Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Применение рекомбинантных интерферонов-α в комплексной терапии хронических воспалительных заболеваний толстой кишки у детей

Бережная Ирина Владимировна

ПРИМЕНЕНИЕ РЕКОМБИНАНТНЫХ ИНТЕРФЕРОНОВ-а В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ТОЛСТОЙ КИШКИ У ДЕТЕЙ

14.00.09-Педиатрия

14.03.09 - Клиническая аллергология, иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2011

1 /» ДПР 2011

4844075

Работа выполнена в ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Захарова Ирина Николаевна доктор биологических наук, профессор Малиновская Валентина Васильевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Мазанкова Людмила Николаевна доктор медицинских наук, профессор Чайлахнян Рубен Карпович

Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский государственный медико-

стоматологический университет Росздрава

Защита диссертации состоится » — 2011 г.

ъ/З часов на заседании диссертационного совета Д.208.071.01 при ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава по адресу:

123955, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19.

Автореферат разослан у>

он р.

Ученый секретарь Диссертационного совета Зыков. В.П.

Актуальность темы. Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) являются актуальной проблемой детской гастроэнтерологии в связи с высокой распространенностью и наличием тяжелых и осложненных форм. До 2000 года распространенность ВЗК у детей в Европе составляла 3,04 на 100000 населения, а с 2000 по 2005 год отмечен существенный их рост - 5,14 на 100000 детского населения [Мазанкова JI.H. и соавт. (2008), Jillerat Р. et al. (2008)]. В настоящее время, согласно классификации ВОЗ, к ВЗК относят язвенный колит (ЯК), болезнь Крона (БК), эозинофильный колит (ЭК) и недифференцированный колит (НК) [Фролькис A.B. (1995)]. Термин недифференцированный колит (НК) используется в тех случаях, когда недостаточно достоверных клинико-морфологических данных для диагностики ЯК или БК [Головенко О.В. и соавт. (2003)]. У детей частота ЯК и БК существенно ниже, чем хронических неязвенных колитов [Фадеев М.Ю. с соавт. (2005), Тертычный A.C. и соавт. (2010)]. Для ВЗК характерна высокая частота осложнений. Системные осложнения у больных ЯК отмечаются в 7,1% случаев, кишечные - у 19,7% больных, из них у 10% - опасные для жизни (токсическая дилатация, перфорация, кровотечения, тромбоэмболия, рак и др.) [Логинов A.C. и соавт. (1998), Парфенов А.И. (2001), Цимбалова Е. Г. и соавт (2007)]. Для БК в самом начале болезни могут быть характерны внекишечные проявления в виде поражения глаз, кожи, суставов, почек [Авдеев В. (2005), Кузин А. и соавт. (2005), Хавкин А.И. и соавт. (2006)].

В патогенезе ВЗК значительная роль отводится дисфункциям иммунитета, сочетаниям нарушений кишечного микробиоценоза с расстройствами моторной и секреторной функций ЖКТ [Campieri М. (1998), Малкович A.B. (2009), Потапов A.C. и соавт. (2010)]. При длительном воспалении слизистой толстой кишки у больных с ВЗК нарушается микробиоценоз кишечника, что усиливает нарушения его барьерной функции, особенно на фоне дисфункций местного иммунитета [Водилова О.В., Мазанкова JI.H. (2005), Литяева Л.А. (2008), Eaves-Pyles Т. (2008), Мухина Ю.Г. (2010)]. Есть единичные исследования, свиде- \

тельствующие о высокой частоте обнаружения сопутствующей персистирующей^ инфекции (сальмонеллез, иерсиниоз, герпетическая) у больных с ВЗК, что 4

нарушает иммунный ответ и утяжеляет течение основного заболевания [Симованьян Э.Н. (2006), Шумилов П.В (2009)]. Несмотря на множество работ, посвященных изучению ВЗК, многие вопросы иммунопатогенеза до конца не решены, что усложняет разработку тактики их терапии [Хавкин А.И. (2006), Marie J. (2007), Dignass А. (2010)]. Стандартная терапия препаратами 5-АСК, кортикостероидами, цитостатиками не всегда дает достаточный терапевтический эффект, особенно у детей [Sandhu B.K. et al. (2008)]. Доказано, что уже на первом году течения ВЗК возникает дисбаланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, который усиливается по мере увеличения длительности заболевания. Снижение уровня или активности ИФН-а приводит к недостаточности вирусно-бактериальной защиты [Чекнев С.Б. (1994), Черний В.И. (2007)]. Учитывая особенности иммунопатогенеза неспецифического воспаления слизистой толстой кишки, показано применение препаратов на основе ИФН-á в комплексном лечении ВЗК [Hadziselimovic F. (2000), Мазанкова J1.H. с соавт. (2008)]. Применение препаратов интерферона позволяет повысить толерантность к вирусной инфекции, активировать B-лимфоциты, макрофаги, Т-лимфоциты, естественные киллеры, нормализовать цитокиновый каскад [Малиновская В.В. (1999), Хромова С.С. (2005), Лусс J1.B. (2007), Чайлахян Р.К. (2010)]. В научной литературе недостаточно данных об эффективности применения препаратов ИФН-á при ВЗК, имеющиеся работы свидетельствуют о положительном эффекте применения препаратов ИФН-á у больных с ВЗК. Так, использование их у детей с гормонорезистентными формами ВЗК помогало добиться ремиссии до 6 месяцев более чем у 80% пациентов [Hadziselimovic F. (2000), Müsch Е. (2007), Stephen В. (2008), Strober W.(2008), Jason K.(2010)]. В доступной нам литературе нет данных по применению рекомбинатнтных ИФН-á в свечах (виферон, кипферон) в комплексной терапии ВЗК. Не разработаны схемы применения рекомбинатнтных ИФН-á у детей при ВЗК, что определило актуальность настоящего исследования.

Цель работы: обосновать необходимость терапии препаратами рекомбинантных ИФН-á на основе выявленных клинико-лабораторных и иммунопатологических особенностей течения различных вариантов ВЗК у детей.

Задачи исследования:

1. установить клинико-лабораторные особенности течения ВЗК у детей на современном этапе.

2. выявить характер иммунологических нарушений у детей с различными вариантами ВЗК в зависимости от возраста.

3. определить диагностическую и прогностическую значимость коэффициента флагогенной активности лейкоцитов крови (КФА) к ткани биоптата слизистой толстой кишки у детей с разными вариантами ВЗК.

4. Обосновать необходимость включения в комплексную терапию ВЗК у детей рекомбинатнтных ИФН-а.

