Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Особенности опийного абстинентного синдрома у больных гепатитом С (клиника, биохимия, лечение)

На правах ружописи

Казутина Елизавета Александровна

ОСОБЕННОСТИ ОПИЙНОГО АБСТИНЕНТНОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ "С" (клиника, биохимия, лечение)

14.00.45 - НАРКОЛОГИЯ 14.00.18 - ПСИХИАТРИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена в Государственном научном центре социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского МЗ РФ.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Т.В. Клименко доктор медицинских наук А.З. Дроздов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л.С. Дмитриев доктор медицинских наук, профессор СА. Овсянников

Ведущее учреждение:

Национальный научный центр наркологии МЗ РФ.

Защита диссертации состоится " 24 " февраля 2004 г.

в_час. на заседании диссертационного совета Д.208.024.01

при Государственном научном центре социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского.

Адрес: 119992ГСП-2, г.Москва, Кропоткинский пер., 23.

Автореферат разослан "_"_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

И.Н. Винннкова

2004-4 20034

ОБШДЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. С 1990 по 2000 IT. заболеваемость наркоманиями в России возросла почти в 10 раз (Кошкина Е.А., 2001). При этом одной из наиболее распространенных наркоманий является опийная. Она занимает первое место в структуре заболеваемости и болезненности наркоманиями практически во всех регионах России (Рохлина М.Л., 1999). Отдаленные эффекты злоупотребления опиатами характеризуются развитием разнообразных медицинских и социальных последствий: психические и сомато-неврологические расстройства, социальная дезадаптация, формирование криминального вектора поведения. Вероятность и тяжесть их развития определяется токсическим эффектом опиатов, выраженностью клинических проявлений зависимости, а также характером и тяжестью сочетанной патологии, среди которой в последние годы все большее значение имеют вирусные гепатиты и особенно гепатит "С". По данным последних лет почти у половины лиц, страдающих опийной наркоманией, наблюдается гепатит "С" (Шувалова Е.П., 1995).

Вследствие гепатотропного воздействия вируса гепатита " С" нарушается синтетическая и дезинтоксикационная функции печени с увеличением активности некоторых печеночных ферментов и в первую очередь ACT, АЛТ, гамма-ГГТ (Шувалова Е.П. и со-авт., 1995). Нарушение печеночных функций вызывает изменение реактивности организма и метаболизма употребляемых больными лекарственных препаратов, что не может не влиять на клиническое течение всех составляющих опийной наркомании и особенно абстинентного синдрома, развитие и клиническое оформление которого определяются многообразными метаболическими нарушениями, в том числе и связанными с функционированием печени (Белоусов Ю.Б., 1997).

Формирование физической зависимости от приема психоактивных веществ непосредственно связано с патологией центральных и периферических катехоламиновых систем (Herz A., 1998;

Kish SJ. ct а1.(. 2001). Тем не менее, механизмы участия катехол-аминовых систем в патогенезе опийной наркомании изучены недостаточно; немногое известно об особенностях периферического обмена катехоламинов при сочетании вирусной патологии печени с опийным абстинентным синдромом.

Имеющиеся к настоящему времени единичные исследования по изучению особенностей опийного абстинентного синдрома у больных гепатитом "С" показали, что феноменологическое содержание опийного абстинентного синдрома в этих случаях определяется перераспределением ведущих в его структуре симптомов в сторону превалирования астенодепрессивных (Котов СВ., 2001),

Для купирования опийного абстинентного синдрома помимо общих дезинтоксикационных мероприятий используется специфическая медикаментозная терапия. Последние годы в лечебную схему все чаще включаются обладающие гепатотропным эффектом финлепсин, коаксил, хлорпротиксен (Пятницкая И.Н., 1975, 1994; Рохлина М.Л., 1999). Изменение фармакокинетики и фармакодинамики этих'лекарственных средств за счет имеющегося гепатита (Белоусов Ю.Б., 1997) не может не влиять на эффективность терапии опийного абстинентного синдрома в этих случаях и па возможность развития побочных эффектов. Однако наличие сочетанной печеночной патологии, как правило, не учитывается, и предлагаемые лечебные мероприятия определяются только наличием абстинентного синдрома.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Оптимизация методов купирования опийного абстинентного синдрома у больных с гепатитом " С" на основании изучения его клинических особенностей, биохимических (уровень активности печеночных ферментов в крови) и нейрохимических показателей (дофамин, норадреналин, адреналин и их метаболиты) в крови и моче.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1.. Изучение клинических особенностей опийного абстинентного синдрома у больных с гепатитом "С".

2. Проведение сравнительного биохимического анализа у больных гепатитом "С" на высоте развития абстинентных. рас -стройств и после их медикаментозного купирования (дофамин, норадреналин, адреналин и их метаболиты в крови и моче, АЛТ,

ACT, гамма-ГГТ, щелочная фосфатаза, ЛДГ, уровень билирубина, альбуминов).

3. Оценка влияния финлепсина, коаксила, хлорпротикссна, традиционно использующихся при лечении опийного абстинентного синдрома, на динамику обратного развития абстинентных расстройств и на заявленные показатели биохимического статуса пациентов.

4. Разработка рекомендаций по адекватному лечению опийного абстинентного синдрома у пациентов с вирусным гепатитом "С".

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые на основе клинико-психопатологического и клинико-биохимического методов исследования получены систематизированные сведения о клинических особенностях течения опийного абстинентного синдрома у больных гепатитом " С", в том числе и на фоне его медикаментозной терапии. В зависимости от соотношения в клинической структуре опийного абстинентного синдрома психопатологических и сома-тоневрологических расстройств выделены его клинические варианты: 1) с преобладанием шггоксикациошгых расстройств; 2) с преобладанием диспепсических расстройств; 3) с преобладанием психопатологических расстройств. Показано, что на высоте развития опийной абстиненции наблюдается повышение уровня активности АлАТ и АсАТ, значительное увеличение активности щелочной фосфатазы, повышение уровня триглицеридов и активности у-ГТТП. После медикаментозного купирования опийного абстинентного синдрома у пациентов с HVC-инфекцией наблюдается значительное повышение активности АлАт и щелочной фосфата-зы. Совокупность новых клинико-биохимических сведений составила основу для разработки практических рекомендаций по вопросам лечения опийного абстинентного синдрома у больных гепатитом "С".

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Показано, что наличие со-четанного с опийной наркоманией вирусного гепатита "С" оказывает патопластичесхое влияние на клиническое оформление опийного абстинентного синдрома, что имеет диагностическое и практическое значение. Изучение биохимического и нейрохимического профиля у больных гепатитом "С" в период клинически развернутого опийного абстинентного синдрома и после его ме-

дикаментозного купирования свидетельствует о значительном повреждении гепатоцитов. На основании этого предложена медикаментозная схема купирования опийного синдрома отмены, ассоциированного, с гепатитом "С", с включением медикаментозных средств, направленных на купирование манифестных симптомов гепатита. Доказана нецелесообразность использования в комплексной схеме лечения хлорпротиксена, оказывающего цитостатисе-скос действие, финлепсина, повышающего активность печеночных трансаминаз, и коаксила, изменяющего в этих случаях метаболизм и экскрецию.

АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Материалы диссертации доложены на проблемном совете по общей психиатрии ГНЦ ССП им. В.П.Сербского 23 января и 22 мая 2003 г.

Результаты исследования используются в лечебной работе наркологического отделения ГНЦ ССП им. В.П.Сербского, в Пав-лово-Посадской психиатрической больнице № 15, в наркологическом диспансере № 9 г.Москвы, в работе судебно-психиатричес-ких экспертных комиссии при ЦМОКПб.

По результатам исследования опубликовано 3 научные работы, 3 поданы в печать.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на .....страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и указателя литературы, содержащего. . . . источников, из которых . . . отечественных и .....

иностранных. Во введении обоснована актуальность, исследования, сформулированы его цель и задачи, а также научная новизна и практическая значимость исследования. В первой главе приводится анализ научных исследований, посвященных проблеме опийного абстинентного синдрома и гепатита "С" и их сочетанию. Вторая глава содержит общую характеристику материала и методов исследования. В третьей главе изложены результаты кли-нико-психопатологического и клинико-биохимического обследования больных с гепатитом "С" на всех этапах развития опийного абстинентного синдрома. В четвертой главе приведены результаты изучения патокинеза и корреляции клинико-психопатоло-гических и клинико-биохимических проявлений опийного абсти-

нснтного синдрома у больных гепатитом "С" на фоне его медикаментозной терапии и проведена оценка эффективности различных способов его лечения. Работа проиллюстрирована 3 клиническими наблюдениями, 17 таблицами и 19 диаграммами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. В соответствии с целью исследования и поставленными задачами было обследовано 60 больных опийным абстинентным синдромом и гепатитом "С". В тематические группы не включались лица с опийной наркоманией, страдающие другими вирусными гепатитами, и лица, в отношении которых имелись достоверные сведения (анамнестические и клинические) о наличии у них хронического алкоголизма либо полинаркомании.

Все обследованные находились на стационарном лечении в ГНЦ ССП им. В.П.Сербского в 1999-2002 гг.

