ЕВСТРАТОВА Елизавета Федоровна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ НИЗКОИНТЕНСИВНОГО ЛАЗЕРНОГО ИЗЛУЧЕНИЯ И АНТИТЕЛ К ФАКТОРУ НЕКРОЗА ОПУХОЛИ АЛЬФА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ И ОСТЕОАРТРОЗОМ С СОПУТСТВУЮЩИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ВНУТРЕННИХ

ОРГАНОВ

14.00.05 - внутренние болезни

- 1 ОКТ 2009

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Воронеж 2009

003478174

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н. Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО ВГМА им. Н. Н. Бурденко Росздрава)

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Никитин Анатолий Владимирович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Яковлев Виктор Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Балабанова Римма Николаевна

доктор медицинских наук Пешехонова Людмила Константиновна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится _ 2009 г. в 10_ч. _ мин на заседании

диссертационного совета Д 208.009.02 при ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава по адресу: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава

Автореферат разослан « »_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

А.В. Будневский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Проблема заболеваний костно-мышечной системы (KMC) актуальна не только для России - она беспокоит медицинскую общественность во всем мире. Об этом свидетельствует провозглашение по инициативе Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) первого десятилетия XXI века Декадой костей и суставов. (The Bone and Joint Decade 2000-2010, 13 January 2000, Geneva; Фоломеева O.M. с соавт., 2008). Ревматоидный артрит (РА) является одной из основных проблем современной ревматологии, в связи с тем, что воспалительный процесс с последующей деструкцией суставов приводит не только к снижению функциональной способности, быстрой инвалидизации, но и к сокращению продолжительности жизни пациентов (Harris E.D., 1990; Балабанова Р.М., 2006). Целый спектр медицинских и социальных проблем сопряжен и с заболеваемостью остеоартрозом (OA), лидеру по распространенности среди других болезней костно-мышечной системы. Им страдает не менее 20% населения земного шара. OA встречается у каждого третьего пациента в возрасте от 45 до 64 лет, и у 60-70% больных в возрасте старше 65 лет (Насонов E.JL, 2007). Осложняют течение РА и OA сопутствующие заболевания (Каратеев Д.Е.,2006).

Лечение ревматоидного артрита и остеоартроза остается одной из наиболее сложных задач клинической медицины (Насонов E.JL, 2008). Наиболее эффективными при лечении РА являются глюкокортикоиды (ГК) и базисные противовоспалительные препараты (БПВП): метотрексат, сульфасалэзин, лефлуномид (Насонова В.А. и соавт.,2003, Buttgereit F. et al, 2004).0днако использование традиционного спектра лекарственных средств зачастую малоэффективно, может сопровождаться

индивидуальной непереносимостью или развитием побочных эффектов (Dolhain R. et al., 1998, Евсикова М.Д., 2004).

ТТ/члгтлттгтттл ттт т т-» woKatov тлстттп оптгупг»о Лгчттътттдл qtiduprmp гттмяТТЯЙТСit

медиаторам воспаления в патогенезе OA и РА, выявляемым при

исследовании хряща, субхондральной кости, синовиальной оболочки и синовиальной жидкости (интерлейкин-1,(ИЛ) фактор некроза опухоли альфа, оксид азота, простагландины, показатели перекисного окисления липидов (ПОЛ) и др.). По мнению ряда авторов, выше перечисленные медиаторы воспаления приводят к деструкции костной ткани и дальнейшей деградации суставного хряща (УосЫЬага У. ег а1., 2000, Каратеев Д.Е., 2003, Насонов Е.Л., 2004, Бадокин В.В., 2004). Результаты этих исследований дают обоснование для целенаправленного поиска новых методов лечения больных остеоартрозом и ревматоидным артритом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов. Целью поиска становится анализ применения препаратов антицитокинового действия в комбинации с низкоинтенсивным лазерным излучением (НИЛИ) и исследование эффективности данных схем лечения, уточнении степени их безопасности, возможности проведения длительной терапии (Насонов Е.Л., 2008, Пешехонова Л.К., 2005). Одним из таких препаратов является артрофоон, представляющий собой аффинно-очищенные антитела к человеческому ФНО -а. Артрофоон обладает противовоспалительным и анальгезирующим действием, изучена его эффективность в отношении лечения ОА, РА и других ревматических заболеваний,

характеризующихся хроническим течением воспалительного процесса (Н.А. Шостак и соавт., 2004, Б.А. Алиханов, 2006). Впервые было установлено, что положительная динамика клинических и лабораторных признаков суставного воспаления сочетается со снижением уровня провоспалительных цитокинов в. крови больных, получавших лечение артрофооном (И.В.Кострюкова, 2006). В последние годы внимание медиков привлекает применение низкоинтенсивного лазерного излучения, как метода лечения, обладающего обезболивающим, противовоспалительным, противоотечным, регенераторным,

иммунокорригирующим и антйцитокиновым эффектами, а также улучшающего местное кровообращение (С.В. Москвин, А.В.Никитин, 2002). Однако комбинированное воздействие артрофоона и НИЛИ на

показатели цитокинов, перекисное окисление липидов, на суставной синдром, на течение сопутствующей патологии у больных РА и ОА не исследовалось, что делает актуальным проведенное исследование.

Цель исследования. Повысить клиническую эффективность лечения больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов путем разработки патогенетически обоснованной схемы лечения с дифференцированным включением в комплексную терапию низкоинтенсивного лазерного излучения в комбинации с препаратом нового поколения артрофоон (антитела к фактору некроза опухоли альфа).

Задачи исследования:

1. Оценить уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-113, ИЛ-б,ФНО - а) и показатели перекисного окисления липидов (малоновый диальдегид) у больных остеоартрозом и ревматоидным артритом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов до лечения.

2. Разработать показания для включения артрофоона и низкоинтенсивного лазерного излучения в схему лечения больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями и применить дифференцированно в зависимости от клинических показателей, значений фактора некроза опухоли альфа, интерлейкинов-1Ь,6 и малонового диальдегида.

3. Изучить динамику клинических показателей, значений фактора некроза опухоли альфа, интерлейкинов-1Ь,6 и малонового диальдегида под влиянием длительного лечения артрофооном, в комбинации с повторными курсами НИЛИ у больных.

4. Оценить прогностическую значимость тяжести суставного синдрома и его динамику под влиянием длительного лечения артрофооном в комбинации с повторными курсами низкоинтенсивного лазерного излучения у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующей патологией внутренних органов.

5. Проанализировать воздействие терапии артрофооном и низкоинтенсивного лазерного излучения на течение сопутствующих заболеваний.

6. Провести катамнестическое наблюдение длительного применения артрофоона и повторных курсов низкоинтенсивного лазерного излучения у больных остеоартрозом и ревматоидным артритом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов.

7. Разработать патогенетически обоснованную схему лечения больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями с длительным применением артрофоона в комбинации с повторными курсами низкоинтенсивного лазерного излучения.

8. Разработать научно обоснованные рекомендации по длительному применению артрофоона в комбинации с повторными курсами низкоинтенсивного лазерного излучения у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями.

Научная новизна

1. Предложена концепция комплексного анализа воздействия НИЛИ в комбинации с артрофооном на показатели цитокинового обмена, ПОЛ, клинико-лабораторные признаки заболевания в динамике лечения. Разработан научно-обоснованный метод дифференцированного подхода лечения больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов с длительным применением артрофоона в комбинации с повторными курсами НИЛИ с учётом показателей цитокинового обмена, ПОЛ, клинико-лабораторных признаков заболевания..

2. Установлено, что длительная терапия артрофооном в комбинации с повторными курсами НИЛИ у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом ведёт к достоверному снижению фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина - 16, интерлейкина-6, малонового диальдегида, как

показателя ПОЛ и коррелирует с достоверным улучшением клинико-лабораторных параметров заболевания.

3. Доказана эффективность и безопасность длительного применения данного метода лечения.

4. Проведен сравнительный анализ длительного воздействия артрофоона в комбинации с повторными курсами НИЛИ на патогенетические механизмы воспаления у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом и на течение сопутствующей патологии.

5. Предложены схемы лечения артрофооном в комбинации с НИЛИ в зависимости от активности, стадии процесса и выраженности болевого суставного синдрома. Установлена хорошая переносимость предложенных режимов фармакотерапии и высокая приверженность пациентов к лечению, подтверждённая в диссертации.

Практическая значимость. Применение повторных курсов низкоинтенсивного лазерного излучения в комбинации с длительным приёмом артрофоона у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с выраженным болевым суставным синдромом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов достоверно уменьшило длительность обострения заболевания, увеличило сроки ремиссии, и позволило сократить вдвое число дней временной нетрудоспособности у работающих больных, способствовало улучшению функции суставов и как следствие повышению качества жизни пациентов.

Определены клинико-патогенетические показания и противопоказания для лечения. Обоснованы показания для длительного применения комбинации артрофоона с повторными курсами НИЛИ у пациентов с ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов, курсы и дозировки артрофоона, мощность и длительность воздействия лазерного излучения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Значения провоспалительных цитокинов (ИЛ-1В, ИЛ-6,ФНО-а) и МАД у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующей патологией до лечения характеризуются достоверно более высокими показателями по сравнению с контрольной группой.

2. Увеличение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1В, ИЛ-6,ФНО-а) и малонового диальдегида коррелирует с тяжестью заболевания, активностью воспалительного процесса у больных РА и с выраженностью болевого суставного синдрома у больных ОА, что является показанием для дифференцированного применения артрофоона и НИЛИ в патогенетической схеме лечения.

3. Включение в курсовое лечение больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов артрофоона в комбинации с НИЛИ способствует значительной положительной динамике уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1В, ИЛ-6,ФНО-а), ПОЛ, клинических проявлений заболевания.

4. Комбинированная терапия больных ревматоидным артритом и остеоартрозом артрофоном и НИЛИ обладает хорошей переносимостью и не вызывает обострения сопутствующих заболеваний внутренних органов.

5. Положительная динамика клинико-лабораторных параметров коррелирует со снижением показателей фактора некроза опухоли - а, интерлейкина-1В, интерлейкина-6 и показателями перекисного окисления липидов под влиянием длительного лечения артрофооном в комбинации с повторными курсами НИЛИ у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов.

6. Длительное курсовое лечение больных ревматоидным артритом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов комбинацией препарата антицитокинового ряда - артрофоон с повторными курсами низкоинтенсивного лазерного излучения позволяет в 2 раза уменьшить суточную и курсовую дозы НПВП, что положительно сказывается на

течении сопутствующих заболеваний, достоверно уменьшает сроки временной нетрудоспособности на 6,8 дней.

7. Длительное курсовое лечение больных остеоартрозом с сопутствующей патологией артрофооном и повторными курсами низкоинтенсивного лазерного излучения положительно влияет на суставной болевой синдром, позволяет уменьшить среднесуточные дозы НПВП в 3 раза и как следствие улучшить течение сопутствующей патологии, уменьшить сроки временной нетрудоспособности в два раза.

8. Применение артрофоона в комбинации с НИЛИ в комплексной терапии больных ревматоидным артритом и остеоартрозом пролонгирует лечебный эффект в течение 6-12 месяцев после проведенного лечения, по сравнению с контрольными группами.

Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней с терапией ИПМО ВГМА, общей врачебной практики (семейной медицины) ИПМО ВГМА им. Н.Н.Бурденко.

