Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ СИНТЕТИЧЕСКОГО И НАТУРАЛЬНОГО СУРФАКТАНТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ С ОЧЕНЬ НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА И ВЫСОКИМ РИСКОМ РАЗВИТИЯ СИНДРОМА ДЫХАТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Автореферат диссертации по медицине на тему ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ СИНТЕТИЧЕСКОГО И НАТУРАЛЬНОГО СУРФАКТАНТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ С ОЧЕНЬ НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА И ВЫСОКИМ РИСКОМ РАЗВИТИЯ СИНДРОМА ДЫХАТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ
На правах рукописи
□□3480484
Панкратов Леонид Геннадьевич
ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ СИНТЕТИЧЕСКОГО И НАТУРАЛЬНОГО СУРФАКТАНТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ С ОЧЕНЬ НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА И ВЫСОКИМ РИСКОМ РАЗВИТИЯ СИНДРОМА ДЫХАТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ
14.00.09 - педиатрия 14.00.37 - анестезиология и реаниматология
2 2 ОКТ 2009
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата медрщинских наук
Санкт-Петербург 2009
003480484
Работа выполнена на кафедре педиатрии ФПК и ПП с курсами перинатологии и эндокринологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научный руководитель: заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,
профессор Шабалов Николай Павлович
заслуженный врач РФ, кандидат медицинских наук,
доцент Любименко Вячеслав Андреевич
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,
профессор Алферов Вячеслав Петрович
доктор медицинских наук,
профессор Александрович Юрий Станиславович
Ведущее учреждение - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Защита диссертации состоится «_»_ 2009 г. в _час. на
заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.087.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ВПО СПбГПМА Росздрава (194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д. 16)
Автореферат разослан « »_2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор
Чухловина М.Л.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
В настоящее время происходит интенсивное развитие новых медицинских технологий, направленных на спасение жизни новорожденных. За последние десятилетия в этом направлении наметились значительные успехи, в том числе и за счет улучшения помощи глубоко недоношенным новорожденным (Шабалов H.H., 2009). Если а начале 80-х годов выживаемость среди детей с массой менее 1500 грамм составляла 65-70%, то к концу 90-х годов она выросла до 85%. В России отмечается неуклонный рост количества детей, рождающихся с экстремально низкой массой тела. Если в 1991 году их было 144,1 на 10000 родившихся живыми, то через пять лет эта цифра увеличилась до 197,6 на 10000 родившихся живыми (Ваганов H.H., 1998). На фоне общего увеличения количества недоношенных младенцев и улучшения показателей выживаемости (Шйбалов Н.П., Любименко В.А., 2009; Левиз В.В. и др., 2009; Пулип A.M., 2009) произошло повышение значимости некоторых патологических состояний, свойственных данной группе пациентов. Выше сказанное напрямую относится к респираторному дистресс-синдрому (РДС), заболеванию, обусловленному первичным дефицитом сурфакганта. Тяжесть заболевания у недоношенных детей может быть обусловлена не только дыхательными нарушениями, но и развитием внутрюкелудочковых кровоизлияний (ВЖК) и перивентрнкулярной лейкомаляции (ПВЛ), открытого артериального протока (OAIT), интерстициальной эмфиземы легких (ИЭЛ), пневмоторакса и бронхолегочнон дисилазии (БЛД).
За последние двадцать лет широко признанным методом лечения РДС стало использование экзогенных сурфактаптов. Эффективность данной терапии позволяет сократить продолжительность искусственной вентиляции легких (ИВЛ), при этом значительно снижается частота развития синдрома утечки воздуха (СУВ), что в дальнейшем приводит к снижению частоты развития хронического заболевания лёгких и летальности.
В настоящее время разработано и используется в клинической практике большое количество препаратов экзогенного сурфакганта. В нашей стране зарегистрировано несколько препаратов натурального экзогенного сурфакганта, один из них Куросурф. Применение новых синтетических препаратов сурфакганта является перспективным направлением в профилактике и терапии РДС у новорожденных. Сравнение эффективности широко используемого и хорошо зарекомендовавшего себя препарата Куросурф и современного синтетического сурфактанта Сурфаксии представляет основной научный интерес проведенной работы. Цель исследования
Добиться оптимизация применения различных экзогенных сурфактаптов у новорожденных с РДС на основании сравнения и оценки их эффективное™.
Задачи исследования
1. Непосредственно оценить эффективность различных препаратов экзогенного сурфактапта.
2. Оценить эффективность нового синтетического препарата Сурфаксип.
3. Оценить влияние терапии различными препаратами экзогенных сурфактантов на основные осложнения РДС.
4. Разработать принципы оптимального проведения заместительной терапии сурфактантом на этапах: палата интенсивной терапии родильного дома, отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных.
Научная новизна исследования
Впервые в отечественной медицине проведен сравнительный анализ влияния различных типов экзогешшх сурфактантов, в том числе нового синтетического препарата Сурфаксин, на функцию дыхания у младенцев с РДС, частоту развития осложнений, связанных с основным заболеванием, длительностью ИВЛ и продолжительностью лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии. Определены преимущества и недостатки использования различных препаратов сурфактанта в терапии РДС. Выявлены прогностически значимые величины механических и газообменных функций легких, параметров ИВЛ, предопределяющих кратность проведения заместительной терапии препаратами экзогенного сурфактапта.
Практическая значимость работы
В результате проведенного исследования доказана эффективность применения экзогенных сурфактантов Куросурф и Сурфаксин для профилактики и лечения РДС у новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела. При оценке динамики параметров ИВЛ, частоты развития осложнений основного заболевания показаны преимущества натурального сурфактанта перед синтетическим. Продемонстрировано, что использование протокола проведения вентиляции приводит к снижению длительности проведения ИВЛ. Внедрение работы в практику
Результаты внедрены в практическую деятельность отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных СПб ГУЗ ДГБ№1 и используются в учебном процессе на кафедре педиатрии ФПК и ПП с курсами перинатологии и эндокринологии ГОУ ВПО СПбГПМА. Основные положения, выносимые на защиту
1. Использование различных препаратов экзогенного сурфактанта у новорожденных с очень низкой массой тела для профилактики и лечения респираторного дистресс-синдрома приводит к улучшению газообмена и способствует снижению параметров искусственной вентиляции легких.
2. Эффективность нового синтетического препарата Сурфаксин сравнима как с синтетическим препаратом Экзосурф, так и с натуральным сурфактантом Куросурф.
3. Применение натурального препарата Куросурф приводит к достоверному снижению синдрома утечки воздуха.
Личный вклад автора
Автором сформулированы цель и задачи исследования. Самостоятельно проведен анализ результатов исследования, на их основании сделаны выводы. Апробация работы
Диссертационная работа апробирована на совместном заседании кафедр педиатрии ФГ1К и ПП с курсами перинатологии и эндокринологии ГОУ ВПО СПбГПМА и анестезиологии-реаниматологии и неотложной педиатрии ФПК и ПП ГОУ ВПО СПбГПМА.
Основные научные результаты работы докладывались и обсуждались на конференции посвященной 20-летию Областного Перинатального Центра, г.Орел, 2007 г; семинаре неонатологов г.Перми и Пермского края, 2007 г; семинаре неонатологов г.Петрозаводска и Республики Карелия, 2007 г. Публикации
По теме диссертации опубликовано 4 научные работы, из них 1 — в издании, рекомендованных ВАК. Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, семи глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа изложена на 223 странице машинописного текста, содержит 56 таблиц, 76 рисунков и 4 выписки из историй болезни. Список использовапной литературы содержит 301 источник, из них на русском языке 21 и 280 на иностранном.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования
Ретроспективно исследовали 90 новорожденных детей с высоким риском развития РДС. На этапе родильного дома для отбора детей в исследуемые группы использовали следующие критерии:
• клинические признаки нарушения механики дыхания после рождения (гахипноэ, втяжение межреберных промежутков, наличие цианоза и экспираторных шумов)
• необходимость интубации для проведения ИВЛ и заместительной терапии экзогенным сурфактантом
• гестационный возраст 24-32 недели
• масса тела при рождении от 600 до 1250 г
Все новорожденные дети, соответствующие вышеуказанным критериям, поступали из родильных домов г. Санкт-Петербурга в отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных СПб ГУЗ ДГБ№1, СПб ГУЗ ДГБ№17 Святителя Николая Чудотворца и СПб ГУЗ ДГБ№4 Святой Ольги. В зависимости от препарата экзогенного сурфактанта, которым проводилась профилактика и/или терапия РДС, новорожденные младенцы были разделены на три группы.
Группа 1 - младенцы, с высоким риском развития РДС получили заместительную терапию синтетическим препаратом Сурфаксин (люцинактант) с профилактической целью. Данная группа пациентов представлена 29 новорожденными младенцами.
Группа 2 - младенцы, с высоким риском развития РДС получили заместительную терапию синтетическим препаратом Экзосурф (кольфосцерил пальмитат) с профилактической целью. Данная группа пациентов представлена 21 новорожденным младенцем.
Группа 3 - младенцы, с высоким риском развития РДС, так и развившимся заболеванием получили заместительную терапию натуральным препаратом Куросурф (порактант альфа) как с профилактической, так и с лечебной целью. Данная группа пациентов представлена 40 новорожденными младенцами.
План обследования пациентов 1 и 2 групп был регламентирован протоколом, предложенным Moya F.R. (2005). Первое эндотрахеальное введение экзогенного сурфактанта осуществляли в период с 20 по 30 мин жизни.
Доза препарата Сурфаксин составляла 5,8 мл/кг (175 мг/кг) для первого и последующих введений. Доза препарата Экзосурф составляла 5 мл/кг (67,5 мг/кг) для первого и последующих введений.
Первичную оценку эффективности заместительной терапии препаратами сурфактанта проводили через 2 часа после введения первой дозы сурфактанта. На основании мониторинга, проводимого на посту интенсивной терапии детского отделения родильного дома, оценивали основные витальные функции: сатурация, частота сердечных сокращений, показатели артериального давления и параметры ИВЛ: концентрация кислорода во вдыхаемой смеси (РЮг), среднее давление в дыхательных путях (MAP).
В течете первых 5 часов жизни, новорожденных 1 и 2 группы, транспортировали в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных СПб ГУЗ ДГБ№1. В течение последующих 24 часов от времени введения первой дозы препарата, через каждые пять с половиной часов осуществляли клиническую, лабораторную и рентгенологическую оценку состояния пациента.
На основании полученных данных решали вопрос о необходимости повторного введения препаратов сурфактанта.