В зависимости от клинической формы вирусного гепатита обследованные были разделены на 2 группы: больные с латентными (субклиническими, инаппарантными) формами вирусного гепатита аСи (1 группа — 45 человек), больные с манифестными (безжелтушными) формами гепатита "С" (2 группа — 15 человек). В качестве контрольной группы обследованы 15 больных опийным абстинентным синдромом без вирусного гепатита " С .

В группе обследованных 73 мужчины (97,7%), 2 женщины (2,6%).

Возраст больных на момент обследования от 16 до 27 лет (средний возраст 21,5 лет (±1,3)), с преобладанием лиц в возрасте 19-21 года (47,9%).

Первое знакомство с наркотиками у большинства обследованных (68,81% и 53,30% в 1-й-2 группах и у 53,36% в контрольной) пришлось на возраст моложе 16 лет.

У всех больных была диагностирована 2 стадия опийной наркомании. К моменту обследования у всех больных выявлялось основное расстройство второй стадии зависимости — абстинентный синдром. Давность наркомании у больных 1 группы 4,8 года (±1,2), во 2 группе - 5,1 года (±1,5), в контрольной группе -4,9 года (±1,5). Средняя суточная доза внутривенно употрсбляе-

мого героина к периоду обследования в 1 группе 1,2 г. (±0,3), во 2 группе — 1,5 г. (±0,2), в контрольной группе — 1,1 г. (±0,1). У большинства больных первой (68,8%) и второй (73,3%) групп инфицирование вирусом гепатита "С было связано с внутривенным введением опиатов.

Период клинической манифестации гепатита "С" характеризовался симптомами интоксикации в виде физической слабости, повышенной раздражительности, нарушений глубины и продолжительности сна, снижения аппетита, появления тошноты и рвоты. У большинства больных (55%) отмечалась гепатомегалия.

У 46,6% обследованных при отсутствии манифестной симптоматики гепатита выявлялась периодически возникающая немотивированная физическая слабость, астенизация, субъективно неприятные ощущения в области правого подреберья.

Методы исследования: клинико-психопатологический, кли-нико-биохимический, клинико -статистический.

В качестве, дополнительных для объективной верификации состояния больных на различных этапах заболевания использовались неврологическое, соматическое и другие исследования.

В процессе обработки клинического материала для систематизации полученных данных применялась специально разработанная карта, содержащая 120 позиций, которые отражали основные клинико-анамкестические данные о развитии опийной наркомании и гепатита "С".

Забор крови у больных на маркеры вирусного гепатита осуществлялся при поступлении на стационарное лечение одновременно с взятием крови на ВИЧ-инфекцию, биохимические и клинические исследования (АлАт, билирубин, белково-осадочные пробы и др.).

При оценке результатов исследования и проведения сравнительного анализа лечения использовалась шкала общего клинического впечатления (S. Bazire, 1996).

Статистическая обработка результатов исследования проведена на персональном компьютере с использованием программы MICROSOFT EXCEL 5.0 и включала в себя определение средних величин показателей (М); расчет стандартных ошибок средних величин этих показателей (m); выявление достоверности различий показателей в сравниваемых группах с использованием t-крите-рия Стыодента — различия считались достоверными при вероят-

ности 95% (р<0,05) и выше; выявление возможных связей между изучаемыми показателями с помощью вычисления коэффициентов корреляции (г) при критерии достоверности 1>3. При коэффициенте корреляции (г)<0,3 связь расценивалась как слабая, при (г)>0,7 - как сильная (Сепетлиев Д., 1968; Гублер ЕВ., 1978; Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н., 1990).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛВДОВАНИЯ

У больных гепатитом "С" абстинентный синдром формировался на фоне непрерывного ритма наркотизации. Через 8—12 часов после последней инъекции наркотика появлялись признаки первой фазы абстинентного синдрома: зевота (6,7%), слезотечение (30,7%), насморк с чиханием (69,4%). Актуализировалось патологическое влечение к наркотику, появлялось чувство внутренней неудовлетворенности (17,3%), эмоциональной напряженности (22,7%). Наряду с этим проявлялись манифестные признаки гепатита "С", больше.выраженные у больных 2 группы: физическая слабость, повышенная раздражительность, снижение аппетита (47,5% и 86,6%), тошнота, рвота (56,4% и 93,3%).

Во второй фазе абстинентного синдрома наблюдалось чувство озноба, сменяющееся чувством жара (68,8%; 86,6%). Появлялось ощущение неудобства в мышцах спины, ног, шеи и рук (95,5%; 93,3%; 66,8% по группам соответственно).

Признаки третьей фазы абстинентного синдрома развивались к концу вторых суток отмены наркотика, когда у всех больных появлялись алгические расстройства, нарушение настроения либо в форме дисфории с переживанием тоски и тревога (27,6%; 20%; 13,2%), либо в виде эмоциональной угнетенности (27,6%; 23,7%; 31,9%) или апатии (15,5%; 13,6%; 18,5%). В половине наблюдений (51,1%; 60,0%) выявлялась гепатомегалия (исключая пациентов контрольной группы).

Четвертая фаза абстинентного синдрома возникала на 3-й сутки отмены, она отличалась клинической завершенностью всех его структурных компонентов с одновременным усилением диспепсических расстройств.

У всех больных в структуре абстинентного синдрома выделялись разнообразные соматоневрологические расстройства, соот-

ношение которых в группах исследования было различным. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, запор, метеоризм, боли в эпитастральной области, диарея) выявлялись у 95,5% обследованных первой группы, у 93,3% лиц второй группы и лишь у 1 человека из контрольной группы. Изменения артериального давления (умеренная гипертензия) наблюдались достаточно редко — 4,4%; 6,6%; 6,6% по группам соответственно. Разнообразные неврологические расстройства (головокружение, головная боль, сонливость, атаксия) наблюдались в 15,5%; 33,5% и 40,0% случаев соответственно по группам исследования, вегетативные расстройства обычно в виде гиперемии, гипергидроза, слезотечения обнаруживались в 33,3%; 73,3% и 45,8% случаев. '

Наряду с типичными для абстинентного синдрома расстройствами у больных 1 и 2 групп выявлялись также симптомы интоксикации, обусловленные гепатитом " С : физическая слабость (95,5%; 73,3% соответственно), повышенная раздражительность (27,6%; 40%), снижение аппетита (68,6%; 86,6%), тошнота и рвота (33,3%; 93,3%), гепатомегалия (51,1%; 60,0%). Эти расстройства соответствовали "симптомокомплексу острого гепатита" и являлись отражением обострения (реактивации) хронического процесса, обусловленного гепатитом "С".

Поскольку клинические проявления опийного абстинентного синдрома и гепатита "С" в периоде обострения во многом изоморфны, наличие двух этиопатогенетических факторов способствовало усилению характеризующих их клинических симптомов и утяжелению клиники абстинентного синдрома в целом.

Сравнительный анализ тяжести опийного абстинентного синдрома по группам исследования (оценка каждого симптома осуществлялась по 3 балльной шкале: 0 — отсутствие симптома, 1 — слабо выраженный, 2 — умеренно выраженный, 3 — сильно выраженный симптом) показал, что у больных первой и контрольной групп преобладал абстинентный синдром средней тяжести, у больных второй группы — тяжелой степени. При этом установлена сильная корреляционная связь между тяжестью абстинентного синдрома и средней суточной дозой употребляемого героина (г=0,72), а также длительностью периода наркотизации (г=0,75). Также установлена сильная корреляционная связь (г=0,74) между тяжестью

опийного абстинентного синдрома и формой гепатита " С" (суб-клиничесхая и манифестная).

Изучение синдромальной структуры опийного абстинентного синдрома выявило его клиническую неоднородность. В соответствии с этим были выделены клинические варианты опийного абстинентного синдрома, ассоциированного с вирусным гепатитом "С":

1. Абстинентный синдром с преобладанием интоксикационных расстройств.

2. Абстинентный синдром с преобладанием диспепсических расстройств.

3. Абстинентный синдром с преобладанием психопатологических расстройств.

Абстинентный синдром с преобладанием интоксикационных расстройств (25 больных; 41,6%) характеризовался преобладанием физической слабости, повышенной раздражительности, артралгии, миалгии. Наблюдались головокружения, головная боль, повышенная сонливость. Пациенты жаловались на боли в суставах и мышцах, на общую слабость, вялость, на затруднения при умственном напряжении, трудности концентрации внимания, сосредоточения. Часто наблюдался субфебрилитет. При биохимическом исследова-шш крови выявлялось повышение активности АлАТ (128,5+10,5), АсАТ (79,5±3,7), щелочной фосфатазы (295,5± 11,5), у-ГГТП (96,5+1,5), также отмечалось незначительное повышение уровня триглицеридов (1,88+0,02).