Основные положения диссертации обсуждены на V съезде ревматологов России, Москва,23-27 марта 2009 год, на IV Всероссийской конференции «Инновационные технологии в ревматологии», Нижний Новгород, 2008; XXIX Международной научно-практической конференции «Применение лазеров в медицине и биологии», Харьков, 2008; конференции, посвященной 25-летию ИПМО ВГМА, Воронеж, 2008; пятой научно-практической конференции «Проблемы современной ревматологии» Москва, главный клинический госпиталь МВД РФ, Российский государственный медицинский университет, 2008 год; городских ревматологических научно-практических конференциях г. Воронежа.

Внедрение в практику. Результаты исследований используются в практической деятельности и учебном процессе кафедры пропедевтики внутренних болезней с терапией ИПМО, ГОУ ВПО ВГМА им.

Н.Н.Бурденко, а также в лечебной работе ревматологического отделения МУЗ ГО г. Воронеж «ГКБ № 20», ревматологического кабинета МУЗ ГО г.Воронежа «Поликлиника № 1». Получен патента на изобретение №2360717, зарегистрированный и опубликованный 10 июля 2009 года, Бюл.№4.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 37 научных работ, в том числе 1 монография, 8 статей в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 35 рисунками и 58 таблицами. Список литературы содержит 390 источников, из них, 195 отечественных и 202 зарубежных авторов. Текст диссертации изложен на 220 страницах машинописного текста.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Клиническая характеристика больных и методы обследования. В исследование включено 350 больных ревматоидным артритом и деформирующим остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями, лечившихся в МУЗ ГО г. Воронежа «ГКБ № 20» и МУЗ ГО г. Воронежа «Поликлиника № 1» в период с 2001 по 2008 годы.

Больные включались в исследование при условии: наличие письменного согласия больного на участие в исследовании; достоверность верифицированного диагноза РА на основании критериев Американской коллегии ревматологов, 1987 г. (Amett F.C., and al., 1988); достоверность диагноза остеоартроз, согласно диагностическим критериям ACR. •

Обследовано 50 мужчин, 300 женщин, в возрасте от 32 до 72 лет (в среднем - 54,6 лет), длительностью заболевания от 3 лет до 30 лет (в среднем - 10 лет); 100 пациентов ревматоидным "артритом (28,6%) принимали метотрексат и (или) нестероидные противовоспалительные

препараты, глкжокортикоидную терапию.250 больных остеоартрозом (71,4%) - только нестероидные противовоспалительные препараты. Учитывали длительность заболевания, наличие сопутствующей патологии, пол, возраст, результаты предшествующего лечения. Сопутствующей патологией страдали 331 пациент(94,5%). Контролируемое исследование за клиническими проявлениями болезни, учёт субъективных и объективных показателей обследования внутренних органов и систем проводился всем пациентам в первые три дня поступление на стационарное лечение, на 12-14 и 28-30 день лечения и через 6-32 месяцев наблюдения. Дизайн исследования, группы больных представлены на рис.1 Структура сопутствующих заболеваний представлена в таблице!.

традиционная терапия (ТТ; п=60)

; ? -."--■.■С]

¿Объем I---

следования,-

Группы наблюдения

Пациенты с остеоартрозом (п=250)

30 здоровых (контроль),350 пациентов с РА и ОА; 50 мужчин и 300 женщин; возраст от 32 до 72-(54,6±12,3) лет

I "Пациенты с I ревматоидным артритом

__I

ТТ + I метотрексат I ! <п=25) |

Рис. 1. Дизайн исследования и распределение исследованного

контингента по группам наблюдения и лечения

Таблица1

Структура сопутствующих заболеваний контингента исследованных больных ревматоидным артритом и остеоартрозом

Заболевание Количество пациентов, п п% Средний возраст, годы Длительность заболевания, годы

ИБС, ГБ +ОА 150 42,8 62,4±4,2 8,2±4,9

ИБС, ГБ + РА 30 8,6 54,6±3.6 6,4±2,8

Хронический гастрит +ОА 80 22,9 64,2±4,6 10,2± 3,2

ЯБ желудка, гастрит, диспепсия, ассоциированная с приёмом . НПВП+РА 50 14,3 56,4±3,8 5,9±3,4

Сахарный. диабет, заболевание щиитовидной железы+ОА 12,0 3,4 64,2±4,6 4,6±2,1

Хроническая обструктивная болезнь лёгких 9,0 2,5 58,4±3,9 8,0±3,9

Использованы общепринятые в настоящее время клинические, рентгенологические, функциональные, в том числе (электрокардиография, суточное мониторирование АД), ультразвуковые, эндоскопические, биохимические и лабораторные исследования. Кроме того, исследовались фактор некроза опухоли альфа, интерлейкины 1,6, показатели перекисного окисления липидов (малоновый диальдегид), показатели свертывающей системы крови (фибриноген, MHO, протромбиновое время). При поступлении в стационар все больные прошли комплексное обследование, включающее в себя тщательный сбор анамнеза жизни, заболевания, объективную оценку общего клинического состояния. Диагностику сопутствующей сердечно - сосудистой патологии (АГ и ИБС) проводили в соответствии с рекомендациями ВНОК (2008£ Диагноз ИБС" был верифицирован кардиологом и соответствовал критериям ВНОК (2008).

Все больные с сопутствующими заболеваниями желудка по показаниям прошли эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ (ЭГДС) и были опрошены для выявления субъективных симптомов со стороны ЖКТ. Пациенты были распределены по группам исследования (рис. 1).

Клиническая характеристика больных РА и методы обследования

Клинически подтверждено, что у всех включённых в исследование больных РА - 100 человек (100%) заболевание протекало в виде полиартрита с типичной деформацией кистей, с преимущественным поражением суставов верхних конечностей, с выраженным болевым синдромом, наличием симптомов длительной утренней скованности, симметричностью поражения и соответствовало критериям АКР.

У всех больных, принявших участие в исследовании, было не менее 4-х признаков из 7, что свидетельствует о достоверности диагноза РА. Общая характеристика больных РА отражена в табл. 2, из которой следует, что пациенты страдали РА не менее 2-х лет, основную группу составили лица женского пола (95%), в возрасте 61,8±10,99, серопозитивные по ревматоидному фактору (90%). При оценке степени активности РА по критериям Астапенко М.Г, минимальная (I) степень активности РА выявлена у 11 больных (11%), умеренная (II) степень активности - у 38 больных (38%) и высокая (III) - у 51 больных (51%). При определении активности заболевания по международному критерию DAS-28 (disease activity score) низкая степень активности PA (DAS-28 <3,2) выявлена у 1 (1%), умеренная (3,2> DAS-28 <5,1) - у 12 (12%) и высокая (DAS-28 >5,1) - у 87 (87%) пациентов.1 стадия заболевания по Steinbroker установлена у 10 (10%) больных, II - у 35 (35%), III - у 42 (42%) и IV - у 13 (13%). Длительность заболевания не менее 2-х лет выявлена у 7 больных (7%), от двух до 5 лет - у 26 (26%), свыше 5 лет - у 67 (67%). При определении функционального класса заболевания согласно критериям ACR получены следующие данные: у 14 больных (14%) выявлен I класс, у 54 (54%) - II и у

32 (32%) - III класс заболевания. Пациенты с IV функциональным классом заболевания в исследование не включались. При определении ревматоидного фактора с помощью полуколичественного теста латекс-агглютинации у 90 (90%) больных был выявлен серопозитивный РА, а у 10 (10%) больных - серонегативный Ра. Сопутствующей патологией страдали 80 % больных (таблица, 1.2).

Таблица 2

Общая характеристика больных ревматоидным артритом, п =100

Показатели п %

Пол: ж/м 95/5 95/5

Возраст 61,8-56,6 100,0

Длительность заболевания Свыше 2-х лет 100,0

РФ+ 71 71,0

Австивность по DAS'281 1 1,0

II 12 12,0

III 87 87,0

Стадия рентгенологическая: 1 10 10,0

35 35,0

z 42 42,0

5 4 0 0

Функциональный класс (ACR) I 14 14,0

II 54 54,0

III 32 32,0

IV 0 0

Сопутствующие заболевания внутренних органов 80 80,0

Для характеристики воспалительной активности РА использовали общепринятые методы: выраженность болей в суставах по оценке визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) общая оценка состояния здоровья врачом и пациентом (ОСЗ); число болезненных суставов (ЧБС); суставный индекс Ричи; число припухших, воспаленных суставов (ЧПС); продолжительность утренней скованности в минутах.

Инструментальное обследование включало рентгенографию кистей и дистальных отделов стоп в прямой проекции. УЗИ суставов проводили с помощью ультразвукового аппарата «Sonoline G50» фирмы «Siemens»,

Германия, работающего в режиме реального времени с использованием датчика с частотой 10 МГц, в положении больного лежа на. спине. Лабораторное обследование включало: общий анализ крови мочи, анализ основных биохимических показателей крови (в том числе общий белок, креатинин, мочевин, аланиновая и аспарагиновая трансаминазы, билирубин).

В общее иммунологическое обследование входило определение РФ в реакции латекс-аглютинации, ФНО-а, интерлейкина-1Ь,6. Специальные методы исследования включали определение МАД, концентрации СРБ в сыворотке крови больных, которое проводилось твердофазным ИФМ с использованием коммерческого набора (CRP IMEA TEST, Оу. Medix Biochemica Ab, Finland). Верхняя граница нормы для СРБ составила 3,0 мг/л. Определение концентрации АЦЦП проводилось ИФМ (Axis-Shield Diagnostic Limited, Великобритания) согласно инструкции фирмы-производителя. Границы нормы по рекомендациям фирмы-изготовителя составляли 0-5 Ед/мл.

Количественная оценка суставного синдрома у больных остеоартрозом

Оценка общей выраженности болей в суставах оценивалась по четырех балльной системе и по ВАШ в мм. При оценке эффективности лечения использовали клинические (выраженность боли в суставах в баллах и в мм, длительность утренней скованности в баллах и минутах, функциональные индексы Лекена и Womac, оценка эффективности лечения врачом, пациентом баллы, мм). Изучена динамика наиболее значимых лабораторных показателей: лейкоцитов, СОЭ, общего белка, серомукоидов, сиаловых кислот, фибриногена, ПТИ, MHO и показателей цитокинов ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 и ПОЛ по содержанию МДА в сыворотке крови.

Методы и схемы лечения, применяемые в исследовании

Нами были применены в комбинации препарат артрофоон, содержащий сверхмалые дозы антител к фактору некроза опухоли альфа и низкоинтенсивное лазерное излучение крови.

Показанием для дифференцированного включения низкоинтенсивного лазерного излучения и сверхмалых доз антител к ФНО -а в комплексную терапию больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов являлись исходно повышенные показатели фактора некроза опухоли -а, интерлейкинов 1Ь,6, увеличенные параметры малонового диальдегида, а так же клинические признаки выраженности суставного синдрома у больных остеоартрозом (явления синовита, артралгии, припухлость и дефигурация суставов, ограничение их функциональной подвижности, утренняя скованность) и высота активности и тяжесть суставного синдрома у больных РА.

Все пациенты в зависимости от выраженности болевого синдрома, показателей цитокиновой активности, значений МАД и клинико -лабораторных результатов обследования принимали артрофоон сублингвально по 2 таблетке 4 р/сут и/или по 1-й таблетке 4 раза в сутки от 3-х до 6 месяцев. Средний курс лечения артрофооном составил 4-6 месяцев. Нами были разработаны и определены следующие абсолютные противопоказания для проведения лазерной терапии у больных РА, О А:

1. Синдром Фелти.

2. Развитие амилоидоза при РА.

3. Наличие сопутствующих злокачественных новообразований и доброкачественных новообразований, склонных к прогрессированшо.