Научная новизна исследования. На основании комплексного научного исследования доказано, что при разных вариантах ВЗК у детей повышается содержание в сыворотке крови провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. У детей с болезнью Крона отмечается более высокое содержание интерлейкина-6 (IL-6) и фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) по сравнению с другими вариантами ВЗК, но не настолько значительное, чтобы являться дифференциально-диагностическим признаком (р>0,05). Впервые доказана информативность метода определения коэффициента флагогенной активности (КФА) лейкоцитов крови к биоптату слизистой толстой кишки у детей с разными вариантами ВЗК. Установлено, что значения КФА к биоптату слизистой толстой кишки повышены у детей с ВЗК, при этом достоверной разницы у детей с ВЗК разного генеза не выявлено (р>0,05). Проведенные исследования позволили обосновать необходимость включения в комплексную терапию ВЗК разного генеза рекомбинатных ИФН-а, способствующих повышению уровня ИФН-а, фагоцитоза и снижению содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови при разных вариантах ВЗК, а также нормализации нарушенного микробиоциноза толстой кишки. Доказано, что включение в комплексную терапию ВЗК рекомбинантных ИФН-а способствует подавлению роста золотистого стафилококка и грибов рода Candida и умеренному повышению роста облигатной флоры толстой кишки.

Практическая значимость. Показана целесообразность динамического иссле-

дования уровня КФА лейкоцитов крови к биоптату кишки у больных с различными вариантами ВЗК, что способствует раннему выявлению рецидивов заболевания до появления клинических проявлений болезни. Обоснована необходимость своевременного применения рекомбинатных ИФН-а, существенно влияющих не только на иммунную систему, но и на состояние микробиоценоза толстой кишки, что способствует снижению активности воспаления у детей с разными вариантами ВЗК.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Все варианты ВЗК (ЯК, БК, ЭК, НК) у детей сопровождаются изменениями как провоспапительных, так и противовоспалительных цитокинов, снижением уровня сывороточного IgA и повышением содержания сывороточного IgM, вне зависимости от возраста детей.

2. Исследование КФА лейкоцитов крови к биоптату собственной ткани слизистой толстой кишки способствует раннему выявлению рецидивов ВЗК у детей.

3. Для повышения эффективности лечения больных с различными вариантами ВЗК целесообразно применение рекомбинантных ИФН-а, способствующих нормализации цитокинового каскада (повышение уровня IL-4, IL-10, IL1-RA и снижение уровня IL-6, IL-8, ФНО-а), микробиоценоза кишечника (подавление роста золотистого стафилококка и грибов рода Candida и повышение уровня бифидо- и лактобактерий), Ig А, снижению Ig М в крови, КФА лейкоцитов крови к биоптату.

Внедрение в практику. Результаты проведенных исследований внедрены в практическую деятельность отделения гастроэнтерологии и дневного стационара Тушинской детской городской больницы (ТДГБ) г. Москвы. Основные научные положения, а также разработанные диагностические программы используются в научной и педагогической работе кафедры педиатрии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава.

Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены на конгрессе детских гастроэнтерологов России (2000), Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у

детей» (Москва 2008), общебольничных конференциях ТДГБ (2006, 2007, 2008, 2009, 2010), на совместном заседании кафедры педиатрии и детских инфекционных болезней ГОУ РМАПО РФ Росздрава 01.07.2010 года. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 164 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы посвященной методам и объему исследований, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 374 литературных источников (198 отечественных и 176 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 61 таблицей, 2 рисунками, 27 диаграммами. Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 8 в центральной печати, рекомендованной ВАК РФ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Объем и методы исследования. Клинико-лабораторное и инструментальное

обследование больных проводилось на базе гастроэнтерологического отделения

(зав. отделением Катаева J1.A.) ТДГБ г. Москвы (гл. врач Куликова О.Е).

Таблица 1.

Объем проведенных клинико-лабораторных и инструментальных исследований.

Методы исследования Количество

Анамнез жизни, заболевания, генеалогический 202

Анализ клинических симптомов заболевания 202

Клинический анализ крови 202

Биохимический анализ крови 202

Копрограмма 202

Исследование микробиоценоза кишечника 113

УЗИ органов брюшной полости и почек 202

Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) 202

Колонофиброскопия (КФС) 101

Морфобиоптическое исследование толстой кишки 90

КФА лейкоцитов крови к биоптату 101

Иммунологическое исследование крови 180

За период с 2000 по 2009 гг. обследовано 202 ребенка в возрасте от 1 до 15 лет, из них 98 мальчиков и 104 девочек (табл.1). Критериями включения являлись возраст от 1 года до 15 лет, наличие у ребенка морфологически доказанного ВЗК или функциональных нарушений толстой кишки, а также добровольное информированное согласие родителя на участие в исследовании.

Всем детям с ВЗК в динамике проводилась оценка клинических и биохимических показателей крови, копрограммы (зав. лабораторией ТДГБ г. Москвы Гавеля Н.В.). Иммунологические исследования крови проведены у 63 детей основной и у 90 - группы сравнения в секторе иммунокоррекции НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ (зав. сектором - д.м.н., проф. B.C. Сускова) и в лаборатории онтогенеза и коррекции системы иммунитета ФГБУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи (зав. лабораторией д.б.н., профессор Малиновская В.В.). Определение ИФН и интерлейкинов проводили методом ИФА с использованием наборов ООО «Протеиновый контур» Санкт Петербург. У 63 детей исследован КФА лейкоцитов крови к биоптату слизистой толстой кишки, у 38 - динамика уровня КФА в катамнезе (через 1, 3 и 6 месяцев от начала заболевания). Данная методика применялась для определения адекватности терапии при разных вариантах патологии ЖКТ [Маянский Д.Н. с соавт. (1996), Маянская И.В. и соавт. (2009)]. В нашей работе использованы лейкоциты крови пациента и взвесь клеток слизистой толстой кишки, полученная во время биопсии при проведении КФС. Лейкоцит-модулирующую активность сыворотки крови изучали методом люминолзависимой хемилюминисценции с использованием взвеси клеток из биоптата толстой кишки больных с ВЗК. Отношение максимальной индуцированной реакции к спонтанной выражается в условных единицах. У здоровых людей данный показатель составляет 0,03 - 0,5 ЕД.

Состояние микробиоценоза толстой кишки определялось у ИЗ детей в соответствии с «Унифицированной рабочей классификацией нарушений микробиоценоза кишечника у детей» предложенной в 1991 году И.Б. Куваевой и К.С. Ладодо (зав. бак. лабораторией ТДГБ Калинина М.В).

Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) и колонофиброскопия (КФС) с прицельной биопсией выполнены у всех пациентов, в отделении эндоскопии (ТДГБ, зав. отделением Недумов Ю.Н.). ЭГДС проводилась видеоскопом "Fujinon" серии 200G-5 (Япония), КФС - видеоскопом "Fujinon" ЕС - 250 WM 5, ЕС - 250 WL 5, ЕС - 250 HL 5. Для морфологической верификации диагноза проведена прицельная биопсия слизистой толстой кишки у 101 ребенка. Оценить биоптат удалость только у 90 пациентов. Материал исследовался в отделении

патологической анатомии ТДГБ (зав. отделением к.м.н, Катасонова Л.П.). Все биоптаты консультированы проф. Новиковой A.B. или проф. Капулером Л.Л.

Проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование влияния рекомбинантных ИФН-а в свечах (виферон, кипферон) на показатели клинических, иммунологических и дисбиотических нарушений у 101 ребенка с ВЗК. Полное обследование больных проводилось в период обострения заболевания в течение первых 7 дней от момента госпитализации, а также в стадии начинающейся ремиссии на 30 суток, через 3 и 6 месяцев от начала обострения заболевания.

Статистическая обработка проводилась на персональном компьютере с использованием прикладных программ "Microsoft Exel 2007" и "Biostatica V 4.03". Для оценки достоверности различий средних показателей между признаками использовались параметрические и непараметрические критерии. Результаты считались статистически достоверными при р < 0,05.

Результаты собственных исследований.

Исследуемые больные были разделены на 2 группы. Основную группу составил 101 ребенок с ВЗК (34 ребенка дошкольного возраста и 67 - школьного возраста). В группу сравнения включен 101 ребенок с функциональными нарушениями толстой кишки (34 - дошкольного и 67 школьного возраста).

Таблица 2.

Распределение обследуемых детей по группам. _

Группы детей Контингент - дети Число детей

Основная группа (дети с ВЗК п=101) дошкольного возраста 34

школьного возраста 67

Группа сравнения (дети с функциональными нарушениями толстой кишки п=101) дошкольного возраста 34

школьного возраста 67

Из 101 пациентов с ВЗК - ЯК диагностирован у 22 (21,8%), БК - у 5 (4,95%), ЭК - у 42 (41,6%), НК - у 32 (31,7 %) детей. Нами проведена оценка частоты ВЗК в зависимости от возраста у 101 больного с верифицированным диагнозом. Обнаружено, что чаще всего ВЗК диагностируется в возрасте 1 - 4 лет (24,75%) и 12 - 14 лет (22,75%). Достоверной разницы между мальчиками и девочками не было отмечено (р>0,05). У 70% матерей детей с ВЗК достоверно

чаще отмечался отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (р<0,05) (токсикозы 1 и 2-ой половины беременности, угроза ее прерывания, железо-дефицитная анемия, недоношенность более 4-х недель, курение). У 66,3% детей основной группы в анамнезе достоверно чаще определялась пищевая аллергия (р<0,01), перенесенные острые кишечные инфекции (у 73,3%, р<0,001), антибиотико-ассоциированная диарея (у 62,4%, р<0,001), пассивное курение ребенка (у 71,3%, р< 0,001).

Установлено, что характер болевого синдрома у детей с ВЗК в значительной мере отличался от такового в группе сравнения: у 87,1% отмечались несвязанные с приемом пищи боли в животе, предшествующие дефекации (р<0,05). Достоверной разницы между характером болевого синдрома у детей с разными вариантами ВЗК нами не установлено (р>0,05). Статистически достоверно чаще у детей основной группы встречались жалобы на учащенный жидкий стул с примесью крови и слизи, нежели чем в группе сравнения (р<0,05). Характерной особенностью детей с ВЗК явились ночные дефекации. Как видно из таблицы 3, достоверной разницы со стороны стула у детей с различными вариантами ВЗК не выявлено (р<0,05).

Таблица 3.

Характеристика стула у пациентов с различными с Ьормами ВЗК (* и > 0,05].

Показатели ЯК (п=22) БК (п=5) ЭК (п=42) НК (п=32)

п % п % п % п %

Жидкий стул 20 90,9 4 80* 40 95,2* 31 96,9*

Учащение стула 18 81,8 4 80 39 92,8* 29 90,6

Ночные дефекации 19 86,3 4 80 29 69,0* 22 68,7*

Примесь слизи в стуле 16 72,7 2 40* 36 85,7* 26 81,3*

Примесь крови в стуле 21 95,5 5 100 41 97,6 31 96,9

Астенический синдром в виде повышенной утомляемости, головокружений, общей слабости был выражен у детей с ВЗК (р<0,05), однако достоверных различий при разных вариантах этих заболеваний нами не выявлено.

У детей с разными вариантами ВЗК нами выявлена потеря массы в течение нескольких месяцев в дебюте заболевания. У детей с ЯК потеря массы тела за 2 месяца от начала болезни составила 17,1±6,8%, при ЭК - 11,1±7,1%, при НК -

15,4±5,9%. Наибольший дефицит массы, в дебюте заболевания, отмечен у детей с БК-21,4±6,8%.

При анализе лабораторных показателей у детей с ВЗК нами отмечен умеренный лейкоцитоз от 9,7 до 11,3x109 с папочкоядерным сдвигом, что достоверно выше, нежели чем в группе сравнения (р<0,001). Железодефицитное состояние выявлено у всех пациентов с разными вариантами ВЗК, в отличие от детей группы сравнения (р<0,001). Достоверной разницы показателей у детей с разными вариантами ВЗК не выявлено. Обнаружена корреляция между снижением уровня ферритина и повышением показателя анизоцитоза (ИТМ) у детей с разными вариантами ВЗК (г=0,84) (табл. 4).

Таблица 4.

Показатели дефицита железа у детей с разными вариантами ВЗК._

Показатели ЯК Б К ЭК НК Группа сравнения

Гемоглобин 112±10,1 114±12,1 116±11,8 113±13,1 130±13,3

Цветовой показатель 0,81±0,12 0,8±0,12 0,8±0,11 0,8±0,13 0,9±0,12

МСУ 78,8±3,1 78,1±3,0 78,6±1,1 78,8±2,3 85±5,3

МСН 27,3±1,8 27,4±2,2 27,2±1,9 27,3±3,1 28,5±2,5

МСНС 29,7±2,5 30,1±3,1 29,6±2,9 30,2±1,9 34,5±2,75

15,6±1,4 16,6±1,9 16,4±1,8 16±2,0 12,5±0,7

Ферритин 9,45±4,2 7,17±3,9 8,8±4,9 9,1 ±4,6 56±21

Сывороточное железо 7,35±2,6 8,03±3,6 6,99±4,1 7±2,8 21,1±3,8

Железосвязывающая способность 70,5±9,8 81,1±11,5 80,3±14,1 78,9±4,9 38±3,9

Показателями наличия воспалительного процесса у больных ВЗК являются

уровень С-реактивного белка (СРБ) и ревматоидного фактора в сыворотке крови. У детей основной группы достоверно чаще наблюдалось повышение содержания СРБ и ревматоидного фактора, нежели чем в группе сравнения (р<0,001). Проведя анализ показателей СРБ и ревматоидного фактора при различных вариантах ВЗК, достоверных различий данных показателей нами не получено.

Таблица 5.

Средние показатели СРБ и ревматоидного фактора у детей с ВЗК (р>0,05).