Абстинентный синдром с преобладанием диспепсических расстройств (22 больных; 56,6%) характеризовался снижением аппетита вплоть до анорексии; тошнотой, рвотой, чувством дискомфорта в эпигастральной области, наблюдались запор, метеоризм или диарея. Больных беспокоили чувство тяжести или распира-ния в эпигастральной области и в области правого подреберья, иногда наблюдались острые приступообразные боли, обусловленные растяжением капсулы печени. Выявлялась увеличенная с паль-паторно гладкой поверхностью и плотноэластической консистенции печень. Язык был обложен серым или желтоватым налетом, сухой. При биохимическом исследовании крови была повышена активность АлАТ (208,5+18,5), АсАТ (85,5±4,5); резко повышена активность щелочной фосфатазы (315,5+_12,5) и у-ГГТП

(150,5+2,5), также отмечалось повышение уровня тригянцеридов (2,12+0,02).

В клинической картине абстинентного синдрома с преобладанием психопатологических расстройств (13 больных; 21,8%) доминировали расстройства настроения по типу дисфории, повышенная раздражительность и возбудимость, гетероагрессивность, отказ от проводимого лечения, патологическое влечение к наркотику, эмоциональная напряженность. Биохимическое исследование крови выявляло незначительно повышенную активность АлАТ (76,5+4,5) и АсАТ (68,5+2,5), остальные показатели регистрировались в пределах нормы.

Выраженность цитолитического синдрома на высоте абстинентного состояния оценивалась по уровню АлАТ и АсАТ сыворотки крови. У больных первой группы эти показатели имели наивысшие значения (в среднем 210,1+22,0 и 88,5+4,3), у больных второй группы они регистрировались на меньшем уровне (131,4+11,0 и 79,1+3,5). При манифестном течении гепатита "С" уровень АлАТ был достоверно выше чем при латентном (р<0,05).

Значительное увеличение активности щелочной фосфатазы (р<0,05) наблюдалось у больных второй группы с манифестным течением гепатита "С" (320,5+12,0), что говорит об увеличении синтеза фермента клетками в ответ на холестаз и на поражение паренхимы печени. У больных первой группы с латентным течением гепатита "С" наблюдалось незначительное повышение уровня активности щелочной фосфатазы (290,5+11,0), которое может быть отнесено к верхней границе физиологических колебаний. У больных контрольной группы активность щелочной фосфатазы была в пределах нормы.

Повышение уровня триглицеридов, указывающее на нарушение жирового обмена при поражении паренхимы печени, наблюдалось только у больных второй группы (2,14+0,02), в то время как у больных первой и контрольной групп уровень триглицери-дов был в пределах нормы.

Активность у-ГТТП, как показателя печеночной недостаточности, была повышена и при манифестном и при латентном течении HCV-инфекции (151,2+2,5 и 139,3+2,1 соответственно), что может свидетельствовать об индукции гепатоцеллюлярного фермента лекарственными веществами или наркотиком. У пациентов контрольной группы активность у-ГГТП была в пределах нормы.

В целом биохимические показатели поражения печеночной ткани свидетельствовали об обострении процесса ИСУ-инфекции в период абстинентного синдрома. При этом степень повреждения гепатоцитов при опийной наркомании, ассоциированной с гепатитом "С", более выражена, чем у больных с наркоманией без гепатита.

Средние цифры экскреции катехоламинов на фоне отмены приема наркотического вещества значительно превышали контрольные показатели. Особенно заметно усиление экскреции адреналина и ДОФУК, а также снижение концентрации ДОФА в порционной моче. Если увеличение содержания адреналина скорее всего связано с активацией неспецифических стресс-адаптивных систем организма при развитии синдрома отмены, то источник увеличенной секреции ДОФУК в значительной степени имеет центральный характер. В целом же наличие вирусной инфекции не сказывается на перестройках состояния катехоламиновой системы при опийном абстинентном синдроме.

Задачи терапии опийного абстинентного синдрома у больных гепатитом "С" состояли в том, чтобы купировать или максимально смягчить имеющиеся соматоневрологические, вегетативные и психопатологические расстройства.

По получаемому лечению больные были разделены на четыре группы.

Группа А (30 человек, из них 23 — с латентным течением гепатита, 7 — с манифестным) - получали терапию согласно традиционных! схемам интенсивной терапии больных с опийным абстинентным синдромом (т. н. базовая схема лечения): клофелин (0,18-0,3 мг в сутки на 4 приема в таблетках), седальгин (0,41,0 г в сутки на 4 приема в таблетках), грандаксин (0,1-0,15 г в сутки на 3 приема в таблетках), сонапакс (30—50 мг в сутки на 4 приема в таблетках), реладорм (1—2 таблетки на ночь), карсил (3-6 таблеток на 3 приема в сутки); инъекции витаминов: Вр В6— по 2,0 мл 5%-го раствора (чередовались через день), В12 — по 400 мкг в сутки.

Группа В (10 человек, из них 8-е латентным течением гепатита, 2-е манифестным) - вместо сонапакса для купирования патологического влечения к наркотикам получали хлорпро-тиксен в дозе 50 мг 1 раз в сутки в таблетках.

Группа С (10 человек, из них 7 — с латентным течением гепатита, 3-е манифестным) — дополшггелыю к традиционной терапии получали финлепсин в дозе 200 мг в сутки на 4 приема в таблетках.

Группа Б (10 человек, из них 7 — с латентным течением гепатита, 3-е манифестным) — дополнительно к традиционной терапии для купирования депрессивной симптоматики получали коаксил по 25 мг 2 раза в сутки.

Указанные схемы лечения применялись в максимальных дозах в течение 5-ти дней, затем производилось постепенное снижение доз до уровня курсовых.

Дозы используемых лекарственных средств определялись с учетом биологических факторов: количество употреблявшегося героина в сутки, длительность наркотизации, конституция и вес больного.

При использовании всех перечисленных вариантов медикаментозной терапии заметный клинический эффект наблюдался уже на 3-ий день терапии. На 7-ой день достигалась редукция психопатологических и неврологических нарушений, вегетативной симптоматики, болевого синдрома.

Заметное купирование манифестных симптомов гепатита " С" наблюдалось на 3-ий день терапии и только у больных группы А. На 7-ой день терапии хороший положительный эффект достигался также только в группе А (редукция симптоматики в 77,3%), в остальных группах выраженность манифестных симптомов гепатита " С" осталась практически неизмененной. Следует отметить, что даже при констатации хорошего положительного эффекта от терапии у всех больных, имевших гепатомегалию в период абстинентных расстройств, она сохранялась.

Анализ обратной динамики манифестных симптомов гепатита "С на фоне терапии опийного абстинентного синдрома установил сильную корреляционную связь (г=0,78) между получаемым лечением и выраженностью симптоматики на 7-ой день терапии.

Недостаточная обратная динамика манифестных симптомов гепатита " С" на фоне терапии опийного абстинентного синдрома также свидетельствует об обострении в период синдрома отмены ассоциированного с наркоманией заболевания и, как следствие, требует дополнительного лечения.

У большинства обследованных длительность абстинентного синдрома на фоне медикаментозной терапии была от 5 до 10 дней (93,3% и 73,3% по группам 1 и 2 соответственно). Длительность абстинентного синдрома более 10 дней (4,4% и 26,7%) и менее 5 дней (1 человек из первой группы) наблюдалась существенно реже. У большинства больных контрольной группы (60,0%) длительность абстинентного синдрома была от 5 до 10 дней, а у 40,0% — менее 5-ти дней.

В группе А медикаментозное купирование опийного абстинентного синдрома достигалось обычно за 5-10 дней (96,7%), значительно реже за более короткий срок (3,3%). В группах В, С и Б редукция абстинентной симптоматики достигалась за более продолжительные сроки лечения: за 5-10 дней 70,2%; 80,6%; 90,3% по группам соответственно), более чем за 10 дней - 29,8%; 19,4%; 9,7%.

Сопоставление длительности абстинентного синдрома с различными клиническими параметрами опийной наркомании и гепатита "С выявило сильную корреляционную связь с инфицированием гепатитом "С" (г=0,72), клинической формой (латентная, манифестная) вирусного гепатита "С" (г=0,75) и получаемым лечением.

После медикаментозного купирования опийного абстинентного синдрома наблюдалось значительное повышение активности АлАт и щелочной фосфатазы у всех пациентов с ИУС-инфекцией (р<0,05). При наличии сохраняющейся после купирования абстинентного синдрома гепатомегалии эти данные говорят о нарастании в печени мезенхимально-воспалительной реакции, цитолиза гепатоцитов и дистрофических процессов.

У больных группы В на фоне лечения наблюдалось значительное (р<0,05) повышение активности АлАТ и щелочной фос-фатазы не только в сравнении с больными группы А и контрольной группы, но и в сравнении с этими же показателями на высоте максимального развития клиники опийного абстинентного синдрома. Это может свидетельствовать о гепатоцеллюлярном повреждении препаратом хлорпротиксен, который обладает цитостатичес-ким действием.

У пациентов группы С наблюдалось значительное (р<0,05) повышение активности печеночных трансаминаз (АлАТ, АсАг), что может свидетельствовать о гепатоцеллюлярном повреждении вследствие использования финлепсина.

У пациентов группы Б наблюдалось значительное (р<0,05) повышение активности у-ГГТП, что может быть свидетельством индукции гепатоцеллюлярного фермента лекарственными веществами (в данном случае коаксилом).