^Летодпка ЛТ заключалась в накожном__лазерном облучении

пораженных суставов по проекции суставной щели сканирующим

способом или последовательно по полям. При накожном облучении больной лежал на кушетке или сидел на стуле. Мы облучали следующие суставы: (рис.2)

1. Височно-нижнечелюстной сустав.

2. Грудинно-ключичный сустав.

3. Акромиально-ключичный сустав.

4. Плечевой сустав.

5. Локтевой сустав.

6. Пястно-фаланговые суставы кисти.

7. Проксимальные межфаланговые суставы кисти.

8. Тазобедренный сустав.

9. Коленный сустав.

10. Голеностопный сустав.

11. Таранно-пяточный сустав

12. Сустав Шопара.

13. Сустав Лисфранка.

14. Плюснефаланговые суставы стопы.

15. Межфаланговые суставы стопы.

16. Шейный отдел позвоночника.

Рис. 2. Поля воздействия при суставном синдроме

Лазерная терапия проводилась полупроводниковым лазерным аппаратом «Мустанг 2000» с излучающей головкой ЛОЗ-2000. Для накожного облучения использовалось инфракрасное импульсное лазерное излучение с длиной волны 0,89 мкм, частота импульсов составляла 80 -1500 Гц.

Мы определили 14 положений, позволяющих наиболее эффективно и безопасно включать НШ1И и антитела к ФНО -а в комплексную терапию больных РА и OA:

1. Перед каждой процедурой лазерной терапии у больного определялась болезненность суставов при пальпации по индексу Ричи (Ritchi D).

2. Частота следования импульсов НИЛИ составляла 1500 Гц, при высокой локальной болевой чувствительности (3 балла по индексу Ричи).

3. При более низкой болевой чувствительности (1-2 балла по индексу Ричи) частота следования импульсов составляла 80 Гц.

4. Индекс Ричи прослеживался в динамике, чтобы по мере уменьшения исходно выраженных болевых ощущений снижать частоту импульсов от 1500 Гц до 80 Гц.

5. Длительность экспозиции на поле составляла от 1 до 4 мин и выбиралась в зависимости от числа полей и болевой чувствительности по индексу Ричи.

6. За один сеанс суммарное время излучения не превышало 10 -15 мин при облучении не более 2-х суставов.

7. Лазерная терапия проводилась курсами, каждый курс включал 10 - 15 процедур, лазерная терапия проводилась ежедневно, за исключением воскресных дней 1 раз в сутки, в одно и то же время ± 2 часа.

8. В течение одного года больному проводилось 3 курса лазерной терапии, перерыв между курсами составлял в среднем 3-4 месяца.

Статистическая обработка данных, полученных в процессе исследования, проводилась с использованием электронных таблиц Microsoft Excel и BIOSTAT for MS Windows.

Использовались расчеты стандартных статистических показателей; сравнение выборок проводилось по результатам оценки типа распределения и сравнения дисперсий с использованием, t-критерия Стьюдента, альтернативного критерия попарно связанных групп -критерия Вилкоксона, критерия Манна-Уитни. Значения исследуемых показателей представлены в виде М ± т, где М - среднее арифметическое, am- стандартная ошибка среднего. Результаты считались статистически достоверными при р < 0,05.Для выявления взаимосвязи переменных рассчитывали коэффициент корреляции по Спирмену. Различия величин принимались за достоверные при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Клинико-лабораторные показатели и показатели цитокинов, МАД у больных ревматоидным артритом до и после лечения . комбинированной терапией

Исследование клинико-лабораторных показателей у больных, пролеченных артрофооном в комбинации с НИЛИ и традиционной терапией, показало, что уже на 12-14 -й, на 28-30 день от начала лечения динамика клинико-лабораторных показателей заболевания по большинству исследованных параметров носила достоверный положительный характер.

У больных значительно уменьшилась длительность утренней скованности со 120,6 минут ± 11,8 до 100± 12,46 на 12-14 день болезни и до 90,8 ±8,2 минут на 28-30 день болезни. Суммарный показатель активности болезни DAS - 28 достоверно снизился в данной группе больных с 5,8±0,86 до лечения до 4,2± 0,46 на 12-14 день лечения и до 3,82 ± 0,22 на 28-30 день лечения. Отмечалось уменьшение содержания РФ с 36,4б±3,64 до лечения до 32,24±2,86 на 12-14 день лечения, и 28,62± 3,34 на 28-30 день лечения. Статистически достоверно уменьшились показатели СОЭ с 45,24±1,8б до32,62±1,64 на 12-14 день лечения (р< 0,05) и СРБ с

18,36± 2,16 до 12,24±1,96 (р< 0,05). На 28-30 день лечения данные показатели продолжали достоверно уменьшаться (таблицаЗ).

Таблица 3

Динамика клинических и лабораторных показателей в группе

М ±ш

Показатели До лечения 12-14 день лечения 28-30 день лечения 6 месяцев лечения

Утренняя скованность, мин. 120,6±11,8 100 ±12,46* 90,8 ±8,2* 40,4±8,4*

Оценка боли по ВАШ больным (мм) 70 ,8 ±4,2 59,4± 3,64* 46,2±3,86* 42,2±3,4*

Число болезненных суставов из 28 22,4±1,82 18,6±3,42 16,24±2,3 6 12,68±2,48*

Число припухших суставов из 28 12,42±1,86 10,24±1,92 8,62±1,68* 6,46±1,24*

Общая оценка состояния здоровья больным по ВАШ (мм) 64,32±2,86 54,46±3,74* 48,36±3,42* 46,24±2,98*

Общая оценка состояния здоровья пациента врачом по ВАШ (мм) 58,62±3,8б 49,34±2,34 42,38±2,86* 36,64±1,8б*

СРБ (мг/л) 18,3б± 2,16 12,24±1,9б 10,48±1,68* 9,24±1,34*

СОЭ (мм/час) 45,24±1,86 32,62±1,64* 28,28±2,32* 26,48±3,46*

РФ (МЕ/мл) 3б,46±3,64 32,24±2,86 28,62±3,34* 24,42±4,32*

Индекс ОАв28 баллы 6,26 ±0,36 4,2± 0,46* 3,82 ±0,22* 3,24±0,28*

Примечание: * - р< 0,05 - достоверность отличия от исходных данных до лечения,

** - р> 0,05

Оценка боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) больным, общая оценка состояния здоровья больным в мм, число припухших суставов(ЧПС) из 28, число болезненных суставов (ЧБС), общая оценка состояния здоровья пациента врачом по ВАШ в мм достоверно снизились на 12-14 и 28-30 день лечения. После 6 месячного курса лечения в этой группе произошло статистически значимое уменьшение всех исследованных показателей по сравнению с исходным состоянием (р<

0,05) . Получены прямые корреляционные связи: г = +0,44, р< 0,05 между ФИО - а и значениями СОЭ, г = +0,35 р< 0,05 между ФИО - а и ЧБС, г = + 0,26, р< 0,05, между ФИО- а и ВАШ через 6 месяцев лечения. Констатировалась прямая корреляционная связь г = +0,44, р< 0,05 между ФИО- а и ВАШ, на 12-14 день лечения, г = + 0,46, р< 0,05 между ФИО- а и МАД на 28-30 день лечения.

Выявленные взаимосвязи свидетельствуют о патогенетической значимости данного цитокина и ПОЛ в развитии клинико-лабораторной активности РА.

Исследование показателей сопутствующих заболеваний по данным анамнеза и дополнительных методов обследования показало, что до лечения субъективные жалобы на органы пищеварения из 50 больных страдающих заболеваниями ЖКТ предъявляли три пациента (10,0 ±0,86%) , на 12- 14 день лечения ухудшение отмечалось у пяти больных, что составило 16,6 % и эти цифры не менялись на 28-30 день болезни и через 6 месяцев. Исследование состояния органов пищеварения у больных, предъявивших жалобы методом ЭГДС после проведенного комбинированного лечения артрофооном в сочетании с НИЛИ на 28-30 день, не показало значимого ухудшения. Анализ параметров АД по данным ежедневного врачебного контроля АД и суточного мониторирования АД у пациентов, длительно страдающих АГ, не выявил статистически значимого ухудшения по сравнению с показателями до лечения. Не отмечалось ухудшения ЭКГ, по данным электрокардиографического обследования, показателей МНО, ПТИ, фибриногена у всех больных с сопутствующим диагнозом ИБС.

Таким образом, в течение исследования только у пяти больных появились данные, свидетельствующие об ухудшении состояния органов пищеварения.

Анализ динамики провоспалительных цитокинов и лейкоцитов у больных ревматоидным артритом под влиянием комбинированной терапии НИЛИ и артрофооном

Исследование динамики провоспалительных цитокинов показало, что на 28-30 день лечения произошло достоверное уменьшение всех трех исследованных цитокинов: ФНО -а, ИЛ-1 и ИЛ-б, исходно увеличенных по сравнению с показателями здоровых добровольцев. Следует подчеркнуть, что достигнутая на этапе 28-30 дня лечения положительная динамика цитокинового профиля сохранялась и на этапе 6-месячного курса лечения артрофооном. Уровень провоспалительных цитокинов оказался достоверно ниже исходных значений по всем трем показателям. Количество лейкоцитов в единице объема крови достоверно по сравнению с исходными цифрами повышенное, снизилось на 12- 14 день лечения до 7,6±2,3. Эта положительная динамика сохранялась на 28-30 день лечения и через 6 месяцев лечения показатели лейкоцитов составили соответственно 6,4±2,84 и 6,2±2,50 (р1< 0,05), (табл. 4).

Таблица4

Динамика провоспалительных цитокинов у больных РА, пролеченных артрофооном и НИЛИ, М ±т (п = 30)

Уровень цитокина Контр, группа (доброволь цы)л=30 До лечения 14-й день лечения 28-30 день лечения 6 месяцев лечения

ИЛ-10, пг/мл 4,6 0±0,25 24,6±1,6 19,1±1,8 6,8±0,85 * 6,2±0,76*

ФНО-а, пг/мл 4,0±0,25 26,8±!,8 17,8±1,2 5,4±0,9 * 4,8±0,6**

ИЛ-б, пг/мл 5,0±0,25 28,6±1,5 15,7±0,8 5,6±0,3 * 5,8±0,42**

Примечание: * р< 0,05 - достоверность отличия от исходных данных, ** - р> 0,05, достоверность отличия от доноров

Полученные результаты свидетельствуют о положительном воздействии сверхмалых доз антител к ФНО -а и НИЛИ на цитокиновую активность пациентов РА, приводящем к уменьшению их

неконтролируемой продукции, характерной для ревматоидного воспаления.