Показатели ЯК (п= 22) БК (п=5) ЭК (п=42) НК (п=32) Норма

СРБ 33,0±13,3 31,0±14,1 32,0±9,9 38,0±12,4 < 8 мг/мл

Ревматоидный фактор 101,0±30,3 112,0±33,8 98,0±28,6 102,0±32,2 < 15 мг/мл

Всем пациентам с ВЗК проведена реакция прямой гемагглютинации с сальмонеллезными, дизентерийными и иерсиниозными диагностикумами. Достоверно чаще в группе детей с ВЗК, нежели в группе сравнения, отмечались маркеры, свидетельствующие о перенесенной сальмонеллезной (у 81,1%) и иерсиниозной (у 46,5%) инфекциях (р<0,001). Достоверного различия данных показателей среди больных с разными вариантами ВЗК не выявлено. Повышенный титр антител к вирусу цитомегалии достоверно чаще (р<0,05) выявлялся у детей с ВЗК (у 89,1%, в группе сравнения у 63,3%). Антитела к вирусу Эпштейн-Барр (ядерный антиген ^С-ИА-ВЭБ) у детей с ВЗК выявлены у 100% пациентов, тогда как в группе сравнения только в 25,7% случаев. Достоверной разницы у детей с разными вариантами ВЗК не выявлено (табл.6).

Таблица 6.

Особенности «инфекционного статуса» у больных с ВЗК._

Показатели ЯК п= 22 БК п= 5 ЭК п=42 НК п=32

абс. ч. % абс. ч. % абс. ч. % абс. ч. %

РПГА к иерсиниям в титре 1:200 11 50 2 40 19 45,2 15 46,8

РПГА к сальмонеллам в титре 1:200 18 81,8 3 60 32 76,2 28 87,5

Повышенный уровень ^ в к СМУ 19 86,3 5 100 36 85,7 28 87,5

Повышенный уровень ДО-КА-ВЭБ * 21 95,5 5 100 42 100 32 100

Сравнение ЯК с другими вариантами ВЗК р > 0,05

Анализируя показатели копрограммы у детей основной группы, нами не выявлено достоверной разницы между отдельными вариантами ВЗК. Установлено, что состояние микробиоценоза толстой кишки существенно не различается у детей с ВЗК и группы сравнения (р>0,05).

Колонофиброскопия (КФС), проведенная у 101 ребенка с ВЗК, в 95% случаев выявила тотальное поражение слизистой толстой кишки. У подавляющего большинства больных, как школьного, так и дошкольного возраста, наблюдается выраженный отек слизистой (98%), контактная кровоточивость (81%). Достоверно чаще среди детей школьного возраста отмечалась сглаженность сосудистого рисунка (86,5%), нежели у детей дошкольного возраста 55,9% (р<0,01), что, вероятно, обусловлено большей длительностью

заболевания. Эрозии слизистой толстой кишки у детей дошкольного возраста выявлялись в 1,5 раза реже (41,2%), чем среди детей школьного возраста (71,6%) (р<0,05). Язвенные дефекты слизистой толстой кишки встречались достоверно чаще у детей школьного возраста (р<0,001). Псевдополипоз слизистой толстой кишки выявлялся с одинаковой частотой, как у детей младшей (20%), так старшей группы возрастной группы (22,7%). Проведя сравнение разных вариантов ВЗК (таблица 7) было обнаружено, что гиперемия слизистой толстой кишки, отек, сглаженность сосудистого рисунка встречаются с одинаковой частотой у детей с ЯК, БК и ЭК. У детей с НК сглаженность сосудистого рисунка, эрозии и язвы слизистой толстой кишки выявляются реже, что затрудняет постановку эндоскопического диагноза. Псевдополипоз слизистой толстой кишки достоверно чаще отмечен у детей с ЯК, нежели чем при других вариантах ВЗК (р<0,05). У детей с ЭК достоверно чаще отмечена гиперемия слизистой толстой кишки участками, чем при других вариантах ВЗК (р<0,05). Эрозии выявляются при всех вариантах ВЗК, достоверно чаще при ЯК и ЭК, чем при НК (р<0,05). При БК эрозии выявлены только у 40% пациентов, язвы у 60%, но при небольшой исследуемой группе детей достоверно судить о данном показателе не представляется возможным.

Таблица 7.

Частота эндоскопических изменений толстой кишки, выявленных при КФС при

Вариант колита ЯК п=22 БК п=5 ЭК п=32 НК п=42

Признаки абс.ч. % абс.ч. % абс.ч. % абс.ч. %

Тотальное поражение слизистой 21 95,5 5 100 30 93,7 40 95,2

Поражение только левых отделов 1 4,5 1 20 4 12,5 - -

Гиперемия слизистой тотально 21 95,5 5 100 22 68,7 37 88

Гиперемия слизистой участками 1 4,5 - - 8 25 4 9,5

Отек слизистой 21 95,5 5 100 30 93,7 39 92,8

Контактная кровоточивость 20 90,9 3 60 24 75 31 73,8

Сглаженность сосудистого рисунка 20 90,9 4 80 29 90,6 24 57,1

Эрозии 14 63,6 2 40 28 87,5 12 28,6

Язвы 8 36,4 3 60 10 31,2 9 21,4

Псевдополипоз 7 31,8 1 20 6 18,7 9 21,4

Стенозирование 1 4,5 - - - - - -

Учитывая, что в патогенезе ВЗК имеют значения иммунопатологические нарушения, нами проводилось определение некоторых иммунологических показателей у 180 детей [90 детей с ВЗК (60 - школьного и 30 - дошкольного возраста) - основная группа и 90 детей с функциональными нарушениями толстой кишки (60 школьного и 30 дошкольного возраста)] (Таблица 9). У детей с ВЗК выявляются нарушения в гуморальном звене иммунитета в виде снижения уровня сывороточного Ig А, достоверное повышение уровня Ig М, G, Е, по сравнению с группой сравнения (р<0,001). Снижение уровня Ig А и повышение Ig Е часто наблюдается при разных аутоиммунных процессах [Хаитов P.M. (1997)]. У детей основной группы (п=90) выявлено достоверное повышение IL-4, по отношению к группе сравнения (р<0,001). Высокий уровень IL-4 может объяснить снижение уровня фагоцитоза и повышение уровня общего Ig Е у детей с ВЗК. Отмечается также достоверное повышение уровня Ig G и Ig М в сыворотке крови в основной группе, тогда как в группе сравнения данные показатели в пределах возрастной нормы (р<0,001). У больных основной группы в 100% случаев отмечается повышение общего Ig Е более чем в 2 раза и снижение показателей фагоцитоза на треть от нижней границы нормы, в отличие от группы сравнения (р<0,001). Высокий уровень Ig Е выявлен у детей с ВЗК, даже у тех детей, у которых не было отягощенного аллергоанамнеза. Сниженный уровень фагоцитоза и повышение общего количества моноцитов в периферической крови косвенно свидетельствует о недостаточности фагоцитоза при достаточно высокой активности самих нейтрофилов и моноцитов (НСТ-спонтанный и индуцированный повышены), в отличие от детей группы сравнения (р<0,001). Также у детей с ВЗК были выявлены нарушения со стороны нейтрофильного звена - резкое повышение содержания в крови хемота-ксического фактора нейтрофилов (IL-8) с гиперактивацией кислород-зависимого метаболизма этих клеток по данным теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ сп. и НСТ инд), что, вероятно, объясняет выраженную

миграцию нейтрофилов в слизистую толстой кишки. Уровень 1Ь-8 у детей основной группы достигает 152±36,6 пг\мл (при норме до 10), а в группе сравнения только 9,6±2,8 пг\мл (р<0,001). По мнению Мухиной Ю.Г. (2010) дисбаланс иммунного статуса и повышение антител к облигатной микрофлоре толстой кишки являются тем фоном, который приводит к активации условно-

Рисунок 1.