Таким образом, проведенное исследование показало нецелесообразность включения в комплексную медикаментозную схему лечения опийного абстинентного синдрома у больных гепатитом "С" таких лекарственных средств как хлорпротиксен (цитостати-ческос действие на гепатоциты), финлепсин (повышение активности печеночных трансаминаз), коаксил (нарушается метаболизм и экскреция препарата).

Биохимические особенности экскреции катехоламинов (увеличение уровня адреналина и ДОФУК и снижение концентрации ДОФА и иорадреналина) у больных гепатитом " С" после медикаментозной редукции абстинентных расстройств могут свидетельствовать о сохраняющемся дисбалансе систем положительного подкрепления подкорковых образований и о сохраняющемся, хотя и менее остром, стрессовом состоянии. Наличие сочетанной вирусной патологии не вносит изменений в картину перестроек метаболизма катехоламинов, которая определяется исключительно наличием основного психического расстройства в виде героиновой наркомании.

В соответствии с выявленными клинико-биохимическими корреляциями опийного абстинентного синдрома у больных с гепатитом " С" лечение синдрома отмены должно состоять из двух базисных блоков с обязательным контролем биохимических показателей печеночных функций.

Первый блок состоит их комплексной медикаментозной схемы лечения, традиционно используемой для купирования опийного абстинентного синдрома, но с учетом имеющейся патологии печени:

- проведение дезинтоксикационной, дегидратационной, се-дативной, антипсихотической, антидепрессивной, анальге-зирующей терапии;

- симптоматическое лечение, направленное на купирование вегетативной симптоматики, алгических проявлений, соматических расстройств;

- прием высоких доз витаминов;

- у данной группы больных следует избегать использования в схеме лечения таких препаратов, как хлорпотиксен, фин-лепсин, коаксил.

Во второй блок включаются "дополнительные" методы терапии, направленные на купирование менифестных симптомов гепатита "С":

- щадящий диетический режим (стол №5 по Певзнеру);

- дезинтоксикационная терапия с примененем энтеросорбен-тов и инфузионных препаратов;

- для коррекции метаболизма и энергетики гепатоцитов следует использовать метилурацил (0,5 г в сутки на 4 приема в таблетках), токоферол (по 50-100 мг в сутки на 2 приема), карсил (3-6 таблеток в сутки).

При выборе медикаментозных средств для лечения опийного абстинентного синдрома у больных гепатитом "С" необходимо учитывать, что действие гепатотропных вирусов вызывает:изме-нение функций печени и метаболизма лекарственных препаратов. Предпочтительно в этих случаях использовать препараты, фарма-кокинетика и фармакодинамика которых при поражении печени не изменяется, что облегчает подбор эффективной дозы и снижает риск развития неожиданных осложнений, в частности, при полифармакотерапии.

выводы

1. Клиническая картина опийного абстинентного синдрома при сочетании его с вирусным гепатитом " С" характеризуется ати-пичностью, проявляющейся на всех этапах его развития.

1.1. Античность клиники опийного абстинентного синдрома связана с полиморфизмом развивающихся при этом психопатологических и соматовегетативных расстройств, возникновение и выраженность которых обусловлены синэргическим взаимодействием клинических проявлений, типичных для опийного абстинентного синдрома и для манифестных стадий вирусного гепатита "С".

- 1.2. Изоморфизм клинических проявлений вирусного гепатита "С" и опийного абстинентного синдрома по механизму си-нэргического взаимодействия обуславливает утяжеление клинической картины опийного абстинентного синдрома.

2. Выраженность соматопсихопатологических расстройств опийного абстинентного синдрома коррелирует с клиническими формами гепатита "С" — при манифестных формах гепатита " С" наблюдаются клинически более тяжелые абстинентные расстройства, при субхлинических — более легкие проявления синдрома отмены.

3. В зависимости от соотношения психопатологических и соматоневрологических расстройств наблюдаются следующие клинические варианты опийного абстинентного синдрома у больных вирусным гепатитом "С":

1) абстинентный синдром с преобладанием интоксикационных расстройств;

2) абстинентный синдром с преобладанием диспепсических

расстройств;

3) абстинентный синдром с преобладанием психопатологических расстройств.

4. Степень повреждения гепатоцитов при опийном абстинентном синдроме, ассоциированном с гепатитом "С", более выражена, чем у больных с наркоманией без гепатита, о чем свидс-

тельствует увеличение активности печеночных ферментов — маркеров цитолиза и внугрипеченочного холестаза: ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы и у-ГГТП.

5. Терапевтическая динамика абстинентных расстройств опережает обратную динамику манифестировавших на фоне абстиненции клинических проявлений гепатита "С". При этом наиболее стойким расстройством оказывается гепатомегалия.

6. После купирования абстинентных расстройств наблюдается значительное повышение активности АлАт и щелочной фосфатазы у пациентов с HVC-инфекцией, что говорит о нарастании в печени мезенхимально-воспалительной реакции, цитолиза гепа-тоцитов и дистрофических процессов.

7. Опийный абстинентный синдром сопровождается значительным увеличением экскреции катехоламинов, при этом особенно выражено повышение уровня адреналина и ДОФУК в порционной моче. Столь выраженное усиление экскреции основного метаболита дофамина свидетельствует о нарушении функций подкорковых дофаминергических структур положительного подкрепления, что может явиться основной причиной развития клинических симптомов отмены.

7.1. Наличие вирусной патологии не вносит изменений в картину перестроек метаболизма катехоламинов, которая определяется исключительно наличием основного психического расстройства в виде героиновой наркомании.

8. Лечение опийного абстинентного синдрома должно состоять из двух базисных блоков — традиционные комплексные схемы медикаментозного купирования опийного абстинентного синдрома и "дополнительные" методы, направленные на лечение манифестных симптомов гепатита "С" с обязательным контролем биохимических показателей печеночных функций.

8.1. У больных гепатитом "С" при купировании опийного абстинентного синдрома следует избегать использования в комплексной схеме медикаментозной терапии таких лекарственных средств как: хлорпротиксен (оказывает цитостатическое действие), финлепсин (повышает активность печеночных трансаминаз), ко-аксил (нарушается метаболизм и экскреция препарата).

СЛИСОКРАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности опийного абстинентного синдрома у больных вирусным гепатитом С. в соавт. с Т.В.Клименко // Современные проблемы наркологии. Материалы международной научно-практической конференции. 18-20 ноября 2002 г. Москва. - С.34.

2. Клинико-психопатологические особенности опийного абстинентного синдрома у больных гепатитом С. // Вестник Смоленской Медицинской Академии. — № 4. - 2003. - С.24-25.

3. Особенности опийного абстинентного синдрома у больных гепатитом С. // Материалы Российской конференции "Аффективные и шизоаффективные расстройства", 1-3 октября 2003 г. Москва. — С.209.

4. Особенности печеночных показателей крови у больных с опийным абстинентным синдромом на фоне гепатита С. В соавт. с А.З. Дроздовым, Б.М. Коганом, Т.В. Клименко. // Российский психиатрический журнал №6 за 2003 г. (в печати).

5. Соотношение свободных и конъюгированных форм катехола-минов у больных с героиновой наркоманией при синдроме отмены. В соавт. с Коганом Б.М., Дроздовым А.З., Маиьковской И.В. // Российский психиатрический журнал №б за 2003 г. (в печати).

6. Клинико-бкохимические корреляции опийного абстинентного синдрома у больных гепатитом С на фоне терапии. В соавт. с Т.В. Клименко. // Журнал "Наркология" (в печати).

Сдано в набор 06.01.04 г. Подписано в печать 12.01.04 г. Формат 84x108/32. Бумага офсетная №1. Печать офс. Усл. печ. л. 1,25. Тирах IOO . Заказ 2. Цена договорная.

Набрано и отпечатано в Редакционном отделе Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им.В.П.Сербского 119992 ГСП-2, Москва, Кропоткинский пер., 23.

РНБ Русский фонд

2004-4 20034

Актуальность изучения. В настоящее время наблюдается катастрофический рост наркоманий, с 1990 по 2000 гг. заболеваемость наркоманиями в России возросла почти в 10 раз (Кошкина Е.А., 2001). Одной из наиболее распространенных в России наркоманий является опийная. Она занимает первое место в структуре заболеваемости и болезненности наркоманиями практически во всех регионах России (Рохлина M.JI.1999). Описанию клинической картины синдрома зависимости от опиатов посвящено много исследований (Стрельчук И.В., 1949,1956, Бориневич В.В.,1963, Пятницкая И.Н., 1975,1994, Морозов Г.В., Боголепов Н.Н.,1984, Рохлина M.JI.1999). Абстинентный синдром формируется совместно с синдромом психической зависимости и ростом толерантности на второй стадии синдрома зависимости от опиатов и характеризуется многочисленными клиническими проявлениями, в том числе и интоксикационными (Стрельчук И.В.,1956, Пятницкая И.Н., 1975,1994, Ураков И.Г., Колесников А.А.,1979).