Основными критериями для инсталляции последующих доз препарата являлись:
• необходимость проведения традиционной ИВЛ со следующими показателями: MAP > 6 см НгО; Fi02 > 0,3;
• сатурация кислорода в крови, по данньм пульсоксиметрии, от 88 до 95%;
• рентгенологические признаки РДС.
Через 2 часа после каждого повторного введения препарата сурфактанта оценивали показатели кислотно-основного состояния (КОС), параметры ИВЛ.
Интервал между последующими введениями экзогенного сурфактанта для 1 группы составил шесть часов. Максимальное количество доз - 5, последняя пятая доза - плацебо (воздух).
В том случае, если пациенту в родильном доме эндотрахеально вводили препарат Экзосурф (2 группа), повторное введение сурфактанта, на основании протокола, осуществляли через двенадцать часов. При наличии показаний для повторного введения экзогенного сурфактанта, через шесть и восемнадцать часов от момента первой инсталляции, новорожденным 2 группы вводили плацебо (воздух). Данная методика заместительной терапии основывалась на рекомендациях компании производителя препарата сурфактанта.
Для оценки эффективности заместительной терапии сурфактантом нами были дополнительно оценены следующие механические и газообменные функции легких:
• индекс оксигенации (ИО);
• альвеолярно-артериальный градиент по кислороду (AaD02);
• соотношение парциального давления кислорода в артериальной крови к концентрации кислорода во вдыхаемой смеси (pa02/Fi02).
У новорожденных, получивших первую дозу Куросурфа (3 груши) доза вводимого эндотрахеально препарата сурфактанта варьировала от 96 до 187,5 мг/кг. Младенцы из 3 группы поступали в специализированные отделения реанимации новорожденных в возрасте от 2 ч до 190 ч после рождения (медиана 35 ч 48 мин). Основной особенностью данной группы являлось то, что вторую и последующие дозу сурфактанта, при необходимости, вводили как в родильном доме, так и в отделении реанимации, на основании клинического, лабораторного и рентгенологического обследования. Оценка КОС, параметров ИВЛ и рентгенологический контроль у новорожденных 3 группы проводили в соответствии с протоколами терапии РДС, принятыми в клиниках, которые не полностью соответствовали протоколу мониторинга, вышеуказанных показателей в 1 и 2 группе.
С учетом данной особенности и невозможностью проведения корректного анализа для последующего сравнения между группами, механические и газообменные функции легких в 3 группе не оценивали. Основными показателями, отражающими эффективность заместительной терапии сурфактантом, использованными нами у новорожденных 3 группы, явились параметры ИВЛ: Fi02, MAP. Оценку этих параметров проводили через 6 и 24 часа от момента введения первой дозы препарата, без учета введения дополнительных доз.
В динамике, новорожденным детям во всех группах, проводили комплекс обследования, включавший в себя ежедневный клинический осмотр, мониторинг параметров ИВЛ, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, постоянную пульсокисметрию и неинвазивное измерение артериального давления, лабораторную диагностику: контроль КОС, уровня глюкозы, показателей красной крови и уровня основных электролитов.
Пульсоксиметрию, электрокардиографию (ЭКГ), частоту дыхательных движений, артериальное давление оценивали с помощью прикроватного монитора Ultraview 1050 Monitor 90369 (SpaceLabs Médical Inc., США).
Лабораторный контроль КОС, осуществлялся газоанализатором ABL 500 (Radiometer Copenhagen, Дания) или модульным анализатором AVL OMNI (Diamond Diagnostics, США); уровень глюкозы определялся автоматическим анализатором Biosen 5040 (EKF-diagnostic GmbH, Германия); показатели красной крови и уровни основных электролитов AVL OMNI (Diamond Diagnostics, США).
Рентгенологическое исследование органов грудной клетки новорожденным младенцам проводили на палатном аппарате "Арман 9Л5" (ОАО "Актюбрентген", Казахстан).
Во всех группах проводили изучение анамнестических данных, при оценке которых учитывали: возраст женщины, наличие соматической, акушерско-гинекологической патологии родильницы, характер данных родов.
Клинический осмотр новорожденных проводили, с учетом состояния ребенка и принципов лечебно-охранительного режима: поддержание стабильной температуры тела, исключения воздействия яркого света и интенсивного шума. Все дети выхаживались в инкубаторе Isolette С2000 (Ohmeda, США), имеющим функцию сервоконтроля, что позволяло мониторировать температуру и влажность внутри кувеза.
По мере стабилизации состояния младенца происходило сокращение объема мониторирования. Нормализация терморегуляции у младенцев позволяла продолжать их выхаживание в открытой реанимационной системе IWS 3300 (Genereal Electric Ohmeda médical, США).
Для проведения традиционной ИВЛ использовали вентиляторы Bear 750 Cub (Bear Médical Systems Inc., CA, США), Siemens Servo 300 (Siemens-Elema AB, Швеция). Аппарат SensorMedics 3100A (SensorMedics Corporation, Linda, CA, США) использовался для проведения ВЧ ИВЛ.
Неинвазивная вентиляция легких у младенцев проводилась аппаратом с переменным потоком «Infant Flow» (HealthCare Inc., США), клапаном Бенвенисте, назальными канюлями «Argyle/Sherwood» (Argyle,Sherwood Médical, St.Louis, MO, США) и Хадсона.
Показания для экстубации у новорожденных 1 и 2 групп были регламентированы протоколом:
• MAP < 6 см №0; Fi02 <0,3;
• частота аппаратных циклов <12-15;
• отсутствие рентгенологических признаков РДС.
У детей в 3 группе показания для экстубации не были строго регламентированы.
Всем детям, поступавшим в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных, в первые двое суток проводили нейросонографию (НСГ). При выявлении ВЖК и ПВЛ, НСГ осуществляли каждые 2-5 дней. Допплерографическое обследование младенцев проводили при выявлении
признаков окклюзии ликворных путей на различных уровнях. Исследования выполнялись на аппарате ACUSON/ASPEN (США) датчиками 5 и 7 МГц в режиме реального времени через большой родничок в стандартных проекциях и через височную кость.
Учитывая, что все пациенты недоношенные младенцы и относятся к группе риска по развитию ретинопатии недоношенных детей, офтальмологом СПб ГУЗ ДГБ№1, к.м.н. Сайдашевой Э.И., использовалась общепринятая офтальмологическая схема скрининга данного заболевания. Первое офтальмологическое обследование проводили при достижении постконцептуального возраста 31-32 недели в отделениях реанимации или патологии новорожденных. Офтальмоскопию в динамике повторяли регулярно с интервалом 1-2 недели, в зависимости от результатов первичного осмотра, при подозрении на прогрессирование болезни - каждые 3 дня.
Регулярное наблюдение детей различными специалистами: невролог, офтальмолог, кардиолог продолжалось и при их переводе на второй этап выхаживания.
По протоколу исследования проводили осмотр всех пациентов первой и второй группы на 28 день жизни. По достижению ребенком 36 недель и 1-го года, постконцептуального возраста, проводили контрольные осмотры. Они включали в себя физикалыюе обследование.
Состояние новорожденных, получивших Куросурф, оценивали до момента выписки из стационара или смерти.
Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались с использованием программной системы STATIST1CA for Windows (версия 5.5). Сопоставление частотных характеристик качественных показателей проводилось с помощью непараметрических методов х2> X2 с поправкой Йетса (для малых групп), критерия Фишера. Сравнение количественных параметров, в исследуемых группах осуществлялось с использованием критериев Манна-Уитни, Вальда, медианного хи-квадрат и модуля ANOVA. Оценка изучаемых показателей в динамике выполнялась с помощью критерия знаков и критерия Вилкоксона. Для визуализации структуры исходных данных и полученных результатов их анализа использовались графические возможности системы Statistica 5.5
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В проведенном исследовании проводилось сравнение трех экзогенных сурфактантов, отличающихся друг от друга по своему химическому составу. В 1 группе новорожденных использовался новый синтетический сурфактант Сурфаксин, в состав которого входит белок, мимикрирующий апопротеин В сурфактанта человека. Во 2 группе младенцев эндотрахеально инсталлировался сурфактант Экзосурф, по своей химической формуле, отличающейся от нормального сурфактанта человека отсутствием апопротеинов - белков
9
ассоциированных с сурфактантом. В частности апопротеина В, отвечающего за снижение поверхностного натяжения альвеолы. В 3 группе пациентов проводилась профилактика и/или терапия натуральным сурфактантом Куросурф, который по химической структуре наиболее приближен к эндогенному сурфактанту. В своем составе Куросурф содержит апопротеины В и С. Поверхностное натяжение альвеолы наиболее значимо снижается при взаимодействии двух вышеуказанных белков, а высокая концентрация фосфолипидной фракции в препарате Куросурф позволяет добиться оптимального клинического эффекта у недоношенных новорожденных с целью профилактики и лечения РДС.
Во всех трех группах был проведен анализ антенатальных факторов риска, приводящих к преждевременным родам, следствием чего может явиться развитие РДС, что представлено в табл.1.
Таблица 1
Сравнительная характеристика течения антенатального периода у обследованных
групп новорожденных
Признак Группа 1 п=29 Группа 2 п=21 Группа 3 п=40
Возраст беременной младше 18 лет, п (%) 1 (3,45%) 0 (0%) 1 (2,5%)
Возраст беременной старше 35 лет, п (%) 7 (24,14%) 4 (19,05%) 5 (12,5%)
Инфекционные заболевания у матери во время беременности, п (%) 3 (10,34%) 2 (9,52%) 3 (7,5%)
Привычная невынашиваемость, п (%) 9(31,03%) 5 (23,81%) 8 (20%)
Бесплодие, п (%) 1 (3,45%) 0 (0%) 4 (10%)
Предыдущие беременности, закончившиеся мертворождением, п (%) 1 (3,45%) 0 (0%) 4 (10%)
Многоплодная беременность, п (%) 3 (10,34%) 3 (14,29%) 3 (7,5%)
Представленные данные позволяют утверждать, что наиболее существенными факторами риска преждевременных родов во всех группах являлась привычная невынашиваемость и возраст родильницы более 35 лет. У 10% матерей 3 группы диагностировалось бесплодие и в таком же проценте случаев предыдущие беременности закончились мертворождением. Однако статистический анализ показал отсутствие достоверной разницы по основным факторам риска между исследуемыми группами.
Анализ факторов риска, приводящих к увеличению степени тяжести РДС, приведен в табл.2.