Основные иммунологические показатели у детей с ВЗК и в группе сравнения.

У пациентов основной группы выявлено увеличение содержания антагониста интерлейкина-1 (1Ь-1ЯА), который ингибирует 1И-зависимые механизмы инициации иммунного ответа по клеточному типу. Отмечается достаточная активация иммунокомпетентных клеток (нормальное количество НЬА-ОЯ-лимфоцитов), что достоверно не различается с данными группы сравнения (р>0,05). У детей основной группы выявлено снижение готовности иммунокомпетентных клеток к апоптозу (снижение экспрессии СО 95-рецепторов) по отношению к группе сравнения (р<0,001). Избыточная секреция ИФН-у (44,39±22,56 пк/мл), выявленная у детей основной группы, значительно активирует моноцитарно-макрофагальную систему и усиливает индукцию синтеза 1Ь-1 и ФНО-а макрофагами. Увеличение уровня данного цитокина в сыворотке крови может являться следствием иммуновоспалительного процесса в кишечнике. Увеличение в сыворотке крови уровня эндогенного 1Ь-1ЯА (антогониста 1Ь-1) и 1Ь-10, является попыткой организма уравновесить

провоспалительные и противовоспалительные системы иммунитета. Достоверных различий иммунных показателей в зависимости от варианта ВЗК и возраста нами не выявлено.

Таким образом, установлено, что у детей с ВЗК в период обострения заболевания, помимо выраженного болевого синдрома (боли, несвязанные с пищей, но предшествующие дефекации), характерной клинической картины (частый жидкий стул со слизью и примесями крови, повышенная утомляемость, бледность, сухость кожи), нарушений копрологии и микробиоценоза кишечника, происходят значительные иммунопатологические сдвиги (снижение уровня ^ А, повышение уровня 1§ Е, М, в, как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов). Полученные данные явились основанием для включения в комплексную терапию больных с воспалительными заболеваниями кишечника ИФН-а. Лечение больных проводилось в соответствии с современными клиническими рекомендациями. Больные с ВЗК получали препарат 5-АСК - салофальк из расчета 40 - 50/мг на кг массы в сутки. При выявлении относительной экзокринной недостаточности поджелудочной железы назначались ферментные препараты на основе панкреатина. Дети с функциональными нарушениями ЖКТ получали седативную микстуру, дюфалак и минеральную воду (донат магния). Нами проведены сравнительные, плацебо-контролируемые исследования эффективности применения различных препаратов рекомбинатнтных ИФН-а в свечах - Виферон, Кипферон и Плацебо.

Таблица 8.

Применение препаратов ИФН- а у больных с ВЗК (п=63)._

Дети школьного возраста (п=43) Дети дошкольного возраста (п=20)

Виферон Кипферон Плацебо Виферон Кипферон Плацебо

16 15 12 20 0 0

Свечи использовались в течение 30 дней (первые 10 дней по 1 свече х 2 раза в день, следующие 20 дней по 1 свече х 2 раза в день через день). Оценка динамики клинических изменений проводилась на 10 - 15 день после отмены препарата. Двенадцать детей в возрасте от 7 до 15 лет получали свечи плацебо.

Таблица 9.

ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ВЫЯВЛЕННЫЕ У ДЕТЕЙ С ВЗК В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА __(М±т, р)___

Дошкольники Школьники р* сравнение

Основная Группа Основная Группа между

Показатели группа (п=30) сравнения (п=30) Р группа (п=60) сравнения (п=60) Р школьниками и дошкольникам

абс.ч. абс.ч. и

18 А (0,88 -2,08%) 0,76±0,19 2,21±3 <0,01 0,77±0,17 2,11±1,3 <0,05 > 0,05

^М (0,22 -1,32%) 1,63±0,39 0,76±0,30 <0,001 2,21±3 0,89±0,3 <0,001 >0,05

^ в (8,8 -13,6%) 15±3,06 11,14±1,47 <0,001 16,8±3,01 12,11±1,27 <0,001 >0,05

^ Е (<120 КШ/1) 240±84,4 75,03±32,12 <0,001 247±80,4 88,06±22,1 <0,001 >0,05

Фагоцитоз (70 - 80%) 53,1±12,82 75,7±3,6 <0,001 51,1±13,81 78,2±4,1 < 0,001 >0,05

НСТ спонтанный (80- 272,3±98,3 91,9±21,5 < 0,001 292,3±78,3 93,3±7,95 <0,001 >0,05

99%)

НСТ 297,5±79,5 142,8±25,12 <0,001 299,5±89,5 148,1±35,2 <0,001 >0,05

индуцированный (130-153%)

СБ 95 23,17±7,37 53,97±10,69 <0,001 24,1±7,34 43,9±15,9 < 0,001 >0,05

опосредованный апоптоз (41-63%)

СЭ54 - адгезия (16- 10,7±4,15 21,6±5,37 <0,001 9,7±3,15 24,2±6,7 <0,001 >0,05

32%)

СБ 71 (0 - 10%) 5,73±6,8 5,3±9,7 >0,05 5,77±6,6 5,3±9,3 >0,8 >0,05

(активированные Т-лимфоциты)

НЬА БЯ 11,75±3,8 13,57±1,9 <0,05 11,65±1,8 13,67±1,8 <0,03 > 0,05

(9,5-17%)

СЭ 25(1Ь 2 рецептор) 1,84±1,4 3±1,3 < 0,005 2,14±1,4 3±1,3 < 0,005 > 0,05

1 - 5 % -

ИТФ-у сывороточные (0-5 пгк\мл) 44,39±22,56 3±1,43 < 0,005 42,29±21,56 3±1,43 < 0,005 >0,05

ИТФ-у спонтанный (0-5 пгк\мл) 107,4±216,9 3,3±1,6 <0,05 109,1±216,1 3,3±1,6 <0,05 >0,05

ИТФ-у индуцированный (350- 1000 пгк\мл) 4292±689 385±133 < 0,005 4289±689 385±133 < 0,005 >0,05

ИТФ-а сывороточный (0-5 пгк\мл) 20,33± 14,42 2,9±1,19 <0,001 20,33± 14,42 2,9±1,19 <0,001 >0,05

ИТФ-а спонтанный (0-5 пгк\мл) 11,32±8,6 2,63±1,49 <0,001 11,32±8,6 2,63±1,49 <0,001 >0,05

ИТФ-й индуцированный (250 - 600 пгк\мл) 436±401 342±79,6 >0,05 436±401 342±79,6 <0,3 >0,05