У 50% лиц, страдающих опийной наркоманией наблюдается гепатит С. В настоящее время по оценкам специалистов гепатитом С заражено около 3% населения земного шара. На его долю приходится около 20% регистрируемых случаев острого и 70% случаев хронического гепатита (Шувалова Е.П., 1995).

ГС обладает чрезвычайно высокими хрониогенными свойствами и способен длительно персистировать в организме инфицированного. Показано, что гепатогенные вирусы вызывают вакуолизацию, сморщивание, липидную дистрофию и даже распад клеточных элементов печени. В связи с этим ухудшаются процессы метаболизма и выведения из организма продуктов распада, что приводит к развитию общетоксического синдрома (Шувалова Е.П, 1995). Из-за гепатотропного воздействия вируса нарушается синтетическая и дезинтоксикационная функции печени с увеличением активности некоторых печеночных фементов (ACT, AJTT, гамма-ГТТ). У больных отмечается гипоальбуминемия и гипергаммаглобулинемия (Шувалова Е.П., Антонов М.М., Антонова Т.В., Беляева Т.В., Змушко Е.И.,1995). Нарушение печеночных функций вызывает изменение реактивности организма и метаболизма лекарственных препаратов (Белоусов Ю.Б., 1997), что не может не влиять на клиническое течение опийного абстинентного синдрома.

Показано, что гепатоциты имеют соответствующий рецепторный аппарат для восприятия гормонов катехоламиновой природы и реагируют на изменение в крови концентрации этих веществ (Хазанов А.И., 1996; Яковлев А.А., Виноградова Е.Н., 1997; Иванова В.В.,1997). Эта функция так же нарушается при разрушении клеток вирусом гепатита С. Так же и при абстинентном синдроме имеется значительный дисбаланс в катехоламиновой системе, что в итоге приводит к общему ухудшению соматического состояния больного. Так, показано, что психические проявления абстинентных синдромов в рамках алкоголизма и опийной наркомании обусловлены нарушениями функционального статуса моноаминовых систем мозга (Коган Б.М.,1988, 1998, Дмитриева Т.Б., Дроздов А.З., 1998).

Для купирования опийного абстинентного синдрома используют помимо общих дезинтоксикационных мероприятий специфическую медикаментозную терапию; традиционно используют финлепсин, коаксил, достаточно часто используют хлорпротиксен (Пятницкая И.Н., 1975,1994, Рохлина M.JT.1999). Известно что, финлепсин вызывает повышение активности печеночных трансаминаз, при этом описаны случаи развития гепатита. Хлорпротиксен наряду с уменьшением проницаемости капилляров, торможением выработки АТФ, стабилизацией лизосомальных мембран, обладает цитостатическим действием, что может вызывает различные формы поражения печени вплоть до летального токсического гепатита (Белоусов Ю.Б., 1997). Коаксил метаболизируется печеночной тканью и экскретируются через желчные протоки. Очевидно, что при гепатитах изменяется фармакокинетика и фармакодинамика этих веществ (Белоусов Ю.Б., 1997), что не может не влиять на эффективность терапии и наличие побочных эффектов.

Исследований по изучению особенностей опийного абстинентного синдрома у больных гепатитом С в доступной нам литературе не обнаружено. Были проведены лишь единичные исследования, которые показали, что феноменологическое содержание абстинентного синдрома определяется перераспределением ведущих симптомов в его структуре в сторону превалирования астено-депрессивных. (Котов СВ., 2001). Наличие сочетанной патологии, как правило, не учитывается при лечении, когда предлагаемые лечебные мероприятия определяются только наличием абстинентного синдрома. Все это и определяет актуальность данного исследования.

В соответствии с вышеизложенным целью настоящей работы явилась оптимизация методов купирования опийного абстинентного синдрома у больных с гепатитом С на основании изучения его клинических особенностей, биохимических (уровень активности печеночных ферментов в крови) и нейрохимических показателей (дофамин, норадреналин, адреналин и их метаболиты в крови и моче).

В соответствии с целью работы задачами исследования явились:

1. Изучение клинических особенностей опийного абстинентного синдрома у больных с гепатитом С.

2. Проведение сравнительного биохимического анализа у больных гепатитом С на высоте развития абстинентных расстройств и на фоне их медикаментозного купирования (дофамин, норадреналин, адреналин и их метаболиты в крови и моче, АЛТ, ACT, гамма-ГТТ, щелочная фосфатаза, ЛДГ, уровень билирубина, альбуминов).

3. Оценка влияния препаратов финлепсина, коаксила, хлорпротиксена, традиционно использующихся при лечении опийного абстинентного синдрома на динамику обратного развития абстинентных расстройств и на заявленные показатели биохимического статуса пациентов.

4. Разработка рекомендаций по адекватному лечению опийного абстинентного синдрома у пациентов с вирусным гепатитом С.

В процессе обработки клинического материала для систематизации полученных данных использовалась специально разработанная карта, содержащая 120 позиций, которые отражали сведения о наследственной отягощенности различными психическими и наркологическими заболеваниями, преморбидные особенности личности, условия развития и воспитания, наличие в преморбидном периоде каких-либо дополнительных экзогенных вредностей (пре- и перинатальная патология, тяжелые соматические заболевания, токсические воздействия, черепно-мозговые травмы), возраст первых проб ПАВ, мотивация, возраст формирования опийной зависимости, структурные и динамические характеристики основных клинических проявлений наркотической зависимости (темп развития, особенности патологического влечения к опиатам, особенности наркотического опьянения в начале злоупотребления и при сформировавшейся зависимости, ритм наркотизации и прогредиентность наркомании); проявления опийного абстинентного синдрома во всех фазах (темп развития симптомов, очередность их появления, интенсивность их выраженности), проявления симптомов гепатита С во время абстиненции, характер и выраженность симптомов абстиненции и гепатита С на фоне лечения.

Для клинико-лабораторной характеристики ГС использовались данные анамнеза заболевания, результаты клинического обследования, включающие осмотр больного и контактных с ним с оценкой общего состояния обследуемых, определением границ печени и селезенки, выявлением «малых печеночных знаков», геморрагических проявлений, желтушности кожных покровов и видимых слизистых.

У больных в динамике проводилось определение стандартных биохимических показателей крови: уровень общего билирубина, активность аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАт), тимоловая проба, общий белок, общий холестерин, активность щелочной фосфатазы, гамма-глютаминтранспептидазы, альфа-амилазы.

Научная новизна исследования. В процессе работы на основе клинико-психопатологического и клинико-биохимических современных методов исследования получены систематизированные сведения о клинических особенностях течения опийного абстинентного синдрома у больных гепатитом С, в том числе и на фоне его терапии. В зависимости от соотношения в структуре опийного абстинентного синдрома у больных гепатитом С сомато-неврологических и психопатологических расстройств выделены его клинические варианты: 1)АС с преобладанием интоксикационного синдрома; 2)АС с преобладанием диспепсического синдрома; 3)АС с преобладанием психопатологических симптомов.

Показано, что на высоте проявлений опийной абстинентнции наблюдается повышение уровня активности АлАТ и АсАТ, значительное увеличение активности щелочной фосфатазы, также повышение уровня триглицеридов и повышение активности у-ГГТП. После выхода из абстинентного синдрома наблюдается значительное повышение активности АлАт у пациентов с HVC-инфекцией, так же значительное повышение активности щелочной фосфотазы. Совокупность новых сведений составила основу для разработки практических рекомендаций по вопросам лечения опийного абстинентного синдрома у больных гепатитом С.

Практическая значимость исследования. Полученные новые результаты могут быть использованы наркологической стационарной и амбулаторной службой при лечении опийного абстинентного синдрома у больных гепатитом С, что будет иметь значение для дальнейших научных разработок проблемы адекватного лечения данных больных.

11

выводы.

1. Клиническая картина опийного абстинентного синдрома при сочетании его с вирусным гепатитом С характеризуется атипичностью, проявляющейся на всех этапах развития.

1.1 Атипичность клиники абстинентного синдрома связана с полиморфизмом развивающихся при этом психопатологических и сомато-вегетативных расстройств, возникновение которых обусловлено синэргическим взаимодействием клинических проявлений, типичных для опийного абстинентного синдрома и для манифестных стадий вирусного гепатита С.

1.2 Изоморфизм клинических проявлений вирусного гепатита С и опийного абстинентного синдрома по механизму синэргического взаимодействия обуславливает утяжеление клинической картины опийного абстинентного синдрома.

2. Тяжесть сомато-психопатологических расстройств опийного абстинентного синдрома коррелирует с клиническими формами гепатита С (при более тяжелой форме гепатита наблюдается более высокая тяжесть абстиненции).

3. Различное соотношение психопатологических и сомато-неврологических расстройств в структуре опийного абстинентного синдрома на фоне гепатита С позволяет выделить следующие клинические варианты опийного абстинентного синдрома:

1). АС с преобладанием интоксикационного синдрома.

2). АС с преобладанием диспепсического синдрома.

3). АС с преобладанием психопатологических симптомов.

4. Степень повреждения гепатоцитов при опийной наркомании, сопровождающейся гепатитом С, более выражена, чем у больных с наркоманией без гепатита, об этом свидетельствует увеличение активности печеночных ферментов - маркеров цитолиза и внутрипеченочного холестаза: ACT, AJIT, щелочной фосфатазы и гамма-ГГТП.