Сравнительная характеристика факторов риска, увеличивающих степень тяжести РДС у обследованных групп новорожденных
Признак Группа 1 п=29 Группа 2 п=21 Группа 3 п=40
Операция кесарево сечение, п (%) 10 (34,48%) 7 (33,33%) 11(27,5%)
Артериальная гипертония у матери, п (%) 3 (10,34%) 2 (9,52%) 6(15%)
Инсулинозависимый диабет у матери, п (%) 0 (0%) 0 (0%) 0(0%)
Асфиксия средней степени тяжести, п (%) 5 (17,24%) 2 (9,52%) 2 (5%)
Мужской пол новорожденного, п (%) 17 (58,62%) 12 (57,14%) 21(52,5%)
Рождение вторым ребенком из двойни, п (%) 1 (3,45%) 2 (9,52%) 4(10%)
Наиболее значимыми факторами риска, увеличивающим тяжесть течения РДС во всех группах, является рождение младенца мужского пола и проведение операции кесарево сечение.
В табл.3 рассматривается общая характеристика пациентов, исследуемых групп.
Таблица 3
Сравнительная характеристика исследуемых новорожденных
Показатель Группа 1 п=29 Группа 2 п=21 Группа 3 п=40
Гестационный возраст (нсд),(М±ш) 28,21 ± 0,33 27,86 ± 0,38 27,64 ±0,25
Масса тела (г), (М±т) 1063,86 ±31,72 1013,71 ±38,66 1013,08 ±26,95
Время введения 1" дозы сурфактанта (ч), (М±т) 0,46 ±0,01 0,45 ±0,01 0,55 ± 0,04*
* - р < 0,05 между группами 3 и 1, 3 и 2
Основным, статистически достоверным различием между пациентами 3 группы и пациентами 1 и 2 группы является время проведения заместительной терапии сурфактантом, что объясняется отсутствием протокола, регламентирующего время введения сурфактанта, для новорожденных, получивших препарат Куросурф.
Проведение антенатальной профилактики РДС ограничивалось незначительным количеством наблюдений в каждой группе, табл.4.
Частота проведения профилактики РДС у исследуемых групп новорожденных
Признак Группа 1 п=29 • Группа 2 п=21 Группа 3 п=40
Антенатальная кортикостероидная терапия, п(%)
Полный курс 0 (0%) 0(0%) 6 (15,4%)
Неполный курс 1 (3,45%) 2 (9,5%) 0 (0%)
Оценка клинического состояния у новорожденных трех групп показала, что по частоте встречаемости симптомов дыхательной недостаточности, характерных для РДС и проявляющихся после рождения, распределение происходит следующим образом: экспираторный шум, втяжение межреберных промежутков и цианоз, тогда как тахипноэ встречается в меньшем количестве наблюдений, табл.5.
Таблица 5
Симптомы дыхательной недостаточности у исследуемых новорожденных
Симптом Группа 1 п=29 Группа 2 п=21 Группа 3 п=40
Экспираторный шум, п (%) 24 (82,76%) 20(95,24%) 40(100%)
Втяжение межреберных промежутков, п (%) 24 (82,76%) 16 (76,19%) 31(77,5%)
Цианоз, п (%) 15(51,72%) 15 (71,43%) 33 (82,5%)
Тахипноэ, п (%) 19 (65,52%) 7 (33,33%) 6(15%)
Заместительная терапия сурфактантом пациентам 1 и 2 групп проводилась с профилактической целью - до 30 минут жизни. Профилактическое введение экзогенного сурфактанта в 3 группе было проведено 23 новорожденным (57,5%), в остальных случаях время введения варьировало от 35 минут до 1 часа жизни.
Частота осложнений, связанных с введением экзогешюго сурфактанта превалирует у пациентов 1 группы - 5 наблюдений (17,24%), что вероятнее всего связано с большим объемом эндотрахеально вводимого препарата, либо его быстрым введением. Во 2 и 3 группе исследуемых новорожденных осложнений не отмечалось.
При оценке показателей Fi02 и MAP через 2 часа, 6 часов и 24 часа от момента введения первой дозы сурфактанта, у новорожденных внутри обследованных групп было отмечено, статистически значимое снижение данных критериев, табл.6,7.
Динамика показателей FiCh у нонорождепшлх исследуемых групп
Этап исследования Показатели FIO2
Группа 1 п=29 (М±ш) Группа 2 п=21 (М±ш) Группа 3 п=40 (М±т)
через 2 ч 0,46±0,03 0,43±0,04 0,46±0,03
через 6 ч 0,53±0,05 0,5±0,07 0,38±0,07
через 24 ч 0,3±0,03"' 0,35i0,04' 0,3±0,02'"
***-р< 0,001 ** - р< 0,01 * - р< 0,05
Таблица 7
Динамика показателей MAP у новорожденных исследуемых групп
Этап исследования Показатели MAP, см вод.ст.
Группа 1 п=29 (М±ш) Группа 2 п=21 (М±т) Группа 3 п=40 (М±т)
через 2 ч 8,22±0,3 7,93±0,31 7,7±0,37
через 6 ч 7,44±0,4б 6,87±0,42 7,34±0,33
через 24 ч 6,02±0,68' 6,98±0,79* 6,17±0,34"'
***-р< 0,001 **-р<0,01 * - р< 0,05
Особенно наглядно и статистически достоверно, отмечается снижение уровня FI02 в 1 и 3 группах, показателя MAP в 3 группе.
Нами было отмечено статистически достоверное снижение ИО внутри 1 и 2 групп при оценке через 6 ч и 24 ч после введения первой дозы сурфактанта, рис.1,2.
6 2 -2 -6 -10
***-р<0,001
ИО 2
ИО 5
ИО_2 - ИО через 6 часов после введения первой дозы Сурфаксина ИО_5 - ИО через 24 часа после введения первой дозы Сурфаксина
Оеу.
СП ¿яа. Егг. п Меап
Рис.1. Динамика показателей индекса оксигенации у новорожденных 1 группы
-р<0,001
ио_2
ИО 5
И0_2 - ИО через 6 часов после введения первой дозы Экзосурфа И 05 - ИО через 24 часа после введения первой дозы Экзосурфа
!!□ ±5Ш. Егг. и Меап
Рис.2. Динамика показателей индекса оксигенации у новорожденных 2 группы
Изучение других исследуемых показателей: Аа002, ра02/'р]02 показало наличие статистически достоверной разницы (р<0,01) при оценке через 6 ч и 24 ч после введения первой дозы экзогенного сурфактанта только у пациентов 1 группы.
Дополнительно оценивая изменение уровня парциального давления кислорода в артериальной крови (ра02) в вышеуказанные временные интервалы, гак же была отмечена статистически достоверная разница(р< 0,05) только у пациентов 1 группы, рис.3
* - р<0,05
~Г~ ±Std. Dev. Г~~1 ±Std. 6гг. □ Mean
РаОг_2 - парциальное давление кислорода в артериальной крови через 6 часов после введения первой дозы Сурфаксина
РаС>2_5 - парциальное давление кислорода в артериальной крови через 24 часа после введения первой дозы Сурфаксина
Рис.3. Динамика уровня парциального давления кислорода в артериальной крови у новорожденных 1 группы
На основании сравнительного анализа между 1 и 2 группами, 1 и 3 группами были получены следующие результаты:
• отсутствие статистически достоверной разницы при оценке механических и газообменных функций легких между 1 и 2 группами;
• отсутствие статистически достоверной разницы между показателями F Юг и MAP между 1 и 2 группами;
• обнаружена тенденция (р<0,06) к увеличению уровня Ра02 через 24 часа после введения первой дозы сурфактанта в 1 группе при сравнении со 2 группой;
• обнаружена статистически достоверная разница (р<0,01) уровня Fi02 через 6 часов после введения первой дозы сурфактанта между 3 и 1 группами (табл.8);
• обнаружена статистически достоверная разница (р<0,05) уровня MAP через 2 часа после введения первой дозы сурфактанта между 3 и 1 группами (табл.9).
Таблица 8
Динамика показателей FiCh у новорожденных исследуемых групп
Этап исследования Показатели FIO2
Группа 1 Группа 3
п=29 п=40
(М±т) (М±т)
через 2 ч 0,4б±0,03 0,4б±0,03
через 6 ч 0,53±0,05 0,38±0,07"
через 24 ч 0,3±0,03 0,3±0,02
** - р< 0,01 между группами 3 и 1
Таблица 9
Динамика показателей MAP у новорожденных исследуемых групп
Этап исследования Показатели MAP, см вод.ст.
Группа 1 Группа 3
п=29 п=40
(М±т) (М±т)
через 2 ч 8,22±0,3 7,7±0,37*
через 6 ч 7,44±0,46 7,34±0,33
через 24 ч 6,02±0,68 6,17±0,34
* - р< 0,05 между группами 3 и 1
Нами была исследована корреляционная связь между потребностью в количестве доз экзогенного сурфактанта и концентрацией кислорода во вдыхаемой смеси (г = + 0,75; р<0,05), средним давлением в дыхательных путях
(г = + 0,63; р<0,05) для всех групп препаратов при оценке через 6 часов от введения первой дозы сурфактанта, рис.4,5; для индекса оксигенации (г = + 0,65; р<0,05), альвеолярно-артериалыюго градиента концентрации по кислороду (г = + 0,73; р<0,05) для 1 и 2 группы при оценке за тот же временной промежуток.
г = + 0,75
Н022 - концентрация кислорода во вдыхаемой смеси через б ч от момента введения первой дозы сурфактанта
Рис.4. Кратность введения препаратов экзогенного сурфактанта при оценке показателя концентрации кислорода во вдыхаемой смеси через 6 часа от момента введения первой дозы сурфактанта
- ОО ;.......О.......
"ООО......О...........О......;
зкитло с;> о >
Педгезэюп 95% соп^с!
МАР 2 - среднее давление в дыхательных путях через 6 ч от момента введения первой дозы сурфактанта
Рис.5. Кратность введения препаратов экзогенного сурфактанта при оценке показателя среднего давления в дыхательных путях через 6 часа от момента введения первой дозы
сурфактанта
Анализ частоты проведения заместительной терапии сурфактантом в исследуемых группах привел к следующим выводам:
• статистически достоверно чаще (р<0,01) пациенты в 3 группе получили 1или 2 дозы экзогенного сурфактанта при сравнении с I группой;
• статистически достоверно чаще (р<0,05) пациенты во 2 группе получили 5 доз экзогенного сурфактанта при сравнении с 1 группой.
Данные находки отражают тот факт, что препарат Куросурф, использованный, как для профилактики, так и в терапии РДС и Сурфаксин, применявшийся с профилактической целью приводят к более быстрому снижению поверхностного натяжения в альвеолах, стабилизации вентиляционно-перфузионных отношений и разрешению РДС при сравнении с синтетическим сурфактантом Экзосурф. Следствием этого будет являться снижение потребности в дополнительном введении экзогенного сурфактанта.