IL-8 (0-10 пкг\мл) 152±36,6 9,6±2,8 <0,001 157±36,1 9,9±0,8 <0,001 >0,5

IL-10 (0-10 пкг\мл) 164±61,3 8,4±4,2 <0,001 174±61,1 9,4±1,27 <0,001 >0,5

IL-6 (0-10 пкг\мл) 124,8±55,47 7,73±4,02 <0,001 124,6±55,41 6,51±3,12 < 0,001 >0,5

1L-4 (0-10 пкг\мл) 106,7±62,1 8,8±3,6 <0,001 112,7±62,4 8,8±3,3 <0,001 >0,5

IL-IRA (0 - 50 пкг\мл) 265,1±91,7 36,7±10,4 < 0,001 254,1±91,6 32,7±9,4 <0,001 >0,5

ФНО-d (0-10 пкг\мл) 91,83±45,3 6,6±4,2 < 0,001 92,86±45,7 6,6±4,1 <0,001 >0,5

Динамика клинических симптомов заболевания, на фоне применения Виферона и Кипферона, была очень схожей, достоверных отличий не выявлено. По сравнению с группой плацебо достоверно отмечалось сохранение разжиженного стула в группе детей, получавших плацебо (р<0,005). Уменьшение абдоми-нального синдрома и выявления патологических примесей в стуле (слизи и крови) быстрее происходило в группе детей, получавших виферон и кипферон, нежели чем в группе плацебо (р<0,05).

Воспалительные изменения со стороны крови при разных вариантах ВЗК являются объективным маркером наличия воспаления в организме.

Таблица 10.

Динамика показателей клинического анализа крови у детей на фоне лечения __ИФН-а (М±т).__

Показатели Виферон Кипе >ерон Плацебо

Лейкоциты крови 11,1±4,3* 8,9±1,1 13,9±1,9 9,1±1,3 11,9±1,9 11,3±1,9

Папочкоядерные нейтрофилы 0,644 ±0,77* 0,510± 0,120 0,800 ±0,120 0,505 ±0,134 0,720 ±0,199 0,678 ±0,219

Моноциты 0,952* ±0,87 0,654 ±0,210 0,910 ±0,090 0,650 ±0,199 0,846 ±0,178 0,907 ±0,320

СОЭ 19±5,1 16,2±2,8 22±3,4 17,2±2,5 20±8 16,8±3,4

р < 0,05

Анализируя полученные данные, видно, что в крови детей, получавших препараты ИФН-а, быстрее снижался уровень лейкоцитоза и моноцитоза по сравнению с группой плацебо (р<0,05). Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) достоверно не различалась в группах детей получавших препарат ИФН-а и группе плацебо (р>0,05).В таблице 10 представлена динамика показателей клинического анализа крови через 10 дней применения Виферона, Кипферона и Плацебо. Достоверных различий между группой детей, получавших свечи Виферон и Кипферон, не выявлено. Изменение уровня СРБ сыворотки крови представлено на рисунке 2, достоверных различий между препаратами Виферон и Кипферон не выявлено, в группе плацебо снижение СРБ происходит меньше (р<0,05).

СРБ норлв О - 8 ^^^мn (р < 0,06 г%э сравмв(*иос

ВИФЕРОН КИПФЕРОН ПЛАЦЕБО

Рисунок 2. Динамика СРБ по данным биохимии крови в группе больных ВЗК на фоне применения ИФН-а.

Нами проведен анализ влияния препаратов ИФН-а на состояние микробиоценоза кишечника. Следует отметить, что препараты-пробиотики для коррекции микробиоценоза кишечника у детей с ВЗК нами не назначались. Установлено значительное улучшение состояния микробиоценоза толстой кишки у детей с ВЗК после курса терапии рекомбинатнтными ИФН-а в свечах (Виферон и Кипферон) по сравнению с плацебо (рис. 3).

Рисунок 3. Нормализация микробиоценоза кишечника у детей на фоне терапии.

По полученным данным на фоне применения препаратов ИФН-а нормализация микробного пейзажа кишечника отмечается более чем у 80% детей с ВЗК, в группе плацебо только у трети детей. Существенной разницы в эффекте на микробиоценоз кишечника у детей, получавших свечи Виферон и Кипферон

По данным иммунологических показателей отмечено, что у детей с ВЗК, получавших препараты ИФН-а достоверно повышается уровень А, 1§ в,

снижается уровень провоспалительных цитокинов 1Ь-8, 1Ь-6, ФНО-а по сравнению в группой плацебо (р<0,05).

Таблица 11.

Сравнительная характеристика иммунных показателей на фоне применения _кипферона, виферона и плацебо (М±т, р)._

Показатели Виферон Кипферон Плацебо

п абс. п абс. п абс.

18 А (0,88 -2,08г\л) 16 2,2* 15 1,88* 12 0,79

1йМ(0,22-1,32г\л) 16 1,09 15 1,2 12 1,4

^ й (8,8 - 13,6г\л) 16 18,4 15 16,4 12 15,1

1й Е (<120 КШ\1) 16 155* 15 185* 12 211

Фагоцитоз (70 -80%) 16 55,7 15 56,1 12 52,1

СО 95 опосред. апоптоз (41-63%) 16 39 15 37,8 12 28,4

НЬА ОЛ (9,5-17%) 16 11,6 15 12,9 12 12,4

СО 25(1Ь 2 рецептор) 1 - 5 % 16 2,1 15 2,2 12 2,2

ИТФ-у сывороточный (0-5 пгк\мл) 16 33,9 15 36,9 12 41,4

ИТФ-у спонтанный (0-5 пгк\мл) 16 96,3 15 97,7 12 99,7

ИТФ-у индуцированный (350-1000 пгк\мл) 16 9858 15 9850 12 -

ИТФ-а сывороточный (0-5 пгк\мл) 16 229 15 230 - -

ИТФ-а спонтанный (0-5 пгк\мл) 16 142 15 147 - -

ИТФ-а индуцированный (250 - 600 пгк\мл) 16 1446 15 1436 - -

1Ь-8 (0-10 пкг\мл) 16 59,6* 15 59,9* 12 88,1

1Ь-10 (0 - 10 пкг\мл) 16 183 15 166 12 144

1Ь-6 (0-10 пкг\мл) 16 77,3* 15 79,4* 12 108

1Ь-4 (0-10 пкг\мл) 16 116 15 118 12 110

1Ь-1ЯА (0 - 50 пкг\мл) 16 276 15 275 12 276

ФНО-а (0-10 пкг\мл) 16 36,6* 15 42,4* 12 76,1

* р<0,05

В результате проведенного исследования (таблица 11) нами установлено, что достоверные различия между группами детей, получавшими виферон и кипферон, не было отмечено (р >0,05). В группах детей, получавших препараты ИФН-а и плацебо, обнаружено достоверное повышение уровня 1§А (р<0,05) и снижение уровня ^Е (р<0,05). Уровень хемотаксического фактора нейтрофилов (1Ь-8) на фоне лечения препаратами ИФН-а достоверно снизился в 3 раза. В

группе детей, получавших плацебо, уровень их так же снижался, но в меньшей степени (р<0,05), что свидетельствует о подавлении активности воспаления. Между детьми, получавшими кипферон и виферон, достоверной разницы показателей не было выявлено. Интерлейкин 6 (1Ь-6), являющийся прово-спалительным цитокином, после курса ИФН-а достоверно снижался по сравнению с группой плацебо (р<0,05).