5. Терапевтическая динамика абстинентных расстройств опережает обратную динамику манифестировавших на фоне абстиненции клинических проявлений гепатита С. При этом наиболее стойким расстройством оказывается гепатомегалия.

6. После купирования абстинентных расстройств наблюдается значительное повышение активности АлАт и щелочной фосфатазы у пациентов с HVC- инфекцией, что говорит о нарастании мезенхимально-воспалительной реакции, цитолиза гепатоцитов, дистрофических процессов в печени.

7. Опийный абстинентный синдром сопровождается значительным увеличением экскреции катехоламинов, при этом особенно выражено повышение уровня адреналина и ДОФУК в порционной моче. Столь выраженное усиление экскреции основного метаболита дофамина свидетельствует о нарушении функций подкорковых дофаминергических структур положительного подкрепления, что может явиться основной причиной развития клинических симптомов отмены.

7.1 Наличие вирусной патологии не вносит изменений в картину перестроек метаболизма катехоламинов, которая определяется исключительно наличием основного психического расстройства в виде героиновой наркомании.

8. Лечение опийного абстинентного синдрома должно состоять из двух базисных блоков («традиционные» методы терапии и «дополнительные» методы терапии, для купирования симптомов манифестации гепатита С) и осуществляться в стационарных условиях, с обязательным контролем биохимических показателей печеночных функций.

8.1 У больных гепатитом С при купировании опийного абстинентного синдрома следует избегать использования в схеме лечения таких препаратов, как: хлорпротиксен (цитостатическое действие), финлепсин (повышает активность печеночных трансаминаз), коаксил (нарушается метаболизм и экскреция препарата).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В исследованиях, посвященных опийному абстинентному синдрому, анализировались время его формирования, порядок и очередность проявления различных симптомов, были выделены четыре фазы абстиненции. Выявлено, что абстиненция вызывает обострение сопутствующих заболеваний. Для купирования опийного абстинентного синдрома предложены различные схемы психофармакотерапии, назначаются препараты различных групп. Однако вопросы, связанные с сочетанной патологией опийного абстинентного синдрома и гепатита С остаются недостаточно разработанными как в диагностическом, так и в терапевтическом плане.

Было проведено сплошное обследование и лечение в стационарных условиях наркологического отделения ГНЦ СиСП им. В.П.Сербского 60 больных с синдромом зависимости от опиатов, ассоциированного с вирусным гепатитом С. В данную группу вошли пациенты (58 мужчин и 2 женщины) в возрасте от 16 до 27 лет (средний возраст - 21.5 лет ±1.3), которые были госпитализированы в период с 1999 по 2002 год. В зависимости от клинической формы вирусного гепатита обследованные были разделены на 2 группы. У 45 обследованных были диагностированы латентные формы (субклинические, инаппарантные) формы вирусного гепатита С (1 группа), а у 15 - манифестные (безжелтупшые) формы гепатита С (2 группа). В качестве контрольной группы обследованы 15 больных второй стадией опийной наркомании без признаков вирусного гепатита С. Давность наркомании была в среднем в первой группе 4.8года (±1.2), во второй группе - 5.1 года (±1.5), в контрольной группе - 4.9 года (±1.5).

У большинства обследованных наследственность была отягощена по алкоголизму родителей (37.7%, 13.3% и 33.3% соответственно) и по алкоголизму других родственников (31.1%, 53.3% и 20%).

Во всех группах преобладали обследуемые с истерическим (19 человек - 31.6%), и эмоционально-неустойчивым (12 человек - 20%) типом личности в преморбиде.

Из экзогенных вредностей в доитоксикационном периоде отмечена пре- и перинатальная патология (в 1 группе у 16% обследованных, во 2 группе в 13% случаев), тяжелые соматические заболевания (двусторонняя пневмония, менингит) в детстве (в 1 группе у 5%, во 2 группе у 20% обследованных), черепно-мозговые травмы (в 1 группе у 53%, во 2 группе у 46%), в том числе тяжелые (у 8.2% и 6.6% соответственно) и повторные (у 20% и 13% соответственно). Те или иные нарушения развития отмечались у 36% обследованных в 1 группе, и у 13 % во 2 группе.

В контрольной группе в доитоксикационном периоде также отмечена пре- и перинатальная патология (в 13% случаев), тяжелые соматические заболевания в детстве (в 26.6% случаев), черепно-мозговые травмы (у 40%), в том числе тяжелые (у 6.6%) и повторные (у 13%). Те или иные нарушения развития отмечались у 20 %.

Выявлено, что только 61,7% обследуемых имели в детстве обоих родителей, 33,3% - воспитывались в неполных родительских семьях, 5% - воспитывались или дальними родственниками, или в государственных учреждениях. Лишь 18% обследованных больных охарактеризовали свои отношения в семье как гармоничные, остальные (82%) - как конфликтные.

Сведения о злоупотреблении родителей спиртными напитками дали 30% пациентов, наличие девиантного поведения родителей в состоянии алкогольного опьянения отметили 28,3%.

Наличие неполной или конфликтной родительской семьи, также злоупотребление родителями алкоголем, по-видимому, явились наиболее частой причиной того, что 39% больных отнесли отношение к ним родителей в детстве ближе к варианту «гипоопеки».

Подавляющее большинство пациентов на момент обследования (96,7%) имели среднее образование, из них: общее среднее - 65%, неполное среднее - 13.4%, среднее специальное - 18,3%. Лишь 3.3% -имели высшее или незаконченное высшее образование. На момент обследования, по полученной специальности не работал никто, 8.2% учились в школе, 16% - в средних учебных заведениях, 11 % работали на различных малоквалифицированных работах, остальные (64,8%) находились на иждивении отдельных лиц.

На момент обследования, состояли в браке только 5% обследованных больных, 46.7% - были холосты, также 46,7% - проживали без официальной регистрации. Большинство пациентов (65%), характеризовали свои отношения в последней семье как конфликтные, 30% - формальные, и лишь 5% - как гармоничные.

У пациентов контрольной группы отмечался более высокий социальный статус в сравнении с пациентами групп исследования, однако не достигающий общепопуляционных показателей.

Первое знакомство с психоактивными веществами у большинства обследованных (68.8% и 53.3% в первой и второй группах) пришлось на возраст моложе 16 лет. В контрольной группе возраст первых проб психоактивных веществ также был максимальным (53.3%) в период до 16-ти лет.

Среди ПАВ, впервые попробованных больными, на первом месте оказался гашиш (55%), на втором - опиоиды (31.6%), алкоголь (11.6%) и психостимуляторы (1.3%).

Величина средней суточной дозы в/в употребляемого героина на момент обследования составила в первой группе 1.2г.(+0.3), во второй группе - 1.5г. (±0.2), в контрольной группе - 1.1г. (+0.1).

В первой группе преобладала длительность первой стадии от 1 до 3 месяцев, во второй группе (так же, как и в контрольной) преобладала длительность - до 1 месяца.

К моменту настоящего обследования у всех больных выявлялось основное расстройство второй стадии зависимости — абстинентный синдром.

Течение опийной наркомании было у всех больных непрерывно.

В обеих группах в прошлом лечились по поводу опийной наркомании амбулаторно (37.7% в первой группе и 40% во второй группе), чаще всего частным образом. В контрольной группе большее количество пациентов получали в прошлом лечение в стационаре (33.5%).

Медикаментозная ремиссия встречалась у 68.8% в первой группе, у 73.3% во второй и у 66.8% в контрольной группе. Добровольные ремиссии наблюдались в 8%, 13.2% и 13.2% случаев (соответственно) и часто сопровождалась приемом алкоголя. Вынужденные ремиссии встречались только в 1 группе у 2.3%.

Как было сказано выше, все обследованные больные страдали разными формами гепатита С.

У всех обследованных больных инфицирование вирусом гепатита С произошло во время в/в введения опиатов. Больные, инфицированные до начала злоупотребления опиатами, нам не встречались.

В манифестный период гепатита С у больных первой группы симптомы интоксикации были выражены слабо: физическая слабость наблюдалась у 37.7% обследованных, повышенная раздражительность у 4.4%, на нарушения сна жаловались 8.8%, снижение аппетита наблюдалось у 26.4%, тошнота, рвота у 6.6%, однако гепатомегалия была отмечена у 53.3%. У больных второй группы симптомы интоксикации были более выражены: физическая слабость наблюдалась у 73.3% обследованных, повышенная раздражительность у 40%, на нарушения сна жаловались 13.5%, снижение аппетита наблюдалось у 80%, тошнота, рвота у 53.3%, гепатомегалия была отмечена у 69%.

Во время первой фазы абстинентного синдрома у обследованных больных наблюдались: зевота (6.7%), слезотечение (30.7%), насморк с чиханием (69.4%). Кроме того, усиливалось влечение к наркотику (у 49.4%), появлялось чувство внутренней неудовлетворенности собой (17.3%), эмоциональной напряженности (22.7%). Помимо этого начинали проявляться симптомы, характерные для манифестации гепатита С: физическая слабость, раздражительность; снижался аппетит, появлялась тошнота, рвота.