Динамика показателей перекисного окисления у больных ревматоидным артритом под влиянием комбинированной терапии НИЛИ и артрофооном

Концентрация МДА в плазме крови у здоровых лиц контрольной группы составила 1,68 ±0,55 мкм/мл. При исследовании концентрации малонового диальдегида у всех больных РА было обнаружено значительное увеличение этого показателя в плазме крови тем большее, чем выше была активность воспалительного процесса. У больных первой группы, пролеченных артрофооном в комбинации с НИЛИ и традиционной терапией отмечалась отчётливая положительная динамика МАД под влиянием лечения, коррелировавшая со снижением ФНО- а , интерлейкином 1Ь,клиническими показателями активности заболевания. Повышенные показатели МДА до лечения у больных 1-й группы по сравнению с группой контроля уменьшились до 3,66±0,86 на 12-14 день лечения и до 2,9±0,11 на 28-30 день, и это уменьшение было достоверно р< 0,05. Через 6 месяцев лечения показатели МДА у больных приблизились к значениям здоровых доноров и составили 1,8±0,06 (р<0,05). И на 28-30 день, и через 6 месяцев лечения показатели МДА в первой группе были достоверно ниже исходных 1,8±0,06 и находились в прямой корреляционной связи с такими клиническими показателями как: РФ, (1=0,38, р<0,05), С03(г=0,47, р<0,05), скованность (г=0,49, р<0,05), ВАШ (1=0,81, р<0,05), и со снижением ФНО-а, (г=0,46 при р<0,05). Оценка эффективности лечения больных ревматоидным артритом в группах наблюдения, артрофоон в сочетании с традиционной терапией (ТТ)

После 12-14, а в дальнейшем 28-30-го дня лечения во второй группе, пролеченной артрофооном в сочетании с ТТ не произошло значительных

изменений лабораторных и иммунологических показателей активности РА, показателей перекисного окисления липидов, показателей цитокинового обмена. Но такие клинические параметры, как скованность, в минутах уже на 12-14 день лечения достоверно уменьшились со 126,6±8,26 до 116,24 ± 11,32, а на 28-30 день лечения скованность уменьшилась до 100,68 ±8,4 (р< 0,05), оценка боли по ВАШ больным в мм показала существенное достоверное улучшение от исходных значений на 28-30 день лечения (р< 0,05) . Недостоверная положительная динамика отмечалась по всем клиническим и лабораторным параметрам. Но на 12-14 день лечения у больных не было существенной положительной динамики индекса DAS, и это подтверждает гипотезу о недостаточности одного лечения артрофооном в сочетании с традиционной терапией для получения значительного быстрого клинического эффекта на 12-14 день лечения, что крайне необходимо для работающих пациентов. Важно подчеркнуть, что, несмотря на отсутствие значительных достоверных положительных изменений, не наблюдалось и ухудшения в состоянии больных по всем исследованным лабораторным и клиническим параметрам при применении в лечении курсовых доз артрофоона в комбинации с традиционной терапией. Исследование состояния внутренних органов у больных этой группы показало, что до проведения лечения 4 (20%) больных в группе предъявляли несущественные жалобы на отрыжку, изжогу. На 12-14 день лечения и соответственно на 28-30 день эти цифры увеличились до 6,0 (30%) . И достоверно не изменились через 6 месяцев до 7,0 (35%), р> 0,05. Показатели АД, ЭКГ, ПТИ достоверно не ухудшились у пациентов этой группы (р < 0,05). Таким образом достоверная положительная динамика ряда клиника-лабораторных признаков активности РА и уровня цитокинов крови и МДА имела место в группе больных пролеченной артрофооном в комбинации с традиционной терапией на 28-30 день лечения и после 6-месячного курса лечения и так же не сопровождалась высоким процентом ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

Оценка эффективности лечения больных ревматоидным артритом в группах наблюдения, пролеченных низкоинтнсивным лазерным излучением в сочетании с ТТ и в группах, пролеченных ТТ и метотрексатом

У пациентов, получивших традиционную терапию в сочетании с НИЛИ, отмечалась достоверная положительная динамика на 28-30 день лечения по ряду параметров таких как: скованность, уменьшившаяся со 129±7,96 минут до 120,24±7,36 при р <0,05, число болезненных суставов уменьшилось с 19,26±2,88 до12,42±2,78, р <0,05. Улучшилась общая оценка активности болезни врачом в мм, снизившаяся с 66,44±4,24 мм до лечения до 56,26±3,24 мм на 28-30 день лечения р <0,05. Однако в процессе лечения наблюдалось появление или увеличение числа больных с 4(16%) до 9 (36%) с жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта уже на 28-30 день лечения и через 6 месяцев лечения. Данный феномен, по-видимому, можно объяснить тем, что количество медикаментозных противовоспалительных препаратов у больных РА этой группы было значительно выше по сравнению с пациентами, принимавшими артрофоон и НИЛИ и группой, пролеченных артрофооном в сочетании с традиционным лечением. В группе больных -4, пролеченной традиционно в сочетании с базисными препаратами (метотрексат) отмечалась существенная достоверная положительная динамика по ряду клинических, лабораторных показателей и значений цитокинового обмена. Однако эти изменения отмечались через более длительный срок (у основного процента больных через 6 месяцев). И у пациентов этой группы наблюдались значительные побочные эффекты, выражающиеся в значительном достоверном уменьшении количества лейкоцитов у 8 больных(32%) и появлении болей в сердце, жалоб со стороны органов пищеварения, повышении АД, по данным ежедневного контроля АД 12(48%) больных (р<0,05). Это объясняется побочным эффектом значительных доз, принимаемых впервые 2-3 месяца лечения противовоспалительных средств (ГК, НПВП) и метотрексата

Таким образом лечение больных РА комбинацией артрофоона с НИЛИ в сочетании с ТТ приводила к более эффективным результатам и меньшим обострением сопутствующей патологии. Достоверно улучшились показатели цитокиновой активности (ФНО-а, ИЛ-1Ь,6), показатели перекисного окисления липидов (МАД), основные клинические и лабораторные параметры уже на 12-14 и на 28 - 30 день лечения. Отмечались прямые корреляционные связи между снижением показателей цитокиновой активности и улучшением клинических параметров, сохранявшиеся через 6 месяцев.

Клинико-лабораторные показатели, показатели цитокинов и МАД у больных остеартрозом до и после комбинированной терапии атрофооном и НИЛИ

В соответствии с целью и задачами исследования нами, в период 2001 - 2008 гг. проведено обследование и лечение 250 больных остеоартрозом, распределение пациентов по подгруппам согласно проведенному лечению (рис. 1).

В исследование, после предварительного подписания информированного согласия, были включены 50 (20%), мужчин и 200(80%) женщин в возрасте от 45 до 78 лет, средний возраст которых составил 50,б2±8,9. Сопутствующими заболеваниями внутренних органов страдало 230 пациентов, из 250, что составило 92% (таблица1).

Наблюдение за больными в динамике лечения показало, что у пациентов, получавших комбинированную терапию артрофооном и НИЛИ (1 группа) положительная динамика показателей болевого синдрома была достоверной уже на 12-14 день, в дальнейшем на 28-30 день лечения и через 6 месяцев положительная динамика сохранялась. Боль в суставах по оценке больных уменьшилась на 1,78 балла (р<0,05). В группе больных пролеченных артрофооном в комбинации с традиционным лечением (группа 2) интенсивность болевого синдрома к 12-14 дню лечения уменьшилась так же достоверно на 1,32 балла (р<0,05). Больные, пролеченные НИЛИ в комбинации с традиционным лечением, (группа 3)

также отмечали достоверное уменьшение боли. И только у больных, (группа4) пролеченных, одной традиционной терапией не наблюдалось существенной положительной динамики (р>0,05). Из 60 больных, наблюдавшихся в первой группе в эти сроки, болевой суставной синдром сохранялся только у 1-го больного (1,6%). Среди получавших традиционную терапию и артрофоон - у 2 больных (2,8%), что было значительно меньше, чем в других сравниваемых группах: среди больных, получавших традиционную терапию у 12 больных (17 %), в группе больных, получавших лазерную терапию в сочетании с традиционным лечением, болевой синдром сохранялся у 10 больных (16 %). В группах больных, получавших комбинированную терапию с артрофооном, НИЛИ и в группе получавших НИЛИ с традиционной терапией, интенсивность болевого синдрома уменьшилась достоверно ниже и у большего количества пациентов, чем в других группах. Более значительная достоверная динамика отмечалась в группах 1,2 через 6 месяцев. В группе пролеченной артрофооном в сочетании с НИЛИ эта динамика была более выраженная по сравнении с группой, получившей только артрофоон и традиционную терапию НПВП и с группой 3, пролеченной НИЛИ и TT (р<0,05) (табл. 5, рис. 3).

Таблица 5

Изменение выраженности боли в сравниваемых группах в баллах под влиянием различных видов терапии в динамике лечения .___(М±ш)___

Группы больных Характер боли (баллы)

1-3' день 12-14 день 28-30дней 6 месяцев

1 группа 3,28±0,72 1,5±0,08* 1,12±0,42** 0,78±0,22**

2 группа 3,17±0,44 1,85±0,32* 1,64±0,18** 1,24±0,18**

3 группа 2,84±0,79 1,6±1,02* 1,44±0,24* 1,42±0,32*

4 группа 3,01±0,82 2,5±0,89 2,44±0,36 2,6±0,22

Примечания: * - достоверность различий показателей до лечения и через 14 дней терапии в сравниваемых группах (р<0,05); ** - достоверность различий показателей до лечения и через 28 дней, 6 месяцев терапии в сравниваемых группах (р<0,001);

Исследование боли по ВАШ в мм и скованности в группах

Сравнительный анализ параметра «боль при пальпации» по ВАШ в мм в группах 1, 2 был следующим. Средний уровень боли при пальпации в наиболее пораженном суставе до лечения составил 59,5±2,4 и 60,4±1,8 соответственно. На 12-14 день в первой группе боль уменьшилась до 37,9±1,4 и эти изменения были достоверны, (р<0,001) тогда как во второй группе боль уменьшилась до54,8±1,5и это снижение боли было недостоверно (р>0,05),таблица 6,рисунок 4.

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

Рис.3. Уменьшение болевого синдрома в группах, по сравнению с показателями до лечения {%)

Таблица 6

Боль при пальпации по ВАШ в мм у больных ОА в сравниваемых

группах (М±т)

Боль при пальпации по ВАШ, мм Больные ОА (п=120)

1 группа (п=60) 2 группа (п=60)

До лечения 62,5±2,4 б0,4±1,8

14 день, мм 37,9±1,4* 54,8±1,5

Исследование показателей утренней скованности показало, что длительность утренней скованности достоверно уменьшилась в динамике лечения у больных 1 группы, получившей артрофоон в комбинации с НИЛИ и ТТ и в группе, пролеченной артрофооном и ТТ. Скованность в 3-й группе, пролеченной НИЛИ и ТТ также менялась достоверно, но показатели были ниже по сравнению с пациентами первой и второй групп (р< 0,05). Наихудшие показатели были в 4 -й группе больных, получивших только ТТ по сравнению с остальными группами (рис. 5).

Так, до начала лечения выраженность скованности (баллы) и длительность (минуты) утренней скованности во всех группах, составила 3,36 - 3,12 балла или 38,8 - 27,7 минуты. Через 12-14 дней после начала лечения скованность наиболее значимо уменьшилась в первой группе, получавшей комплексное лечение (противовоспалительная терапия, артрофоон, НИЛИ). В баллах снизилась от 3,36 до 1,8 и в минутах уменьшилась с 38,8 до 19,4 соответственно р < 0,05.

Значительное снижение показателя произошло во второй группе, пролеченной артрофооном в сочетании с традиционной терапией -динамика 0,94 балла и 8,8 минуты. В третьей группе сокращение составило 0,32 балла и .7,2 минуты. Наименьшую динамику уменьшения показателя наблюдали в четвертой группе, получавшей только стандартную противовоспалительную терапию. Сокращение составило 0,29 балла и 6,1 минуты соответственно р > 0,05. Положительная динамика показателя в минутах являлась статистически достоверной при р<0,05 во всех группах за исключением группы, пролеченной только традиционной терапией. Сравнительный анализ динамики боли в мм по ВАШ в первой и второй группах показал отчётливую более выраженную динамику в первой группе. У больных ОА под влиянием комплексной терапии с НИЛИ и артрофооном данный показатель уменьшился на 18 мм, под влиянием традиционной терапии и артрофоона этот показатель снизился недостоверно - на 8 мм р> 0,05 (рис.4).