Несмотря на доказанную высокую эффективность препарата Куросурф, нам не удалось обнаружить снижение длительности ИВЛ у новорожденных 3 группы, что может объясняться отсутствием единого протокола респираторной терапии у младенцев в исследуемой группе. Закономерно, что длительность проведения механической вентиляции у детей в 3 группе статистически достоверно выше (р<0,05) по сравнению с младенцами 1 и 2 групп. Тогда как у пациентов 1 и 2 группы показания для перевода на неинвазивную вентиляцию были строго регламентированы протоколом исследования. Данный факт может
обуславливать отсутствие статистически достоверной разницы в длительности госпитализации между исследуемыми группами пациентов.
Рассматривая основные осложнения РДС, были получены следующие результаты:
• статистически достоверно чаще (р<0,01) ИЭЛ развивается у пациентов 1 группы при сравнении с 3 группой;
• не отмечается достоверной разницы по частоте возникновения БЛД в исследуемых группах;
• статистически достоверно чаще (р<0,01) у пациентов 1 группы происходит развитие безкистозной формы ПВЛ при сравнении с 3 группой;
• не отмечается статистически достоверной разницы между группами по частоте возникновения гемодинамически значимого ОАП, некротизирующего энтереколита (НЭК), ретинопатии недоношенных.
Качественное изменение клинического подхода в терапии БЛД, привело к снижению частоты использования глюкортикоидной терапии, что было обусловлено увеличением частоты развития ПВЛ у недоношенных младенцев. Результаты проведенного исследования показали статистически достоверное (р<0,01) уменьшение назначения системных глюкокортикоидов у новорожденных 3 группы и уменьшения частоты развития ПВЛ при сравнении с 1 группой младенцев.
Оценивая такой критерий, как время длительности проведения ИВЛ до момента первой экстубации, было обнаружено, что проведение ИВЛ более 4 дней, статистически достоверно увеличивает частоту развития БЛД, рис.7
80%
60%
40%
20%
0%
Экстубация не позже 4 дня Экстубация позже 4 дня Ш Отсутствие БЛД_В Развитие БЛД
*- р<0,05
Рис. 7. Частота развития БЛД взависимости от сроков экстубации
Анализируя полученные данные, было показано, что частота развития гемодинамически значимого ОАП коррелирует с увеличением частоты возникновения БЛД, рис.8.
ОАП нет ОАП есть
Ш Отсутствие БЛД Ш Развитие БЛД
**- р<0,001
Рис.8. Частота развития БЛД в зависимости от частоты проявления ОАП
Анализ катамнестических данных и летальности в обследованных группах показал, что частота развития детского церебрального паралича (ДЦП) и нарушения слуха выше во 2 группе при сравнении с 1 группой. Однако данные результаты не являются статистически достоверными. Частота развития летальных исходов ниже в 3 группе при сравнении с 1 группой, что так же не является статистически достоверным, табл. 10.
Таблица 10
Летальность у исследуемых групп новорожденных
Признак Группа 1 п=29 Группа 2 п=21 Группа 3 п=40
Смертность, п (%) 9(31,03%) 7 (33,33%) 10(25%)
Основываясь на приведенных результатах статистического анализа основных клинических, вентиляционно-перфузионных критериев трех групп новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой, получивших с целью профилактики и терапии РДС различные препараты экзогенного сурфактанта, можно говорить о высокой эффективности натурального препарата Куросурф и нового синтетического препарата Сурфаксин.
выводы
1. Синтетический сурфактант Сурфаксин является высокоэффективным препаратом, используемым с профилактической целью, для снижения степени тяжести развития респираторного дистресс-синдрома у детей с очень низкой массой тела.
2. Применение натурального препарата Куросурф, как в группе детей с респираторным дистресс-синдромом, так и у новорожденных с высоким риском его развития, является более эффективным по сравнению с Сурфаксином за счет более быстрого снижения кислородозависимости в течение первых 6 часов жизни; среднего давления в дыхательных путях через 2 часа от момента введения первой дозы сурфактанта.
3. Использование натурального препарата Куросурф приводит к достоверному снижению частоты развития интерстициальной эмфиземы легких по сравнению с Сурфаксином.
4. Имеется линейная корреляционная связь между потребностью в количестве доз вводимого сурфактанта и концентрацией кислорода во вдыхаемой смеси (г = + 0,75), средним давлением в дыхательных путях (г = + 0,63) через 6 часов от времени введения первой дозы сурфактанта; индексом оксигснации (г = + 0,65) и альвеолярно-артериальным градиентом концентрации по кислороду (г = + 0,73) через 6 часов от времени введения первой дозы сурфактанта для 1 и 2 исследуемых групп.
5. Применение экзогенных препаратов сурфактанта, как с профилактической, так и с лечебной целью и использование протокола проведения респираторной терапии «Принципы ведения новорожденных с респираторным дистресс-синдромом» Российской Ассоциации Специалистов Перинатальной Медицины, 2008 год, позволяет оптимизировать лечение новорожденных с респираторным дистресс-синдромом.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Применение экзогенных сурфактантов Куросурф и Сурфаксин показано для лечения новорожденных с очень низкой массой и высоким риском развития РДС.
2. Необходимым условием для оценки тяжести течения РДС и предопределения количества доз экзогенного сурфактанта является оценка параметров ИВЛ, основных механических и газообменных функций легких.
3. Проведение рентгенологического исследования органов грудной клетки у новорожденных с высоким риском развития РДС до и после проведения заместительной терапии препаратами сурфактанта позволяет
оценить динамику течения РДС, необходимость повторной терапии и перевода пациента на неинвазивную вентиляцию.
4. Использование протокола, разработанного Российской Ассоциацией Специалистов Перинатальной Медицины, позволяет снизить длительность проведения ИВЛ, следствием чего является снижение частоты развития БЛД.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Панкратов Л.Г. Сурфактангы в лечении респираторного дистресс-синдрома у новорожденных / Панкратов Л.Г., Шабалов Н.П., Любименко В.А. // Вопросы практической педиатрии 2006. - Т.1. - №6.С.34-43.
2. Панкратов Л.Г. Опыт заместительной терапии различными препаратами сурфактанта / Любименко В.А., Панкратов Л.Г.//Опыт работы Санкт-Петербурга по снижению младенческой смертности: Сб. научно-практических работ - СПб,2009. -- С.81-85
3. Панкратов Л.Г. Принципы ведения новорожденных с респираторным дистресс-синдромом,' В составе авторской группы /'/ Методические рекомендации РАСПМ под редакцией академика РАМП, профессора, д.м.н. Н.Н.Володина, Москва, 2008
4. Панкратов Л.Г.Применение Куросурфа в неонатологии / Любименко В.А., Панкратов Л.Г., Мостовой A.B. // Лечащий врач 2005. - №10,- С.89-91
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:
БЛД - бронхолепиная диеплазия
ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние
ДЦП - детский церебральный паралич
КВЛ - искусственная вентиляция лёгких
ИО - индекс оксигенации
ЮЛ - интерстициальная эмфизема лёгких
КОС - кислотно-основное состояние
НСГ - нейроеоиографня
НЭК - некротизирующий энтероколит
ОАГ1 - открытый артериальный проток
ПВЛ - перивешрикуяярная лейкомаляция
РДС - респираторный дистресс-синдром новорожденных
СУВ - синдром утечки воздуха
ЭКГ - электрокардиография
AaD02- альвеолярио-артериальный градиент по кислороду
Fi02 - концентрация кислорода во вдыхаемой смеси
MAP - (mean airway pressure) среднее давление в дыхательных путях
Ра02 - парциальное давление кислорода в артериальной крови
Ра02Я?Ю2 - соотношение парциального давления кислорода в артериальной
крови к концентрации кислорода во вдыхаемой смеси
Лицензия N5 020383 от 14 апреля 1998 г.
Подписано в печать 07.10.2009. Ф-т 60x84'/,,. Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. _Объем 1.0 п. л. Тираж 100 экз. Зак. № 84_
Отпечатано в ЦМТ СПбГПМА. 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2.
Оглавление диссертации Панкратов, Леонид Геннадьевич :: 2009 :: Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ОСНОВНЫЕ АСПЕКТЫ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ СУРФАКТАНТОМ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ.
1.1. История изучения РДС.
1.2. Структура и функции сурфактанта.
1.3. Патогенез РДС.
1.4. Клиника и диагностика РДС.
1.5. Терапия РДС.
1.6. История изучения эффективности заместительной терапии сурфактантом в терапии РДС.
1.7. Резюме.
ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛОВ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. МЕТОДИКА ВВЕДЕНИЯ СУРФАКТАНТА.
2.1. Общая характеристика больных.
2.2. Методы исследования.
2.2.1. Клиническое исследование.
2.2.2. Лабораторная диагностика.
2.2.3. Рентгенологическое исследование.
2.2.4. Инфекционный контроль.
2.2.5. Ультрасонография и допплерография.
2.2.6. Офтальмологический осмотр.
2.3. Методика введения сурфактанта.
2.4. Статистические методы анализа результатов исследования.
ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА НОВОРОЖДЕННЫХ 1 ГРУППЫ, ПОЛУЧИВШИХ ЗАМЕСТИТЕЛЬНУЮ ТЕРАПИЮ ПРЕПАРАТОМ СУРФАКСИН.
ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА НОВОРОЖДЕННЫХ 2 ГРУППЫ, ПОЛУЧИВШИХ ЗАМЕСТИТЕЛЬНУЮ ТЕРАПИЮ ПРЕПАРАТОМ
ЭКЗОСУРФ.
ГЛАВА 5. ХАРАКТЕРИСТИКА НОВОРОЖДЕННЫХ 3 ГРУППЫ, ПОЛУЧИВШИХ ЗАМЕСТИТЕЛЬНУЮ ТЕРАПИЮ ПРЕПАРАТОМ
КУРОСУРФ.
ГЛАВА 6. СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ТИПОВ
ЭКЗОГЕННЫХ СУРФАКТАНТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РДС.
ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Панкратов, Леонид Геннадьевич, автореферат
Актуальность исследования
В настоящее время происходит интенсивное развитие новых медицинских технологий, направленных на спасение жизни новорожденных. В > последние десятилетия в этом направлении наметились значительные успехи, в том числе и за счет улучшения* помощи глубоко недоношенным новорожденным (Шабалов Н.П., 2009). Если в начале 80-х годов выживаемость среди детей с массой менее 1500 грамм составляла 65-70%, то к концу 90-х годов она выросла до 85 %. В России отмечается неуклонный рост количества детей, рождающихся с экстремально низкой массой тела. Если в 1991 году их было 144,1 на 10000 родившихся- живыми, то через пять лет эта цифра увеличилась до 197,6 на 10000 родившихся живыми (Ваганов Н.Н., 1998). На фоне общего увеличения количества недоношенных младенцев и улучшения показателей выживаемости (Новиков Б.Н., 2009; Левиз В.В. и др., 2009; Пулин A.M., 2009; Шабалов Н.П., Любименко В.А., 2009) произошло повышение значимости некоторых патологических состояний, свойственных данной группе пациентов. Выше сказанное напрямую относится к респираторному дистресс-синдрому (РДС), заболеванию, обусловленному первичным дефицитом сурфактанта. Тяжесть заболевания у недоношенных детей может быть обусловлена не только дыхательными нарушениями, но и развитием внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК), и перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ), открытого артериального протока (ОАП), интерстициальной эмфиземы легких (ИЭЛ), пневмоторакса и бронхолегочной дисплазии (БЛД).
За последние двадцать лет широко признанным методом лечения РДС стало использование экзогенных сурфактантов. Не вызывает сомнения, что эта терапия эффективна при данном заболевании. Она позволяет сократить продолжительность искусственной вентиляции легких (ИВЛ) с высокими концентрациями кислорода во вдыхаемой газовой смеси и высокими цифрами среднего давления в дыхательных путях, при этом значительно снижается частота развития синдрома утечки воздуха (СУВ), что в дальнейшем приводит к снижению частоты развития хронического заболевания лёгких и летальности.
В настоящее время разработано и используется в клинической практике большое количество препаратов экзогенного сурфактанта. В нашей стране зарегистрирован только один препарат натурального экзогенного сурфактанта -Куросурф. Применение новых синтетических препаратов сурфактанта является перспективным направлением в профилактике и терапии РДС у новорожденных. Сравнение эффективности широко используемого и хорошо зарекомендовавшего себя препарата Куросурф и современного синтетического сурфактанта Сурфаксин представляет основной научный интерес проведенной работы.
Цель исследования
Добиться оптимизации применения различных экзогенных сурфактантов у новорожденных с РДС на основании сравнения и оценки их эффективности.
Задачи исследования:
1. Непосредственно оценить эффективность различных препаратов экзогенного сурфактанта.
2. Оценить эффективность нового синтетического препарата Сурфаксин.
3. Оценить влияние терапии различными препаратами экзогенных сурфактантов на основные осложнения РДС.
4. Разработать принципы оптимального проведения заместительной терапии сурфактантом на этапах: палата интенсивной терапии родильного дома, отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных.
Научная новизна исследования:
Впервые в отечественной медицине проведен сравнительный анализ влияния различных типов экзогенных сурфактантов, в том числе нового синтетического препарата Сурфаксин, на функцию дыхания у младенцев с РДС, частоту развития осложнений, связанных с основным заболеванием, длительностью ИВЛ и продолжительностью лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии. Определены преимущества и недостатки использования различных препаратов сурфактанта в терапии РДС. Выявлены прогностически значимые величины механических и газообменных функций легких, параметров ИВЛ, предопределяющих кратность проведения заместительной терапии препаратами экзогенного сурфактанта.
Практическая значимость:
В результате проведенного исследования, доказана эффективность применения экзогенных сурфактантов Куросурф и Сурфаксин для профилактики и лечения РДС у новорожденных низкой и экстремально низкой массой тела. При оценке динамики параметров ИВЛ, частоты развития осложнений основного заболевания показаны преимущества натурального сурфактанта перед синтетическим. Продемонстрировано, что использование протокола проведения вентиляции приводит к снижению длительности проведения ИВЛ.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Использование различных препаратов экзогенного сурфактанта у новорожденных с очень низкой массой тела для профилактики и лечения респираторного дистресс-синдрома приводит к улучшению газообмена и способствует снижению параметров искусственной вентиляции легких.
2. Эффективность нового синтетического препарата Сурфаксин сравнима как с синтетическим препаратом Экзосурф, так и с натуральным сурфактантом Куросурф.
3. Применение натурального препарата Куросурф приводит к достоверному снижению синдрома утечки воздуха.
Реализация работы и ее апробация:
Диссертационная работа апробирована на совместном заседании кафедр педиатрии ФПК и ПП с курсами перинатологии и эндокринологии ГОУ ВПО СПбГПМА и анестезиологии-реаниматологии и неотложной педиатрии ФПК и ПП ГОУ ВПО СПбГПМА.
Основные научные результаты работы докладывались и обсуждались на конференции посвященной 20-летию Областного Перинатального Центра, г.Орел, 2007 г; семинаре неонатологов г.Перми и Пермского края, 2007 г; семинаре неонатологов г.Петрозаводска и Республики Карелия, 2007 г.
Разработанная тактика заместительной терапии сурфактантом, в комплексе терапии РДС, используется в отделении реанимации и интенсивной терапии СПб ГУЗ ДГБ№1. Полученные материалы включены в учебную программу врачей-курсантов и пособия кафедры педиатрии ФПК и ПП с курсами перинатологии и эндокринологии ГОУ ВПО СПб ГПМА.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, семи глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа изложена на 223 странице машинописного текста, содержит 56 таблиц, 76 рисунков и 4 выписки из историй болезни. Список использованной литературы содержит 301 источник, из них на русском языке 21 и 280 на иностранном.
Заключение диссертационного исследования на тему "ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ СИНТЕТИЧЕСКОГО И НАТУРАЛЬНОГО СУРФАКТАНТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ С ОЧЕНЬ НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА И ВЫСОКИМ РИСКОМ РАЗВИТИЯ СИНДРОМА ДЫХАТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ"
188 Выводы
1. Применение натурального препарата Куросурф, как в группе детей с респираторным дистресс-синдромом, так и у новорожденных с высоким риском его развития, является более эффективным по сравнению с Сурфаксином за счет более быстрого снижения кислородозависимости в течение первых 6 часов жизни; среднего давления в дыхательных путях через 2 часа от момента введения первой дозы сурфактанта.
2. Использование натурального препарата Куросурф приводит к достоверному снижению частоты развития интерстициальной эмфиземы легких по сравнению с Сурфаксином.
3. Имеется линейная корреляционная связь между потребностью в количестве доз вводимого сурфактанта и концентрацией кислорода во вдыхаемой смеси (г = + 0,75), средним давлением в дыхательных путях (г = + 0,63) через 6 часов от времени введения первой дозы сурфактанта; индексом оксигенации (г = + 0,65) и альвеолярно - артериальным градиентом концентрации по кислороду (г = + 0,73) через 6 часов от времени введения первой дозы сурфактанта для 1 и 2 исследуемых групп.
4. Применение экзогенных препаратов сурфактанта, как с профилактической, так и с лечебной целью и использование протокола проведения респираторной терапии «Принципы ведения новорожденных с респираторным дистресс-синдромом» Российской Ассоциации Специалистов Перинатальной Медицины, 2008 год, позволяет оптимизировать лечение новорожденных с респираторным дистресс-синдромом.
Практические рекомендации
1. Применение экзогенных сурфактантов Куросурф и Сурфаксин показано для лечения новорожденных с очень низкой массой и высоким риском развития РДС.
2. Необходимым условием для оценки тяжести течения РДС и предопределения количества доз экзогенного сурфактанта является оценка параметров ИВЛ, основных механических и газообменных функций легких.
3. Проведение рентгенологического исследования органов грудной клетки у новорожденных с высоким риском развития РДС до и после проведения заместительной терапии препаратами сурфактанта позволяет оценить динамику течения РДС, необходимость повторной терапии и перевода пациента на неинвазивную вентиляцию.
4. Использование протокола, разработанного Российской Ассоциацией Специалистов Перинатальной Медицины, позволяет снизить длительность проведения ИВЛ, следствием чего является снижение частоты развития БЛД.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Панкратов, Леонид Геннадьевич
1. Боровиков, В. П. STATISTICA. Искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов / В. П. Боровиков. СПб.: "Питер",2001.- 656 с.
2. Ваганов, Н.Н. Служба охраны здоровья матери и ребенка в России в90.е годы / Н.Н. Ваганов // Российский педиатрический журнал. 1998. -№1. - С. 61-67.
3. Володин, Н.Н. Принципы ведения новорожденных с респираторным дистресс-синдромом (РДС) (второе издание, переработанное и дополненное) / Под ред. Н.Н. Володина. М.: ВУНМЦ, 2002. - 1-44 с.
4. Принципы ведения новорожденных с респираторным дистресс-синдромом: Методические рекомендации РАСПМ / А.П.Аверин, Е.Н. Байбарина, В.А. Гребенников и др.// Под ред. академика РАМН, профессора, д.м.н. Н.Н.Володина.- Москва: Издат., 2008.
5. Гребенников, В.А. Респираторный дистресс-синдром у новорожденных. Заместительная терапия синтетическим сурфактантом Exosurf Neonatal / В.А. Гребенников, О.Б. Миленин, И.И. Рюмина.- М.: Издат., 1995. 11 -14 с.
6. Миленин, О.Б. Внутрисердечная, центральная и легочная гемодинамика у новорожденных с синдромом дыхательных расстройств: Автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук / Миленин.О.Б. М.,1988.- 162 с.
7. Миленин, О.Б. Нарушение гемодинамики в остром периоде синдрома дыхательных расстройств / О.Б.Миленин, М.С.Ефимов // Педиатрия. -1990. №6.- С.95-98.
8. Левиз, В.В. Опыт специализированного стационара по работе с недоношенными детьми с экстремально низкой массой тела при рождении / В.В. Левиз, Н.А. Филатова, A.M. Пулин //Опыт работы Санкт
9. Петербурга по снижению младенческой смертности: Сб. науч.-практ. работ СПб, 2009. - С.62-65.
10. Любименко, В.А. Высокочастотная искусственная вентиляция легких в неонатологии / В.А. Любименко, А.В. Мостовой, С.Л. Иванов. — М.: Издат.,2002.
11. Любименко, В.А. Применение Куросурфа в неонатологии / В.А. Любименко, Л.Г. Панкратов, А.В. Мостовой // Лечащий врач.- 2005. -№10.- С.89-91.
12. П.Новиков, Б.Н. Динамика основных показателей работы акушерской службы Санкт-Петербурга / Б.Н. Новиков, М.Ф. Самарская //Опыт работы Санкт-Петербурга по снижению младенческой смертности: Сб. науч.-практ. работ СПб,2009. - С.34-39.
13. Пулин, A.M. Оптимизация кардиореспираторной поддержки у новорожденных детей с низкой и экстремально низкой массой тела / A.M. Пулин //Опыт работы Санкт-Петербурга по снижению- младенческой смертности: Сб. науч.-практ. работ СПб,2009. - С.66-74.