Симптомы, характерные для манифестации ГС были более ярко выражены у больных второй группы, у них чаще наблюдались повышенная раздражительность (у 40%), снижение аппетита (у 86.6%), тошнота, рвота (93.3%).

Во второй фазе абстинентного синдрома у больных во всех группах было ярко выражено ощущение неудобства в мышцах (95.5%, 93.3% и 66.8% соответственно). Чувство озноба, сменяющееся чувством жара чаще наблюдалось у больных второй группы (86.6%), по сравнению с первой -(68.8%).

В третьей фазе абстинентного синдрома наблюдались мышечные боли (у 100%), у 27.6%, 20% и 13.2% (по группам соответственно) больных наблюдались расстройства настроения, чаще всего в виде дисфории, гипотимии, с переживанием тоски и тревоги. У многих пациентов (56%) наблюдалась гепатомегалия (исключая пациентов контрольной группы).

Четвертая фаза абстинентного синдрома отличалась от третьей только усилением диспепсических явлений. Именно на четвертой фазе опийный абстинентный синдром был выражен клинически максимально полно.

У всех больных первой группы наблюдались нарушения сна, реже наблюдалась эмоциональная угнетенность (27.65), апатия (15.5%), патологическое влечение к наркотику (95.5%). Также у всех больных второй группы были нарушения сна, патологическое влечение к наркотику, у многих наблюдалась дисфория (43.3%). У пациентов контрольной группы также преобладали нарушения сна, наблюдалось патологическое влечение к наркотику.

У всех больных в структуре АС выделялись разнообразные расстройства, соотношение которых в группах обследования было различным. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, запор, метеоризм, боли в эпигастральной области, диарея) выявлялись у 43 человек из первой группы (95.5%), у 14 человек второй группы (93.3%) и только у 1 человека из контрольной группы (6.6%). Изменения артериального давления (умеренная гипертензия) наблюдались достаточно редко - у 2 человек из первой группы (4.4%), у 1 из второй (6.6%) и у 1 - из контрольной группы (6.6%). Нарушения со стороны нервной системы: головокружение головная боль, сонливость, атаксия наблюдались у 7 человек из первой группы (15.5%), у 5 человек из второй группы (33.5%) и у 6 - из контрольной группы (40%). Вегетативные расстройства обычно в виде гиперемии, гипергидроза, слезотечения наблюдались у 15 человек из первой группы (33.3%), у 11 человек из второй группы (73.3%) и у 7 - из контрольной (45.8%).

Наряду с типичными абстинентными расстройствами у больных 1 и 2 групп наблюдались также симптомы интоксикации, свойственные гепатиту С: физическая слабость (у 95.5% и у 73.3% соответственно), повышенная раздражительность (у 27.6% и 40%), снижение аппетита (у 68.6% и у 86.6%), тошнота, рвота (у 33.3% и у 93.3%), гепатомегалия (у 51.1% и у 60%). Эти расстройства укладывались в "симптомокомплекс острого гепатита" и являлись отражением обострения (реактивации) хронического процесса гепатита С.

Поскольку клинические проявления при абстиненции и в периоде обострения ГС изоморфны, наличие двух этиопатогенетических факторов приводило к усилению характеризующих их симптомов и утяжелению течения абстинентного синдрома в целом.

В первой группе преобладал абстинентный синдром средней тяжести, во второй группе - тяжелый абстинентный синдром. В контрольной группе преобладал абстинентный синдром средней тяжести. Установлена сильная корреляционная связь между тяжестью АС и средней суточной дозой употребляемого героина (г=0.72), а также длительностью периода наркотизации (г=0.75). Также установлена сильная корреляционная связь (г=0.74) между тяжестью сомато-психопатологических расстройств опийного абстинентного синдрома и формой гепатита С (субклиническая, манифестная).

После выхода из опийного абстинентного синдрома у пациентов 1 группы сохранилась физическая слабость (6.6%), повышенная раздражительность (8.8%), нарушения сна (37.7%), у пациентов второй группы остаточная симптоматика была выражена более ярко: физическая слабость у 13.5%, повышенная раздражительность у 13.5%, нарушения сна у 40%, также во второй группе у 6.6% наблюдалось снижение аппетита и у 6.6% - тошнота, рвота. Гепатомегалия сохранилась у всех больных, у которых наблюдалась в период разгара опийного абстинентного синдрома. В контрольной группе также сохранилась остаточная симптоматика в виде нарушений сна.

Проведенное изучение синдромальной структуры абстинентного синдрома выявило его определенную клиническую неоднородность. В соответствии с этим были выделены клинические типы течения опийного абстинентного синдрома, ассоциированного с вирусным гепатитом С, имеющих определенное дифференциально-диагностическое и прогностическое значение:

1. Абстинентный синдром с преобладанием интоксикационного синдрома.

2. Абстинентный синдром с преобладанием диспепсического синдрома.

3. Абстинентный синдром с преобладанием психопатологических симптомов.

Клинический вариант абстинентного синдрома с преобладанием интоксикационного синдрома (25 больных (41,6%)) характеризовался доминированием физической слабости, повышенной раздражительности, артралгии, миалгии. Наблюдались головокружения, головная боль, сонливость. Пациенты жаловались на боли в суставах и мышцах, на общую слабость, вялость, на затруднения при умственном напряжении, трудности концентрации внимания, сосредоточения. Больные были малоактивны, залеживались в постели, не высказывали желания общаться. Их беспокоило снижение работоспособности, падение активности, рассеянность. Часто наблюдалось повышение температуры тела до субфибрилитета. Такие пациенты часто охарактеризовывали свое состояние, как «гриппозное».

При биохимическом исследовании крови у данной группы пациентов была повышена активность АлАТ (128.5+10.5), АсАТ (79.5+3.7), щелочной фосфатазы (295.5+11.5), у-ГГТП (96.5+1.5), также отмечалось незначительное повышение уровня триглицеридов (1.88+0.02).

Клиника абстинентного синдрома с преобладанием диспепсического синдрома (22 больных (36,6%)) характеризовалась снижением аппетита, вплоть до анорексии; тошнотой, рвотой, чувством дискомфорта в эпигастральной области, наблюдались запор, метеоризм, диарея. У многих больных наблюдалось отвращение к пище, даже к ее запаху. Эти симптомы переносились больными субъективно тяжелее, чем болевой синдром. Беспокоили чувство тяжести или распирания в эпигастральной области и в правом подреберье, иногда наблюдались острые приступообразные боли, обусловленные растяжением капсулы печени. Также наблюдалась гепатомегалия, поверхность печени была гладкая, консистенция плотноэластическая. Язык был обложен серым или желтоватым налетом, суховат.

При биохимическом исследовании крови у данной группы пациентов была повышена активность АлАТ (208.5+18.5), АсАТ (85.5+4.5); резко повышена активность щелочной фосфатазы (315.5+12.5) и у-ГТТП (150.5+2.5), также отмечалось повышение уровня триглицеридов (2.12+0.02).

В клинике абстинентного синдрома с преобладанием психопатологических симптомом (13 больных (21.8%)) доминировали дисфория, нарушения сна, повышенная раздражительность и возбудимость. Наблюдалась агрессивность, отказ от проводимого лечения, выраженное патологическое влечение к наркотику, эмоциональная напряженность, переживаниями безнадежности и бесперспективности. Пациенты требовали к себе повышенного внимания, выпрашивали дополнительные мед. назначения, объясняя это тем, что «хотят забыться».

При биохимическом исследовании крови у данной группы пациентов была незначительно повышена активность АлАТ (76.5+4.5), АсАТ (68.5+2.5), остальные показатели регистрировались в пределах нормы.

Выраженность цитолитического синдрома на высоте абстиненции оценивалась по уровню АлАТ и АсАТ сыворотки крови. Наивысшие значения этого показателя регистрировалась у больных 2 группы (в среднем 210.1±22.0 и 88.5+4.3), меньший уровень у больных 1 группы (131.4+11.0 и 79.1+3.5). На высоте абстиненции у больных контрольной группы также отмечено незначительное повышение активности АлАт.

Значительное увеличение активности щелочной фосфатазы (р<0,05) наблюдалось у больных с манифестным течением ВГС (320.5+12.0), что говорит об увеличении синтеза фермента клетками в ответ на холе стаз и на поражение паренхимы печени. У больных с латентным течением наблюдалось не столь значительное повышение уровня активности щелочной фосфатазы (290.5+11.0) и может быть отнесено к верхней границе физиологических колебаний. У больных контрольной группы активность щелочной фосфатазы была в пределах нормы.

Повышение уровня триглицеридов, указывающее на нарушение жирового обмена печени при поражении паренхимы, наблюдалось только у больных 2 группы (2.14+0.02). У больных 1 и контрольной групп уровень триглицеридов был в пределах нормы.

Активность у-ГГТП, как показатель печеночной недостаточности, была повышена у больных с манифестным и латентным течением HCV-инфекции (151.2+2.5 и 139.3+2.1 соответственно). У пациентов контрольной группы активность у-ГТТП была в пределах нормы.