Различия между группами достоверны (р<0,001). Анализ взаимосвязи под влиянием лечения в группах продемонстрирован отчётливую положительную корреляцию в группе -1 между ФНО-а и ВАШ в покое г=0,45 при р <0,05, между индексом \VOMAC и ВАШ при пальпации г=0,7 при р <0,05, между крепитацией и индексом Ьеяиепе, г=0,48 при р <0,05.

3

<

со

1 группа

2 группа 5 печенив О после лечения

Рис. 4. Динамика боли по ВАШ (мм) у больных остеоартрозом в группах 1,2

(р<0,001)

45 40

35 30 25 20 15 10 5 -I

О

ни -г

1 ...т..,. -Ь

щ

Ш 1 —

— —_ - - щ —

□ 1-3 день 012-14 день

А+НИЛИ

А+ТТ

НИЛИ+ТТ

ТТ

Рис. 5. Динамика утренней скованности при сравнении с показателями до лечении в группах (минуты), р<0,05

В ходе исследования отменены положительные, статистически значимые изменения клинических признаков заболевания, отражающих процесс воспаления в суставах. Особенно эти изменения были выражены в первой группе (артрофоон+НИЛЙ): так уже к 12-14 дню комбинированной терапии уменьшилась припухлость суставов на 0,69 балла (р<0,05), болезненность при пальпации на 0,76 балла , увеличился объем движений в суставах на 1,31 балла (р<0,05) (табл. 7, 8, 9). Эта положительная динамика отмечалась и в последующие сроки наблюдения.

Таблица 7

Изменение припухлости суставов под влиянием различных видов терапии в сравниваемых группах с ОА (М±т)

Группы больных Выраженность дес шгурации (баллы) Динамика показателей PI

1-3 день 12-14 день

1 группа 2,44±0,35 1,75±0,21* 0,69

2 группа 2,15±0,21 1,63±0,51 0,52.

3 группа 1,98±0,09 1,21±0,08* 0,77

4 группа 2,01±0,15 1,74±0,91 0,27

Примечания: * - достоверность различий показателей до лечения и через 14 дней терапии в сравниваемых группах (р<0,05); ** - достоверность различий показателей до лечения и через 14 дней терапии в сравниваемых группах ¿><0,001); Р1 - разность показателей до лечения и через 12-14 дней терапии в сравниваемых группах

Таблица 8

Динамика болезненности суставов при пальпации в баллах в группах исследования (М±т) ____

Группы больных Интенсивность болезненности (баллы) Динамика показателей R1

1-3 день 12-14 день

1 группа 2,84±0,54 2,08±0,09* 0,76

2 группа 2,92±0,37 2,33±0,81 0,59

3 группа 2,54±0,53 1,9±1,1* 0,64

4 группа 2,49±0,21 2,11±0,91 0,38

Примечания: * - достоверность различий показателей до лечения и через 14 дней терапии в сравниваемых группах (р<0,05); ** - достоверность различий показателей до лечения и через 14 дней терапии в сравниваемых группах (р<0,001); КЛ - разность показателей до лечения и через 14 дней терапии в сравниваемых группах

Таблица 9

Изменение активности и объема движений в суставах в группах больных с ОА после лечения (М+т)

Группы больных Изменение объема движений в суставах (баллы) Динамика показателей Р1

1-3 день 12-14 день

■1 группа 2,95±0,79 1,64±0,14* 1,31

2 группа 2,76±0,68 1,98±0,74 0,78.

3 группа 2,34±0,14 1,22±1,03* 1,12

4 группа 2,53±0,44 1,92±1,2 0,61

Примечания: * - достоверность различий показателей до лечения и через 12-14 дней терапии в сравниваемых группах (р<0,05); ** - достоверность различий показателей до лечения и через 14 дней терапии в сравниваемых группах (р<0,001); Р1 - разность показателей до лечения и через 14 дней терапии в сравниваемых группах

Исследование динамики индекса Лекена в группах

Анализ динамики индекса Лекена (Валет Жан-Пьер) в группах под влиянием лечения продемонстрировал его значительное снижение в группе больных, получивших артрофоон, НИЛИ и традиционную терапию. Это снижение достигло уменьшения в 1,4 раза (рис. 6), уже на 12-14 день комбинированной терапии, во второй группе, получившей артрофоон и традиционную терапию НПВП в 0,9, в третьей групп пролеченной НИЛИ и традиционными средствами в 1,2, в четвертой группе, получившей только традиционную терапию в 0,78 раза. Исследование корреляционных связей выявило прямую корреляционную связь г = 0,48 при р< 0,05 между индексом Лекена и ВАШ в мм в группе 1, пролеченной артрофооном в комбинации с НИЛИ и традиционной терапией. Отмечалась прямая корреляция и в группе 2, получившей артрофоон и традиционное лечение г= 0,36, при р< 0,05. Однако эта связь была менее прочной. В остальных группах корреляция не прослеживалась рисунок 6.

33

А+НИЛИ А+ТТ НИЛИ+ТТ ТТ

□ до лечения Ш12-14 день Ш 28-30 день

Рис. 6. Динамика индекса Лекена в группах при сравнении с показателями до лечения (баллы)

Положительная динамика индекса Лекена являлась статистически достоверной при р<0,05 в группах 1,2,3 на 12-14 и 28-30 день лечения.

Исследование лабораторных параметров у больных оетеоаптрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов.

Исследование лабораторных параметров, показателей фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина-1Ь, интерлейкина-6 и МДА, выявили

значительную достоверную их динамику в группе больных пролеченных артрофооном и НИЛИ р<0,05(табл. 10).

Таблица 10

Динамика лабораторных показателей у больных ОА под _влиянием различных видов терапии (М±т)

Исследуемые показатели Больные остеоа ртрозом (п=250)

1 группа (п=б0) 2 группа (п=60) 3 группа (п=70) 4 группа (п=60)

СОЭ мм/час 1-3 день 25,8±1,2 24,5±1,5 23,9±0,85 22,8±1,1

12-14 день 12,1±1,1 16,6±1,4 13,4±1,1 17,6±1,2

Р* р<0,001 р<0,05 р<0,05 р>0,05

СРБ(мг/л) 1-3 день 7,2±1,3 6,6±1,1 6,2±1,2 6,8±1,4

12-14 день 3,6±1,2 4,Ш,5 4,2±1,6 5,5±1,8

Р* р<0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

интерлейкин -1Ь пг/мл 1-3 день 8,94±0,074 7,86±0,51 8,24±0,085 8,44±0,08

12-14 день 5,24±0,067 б,94±0,021 7,24±0,085 8,2б±0,07

Р* р<0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

интерлейкин -6 пг/мл 1-3 день 10,44±2,1 9,96±2,8 11,12±1,7 10,96±2,0

12-14 день 6,26±2,2 7,82±1,96 9,84±2,4 9,36±3,2

Р* р<0,05 р<0,05 р>0,05 р>0,05

Фибриноген г/л 1-3 день 5,58±1,25 4,6±1,1 5,55±0,85 4,51±1,2

12-14 день 3,71±0,54 3,9±1,86 4,0±1,0 4,46±1,3

Р* р<0,05 р>0,05 р<0,05 р>0,05

ФНОа пг/мл 1-3 день 18,42 ±1,92 21,6±1,44 15,55±1,85 19,51±1,2

12-14 день 10,71±0,54 14,6±1,76 14,0±1,94 17,26±1,32

Р* р<0,05 р<0,05 р>0,05 р>0,05

МДА мкм/мл 1-3 день 5,94±1,24 4,68±1,46 6,55±0,85 5,51±1,62

12-14 день 1,71 ±0,94 3,68±1,72 5,0±1,12 5,46±1,38

Р* р<0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

В группе больных, пролеченных артрофооном и ТТ и в группе больных, получивших только НИЛИ в комбинации с ТТ также

наблюдалось снижение лабораторных показателей, МДА и фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина-1Ь, интерлейкина-6, но изменения были достоверными только в группе больных , пролеченных артрофооном и ТТ по таким показателям как: СОЭ, ИЛ-6,ФНО-а (р<0,05). У пациентов группы-3, пролеченных НИЛИ и ТТ достоверно уменьшились значения фибриногена и СОЭ. У пациентов, получивших только ТТ не отмечалось достоверной положительной динамки всех лабораторных показателей, МДА и фактора некроза опухоли - альфа, интерлейкина-1Ь, интерлейкина-6 (р>0,05).Таким образом, терапия артрофооном в комбинации с НИЛИ у больных ОА превосходит по эффективности традиционные схемы лечения на этапе 12-14 дня и месячного курса лечения. В последующем по влиянию на такие показатели, как интенсивность боли, продолжительность утренней скованности, суставной счёт, индексы Лекена, уровень фактора некроза опухоли альфа, МАД, СРП через 6 месяцев эффективность так же сохранялась в группе больных, пролеченной артрофооном в комбинации с НИЛИ и ТТ и в группе больных, пролеченных артрофооном и ТТ (табл. 10).

Анализ влияния лечения на сопутствующую патологию в группах больных ОА

Анализ течения сопутствующей патологии (хронический гастрит, ЯБ, ГБ, ИБС) у пациентов всех групп больных ОА не выявил значительной отрицательной динамики клинических признаков заболеваний в группах 1,2,3. В группе 4, получившей традиционную терапию, включающую значительные дозы НПВП, наблюдалось появление и (или) увеличение жалоб со стороны органов пищеварения таких как боли в эпигастрии, тошнота изжога у 12 больных уже на 12-14 день лечения (20%). Исследование параметров сердечно-сосудистой системы выявило появление болей в сердце, головной боли, увеличение цифр АД, на 28-30 день лечения у 8 больных (13%). Нежелательные явления

потребовали отмены препаратов у 4-х больных, остальным пациентам этой группы отмена лечения не проводилась. Но во всех случаях больным этой группы были назначены дополнительные препараты и проведены дополнительные обследования. Отрицательная клиническая динамика подтверждалась ухудшением со стороны показателей дополнительных методов обследования, таких как ЭГДС, ЭКГ, контроль АД, СМАД у 7 больных(12%), (таблица 11).

Таблица!1

Анализ отрицательного воздействия терапии в исследуемых группах

Осложнения Группа1 п=60 Группа2 п=60 ГруппаЗ п=70 Группа4 п=60

Повышение АД 1 (1,6%) 4 (8%) 8 (13,0 %)

Боли в сердце 3(5%) 4(6,6%) 5 (7,0%) 6(10,0 %)

Боли в эпигастрии 4 (6,6%) 6(10,0%) 8(11,5%) 12(20,0%)

Ухудшение ЭКГ 1(1,6%) 3(5,0%) 7 (10,0%) 2 (3,3 %)

Ухудшение ЭГДС 2(3,3%) 4 (6,0%) 5 (8,3%)

итого 8 (13,2%) 16(26,5%) 28 (40,0%) 33 (55,0%)

Лечение завершили 60(100%) 60(100%) 70(100%) 56(93%)

Таким образом наибольшая эффективность лечения по нашей оценке установлена в группе 1, пролеченной артрофооном в комбинации с НИЛИ. Положительный эффект на 12-14 день имелся у 52 пациентов (86,6%) 1

группы и у 32 пациентов (53%) 2 группы. В 3 и 4 группах, эффект достигнут только у 29 (42%) пациентов и 22 (37%) пациентов соответственно. Лечение пациентов только традиционной терапией сопровождалось ухудшением течения сопутствующих заболеваний у 33 больных (55 %). Лазеротерапия в комбинации с артрофооном значительно эффективнее, и с меньшим количеством ухудшения сопутствующей патологии.