14. Сафонов, И.В. Интенсивная терапия новорожденных с респираторным дистресс-синдромом различными типами экзогенных сурфактантов: Автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук / И.В. Сафонов -М.,1999.- 15 с.
15. Реброва, О.В. Статистический анализ медицинских данных,с помощью пакета программ «Статистика». / О.В. Реброва М.: Медиа Сфера, 2002. — 380 с.
16. Розенберг, О.А. Фармакологические свойства и терапевтическая активность отечественных препаратов легочного сурфактанта/ О.А. Розенберг, Л.Н. Данилов, В.А. Волчков // Бюл. Эксперим. Биол. и мед.-1998. Т.126, №10. - С.455-458.
17. Савельева, Г.М. Реанимация и интенсивная терапия новорожденных/ Г.М. Савельева.- М.: Издат, 1981.-138с.
18. Сотникова, К.А. Неонатология: Руководство для врачей/ К.А.Сотникова. — Д.: Из дат., 1985.-100с.
19. Шабалов, Н.П. Асфиксия новорожденных/ Н.П. Шабалов, В. А. Любименко, А.Б. Пальчик, В.К. Ярославский.— М.: МЕДпресс-информ, 2003.—364с.
20. Шабалов, Н.П. Система неотложной помощи новорожденным в Санкт-Петербурге / Н.П. Шабалов, В.А. Любименко //Опыт работы Санкт-Петербурга по снижению младенческой смертности: Сб. науч.-практ. работ СПб.,2009. - С.40-49.
21. Шабалов, Н.П. Неонатология: Учебное пособие / Н.П.Шабалов. М.: МЕДпресс - информ, 2009. - 394-412с.
22. Юнкеров, В .И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. Лекции для адъюнктов и аспирантов / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. СПб.: ВмедА, 2002. - 266 с.
23. Characterization of phospholipids accumulated in pulmonary surfactant compartments of rats intratracheally exposed of silica / H. Adachi, H. Hayashi, H. Sato et al. // Biochem. J. 1989. - Vol.262, N 3. - P. 781-786.
24. Adams, F.H. Surface properties of lung extracts. I. A dynamic alveolar model / F.H. Adams, Enhorning G. // Acta Physiol. Scand. 1966. - Vol.68, N1. -P.23-27.
25. Pumactant and poractant alfa for treatment of respiratory distress syndrome in neonates born at-25-29 weeks' gestation: a randomized trial / S.B. Ainsworth, M.W. Beresdorf, D.W.A Milligan et al. // Lancet. 2000. - Vol. 355, N 9213. -P. 1387-1392.
26. Ainsworth, S.B. Surfactant therapy for respiratory distress syndrome in premature infants: A comparative review /S.B. Ainsworth, D.W.A. Milligan// Am. J. Respir. Med.-2002.-Vol. 4, N 1.-P. 417-433.
27. Synthetic pulmonary surfactant: effects of increased amount of unsaturated phospholipids / A. Almlen, B. Linderholm, J. Johansson et al. // Biol. Neonate.- 2004. Vol.85. P.333-343.
28. Alvarado, M. Clinical trial of Survanta versus Exosurf in infants < 1500 g with respiratory distress syndrome / M. Alvarado, R. Hingre, D. Hakason II Pediatr. Res. 1993.-Vol. 33. -P.314 A.
29. Arnold, C.Respiratory distress syndrome in second-born versus first-born twins. A matched case-control analysis / C. Arnold, F.H. McLean, M.S. Kramer//N. Engl. J. Med. 1995.-Vol.317, N 18.-P. 1121-1125.
30. Bandi, N. Budenoside reduces vascular endothelial growth factor secretion and expression in airway (Calu-1) and alveolar (A549) epithelial cells / N. Bandi, U.B. Kompella // Eur. J. Pharmacol. 2001. - Vol.425, N 2. - P. 109116.
31. Multiple courses of antenatal corticosteroids and outcome of premature neonates North American Thyrotropin Releasing hormone study group / B.
32. A. Banks, A. Cnaan, М.А. Morgan et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. -Vol.181, N3.-P.709-71.
33. Comparison of three treatment regimens of natural surfactant preparations in neonatal respiratory distress syndrome / G. Baroutis, J. Kaleyias, T. Liarou et al II Eur. J. Pediatr. 2003. Vol.162, N 7, 8. - P. 476- 480.
34. Bangham, A.D. Introductory remarks about artificial lung expanding compound (ALEC) / A.D. Bangham, N.G.A. Miller, RJ.Davis // Colloid and surfaces. 1984. - Vol.10. - P. 337-341.
35. Battenburg, J.J. Surfactant phospholipids: Synthesis and storage / J.J. Battenburg // Am J Physiol. 1992. - Vol. 262, N4, Part 1. - P. L367-L385
36. Battenburg, J.J. Biosynthesis, secretion and recycling of surfactant components / J.J. Battenburg // Surfactant therapy for lung disease. New York: B. Robertson & H. Tauesch, 2004. - P.47-73.
37. Interactions of surfactant protein A with influenza viruses: binding and neutralization / C.A. Benne, C.A. Kraaijiveld, J.A. van Strijp et al. // J. Infect. Dis. 1995. - Vol. 171, N 2. - P.335-341.
38. Gas exchange and gas morphology after surfactant replacement in experimental adult respiratory distress syndrome induced by repeat lung lavage / P.Berggren, B. Lachman, T. Cursted et al. // Acta Anaesth. Scand. 1986. -Vol.30, N 4.-P.321-328.
39. Pilot study of nebulized surfactant therapy for neonatal respiratory distress syndrome / E.Berggren, M. Liljedahl, M. Winbladh et al. // Acta Paediatr. -2000. Vol. 89, N 4. - P. 460-464.
40. Bernel, M.S. Lavaged excised rat lungs as a model of surfactant deficiency / M.S. Bernel, J.T. McBride, R.H. Notter // Lung. 1984. - Vol.162, N 2.1. P. 99-113.
41. Comparison of the effect, of three doses of synthetic surfactant on the alveolar-arterial oxygen gradient in infants weighing > or = 1250 grams with respiratory distress syndrome American Exosurf Neonatal Study Group / D.D. Berry, A.K.
42. Pramanik, J.B. Philips 3 rd et al. // J. Pediatr. 1994. - Vol.124, N 2. - P. 294301.
43. Bhat, R. Effect of single dose surfactant on pulmonary function / R. Bhat, K. Dziedzic, V.K. Bhutani // Crit. Care Med. 1990. - Vol.18, N 6. - P. 590-595.
44. Bhutani, V.K. Pulmonary mechanics and energetics in preterm infant who had respiratory distress syndrome treated with synthetic surfactant / V.K. Bhutani, S. Abbasi, W.A. Long // J. Pediatr. 1992. - Vol.120, N 2, Part 2. - P. SI8-S24.
45. Billard, C.M. Traite des maladies des enfants nouveau-nes et a la mamelle / C.M. Billard. Paris: Balliere, 1828.
46. Manual ventilation with a few large breathes at birth compromises the therapeutic effect of subsequent surfactant replacement in immature lambs
47. L.J. Bjorklund, J. Ingimarsson, T. Cursted // Pediatr. Res. 1997. - Vol. 42, N3.-P. 348-355.
48. Bjorklund, LJ. Should we do lung recruitment maneuvers when giving surfactant? / L.J. Bjorklund, O. Werner // Pediatr. Res. 2001. - Vol.50, N 1. - P. 6-7.
49. Bloom, B.T. Comparison Infasurf (calfactant) and Survanta (beractant) in the prevention and treatment1 of respiratory distress syndrome / B.T, Bloom, R.H. Clarck and Infasurf Survanta Clinical trial Group // Pediatrics. 2005. -Vol.116, N2.-P. 392-399.
50. Glucocorticoids and lung development in the fetus and preterm infant / R.J. Bolt, M.M. van Weissenbruch, H.N. Lafeber et al. // Pediatr. Pulmonol. — 2001. Vol.32, N 1. - P. 76-91.
51. Improved outcome at 28 days of age for very low birth weight infants treated with a single dose of synthetic surfactant / C. Bose, A. Corbet, G. Bose et al. // J. Pediatr. 1990. - Vol.117, N 6. - P.947-953.
52. Breuner, C.W.Plasma binding proteins as mediator of corticosteroid action in vertebrates / C.W. Breuner, M. Orchinik // J. Endocrinol. 2002. - Vol. 175, Nl.-P. 99-112.
53. Effects of synthetic surfactant SP-B, SP-C peptides on pressure-volume curves in a rat lung model of surfactant deficiency / R. Bruni, J.M. Hernandez-Juviel, R. David Cu et al. // Pediatr. Res. - 1994. - Vol. 35. - P. 327A.
54. Endogenous surfactant turnover in preterm infants measured with stable isotope / J.E. Bunt, L.J. Zimmerman, D. Wattimena et al. // Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1998. - Vol.157, N 3, Part 1. - P.810-814.
55. BAPM RDS/ Surfactant Guidelines group. Guidelines for good practice in the management of respiratory distress syndrome.
56. The molecular basis of lung morphogenesis / D. Warburton, M. Schwarz, D. Tefft et al. // Mech. Dev. 2000. - Vol. 92, N 1. - P. 55-81.
57. Endogenous surfactant turnover in preterm infants with respiratory distress syndrome studied with stable isotope lipids / P. Cavicchioli, L.J. Zimmermann, P.E. Cogo et al. // Am. J. Res. Critic. Care Med. 2001. - Vol.163, Nl.-P. 55-60.
58. Clements, J. A. Dependence of pressure volume characteristics of lungs on intrinsic surface active material / J.A. Clements // Am. J. Physiol. - 1956. -Vol.187.-P592A.
59. Clements, J.A. Functions of alveolar lining / J.A. Clements // Am. J. Resp. Crit. Care Med.-1977.-Vol. 115, N6, Part 2.-P. 67-71.
60. The efficacy and safety KL4-surfactant in preterm infants with respiratory distress syndrome / C.G. Cochrane, S.D. Revak, T.A. Merritt et al. // Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 153, N 1. - P. 404-410.
61. Costarino, A. Modern fluid and electrolyte management of the critically ill infant / A. Costarino, S. Baumgart // Pediatr. Clin. North. Am. 1986. - Vol. 33, N 1. - P. 153-178.
62. Effects of exogenous surfactant therapy on dynamic compliance during mechaical breating in preterm infants with hyaline membrane disease / R.J. Couser, T.B: Ferrara, J.Ebert et al. // J: Pediatr. 1990. - Vol. 116, N1.1. P. 119-124.