В целом биохимические показатели поражения печеночной ткани свидетельствуют об обострении течения HCV-инфекции во время абстинентного синдрома. Степень повреждения гепатоцитов при опийной наркомании, сопровождающейся гепатитом С, более выражена, чем у больных с наркоманией без гепатита.

Средние цифры экскреции катехоламинов у больных на фоне отмены приема наркотического вещества значительно превышают контрольные показатели. Особенно заметно усиление экскреции адреналина и ДОФУК, а также снижение концентрации ДОФА в порционной моче. Если увеличение содержания адреналина скорее всего связано с активацией неспецифических стресс-адаптивных систем организма при развитии синдрома отмены, то источник увеличенной секреции ДОФУК в значительной степени имеет центральный характер. В целом, наличие вирусной инфекции не сказывается на перестройках состояния катехоламиновой системы при опийном абстинентном синдроме.

Задачи терапии опийного абстинентного синдрома у больных гепатитом С состояли в том, чтобы: купировать или максимально смягчить сомато-неврологические, вегетативные нарушения и психическую симптоматику.

По получаемому лечению больные были разделены на четыре группы.

Группа А - (30 человек, из них 23 - с латентным течением ГС, 7 - с манифестным) - получали терапию согласно традиционным схемам интенсивной терапии больных с опийным абстинентным синдромом: клофелин (0.18 - 0.3 мг в сутки на 4 приема в таблетках), седальгин (0.4 -1.0г в сутки на 4 приема в таблетках), грандаксин (0.1 - 0.15г в сутки на 3 приема в таблетках), тиоридазин (30 - 50мг в сутки на 4 приема в таблетках), реладорм (1-2 таблетки на ночь), карсил (3-6 таблеток на 3 приема в сутки); инъекции витаминов: Bl, В6 - по 2.0мл 5%-го раствора (чередовались через день), В12 - по 400мкг в сутки.

Группа В - (10 человек, из них 8 - с латентным течением ГС, 2-е манифестным) - вместо сонапакса для купирования патологического влечения к наркотикам получали хлорпротиксен в дозе 50мг 1 раз в сутки в таблетках.

Группа С - (10 человек, из них 7-е латентным течением ГС, 3-е манифестным) - дополнительно к традиционной терапии для коррекции аффективных нарушений получали финлепсин в дозе 200мг в сутки на 4 приема в таблетках.

Группа D - (10 человек, из них 7-е латентным течением ГС, 3-е манифестным) - дополнительно к традиционной терапии для купирования депрессивной симптоматики получали коаксил по 25мг 2 раза в сутки.

Указанная схема лечения применялась в максимальных дозах в течение 5-ти дней, затем в течении 2-х дней производилось снижение доз до уровня курсовых.

Дозы препаратов базовой схемы определялись с учетом, прежде всего, биологических факторов: количество употреблявшегося героина в сутки, длительностью наркотизации, конституцией и весом больного.

При использовании данной схемы лечения заметный клинический эффект наблюдался уже на 3-ий день лечения. На 7-ой день достигалась почти полная редукция: психических расстройств; симптоматики со стороны нервной системы; вегетативной симптоматики; болевого синдрома.

При использовании данной схемы лечения на 3-тий день лечения заметное купирование симптомов гепатита С наблюдалось только у больных группы А. На 7-ой день хороший положительный эффект достигался также только в группе А, а в остальных группах выраженность симптомов осталась почти не прежнем уровне.

Следует отметить, что гепатомегалия сохранилась у всех больных, у которых наблюдалась в период разгара опийного абстинентного синдрома.

Незначительная обратная динамика симптомов манифестации гепатита С также подтверждает вывод об обострении сопутствующего заболевания во время абстиненции, и, как следствие, требует дополнительного лечения.

При анализе динамики симптомов гепатита С была установлена сильная корреляционная связь (г=0.78) между получаемым лечением и выраженностью симптоматики на 7-ой день терапии.

У 93.3% обследованных первой группы и у 73.3% - второй группы длительность абстинентного синдрома составляла 5-10 дней, а у 2 человек из первой группы (4.4%) и у 4 человек из второй группы (26.7%) длительность абстинентного синдрома была более 10 дней. Лишь у 1 человека из первой группы длительность была менее 5 дней. У большинства больных (60%) контрольной группы длительность абстинентного синдрома была менее 5-10 дней, а у 40% - менее 5-ти дней.

В группе А и контрольной группе время купирования абстинентного синдрома было либо до 5-ти дней у 3,3% и у 40% обследованных, либо 5 -10 дней у 96,7% и 60%. В группах В, С и D абстинентный синдром был купирован за более длительное время, у 70%, 80%, 90% обследованных (по группам соответственно) за 5-10 дней, а у 30%, 20% и 10% - более чем за 10 дней.

При анализе длительности абстинентного синдрома была установлена сильная корреляционная связь (г=0.72) между длительностью течения абстиненции и инфицированием ВГС, формой течения (латентная, манифестная) вирусного гепатита С (г=0.75), а также получаемым лечением (г=0.74).

После выхода из абстинентного синдрома наблюдалось значительное (р<0,05) повышение активности АлАт у пациентов с HVC-инфекцией, так же значительное (р<0,05) повышение активности щелочной фосфатазы у пациентов 1 и 2 групп. Учитывая сохранившуюся при выходе из абстинентного синдрома гепатомегалию, эти данные говорят о нарастании мезенхим ально-воспалительной реакции, цитолиза гепатоцитов, дистрофических процессов в печени. Следует отметить, что наблюдалось некоторое повышение активности ферментов, по сравнению с разгаром абстиненции (3-ий день), что свидетельствует об ухудшении функций печени в процессе лечения.

На фоне лечения у пациентов группы В наблюдалось значительное (р<0,05) повышение активности АлАТ, щелочной фосфатазы, не только в сравнении с группой А и контролем, но и в сравнении с этими же показателями в период разгара опийного абстинентного синдрома, что может свидетельствовать о гепатоцеллюлярном повреждении препаратом хлорпротиксен, который обладает цитостатическим действием.

У пациентов группы С наблюдалось значительное (р<0,05) повышение активности печеночных трансаминаз (АлАТ, АсАт), что может свидетельствовать о следствие гепатоцеллюлярном повреждении препаратом финлепсин.

У пациентов группы D наблюдалось значительное (р<0,05) повышение активности у-ГТТП, что может быть свидетельством индукции гепатоцеллюлярного фермента лекарственными веществами (в данном случае коаксил ом).

Таким образом, проведенное исследование показало нецелесообразность применения в схеме лечения опийного абстинентного синдрома у больных гепатитом С таких препаратов, как: хлорпротиксен цитостатическое действие на гепатоциты), финлепсин (повышение активности печеночных трансаминаз), коаксил (нарушается метаболизм и экскреция препарата), финлепсин, коаксил, т.к. в группах В, С и D на 7-ой день лечения обратная динамика симптомов гепатита С была незначительна (по сравнению с 1-ым и 3-им днем).

Биохимические особенности экскреции катехоламинов (увеличение уровня адреналина и ДОФУК и снижение концентрации ДОФА и норадреналина) у больных при выходе из абстиненции могут свидетельствовать о сохраняющемся дисбалансе систем положительного подкрепления подкорковых образований и о продолжающемся, хотя и менее остром стрессовом состоянии. Наличие сочетанной вирусной патологии не вносит изменений в картину перестроек метаболизма катехоламинов, которая определяется исключительно наличием основного психического расстройства в виде героиновой наркомании.

Лечение опийного абстинентного синдрома, с нашей точки зрения, должно состоять из двух базисных блоков и осуществляться в стационарных условиях с обязательным контролем биохимических показателей печеночных функций.

В первый блок включаются «традиционные» методы терапии, проводимой у подавляющего большинства больных с данной ассоциативной патологией: проведение дезинтоксикационной, дегидратационной, седативной, антипсихотической, антидепрессивной, анальгезирующей терапии;

- симптоматическое лечение абстиненции направленное на купирование вегетативной симптоматики, алгических проявлений, соматических расстройств; прием высоких доз витаминов; у данной группы больных следует избегать использования в схеме лечения таких препаратов, как: хлорпотиксен, финлепсин, коаксил.

Во второй блок включаются «дополнительные» методы терапии, для купирования симптомов манифестации гепатита С:

- щадящий диетический режим (стол №5 по Певзнеру);

- дезинтоксикационная терапия с примененем энтеросорбентов и инфузионных препаратов;

- для коррекции метаболизма и энергетики гепатоцитов следует использовать метилурацил (0.5г в сутки на 4 приема в таблетках), токоферол (по 50 - 100 мг в сутки на 2 приема), карсил (3-6 таблеток в сутки).

При выборе препаратов для лечения опийного абстинентного синдрома у больных гепатитом С необходимо учитывать, что действие гепатотропных вирусов вызывает изменение функций печени и метаболизма лекарственных препаратов. Предпочтительно использовать препараты, фармакокинетика и фармакодинамика которых при поражении печени не изменяется, что облегчает подбор эффективной дозы и снижает риск развития неожиданных осложнений, в частности, при полифармакотерапии.