Результаты катамнестических наблюдений за больными остеоартрозом и ревматоидным артритом, получавших артрофоон и лазерную терапию, через 6 и 12 месяцев

У 26 больных ОА и 40 больных РА с выраженным болевым суставным синдромом и сопутствующими заболеваниями внутренних органов, из которых у 14 ОА(54%) и 20(50%) больных РА была проведена комплексная терапия с использованием артрофоона и НИЛИ, а у 12 больных ОА (36%) и 20 больных РА(50%) - медикаментозная терапия в сочетании с артрофооном оценивались параметры заболевания через 6 и 12 месяцев. Наиболее продолжительная ремиссия была достигнута в группах больных, получавших артрофоон и НИЛИ.

В результате воздействия артрофоона и НИЛИ у больных ОА и РА отмечалась положительная динамика клинической картины артрологического статуса, что подтверждалось, прежде всего, совокупностью благоприятных сдвигов со стороны таких клинических показателей, как интенсивность боли, продолжительность утренней скованности, суставной счёт (р <0,05).

В группе пациентов, получавших традиционную терапию и артрофоон, исследуемые клинико-лабораторные параметры также улучшались, но улучшение было статистически недостоверно. Однако ухудшение .так же не отмечалось. Анализ продолжительности клинического эффекта артрофоона и НИЛИ показал, что у больных ОА длительность последействия составила 5,2 месяца, а больных РА 3,6

месяца. При анализе динамики клинических и лабораторных показателей у больных РА и ОА через год после окончания лечения с помощью артрофоона и лазерной терапии, было выявлено, что комплексная терапия, включающая, применение артрофоона и НИЛИ в течение даже относительно короткого времени (6 месяцев), способствовала в дальнейшем снижению частоты повторных обострений заболевания и числа дней нетрудоспособности, и, следовательно, повторных госпитализаций и повторных обращений больных амбулаторно, что, безусловно, имеет важное значение не только с точки зрения улучшения качества жизни больных РА и ОА, но и существенно снижает экономические затраты на лечение РА и ОА.

Сравнительная оценка исследуемых показателей в течение года с группой больных РА и ОА пролеченных традиционной медикаментозной терапией и артрофооном с пациентами, получавшими комплексное лечение с артрофооном и НИЛИ, выявила преимущество комбинации артрофоона и лазерной терапии у больных РА и ОА и еще раз подтвердила клиническую эффективность артрофоона и лазерных процедур.

Выводы

1. Показатели фактора некроза опухоли - альфа, интерлейкин - 1Ь, интерлейкин-6 и МАД у больных РА до лечения были значительно увеличены и достоверно отличались от контрольной группы здоровых.

2. Значения фактора некроза опухоли - альфа, интерлейкин - 1Ь, интерлейкин-6 и МАД у больных ОА до лечения были достоверно ниже, чем у больных РА, но достоверно отличались от контрольной группы здоровых.

3. Значения фактора некроза опухоли - альфа, интерлейкин - 1Ь, интерлейкин-6, МАД» боль по ВАШ в мм, индекс Лекена, скованность у больных остеоартрозом достоверно уменьшились по сравнению с контрольной, группой больных при дополнении стандартной

противовоспалительной терапии длительным приёмом артрофоона с повторными курсами НИЛИ.

4. Клинические и лабораторные показатели пациентов РА соответствовали высокой степени активности по критерию БА5-28, и коррелировали с достоверно повышенными значениями ФНО -а, ИЛ-1 и ИЛ-6, МАД в крови.

5. Длительная терапия в течение 4-6 месяцев артрофооном с повторными курсами НИЛИ больных РА достоверно уменьшила значения ФНО -а, ИЛ-1 и ИЛ-6, МАД в крови в 3 раза и это уменьшение коррелировало с положительной динамикой клинических и лабораторных параметров заболевания.

6. Курсовая комбинированная терапия артрофооном с НИЛИ у больных РА и ОА не оказывала отрицательного воздействия на сопутствующие заболевания внутренних органов.

7. Обследование пациентов через 6 и 12 месяцев после окончания курса лечения позволяет утверждать, что положительные терапевтические эффекты, достигнутые в процессе лечения, сохраняются достоверно у большего количества больных испытуемой группы при сравнении с контрольными группами больных.

8 . Снижение суточной дозы НПВП у 70% больных РА, пролеченных длительно артрофооном с повторными курсами НИЛИ достигло 2 раза.

9. У половины больных РА, длительно принимавших базисную терапию МТ и НПВП суточная доза НПВП уменьшена в 1,5раза.

10.У 80% больных ОА суточная доза НПВП уменьшена в три раза на фоне длительного приёма артрофоона в комбинации с повторными курсами НИЛИ.

11. 60% больных ОА, пролеченных только традиционными средствами суточные дозы НПВП не изменены или увеличены в 1,2 раза.

12. Проведенные исследования подтверждают, что наибольшей эффективностью и отсутствием отрицательного воздействия на

сопутствующие заболевания у больных РА и ОА обладает схема лечения, включающая длительный приём артрофоона в сочетании с повторными курсами НИЛИ.

Практические рекомендации

1. Для воздействия на различные звенья патогенеза остеоартроза и ревматоидного артрита и достижения выраженного клинического эффекта в комплексное лечение больных РА и ОА целесообразно включать длительный приём артрофоона в комбинации с повторными курсами НИЛИ.

2. Применение повторных курсов низкоинтенсивного лазерного излучения и длительного приёма артрофоона рекомендуется использовать у больных ОА и РА, как в период обострения, так и в период ремиссии с целью профилактики обострения.

3. Для снижения дозировки НПВП у больных РА и ОА рекомендуется применять метод коррекции болевого суставного синдрома путем совместного воздействия артрофоона и НИЛИ.

4. Схема лечения, включающая повторные курсы НИЛИ и длительный приём артрофоона, практически лишена побочных реакций и осложнений, легко выполнима, доступна и может использоваться в клинических, поликлинических, реабилитационных учреждениях системы здравоохранения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Евстратова Е.Ф. Результаты лечения артепароном и лазерным излучением больных деформирующим остеоартрозом. / Е.Ф.Евстратова // Тезисы докладов XV Воронежской областной конференции терапевтов, 2021 июня 1995 г.-Воронеж, 1995.-С. 35-36.

2. Никитин A.B. Оценка эффективности комбинированного лазерного облучения в терапии больных деформирующим остеоартрозом / А.В.Никитин, Е.Ф .Евстратова // Актуальные проблемы лазерной терапии:

тезисы докладов республиканской научно-практической конференции , 35 октября 1995 г.-Воронеж, 1995.-С. 47.

3. Никитин A.B. Клинико-имммунологический анализ результатов лазерных методов лечения ревматоидного артрита и деформирующего остеоартроза / А.В.Никитин, Е.Ф.Евстратова // Актуальные проблемы лазерной терапии: тезисы докладов республиканской научно-практической конференции, 3-4октября 1996.-Воронеж, -С.62.

4. Никитин A.B. Диагностическая значимость исследования показателей иммунитета в оценке тяжести течения заболевания больных ревматоидным артритом /А.В.Никитин, В.Д. Хван, Е.Ф.Евстратова // Актуальные вопросы современной медицины: межрегиональный сборник научных трудов . -Воронеж, 1997. -С. 108.

5. Никитин A.B. Оценка иммуномодулирующей и лазерной терапии на клинические, лабораторные иммунологические показатели при ревматоидном артрите / А.В.Никитин, Е.Ф.Евстратова, В.Д.Хван // Актуальные проблемы лазерной медицины : сборник научных трудов. -Воронеж, 1998.-С.13-14.

6. Никитин А.В Прогнозирование течения заболеваний по динамике клинико-лабораторных показателей у больных ревматоидным артритом, леченых лазеротерапией / А.В.Никитин, Е,Ф.Евстратова // Актуальные проблемы медицины: юбилейный сборник научных трудов. - Воронеж, 1998. -С. 304.

7. Клиническая эффективность лазеротерапии и алфлутопа в лечении деформирующего остеоартроза. /А.В.Никитин, Е.Ф.Евстратова, В.Д. Хван, Т.М. Бахметьева // Внедрение и развитие лазерной медицины: сборник 7 научно-практической конференции. - Воронеж, 1999. - С.23.

8.' Никитин A.B. Использование современных сестринских технологий в лазеротерапии. /А.В.Никитин, Е.Ф.Евстратова, Е.А. Никитина // Внедрение и развитие лазерной медицины хборник 7 научно-практической конференции. - Воронеж, 1999. -С. 39-40.

9. Никитин А.З. Положительные эффекты комбинаций низкоинтенсивной лазеротерапии (JIT) и хондропротекторов на клинико-иммунологические показатели у больных деформирующим остеоартрозом (ДОА) / А.В.Никитин, Е.Ф.Евстратова, Н.С. Бурдина // Клинические аспекты лазерной медицины: тезисы 8 научно-практической конференции, 24 октября 2000 г.- Воронеж, 2000. - С.43.

10. Использование современных сестринских технологий в лазеротерапии /А.В.Никитин, Е.Ф.Евстратова, Е.А. Добрынина, О.В. Титова // Научно-практическая конференции, поев. 10-летию ФВСО Самарского Ун-та: сб. научных трудов.- Самара, 2002. -С. 83-85.

11. Повышение эффективности деятельности и усиление роли сестринского персонала в оказании медицинской и медико-социальной помощи больным с заболеваниями костно-мышечной системы /А.В.Никитин, Е.Ф.Евстратова, Г.Я. Клименко, Э.В. Куприянова // Актуальные проблемы обучения и деятельности сестринского персонала: материалы научно-практической конференции. - Липецк,2003. -С. 73-75.

12. Евстратова Е.Ф. Медико-социальные проблемы больных с деформирующим остеоартрозом и пути улучшения амбулаторно-поликлинической помощи /Е.Ф. Евстратова, Г.Я. Клименко, Л.В. Васильева // Факультет повышения квалификации и переподготовки специалистов - 20 лет», к 85-летию Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко: сборник материалов научно-практической деятельности сотрудников факультета. - Воронеж, 2003. -С. 66-69.

13. Оптимизация физической культуры для реабилитации больных деформирующим остеоартрозом (ДОА) / А.В.Никитин, Е.Ф.Евстратова, H.H. Стаценко, Б.М. Переверзев, Е.А. Добрынина // Актуальные проблемы физической культуры и спорта: тезисы Всероссийской научно-практической конференции - Ульяновск ,2004.-С. 78 .

14. Никитин А.В Роль медсестры с высшим сестринским образованием в реабилитации больных с костно-мышечными заболеваниями /

А.В.Никитин, Е.Ф.Евстратова, Е.А.Добрынина // Сестринское дело и высшее сестринское образование в XXI веке. Проблемы и перспективы: труды международной научно-практической конференции. - СПб., 2005 . . -С. 24.

15. Евстратова Е.Ф. Роль специалиста сестринского дела в организации ухода за ревматологическими больными, испытывающими боль / Е.Ф. Евстратова, Е.А. Добрынина, H.H. Стаценко // Первоочередные задачи развития сестринского дела в условиях модернизации здравоохранения: материалы областной конференции специалистов со средним медицинским образованием, 20 мая 2005. - Липецк, 2005. -С. 5-7.

16. Никитин А.В Низкоинтенсивная лазерная терапии в лечении ревматоидного артрита / А.В.Никитин, Е.В. Орлова Е.Ф.Евстратова // Скорая медицинская помощь: реальность и перспективы: сборник научно-практических работ. -Воронеж, 2006. - С.93.

17. Никитин A.B. Низкоинтенсивная лазерная терапия в лечении ревматоидного артрита/ А.В.Никитин, Е.В. Орлова, Е.Ф.Евстратова // Скорая медицинская помощь: реальность и перспективы : сборник научно-практических работ. - Воронеж, 2006. -С.75.