Достоверной разницы между показателями 1Ь-6 в группах детей, получавших виферон и кипферон, не было выявлено (р>0,05). Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а) после курса терапии препаратами ИФН-а достоверно уменьшался в сравнении с группой плацебо (р<0,05). Снижение 1Ь-6 и ФНО-а после курса терапии препаратами ИФН-а может свидетельствовать о купировании активности воспаления. Уровень ИФН-а и ИФН-у удалось проследить только в группе детей, получавших виферон и кипферон. Достоверных различий между ними не было выявлено. Однако по сравнению с изучаемыми показателями до лечения, отмечалась достоверная одинаковая динамика уровня сывороточного и спонтанного ИФН-у и повышение ИФН-а в группах детей, получавших виферон и кипферон (р<0,005). Таким образом, достоверной разницы при применении свечей виферон и кипферон по иммунологическим показателям нами не было выявлено.

Для оценки выраженности воспалительного процесса в организме можно использовать определение лейкоцит-модулирующей (флогогенной) активности сыворотки крови [Маянский Д.Н. (1996)]. Согласно результатам ранее проведенных исследований, значения КФА сыворотки крови у детей с ЯК и БК не зависят от локализации и протяженности процесса [Маянская И.В. (2009)]. Уровень значения КФА лейкоцитов крови у здоровых детей менее 0,5 ЕД. В нашей работе выявлено, что при разных вариантах ВЗК уровень КФА лейкоцитов крови был значительно выше. У детей с ЯК КФА лейкоцитов крови составил 0,95±0,11, с БК 1,1±0,13, с ЭК 0,96±0,13, с НК 0,95±0,12. Нами проведено исследование флогогенной активности крови у 63 детей с ВЗК до лечения и у 38 - после курса терапии рекомбинантными ИФН-а (рисунок 4). По представленным данным видно, что уровень КФА лейкоцитов крови к биоптату

кишки до начала лечения был выше нормы, на фоне применения свечей Виферона и Кипферона снижался примерно в 2 раза, тогда как в группе, получавшей свечи Плацебо, данный показатель снижался только 24%. Установлено, что после курса терапии препаратами ИФН-а получены наиболее низкие показатели КФА лейкоцитов крови к биоптату, чем в группе детей, получавших Плацебо (р<0,05). Проведя параллель между клиническими и иммунологическими показателями и данными КФА крови к биоптату толстой кишки видно, что данные уровня КФА лейкоцитов крови к биоптату толстой кишки объективно отражают начало ремиссии у пациентов с разными вариантами ВЗК. Данный показатель был использован для оценки эффективности терапии в течение года наблюдения за пациентами с разными вариантами ВЗК.

ж БК эк 1-К

ВИФЕРОН ВИФЕЯОН КЛТФЕРОН ПЛА1.ЩБО

Рисунок 4. Значения КФА лейкоцитов крови к биоптату у детей с разными вариантами ВЗК.

Согласно полученным данным видно, что после одного курса ИФН-а (свечи Виферон и Кипферон) уровень КФА лейкоцитов крови к биоптату толстой кишки сохраняется ниже чем в группе детей получавших плацебо. Данный показатель учитывался через 1, 3, 6 и 12 месяцев после курса терапии (рисунок 5). Нами отмечено повышение уровня КФА лейкоцитов крови к биоптату толстой кишки у пациентов с разными вариантами ВЗК. Он повышался за несколько недель до первых проявлений рецидива болезни, что может быть использовано для ранней диагностики обострений заболевания и ранней коррекции терапии. По полученным данным выявлена положительная

корреляция между повышением уровня 1§ А, 1Ь-10, снижением 1Ь-8,1Ь-6, ФНО-а и снижением уровня КФА лейкоцитов крови к биоптату толстой кишки (г=0,84).

Катамнестические наблюдения больных основной и контрольной групп проведены через 3, 6 и 12 месяцев после начала лечения. При анализе основных жалоб, объективных симптомов, показателей микробиоценоза кишечника, иммунологических данных было отмечено, что наиболее стойкая ремиссия была получена у больных основной группы (п=63), которая получала дополнительно к базисной терапии рекомбинантные ИФН-а в свечах (Виферон и Кипферон). По данным клинического анализа крови отмечено снижение уровня лейкоцитов, СОЭ, моноцитов в группах детей, получавших препарат ИФН-а (р<0,05), по сравнению с группой плацебо. Изменение уровня СРБ сыворотки крови было более выражено в группе детей получавших ИФН-а (р<0,05), нежели чем в группе плацебо.

гт

1 0,8 0,6

12 месяцев

о,4 н „_______ 6 месяцев

0.2

1 мэсяц з месяца

S Виферон (БК) q кипферон (ЭК) ф. Виферон (Ж) д Плацебо (НО

Рисунок 5. Динамика КФА на фоне применения препаратов ИНФ-а.

Отмечено снижение СРБ в 2 раза в группе детей с разными вариантами ВЗК, получавших ИФН-а, тогда как в группе плацебо снижение данных показателей происходит только на 23,7%. Достоверных различий между группами детей получавших препараты Виферон и Кипферон, нами не выявлено. До лечения у детей с ВЗК выявлен дисбактериоз кишечника 2 -3 степени у 88% пациентов, который характеризовался высевом золотистого стафилококка (71,55%), грибов рода Candida (>60%), снижением общего количества бифидобактерий и лактобактерий у 100% детей дошкольного возраста, а у детей

школьного возраста только у 25% и 56,4% (соответственно). На фоне применения препаратов ИФН-а достоверно быстрее нормализовался уровень облигатной микрофлоры толстой кишки в обеих возрастных группах, не зависимо от варианта ВЗК. После курса ИФН-а у детей с разными вариантами ВЗК нормализация факультативной флоры в толстой кишке отмечена у 82%, а в группе плацебо только у трети больных (р<0,05).

На рисунке 6 представлены данные катамнестического наблюдения детей с ВЗК за 5 лет. По полученным данным видно, что частота диагностирования ЯК и БК у детей с ранее недифференцированным колитом возрастает, в частности БК в 3,5 раза, что говорит о сложностях диагностики в ранний период заболевания. В группе детей с морфологически диагностированным ЭК через 5 лет у 6% детей диагностирован ЯК

41,6%

ж ек эк н<

Рисунок 6. Катамнестическое наблюдение детей с ВЗК за 5 лет.

Учитывая рост частоты ВЗК у детей в последние дестилетия, частоту и тяжесть осложнений, раннюю инвалидизацию проблема ранней диагностики и расширения возможностей терапии у детей ВЗК стоит очень остро. В данной работе доказано, что применение препаратов ИФН-а, в неинвазивной лекарственной форме (свечи), на ряду со стандартной терапией ВЗК, достоверно приводит к стойкому положительному эффекту, как по данным клинико-лабораторным данным, так и по иммунологическому ответу.