63. Cerebral flow velocity changes after rapid administration of surfactant / F. Cowan, A. Whitelaw, D. Wertheim, M. Silverman // Arch. Dis. Childhood. -1991.-Vol. 66, N 10.-P. 1105-1109.
64. Crowley, P. Prophylactic corticosteroids for preterm birth / P. Crowley // Cochrane Database Systematic Review. 2000. - Vol.2: CD000170.
65. A controlled clinical comparison of four different surfactant preparations in surfactant-deficient lambs / J.J. Cummings, B.A. Holm, M.L. Hudak et alt // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. - Vol.145, N 5. - P. 999-1004.
66. Pre- versus' post-ventilatory surfactant treatment in surfactant-deficient preterm lambs / J.J. Cummings, B.A. Holm, P.A. Nickerson et al. // Report Fertil. Dev. 1995. - Vol. 7, N 5. - P. 1333-1338.
67. Cursted, T. New synthetic surfactants for clinical use / T. Cursted // Biol. Neonate. 2005. - Vol: 88, N 3. - P. 250-251.
68. Canadian Paediatric Society, Fetus and Newborn Committee. Recommendation for neonatal surfactant therapy // Pediatr. Child' Health. -2005.-Vol. 10,N2. —P.109-116.
69. Denis, P.S. Recherches d'Anatomie et de Physiologic sur Plusierurs Maladies des Enfants Nouveau-Nes / P.S. Denis. Commercy: Denis, 1826
70. Dinger, J. Radiological changes after therapeutic use of surfactant in infants with respiratory distress syndrome / J. Dinger, R. Schwarze, E. Rupprecht // Pediatr. Radiol. 1997. - Vol. 27, N 1. - P. 26-31.
71. Dunn, M.S. Single- versus multiple-dose surfactant replacement therapy in neonates of 30 to 36 weeks' gestation with respiratory distress syndrome /M.S. Dunn, A.T. Sherman, F. Possmayer // Pediatrics. 1990. - Vol. 86, N 4. - P. 564-571.
72. Bovine surfactant replacement therapy in neonates less than 30 weeks' gestation: a randomized controlled trial of prophylaxis versus treatment /M.S. Dunn, A.T. Shennan, D. Zayack, F. Possmayer // Pediatrics. 1991. - Vol. 87, N3.-P. 377-386.
73. Comparison of prophylaxis and rescue treatment with Curosurf in neonates less than 30 weeks' gestation: a randomized trial / J. Egberts, J.P. de Winter, G. Sedin et al. // Pediatrics. 1993. - Vol. 92, N 6. - P. 768-774.
74. Edwards, D.K. Twelve years experience with bronchopulmonary dysplasia / D.K. Edwards, W.M. Kyer, W.H. Northway Jr // Pediatrics. 1977. - Vol.59, N6.-P. 839-846.
75. Cerebral hemodynamics effects of treatment with modified natural surfactant investigated by near infrared spectroscopy / A.D. Edwards,
76. D.C. McCormick, S.C. Roth, et al. // Pediatr. Res. 1992. - Vol. 32, N 5. - P. 532-536.
77. Natural and artificial lung surfactant replacement in premature lambs / E.A. Egan, R.H. Notter, M.S. Kwong, D.L. Shapiro // J. Appl. Physiol: Respir. Environ. Exerc. Physiol. 1983. - Vol.55, N 3. - P. 875-883.
78. Surfactant-replacement therapy for respiratory distress in the preterm and term neonate / W. A. Engle , American Academy of Pediatrics Committee of Fetus and Newborn // Pediatrics. 2008. - Vol. 121, N 2. - P. 419-432.
79. Enhorning, G. Lung expansion in the premature rabbit fetus after tracheal disposition of surfactant / G. Enhoring, B. Robertson // Pediatrics. 1972. -Vol. 50.-P. 58-66.
80. Prevention of neonatal respiratory distress syndrome by tracheal instillation of surfactant: A randomized clinical trial / G. Enhorning, A.T. Shennan F. Possmayer et al.// Pediatrics. 1985. -Vol. 76, N2.-P. 145-153.
81. Effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes. NIH. Consensus Development Panel on the effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes. JAMA. 1995. - Vol. 273, N 5. - P. 413418.
82. Farber, S. Amniotic sac contents in the lungs of infants / S! Farber, L.K. Sweet // Am. J. Dis. Child. 1931. - Vol. 42, N 6. - P. 1372-1383.
83. Faridy, E.E. Rate of secretion of lung surfactant before and after birth / E.E. Faridy, J.A. Thilveris // Respir. Physiol. 1987. - Vol. 68, N 3. - P. 269-277.
84. Farrell, P.M. Hyaline membrane disease / P.M. Farrell, M.D. Avery // Am. Rev. Respir. Dis. 1975. - Vol. 111, N 5. - P. 657-688.
85. Farrell, P.M. Epidemiology of hyaline membrane disease in the United States: analysis of national mortality statistics / P.M. Farrell, R.E. Wood // Pediatrics. 1976. - Vol*. 58, N 2. - P. 167-176.
86. Computerized analysis of bubbles in gastric aspirate for prediction of respiratory distress syndrome / H.H. Fiori, B. Linderholm, R.M. Fiori, B. Robertson // Acta Paediatr. 2001. - Vol. 90, N 12. - P. 1402-1404.
87. Floras, J. Surfactant proteins: molecular genetics of neonatal pulmonary diseases / J. Floras, P. Kala // Annu. Rev. Physiol. 1998. - Vol. 60. - P. 365384.
88. Pulmonary surfactant: functions, abnormalities, and therapeutic options / I. Frerking, A. Gunter, W. Seeger, U. Pison // Intensive Care Med. 2001. -Vol. 27, N11.-P. 1699-1717.
89. Optimizing alveolar expansion prolongs the effectivines of exogenous surfactant therapy in the adult rabbit / A.B. Froese, P.R. McCulloch,
90. M. Sigiura et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1993. - Vol. 148, N 3. - P. 569-577.
91. Artificial surfactant therapy in hyaline-membrane disease / T. Fujiwara, H. Maeta, S.Chida et al. //Lancet. 1980. - Vol. 1, N 8159. - P. 55-59.
92. Gitlin, D. The nature of hyaline membrane in asphyxia of the newborn / D. Gitlin, J.M. Craig // Pediatrics. 1956. - Vol. 17, N 1. - P. 64-71.
93. Surfactant protein A binds to the fusion glycoprotein of respiratory syncytial virus and neutralizes virion infectivity / R. Ghildayl, C. Hartley, A. Varasso et al. // J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 180, N 6. - P. 2009-2013.
94. Gluck, L. Lecitin-sphyngomielin ratios in amniotic fluid in normal and abnormal pregnancy / L. Gluck, M. Kulovich V. // Am. J. Obstet. Gynecol. -1973.-Vol. 115, N4.-P. 539-546.
95. Immediate improvement in lung volume after exogenous surfactant: alveolar recruitment versus increased distention / L.S. Goldsmith, J.S. Greenspan, S.D. Rubenstain et al. // J. Pediatr. 1991. - Vol. 119, N 3.1. P. 424-428.
96. Differentiation of human pulmonary type II cells in vitro by glucocorticoid plus cAMP / L.W. Gonzales, S.H. Guttentag, K.C. Wade et al. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2002. - Vol. 283, N 5. - P. L940-L951.
97. Effects of bovine surfactant in prematrure lambs after intra-tracheal application / L. Gortner, F. Pohlandt, B. Disse, E. Weller // Eur. J. Pediatr. -1990.-Vol. 149, N4.-P. 280-283.
98. High-dose versus low-dose bovine surfactant treatment in very premature infants / L. Gortner, F. Pohlandt, P.Bartmann et al. // Acta Paediatr. 1994.-Vol. 83, N2.-P. 135-141.f1. P. 1153-1160.
99. Grabner, R. Phagocytosis of surfactant by alveolar macrophages in vitro / R. Grabner, W. Meerbach / Am. J. Physiol. Cell Physiol. 1991. - Vol. 261, N 6. - P. L472- L477.
100. Greenough, A. Acute respiratory diseases in the newborn: Textbook of neonatology / A. Greenogh, N.R.C. Roberton. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1999. - 481-608p.
101. Treatment of the idiopathic respiratory distress syndrome with continuous positive airway positive pressure / J. Gregory, J. Kitterman, R.H. Phibbs et al. // N. Engl. J. Med. 1971. - Vol. 284, N 24. - P. 1333-1340.
102. Grier, D.G. Management of bronchopulmonary dysplasia in infants. Guidelines for corticosteroid use / D.G. Grier, H.L. Halliday // Drugs. 2005. -Vol. 65, N1.-P. 15-29.
103. Gruenwald, P. Surface tension a factor in the resistance of neonatal lungs to aeration / P. Gruenwald // J. Obstet. Gynecol. 1947. - Vol. 53. - P. 9961003.
104. Macrophage and type II cell catabolism of SP-A and saturated phosphotidylcholine in mouse lungs / O. Gurel, M. Ikegami, Z.C. Chroneos, A.H. Jobe // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2001. - Vol. 280,1. N 6. P. L1266- L1272.
105. Surfactant proteins A and В as interactive genetic determinants of neonatal respiratory distress syndrome / R. Haataja, M. Ramet, R. Marttila, M. Hallman // Hum. Mol. Genet. 2000. - Vol. 9, N 18. - P. 2751-2760.
106. Respiratory distress syndrome and birth order in premature twins / D. Hacking, A. Watkins, S. Fraser et al. // Arch. Dis. Child Fetal Neonatal Ed. -2001.-Vol. 84, N2.- P. F 117-F121.
107. Dose-response comparisons of five lung surfactant factor (LSF) preparations in an animal model of adult respiratory distress syndrome (ARDS) / D. Hafner, R. Beume, U. Kilian et al. // Br. J. Pharmacol. 1995. - Vol. 115, N3.-P. 451-458.
108. Halahakoon, C.W. A study of cerebral function following surfactant treatment respiratory distress syndrome; MD thesis. / C.W. Halahakoon.-Queen's University of Belfast, 1999.
109. Importance of hydrophobic apoproteins as constituents of clinical exogenous surfactants /S.B. Hall, A.R. Venkitaram, J.A.Whitsett et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. - Vol. 145, N 1. - P. 24-30.
110. Hall, R.T. Indications for surfactant therapy the aAP02 coming of age / R.T. Hall //Pediatrics. - 1999. - Vol. 103, N 2. - P. E25.
111. Controlled trial of artificial surfactant to prevent respiratory distress syndrome / H.L. Halliday, G. McClure, M. M. Reid et al. // Lancet. 1984. -Vol. 1, N 8375. -P. 476-478.