18. Никитин A.B. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на иммунную систему больных ревматоидным артритом / А.В.Никитин, Е.В. Орлова, Е.Ф.Евстратова // Скорая медицинская помощь: реальность и перспективы: сборник научно-практических работ. - Воронеж, 2006. -С.91 -92.

19. Никитин A.B. Клиническая эффективность низкоинтенсивной лазерной терапии в лечении суставного синдрома при ревматоидном артрите/ А.В.Никитин, Е.В. Орлова, . Е.Ф.Евстратова // Журнал теоретической и практической медицины. -2006. -Т.4, №1. -С. 24-30.

20. Никитин А. В. Применение низкоинтенсивного лазерного излучения различных длин волн для иммунокоррекции у больных ревматоидным артритом / А. В. Никитин, Е. Ф. Евстратова, Е. В. Орлова // Журнал теоретической и практической медицины. - 2006. - Т. 4, №3. - С. 291- 303.

21. Никитин А. В. Анализ показателей иммунного статуса и их динамики под влиянием низкоинтенсивного лазерного излучения различных длин волн у больных ревматоидным артритом / А. В. Никитин, Е. Ф. Евстратова, Е. В. Орлова Н Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2006. - Т. 5, №3. - С. 513 -519.

22. Никитин А. В. Современные аспекты применения низкоинтенсивного лазерного излучения в лечении ревматоидного артрита / А. В. Никитин, Е. Ф. Евстратова, Е. В. Орлова // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. - 2006. - №25. - С.90 - 94.

23. Евстратова Е.Ф. Роль медсестры с высшим сестринским образованием в обучении ревматологических больных / Е.Ф. Евстратова, Н. А. Барсукова // Научно-практическая ревматология. -2006. - №2. - С.83.

24. Прогнозирование состояния здоровья среднего медицинского персонала, занятого в лечебно-профилактических учреяедениях стационарного типа, по медико-биологическим и социально-гигиеническим факторам риска / И.Э Есауленко, П.Е.Чесноков, Г.Я. Клименко, A.B. Никитин, Е.Ф.Евстратова, H.H. Стаценко, Э.В. Куприянова И Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2007. -Т. 6, №2. -С. 472-474.

25. Васильева JI.B. Эффективность применения низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ) и терафлекса при реактивных периартритах у больных остеоартрозом (ОА) / Л.В.Васильева, H.A. Барсукова, Г.П.Рыжкова, Е.Ф.Евстратова // Инновационные технологии в ревматологии: материалы 4 Всероссийской конференции. - Н. Новгород, 2008. - С. 7.

26. Евстратова Е.Ф. Воздействие низкоинтенсивным лазерным излучением (НКЛй) в комбинации с антителами- к фактору некроза опухоли-альфа (артрофоон) на суставной синдром у больных

ревматоидным артритом (РА) / Е.Ф.Евстратова, А.В.Никитин, Н.А. Барсукова // Инновационные технологии в ревматологии: материалы 4 Всероссийской конференции. - Н.Новгород, 2008. - С. 15.

27. Никитин А.В. Лечение суставного синдрома у больных ревматоидным артритом с использование комбинированной терапии низкоинтенсивным лазерным излучением и антителами к фактору некроза опухоли-а (артрофоон) / А.В.Никитин, Е.В. Орлова , Л.В. Васильева, Е.Ф.Евстратова // ИПМО-25 лет: материалы научно-практической деятельности сотрудников института последипломного медобразования . -Воронеж, 2008-С.194-197.

28. Евстратова Е.Ф. Эффективность применения комбинации низкоинтенсивного лазерного излучения и антител к фактору некрозу опухоли-альфа (артрофоон) у больных остеоартрозом (ОА) с болевым суставным синдромом / Е.Ф.Евстратова, А.В.Никитин // Проблемы современной ревматологии: 5 научно-практическая конференция: главный клинический госпиталь МВД РФ , 23 апреля 2008 г.- М., 2008. - С.62-66.

29. Влияние комбинированной терапии низкоинтенсивным лазерным излучением и антителами к фактору некроза опухоли-а (артрофоон) на клинические н лабораторные показатели у больных с суставным синдромом / Е.Ф.Евстратова, А.В.Никитин, Е.В. Орлова, Л.В. Васильева // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2008. - Т.7, №3. -С. 440-444.

30. Евстратова Е.Ф. Клинико-патогенетические механизмы воздействия НИЛИ и антител к фактору некроза опухоли альфа (артрофоон) у больных с остеоартрозом / Е.Ф.Евстратова, А.В.Никитин // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2008. - Т.7, №4. -С. 989-991.

31. Евстратова Е.Ф. Показатели перекисного окисления липидов и их взаимосвязь с клиническим течением заболевания при лечении больных остеоартрозом артрофооном в комбинации с НИЛИ /

Е.Ф.Евстратова, А.В.Никитин, Н.В. Лобеева // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2009. - Т.8, №2. -С. 98-99.

32. Евстратова Е.Ф. Клиническая оценка эффективности различных методов патогенетической терапии больных суставным синдромом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов / Е.Ф.Евстратова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2009. - Т.8, №2. - С. 239-242.

33. Клиническая ревматология / А.В.Никитин, Л.В. Васильева Е.Ф.Евстрато'ва, Б.М. Переверзев - Ст. Оскол, 2009. - 350 с.

34. Динамика клинических признаков у больных остеоартрозом при лечении антителами к фактору некроза опухоли альфа (артрофоон) в комбинации с низко интенсивным лазерным излучением/ Е.Ф.Евстратова, А.В.Никитин, Л.В. Васильева, H.A. Барсукова // Сборник материалов 5 съезда ревматологов России: тезисы, Москва, 23-27 марта. 2009 год. - М., 2009.-С. 42.

35. Барсукова H.A. Использование артрофоона при ОА у женщин с остеопеническим синдромом / H.A. Барсукова, Л.В. Васильева, Е.Ф.Евстратова // Сборник материалов 5 съезда ревматологов России (тезисы), Москва. 23-27 марта 2009 . -М., 2009. - С. 18.

36. Определение биомаркёра хрящевого метаболизма в сыворотке крови до и после курса лазерной терапии / A.B. Никитин, Л.В. Васильева, Е.Ф. Евстратова, И.А.Стародубцева // Лазерная медицина. -2009. - Т. 16, №2. -С. 25-30.

37. Никитин A.B. Проблемы внутрибольничной инфекции в условиях больницы скорой медицинской помощи / A.B. Никитин, Н.И. Старкова, Е.Ф.Евстратова II Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2009. - Т.8, №2 . -С. 239-242.

38. Патент 2360717 РФ МПК Способ лечения больных ревматоидным артритом с применением комбинации антител к альфа фактору некроза опухоли / Е.Ф. Евстратова, A.B. Никитин, А.М. Земсков, Е.В. Орлова №2007149213, заявл. 26.12.2007; опубл. 10.07.2009; Бюл. № 4.

Список используемых сокращений

анти-ЦЦП антитела к циклическому цитруллинированному пептиду

БПВП- базисные противовоспалительные препараты

АСЛ Американская ревматологическая ассоциация

ГБ- Гипертоническая болезнь

МРТ- магнитно-резонансная томография

ИБС- ишемическая болезнь сердца

ПОЛ перекисное окисление липидов

БАШ - визуальная аналоговая шкала

СОЭ- скорость оседания эритроцитов

ГК- глюкокортикоиды

ИЛ интерлейкин

ФНО-а фактор некроза опухоли - а;

ЖКТ желудочно-кишечный тракт

МТ- метотрексат

НИЛИ- низкоинтенсивное лазерное излучение

НПВП- нестероидные противовоспалительные препараты

ОА- остеоартроз

МАД- малоновый диальдегид

осз ■общее состояние здоровья по ВАШ

РА- ревматоидный артрит

РФ- ревматоидный фактор

ФГДС фиброгастродуоденоскопия

СРБ- С-реактивный белок

ТТ- традиционная терапия

ЯБ Язвенная болезнь

МНО международное нормализованное отношение

г коэффициент корреляции

Подписано в печать 25.08.2009 г. Формат 60 х 84/16 . Бумага офсетная. Усл. печ. л. 2,8 Тираж 60 экз. Заказ № 2206

Отпечатано в типографии Воронежский ЦНТИ - филиал ФГУ «Объединение «Росинформресурс» Минэнерго России 394730, г. Воронеж, пр. Революции, 30

Проблема ревматических заболевания (РЗ) актуальна не только для России - она беспокоит медицинскую общественность во всем мире [108,112,114, 123, 150,191,282]. Об этом свидетельствует провозглашение по инициативе Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) первого десятилетия XXI века Декадой костей и суставов [25,109]. Это обусловлено, прежде всего, широчайшей распространенностью и разнообразием РЗ [3,4,8,46,161,243,309]. Они объединяют более 100 различных воспалительных, невоспалительных и метаболических болезней и синдромов, проявляющихся патологией суставов и околосуставных мягких тканей, позвоночника, мышц, хрящей и костей, а также системным поражением соединительной ткани [2,10]. РЗ встречаются, как известно, у людей любого возраста, начиная с детского, но имеют четкую тенденцию к значительному, практически универсальному, накоплению по мере старения населения [107,109,175,209]. Социальную значимость РЗ, как, впрочем, и любых других, следует рассматривать минимум с двух точек зрения - во—первых, через призму государственных приоритетов и, во-вторых, с позиции отдельного пациента и/или его семьи, хотя, естественно, обе позиции тесно взаимосвязаны [103,106,175]. При рассмотрении проблемы на общественном (государственном) уровне на первый план выходят экономические потери, которые государство несет в связи с недопроизводством общественного продукта из-за развития болезней у его членов и вызванных ими временных и стойких трудопотерь или выбытия гражданина из производственной сферы вследствие преждевременной смерти [174]. Социальная значимость болезней, включая РЗ, для больного человека и его семьи, в свою очередь, складывается из двух частей: это с одной стороны, финансовые потери, которые обусловлены необходимостью затрат на диагностику и лечение своего заболевания при сниженной или утраченной возможности заработать, а с другой — боль, страдание и нарастающее ухудшение качества жизни [12,16,130,155,212]. Проблема РЗ повсеместно приобретает все большие масштабы в связи с неуклонным увеличением числа страдающих ими людей. [14,15,172,174,175]. Процесс старения населения развитых стран рассматривается, как один из самых основных причин прогнозируемого роста распространенности воспалительных и особенно дегенеративно-метаболических заболеваний в популяциях [107,127,146]. Вышеуказанная ситуация распространяется и на Россию, сопровождаясь ростом общей заболеваемости населения при опережающих темпах увеличения в стране больных с БКМС (XIII класс Международной классификации болезней 10 пересмотра-МКБ-10) [13,146,174,177,180,192]. Так, только за последний 5-летний период (1999-2003 гг.) официальный показатель заболеваемости (по статистическим сводкам МЗ РФ), рассчитанный на 100 000 населения страны, для данного класса болезней возрос на 23,9%, тогда как общая заболеваемость населения по всем регистрируемым группам за тот же период увеличилась па 11,3%. При этом доля БКМС среди всех болезней повысилась с 6,5% до 7,25 [174]. Российское общество испытывает тяжелое бремя РЗ не только из-за постоянного увеличения количества больных, но и в связи с их способностью существенно снижать трудовой потенциал государства [105,111,114,149]. Таким образом, болезни костно-мышечной системы с суставным синдромом объективно и значимо влияют на качество жизни всех возрастных групп общества. Обращает на себя внимание то, что 2/3 пациентов, обращающихся в поликлинику с проблемами со стороны KMC с суставным синдромом, составляют лица старших возрастных групп с остеоарторозом 12,8%, спондилезом остеохондрозом - 3,8 % [119,124,258,260]. Для России в начале третьего тысячелетия проблема патологии с суставным синдромом — это страдание многих людей, их семей, огромные экономические потери [149]. Именно поэтому так важны все виды лечения и в первую очередь эффективные современные лекарственные средства в комбинации с немедикаментозными методами лечения [70,71].