ВЫВОДЫ:

I. При проведении клинико-лабораторного и иммунологического обследования достоверных различий между разными вариантами ВЗК у детей

нами не получено. Основой при проведении дифференциального диагноза между различными вариантами ВЗК является морфобиоптическое исследование.

2. По данным иммунологического исследования у детей с ВЗК вне зависимости от возраста выявлено снижение уровня А, фагоцитоза на 15 - 20% и С095, также повышение уровня ^ М, в, Е, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (повышены 1Ь-4,1Ь-6,11-8,1Ь-10, ФНО-а). Достоверной разницы при разных вариантах ВЗК не выявлено.

3. При определении КФА лейкоцитов крови с применением материала собственной слизистой толстой кишки выявлено значительное повышение данного показателя у детей с разными вариантами ВЗК. В динамике через один месяц выявлено снижение КФА лейкоцитов крови в 2 раза после курса ИФН-а, а в группе детей получавших плацебо данный показатель снизился только на четверть (р<0,05). В катамнезе при исследовании КФА лейкоцитов крови к биоптату слизистой толстой кишки выявлено более длительное снижение данного показателя у детей после курса ИФН-а, по сравнению с группой плацебо (р<0,05), что свидетельствует о более стойкой ремиссии у детей с ВЗК после курса лечения препаратами ИФН-а. Доказано, что проведение курса терапии рекомбинатнтными ИФН-а способствует более быстрому достижению ремиссии ВЗК и снижает вероятность обострения. По полученным данным выявлена положительная корреляция между повышением уровня ^ А, 1Ь-10, снижением 1Ь-8, 1Ь-6, ФНО-а и снижением уровня КФА лейкоцитов крови к биоптату толстой кишки (г=0,84).

4. Включение в терапию ВЗК рекомбинатнтных ИФН-а сопровождается достоверным снижением в крови уровня провоспалительных цитокинов 1Ь-8, 6, ФНО-а и нормализацией уровня иммуноглобулинов А, М, в, Е. Отмечается значительное повышение индуцированного ИФН-а и ИФН-у, что говорит о нормализации интерферонового ответа.

5. Применение ИФН-а в комплексной терапии детей с разными вариантами ВЗК способствует нормализации микрофлоры толстой кишки, по срав-

нению с группой плацебо(р<0,05). В частности отмечается подавление роста золотистого стафилококка и грибов рода Candida, повышение содержания бифидо- и лактобактерий в толстой кишке в 1,5 раза, по сравнению с группой плацебо (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Детям с хроническими ВЗК необходимо проводить определение коэффициента флогогенной активности (КФА) лейкоцитов крови к биоп-тату толстой кишки, что помогает не только оценить эффективность терапии (базисной и рекомбинатнтными ИФН-а), но и прогнозировать развитие рецидива заболевания еще до появления его клинических проявлений.

2. При выявлении стойкого дефицита железа в совокупности с нарушениями функции кишечника, у детей всех возрастных групп, необходимо проведение КФС с биопсией для ранней диагностики ВЗК.

3. Рекомендовано в терапию хронических ВЗК включать препараты реком-бинатнтных ИФН-а. в свечах (виферон, кипферон).

Список сокращений:

• ЯК - язвенный колит

• БК - болезнь Крона

• ЭК - эозинофильный колит

• НК - недифференцированный колит

• ВЗК - воспалительные заболевания кишечника

• КФС - колонофиброскопия

• ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

• КФА - коэффициент флагогенной активности

• ВЭБ - вирус Эпштейн Барр

• ЖДА - железо-дефцитная анемия

• 1Ь - ингерлейиш

• ИФН - интерферон

• ФНО - фактор некроза опухоли

• - иммуноглобулин

• МСУ - средний объем эритроцитов

• МСН - среднее абсолютное содержание гемоглобина в одном эритроците

• МСНС - средняя концентрация гемоглобина в эритроците

• ГШ\У - распределение эритроцитов по объему

Список работ опубликованных по теме диссертации:

1. Захарова И.Н., Колобашкина И.М., Катаева Л.А., Малова Н.Е., Бережная И.В. Причины кровотечений из ЖКТ у детей и тактика их неотложной терапии //Сборник материалов 7-й конференции «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей.-2000.-С.98.

2. Коровина H.A., Захарова И.Н., Бережная И.В. Патогенетическое обоснование глюкокортикостероидной и иммуносупрессивной терапии при воспалительных заболеваниях толстой кишки у детей //Детская больница-2002, №4.-С.24 - 26.

3. Коровина H.A., Захарова И.Н., Катаева JI.A., Бережная И.В. Применение иммунокорректоров в комплексном лечении хронических воспалительных заболеваний кишечника у детей //Детская гастроэнтерология. -2004.-С. 1217.

4. Малиновская В.В., Коровина H.A., Захарова И.Н., Лыкина Е.В., Сугян Н.Г., Бережная И.В. Коррекция нарушений местного иммунитета при дисбиозе кишечника у детей //Российский медицинский журнал. Приложение Мать и дитя. - 2006, том 14, №1,— С.57 - 62.

5. Бережная И.В., Захарова И.Н., Коровина H.A., Лыкина Е.В., Малиновская В.В., Сугян Н.Г. Коррекция нарушений местного иммунитета при дисбиозе кишечника у детей //РМЖ, 2007, том 15 (№ 29)-С.15- 18.

6. Захарова И.Н., Коровина H.A., Катаева Л.А. Бережная И.В. Лечение хронических воспалительных заболеваний кишечника у детей //Медицинский совет. - 2007. - С.62 - 67.

7. Захарова И.Н., Коровина H.A., Катаева Л.А., Бережная И.В. Особенности течения и лечения хронических воспалительных заболеваний кишечника у детей //Всероссийская научно-практическая конференция «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей». - 2008.

8. Захарова И.Н., Бережная И.В. Хронические воспалительные заболевания толстой кишки у детей: диагностика и лечение//Эффективная фармакотерапия в педиатрии. - 2009, №1,- С. 10 -21.

9. Захарова И.Н., Коровина H.A., Копейкин В.Н., Бережная И.В., Татаркина О.В. Современные возможности диагностики хронических воспалительных заболеваний толстой кишки у детей (часть 2)//Вопросы практической педиатрии. - 2009, том 4, №2. - С. 56-63.

Ю.Захарова И.Н., Малиновская В.В., Коровина H.A., Копейкин В.Н., Бережная И.В., Еремеева A.B. Современные возможности лечения хронических воспалительных заболеваний толстой кишки у детей (часть 3)//Вопросы практической педиатрии. - 2009, том 4, №3. - С. 53 -64.

Подписано в печать: 23.03.2011г. Заказ № 11030 Тираж 100 экз. ' Печать цифровая. Типография ООО «ППЦ«4Цвета» 142171, Московская область, г. Щербинка, ул. Космонавтов, д Тел: (495) 510-60-22 Эл. адрес: scherbinka@m-city.ru