Все вышеизложенное определяет необходимость поиска новых направлений по оптимизации терапии больных с суставным синдромом.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Повысить клиническую эффективность лечения больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов путем разработки патогенетически обоснованной схемы лечения с дифференцированным включением в комплексную терапию низкоинтенсивного лазерного излучения в комбинации с препаратом нового поколения артрофоон (антитела к фактору некроза опухоли альфа).

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-16, ИЛ-6,ФНО - а) и показатели перекисного окисления липидов у больных остеоартрозом и ревматоидным артритом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов до лечения.

2. Определить клинико-патогенетические показания для включения артрофоона и низкоинтенсивного лазерного излучения в схему лечения больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями, выявить его оптимальные дозировки в комбинации с низкоинтенсивным лазерным излучением.

3. Применить дифференцированно в зависимости от клинических показателей, показателей фактора некроза опухоли альфа, интерлейкинов-1Ь,6 и малонового диальдегида комбинации низкоинтенсивного лазерного излучения и оптимальные дозы артрофоона.

4. Изучить динамику клинических показателей, показателей фактора некроза опухоли альфа, интерлейкинов-1Ь,6 и малонового диальдегида под влиянием лечения артрофооном, НИЛИ и их комбинации у больных.

5. Оценить прогностическую значимость тяжести суставного синдрома и его динамику под влиянием лечения артрофооном в комбинации с низкоинтенсивным лазерным излучением у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующей патологией внутренних органов.

6. Проанализировать воздействие терапии артрофооном и низкоинтенсивного лазерного излучения на течение сопутствующих заболеваний.

7. Провести катамнестическое наблюдение применения артрофоона и низкоинтенсивного лазерного излучения у больных остеоартрозом и ревматоидным артритом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов.

8. Разработать патогенетически обоснованную схему лечения больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями с дифференцированным применением артрофоона в комбинации с низкоинтенсивным лазерным излучением.

9. Разработать научно обоснованные рекомендации по применению артрофоона и его комбинации с низкоинтенсивным лазерным излучением у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

1.Предложена концепция комплексного анализа воздействия НИЛИ в комбинации с артрофооном на показатели цитокинового обмена, ПОЛ, клинико-лабораторные признаки заболевания в динамике лечения. Разработан научно-обоснованный метод дифференцированного подхода лечения больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов с длительным применением артрофоона в комбинации с повторными курсами НИЛИ с учётом показателей цитокинового обмена, ПОЛ, клинико-лабораторных признаков заболевания. Определены клинико-патогенетические покаания и противопоказания для лечения.

2. Установлено, что длительная терапия артрофооном в комбинации с повторными курсами НИЛИ у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом ведёт к достоверному снижению фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина — 1В, интерлейкина-6, МАД, как показателя ПОЛ и коррелирует с достоверным улучшением клинико-лабораторных параметров заболевания.

3. Исследованы и получены прямые корреляционные взаимосвязи между ФНО - а, МАД и показателями клинического течения'заболевания при лечении артрофооном и НИ ЛИ.

4. Доказана эффективность и безопасность длительного применения данного метода лечения

5. Проведен сравнительный анализ длительного воздействия артрофоона в комбинации с повторными курсами НИЛИ на патогенетические механизмы воспаления у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом и на течение сопутствующей патологии.

6. Предложены схемы лечения артрофооном в комбинации с НИЛИ в зависимости от активности, стадии процесса и выраженности болевого суставного синдрома. Установлена хорошая переносимость предложенных режимов фармакотерапии и высокая приверженность пациентов к лечению, подтверждённая в диссертации.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Применение повторных курсов низкоинтенсивного лазерного излучения в комбинации с длительным приёмом артрофоона у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с выраженным болевым суставным синдромом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов достоверно уменьшило длительность обострения заболевания, увеличило сроки ремиссии, и позволило сократить вдвое число дней временной нетрудоспособности у работающих больных. Способствовало улучшению функции суставов и как следствие повышению качества жизни пациентов.

Статистический анализ применённых схем лечения продемонстрировал большую эффективность применения артрофоона в комбинации с низкоинтенсивным лазерным излучением у пациентов ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов при сравнении с контрольными группами. Составлены и обоснованы показания для длительного применения комбинации артрофоона с повторными курсами НИЛИ у пациентов с ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов, курсы и дозировки артрофоона, мощность и длительность воздействия лазерного излучения.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Значения провоспалительных цитокинов (ИЛ-1В, ИЛ-6, ФНО-а) и МАД у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующей патологией до лечения характеризуются достоверно более высокими показателями по сравнению с контрольной группой.

2. Увеличение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ— 1В, ИЛ—6, ФНО-а) и малонового диальдегида коррелирует с тяжестью заболевания, активностью воспалительного процесса у больных РА и с выраженностью болевого суставного синдрома у больных ОА, что является показанием для дифференцированного применения артрофоона и НИЛИ в патогенетической схеме лечения.

3. Включение в курсовое лечение больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов артрофоона в комбинации с НИЛИ способствует значительной положительной динамике уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ—1В, ИЛ-6, ФНО-а), ПОЛ, клинических проявлений заболевания.

4. Комбинированная терапия больных ревматоидным артритом и остеоартрозом артрофоном и БИЛИ обладает хорошей переносимостью и не вызывает обострения сопутствующих заболеваний внутренних органов.

5. Положительная динамика клинико-лабораторных параметров коррелирует со снижением показателей фактора некроза опухоли - а, интерлейкина— 1В, интерлейкина-6 и показателями перекисного окисления липидов под влиянием длительного лечения артрофооном в комбинации с повторными курсами НИЛИ у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов.

6. Лечение больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов комбинацией препарата антицитокинового ряда - артрофоон с местным воздействием низкоинтенсивного лазерного излучения позволяет уменьшить дозы НПВП, что положительно сказывается на течении сопутствующих заболеваний, уменьшить сроки временной нетрудоспособности.

7. Применение артрофоона в комбинации с НИЛИ в комплексной терапии больных ревматоидным артритом и остеоартрозом пролонгирует лечебный эффект в течение 6— 12 месяцев после проведенного лечения, по сравнению с контрольными группами.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней с терапией ИПМО ВГМА, общей врачебной практики (семейной медицины) ИПМО ВГМА им. Н.Н.Бурденко.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Диссертация обсуждена на V съезде ревматологов России, Москва,23-27 марта 2009 год, на IV Всероссийской конференции «Инновационные технологии в ревматологии», Нижний Новгород, 2008; XXIX Международной научно-практической конференции «Применение лазеров в медицине и биологии», Харьков, 2008; конференции, посвященной 25-летию ИПМО ВГМА, Воронеж, 2008; пятой научно-практической конференции «Проблемы современной ревматологии» Москва, главный клинический госпиталь МВД РФ, Российский государственный медицинский университет, 2008 год; городских ревматологических научно-практических конференциях г. Воронежа.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Результаты исследований используются в практической деятельности и учебном процессе кафедры пропедевтики внутренних болезней с терапией ИПМО, ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н.Бурденко, а также в лечебной работе ревматологического отделения МУЗ ГО г. Воронеж «ГКБ № 20», ревматологического кабинета МУЗ ГКП № 1. Получен патент на изобретение №2360717РФМПК, зарегистрированный 10 июля 2009 года.

ПУБЛИКАЦИИ.

По материалам диссертации опубликовано 37 научных работ, в том числе 1 монография, 1 изобретение, 8 статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 37 рисунками и 56 таблицами. Список литературы содержит 390 источников, из них, 195 отечественных и 202 зарубежных авторов. Текст диссертации изложен на 220 страницах машинописного текста.

ВЫВОДЫ

1. Показатели ФНО - а, ИЛ-1Ь, ИЛ- 6 и МАД у больных РА до лечения были значительно увеличены и достоверно отличались от исходно повышенных показателей больных ОА и показателей здоровых лиц.

2. Клинико-патогенетическая эффективность артрофоона в комбинации с низкоинтенсивным лазерным излучением в лечении больных остеоартрозом подтверждалась достоверным снижением показателей ФНО-а, ИЛ-1Ь и ИЛ-6, МАД, уменьшением значений боли по ВАШ, уменьшением индекса Лекена, скованности при сравнении с контрольной группой больных.

3. Клинические и лабораторные показатели пациентов РА соответствовали высокой степени активности по критерию БА8-28, и коррелировали с достоверно повышенными значениями ФНО -а, ИЛ-1 и ИЛ-6, МАД в крови.

4. Длительная терапия в течение 4-6 месяцев артрофооном с повторными курсами ЛТ больных РА достоверно уменьшила значения ФНО -а, ИЛ-1Ь и ИЛ-6, МАД в крови в 3 раза и это уменьшение коррелировало с положительной динамикой клинических и лабораторных параметров заболевания.

5. Курсовая комбинированная терапия артрофооном с ЛТ у больных РА и ОА не оказывала отрицательного воздействия на сопутствующие заболевания внутренних органов.

6. Обследование пациентов через 6 и 12 месяцев после окончания курса лечения позволяет утверждать, что положительные терапевтические эффекты, достигнутые в процессе лечения, сохраняются достоверно у 93 % больных РА и ОА испытуемых групп через 6 месяцев лечения и у 78% больных через 12 месяцев лечения.

7. Снижение суточной дозы НПВП у 70 % больных РА, пролеченных длительно артрофооном с повторными курсами ЛТ достигло 2 раза, у 50% больных, пролеченных метотрексатом и ТТ суточная доза НПВП снижена в 1,5 раза.

8. У 80 % больных О А суточная доза НПВП уменьшена в три раза на фоне длительного приёма артрофоона в комбинации с повторными курсами ЛТ, у 60% больных ОА, пролеченных традиционными средствами суточная доза НПВП не изменена.

9. Проведенные исследования подтверждают, что наибольшей эффективностью и отсутствием отрицательного воздействия на сопутствующие заболевания у больных РА и ОА обладает схема лечения, включающая длительный приём артрофоона в сочетании с повторными курсами ЛТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Для воздействия на различные звенья патогенеза остеоартроза и ревматоидного артрита и достижения выраженного клинического эффекта в комплексное лечение больных РА и ОА целесообразно включать длительный приём артрофоона по 2 таблетке 4 р/сут и/или по 1-й таблетке 4 раза в сутки от 3-х до 6 месяцев в комбинации с повторными курсами ЛТ через 3-4 месяца ( Р=80-1500 Гц, время экспозиции на поле 3-4 минуты, 10-15 процедур).

2. Для оценки степени тяжести воспалительного процесса у больных РА и ОА и клинической эффективности комбинации артрофоона и ЛТ необходимо в динамике лечения контролировать показатели ФИО -а, ИЛ-1Ь, ИЛ-6 и МАД.

3. Применение повторных курсов ЛТ и длительного приёма артрофоона рекомендуется использовать у больных ОА и РА, как в период обострения, так и в период ремиссии с целью профилактики обострения.

4. Схема лечения, включающая повторные курсы ЛТ и длительный приём артрофоона, практически лишена побочных реакций и осложнений, легко выполнима, доступна и может использоваться в клинических, поликлинических, реабилитационных учреждениях системы здравоохранения.