112. Halliday, H.L. Neonatal Intensive Care / H.L. Halliday. London: Bailliere Tindall, 1989.
113. Halliday, H.L. Surfactant replacement / H.L. Halliday, B. Robertson // Fetus and Neonate: Physiology and clinical applications. Cambridge: Cambridge University Press, 1994. - P. 265-302.
114. Halliday, H.L. Strategies for surfactant therapy in established neonatal respiratory distress syndrome / H. L. Halliday, C.P. Speer // Surfactant therapy for lung disease.- New York-Basel-Hong Kong: Marcel Dekker Inc., 1995.
115. Halliday, H.L. History of surfactant from 1980 / H.L. Halliday // Biol. Neonate.-2005.-Vol. 87, N4.-P. 317-322.
116. Phosphatidylinositol and phosphatidylglycerol in amniotic fluid: incidences of lung maturity / M. Hallman, M. Kulovich, E. Kirkpatrick et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1976. - Vol. 125, N 5. - P. 613-617.
117. Absence of phosphatidylglycerol (PG) in respiratory distress syndrome in the newborns / M. Hallman, B.H. Feldman, E. Kirkpatrick, L. Gluck // Pediatr. Res. 1977. - Vol. 11, N 6. - P. 714-720.
118. Evidence of lung surfactant abnormality in respiratory failure. Study of bronchoalveolar lavage phospholipids, surface activity, and plasma myoinositol / M. Hallman, R. Spragg, J.H Harrell et al. // J. Clin. Invest. -1982. Vol. 70, N 3. - P. 673- 683.
119. Isolation of human surfactant from amniotic fluid and a pilot study of its efficacy in respiratory distress syndrome / M. Hallman, T.A. Merritt, H. Schneider et al. // Pediatrics. 1983. - Vol. 71, N 4. - P. 473-482.
120. Exogenous human surfactant for treatment of severe respiratory distress syndrome: a randomized prospective clinical trial / M. Hallman, T.A. Merritt, A. L. Jarvenpaa et al. // J. Pediatr. 1985. - Vol. 106, N 6. - P. 963-969.
121. Perinatal development of myoinositol uptake in to lung cells: surfactant phosphotidylglycerol and phosphotidylinositol synthesis in the rabbit / M. Hallman, S. Silvka, P.Wozniak, J. Sills // Pediatr. Res. 1986. - Vol. 20, N 2. -P. 179-185.
122. Inositol supplementation in premature infants with respiratory distress syndrome / M. Hallman, К. Bry, K. Hoppu et al. // N. Engl. J. Med. 1992. -Vol. 326, N 19. - P. 1233-1239.
123. Association between neonatal care practices and efficacy of exogenous human surfactant. Results of a bicenter randomized trial / M. Hallman, T. A. Merritt, K. Bry, C. Berry // Pediatrics. 1993. - Vol. 91, N 3. - P. 552-560.
124. Hallman, M. Antenatal diagnosis of lung maturity / B. Robertson, van L.M.G.Golde, JJ. Batenburg // Pulmonary surfactant. Amsterdam: Elseiver 1994.-P. 425-428.
125. Hallman, M. Is rapid surfactant analysis at birth feasible in the diagnostics of respiratory distress syndrome? / M. Hallman // Acta Paediatr.-2002.-Vol. 91, N4.-P. 370-372.
126. Halpern, D. A theoretical study of surfactant and liquid delivery into the lung / D. Halpern, O.E. Jensen, J.B. Grotberg // J. Appl. Physiol. 1998. -Vol. 85, N1.-P. 333-352.
127. Randomized clinical trial comparing two natural surfactant preparations to treat respiratory distress syndrome / M. Hammoud, N. Al-Kazmi, M. Alshemmiri et al. // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2004. - Vol.15, N 3. - P. 167-175.
128. Lung transplantation for treatment of infants with surfactant protein В deficiency / A. Hamvas, L.M. Nooge, G.B. Mallory Jr. et al. // J. Pediatr. -1997.-Vol. 130, N2.-P. 231-239.
129. Hansen, T. Disorders of the translation / T. Hansen, A. Corbet // Avery's diseases of the newborn. W.B. Saunders, 1998. - P. 602-613.
130. Cerebroelectrical depression following surfactant treatment in preterm neonates / L. Hellstrom-Westas, A.H. Bell, L. Skov et al. // Pediatrics.- 1992. -Vol. 89,N4.-P. 643-647.
131. Herting, E. Surfactant therapy for neonatal RDS: Dose and administration technique / E. Herting, G. Jorch // Surfactant therapy: basic principles, diagnosis, therapy. Stuttgart-New York: Thieme, 1998. - P.65-73.
132. Surfactant lavage demonstrates protein fibrils in a neonate with congenital surfactant protein deficiency / E. Herting, H. Schiffmann, C. Roth, J. Johansson // Am. J. Respir. Critic. Care Med. 2002. - Vol. 166, N 9. - P. 1292-1293.
133. Surfactant protein A mediate mycoplasmacidal activity of alveolar macrophages / J.M. Hickman-Davis, J.R. Lindsey, S. Zhu, S. Matalon // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 274, N 2. - P. L270-L277.
134. Hocheim, K. Uber eine Befunde in den Lungen von Neugeboenen und die Beziehung derselben zur Aspiration von Fruchtwasser / K. Hocheim // Centrallabl Pathol. 1903. - Vol.14. - P. 537-538.
135. Improved neonatal survival following multiple doses of bovine surfactant in very premature neonates at risk for respiratory distress syndrome / R. E. Hoekstra, J. C. Jackson, T. F. Myers et al. // Pediatrics. -1991. Vol. 88, N l.-P. 10-18.
136. Changes in phospholipids in bronchoalveolar lavage fluid of patients with interstitial lung diseases / Y. Honda, K. Tsunematu, A. Suzuki, T. Akino //Lung. 1988. - Vol.166, N 5. - P. 293-301.
137. Alterations of acidic phospholipids in bronchoalveolar lavage fluids of patients with pulmonary alveolar proteinosis / Y. Honda, K. Kataoka, H. Hayashi et al.//Clin. Chim. Acta. 1989. - Vol. 181, N 1.-P. 1-18.
138. A multicenter randomized trial comparing two surfactants for the treatment of neonatal respiratory distress syndrome / J.D. Horbar, L.L. Wright, R. F. Soil et al. // J. Pediatr. 1993. - Vol. 123, N 5. - P. 757-766.
139. Horowitz, A.D. Roles of SP-A, SP-B and SP-C in modulation of lipid uptake by pulmonary epithelial cells in vitro / A.D. Horowtz, B.Moussavian, J.A. Whitsett // Am. J. Physiol. 1996. - Vol. 270, N 1. - P. L69-L79.
140. A multicenter randomized masked comparison trial of natural versus synthetic surfactant for the treatment of respiratory distress syndrome / M.L. Hudak, E.E. Farrell, A.A. Rosenberg // J. Pediatr. 1996. - Vol. 128,1. N3.- P. 396-406.
141. Hyaline membrane disease: the role of ethnicity and maternal risk characteristics / T.C.Hulsey, G.R. Alexander, P.Y. Robillard et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. - Vol. 168, N 2. - P. 572-576.
142. The quantity of natural surfactant necessary to prevent the respiratory distress syndrome in premature lambs / M. Ikegami, F. H. Adams, В Towers, A. B. Osher // Pediatr. Res. 1980, Vol. 14, N 9. - P. 1082-1085.
143. A protein from airways of premature lambs that inhibits surfactant function / M. Ikegami, A.H. Jobe, H. Jacobs, R. Lam // J. Appl. Physiol. -1984. Vol. 57, N 4. - P. 1134-1142.
144. Lung albumin recovery in surfactant-treated preterm ventilated lambs / M. Ikegami, A.H. Jobe, B.L. Tabor et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. -Vol. 145, N5.-P. 1005-1008.
145. Effects of ventilation style on surfactant metabolism and treatment response in preterm lambsm / M. Ikegami, K. Wada, G.A. Emerson et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol.157, N 2. - P. 638-644.
146. Surfactant quantity and composition during recovery from hyaline membranedisease / J.C. Jackson, S. Palmer, W. E. Truog et al. // Pediatr. Res. 1986. - Vol.20, N 12.-P. 1243-1247.
147. The significance of reutilization of surfactant phosphotidylcholine / H. Jacobs, A.H. Jobe, M. Ikegami, D. Conaway // J. Biol. Chem. 1983. - Vol. 258, N7.-P. 4159- 4165.
148. Saturated phospatidylcholine secretion and the effect of natural surfactant on premature and term lambs ventilated for 2 days / A.H. Jobe, M. Ikegami, T. Glatz et al. // Exp. Lung Res. 1983. - Vol. 4, N 4. - P. 259-267.
149. Surfactant and pulmonary blood flow distributions following treatment of premature lambs with natural surfactant / A.H Jobe, M. Ikegami, M. Jacobs, S. Jones // J. Clin. Invest. 1984. - Vol. 73, N 3. - P. 848-856.
150. Jobe, A.H. Mechanisms initiating lung injury in the preterm / A.H Jobe, M. Ikegami //Early Hum. Dev. 1998. - Vol. 53, N 1. - P. 81-94.
151. Jobe, A.H. Surfactant and acute lung injury / A.H Jobe, M. Ikegami Proc. Assoc. Am. Physicians. 1998. - Vol. 110, N 6. - P. 489-495.
152. Jobe, A.H. Biology of surfactant / A.H Jobe, M. Ikegami // Clin. Perinatol. 2001. - Vol. 28, N 3. - P. 655-669.
153. Jobe, A.H. Surfactant metabolism in newborns insights from imprecise measurements / A.H Jobe // J. Pediatr. - 2003. - Vol. 142, N 3. - P. 223- 224.
154. Jobe, A.H. Mechanisms to explain surfactant response / A.H Jobe // Biol. Neonate. 2006. - Vol. 89, N 4. - P. 298-302.
155. Jorg, E. Die Foetuslunge im gebornen Kinde / E. Jorg. Grimma, Gebhardt, 1835.
156. Pulmonary hemodynamics after synthetic surfactant replacement in neonatal respiratory distress syndrome / P. Kaapa, M. Seppanen, P. Kero, M. Saraste//J. Pediatr.-1993.-Vol. 123, N 1.-P. 115-119.
157. Kattwinkel, J. Surfactant: Evolving issues (review) / J. Kattwinkel // Clin. Perinatol. 1998. - Vol. 25, N 1. - P. 17-32.
158. Techniques for intrapartum administration of surfactant without requirement for an endotracheal tube / J. Kattwinkel, M. Robinson, BT.Bloom et al. // J. Perinatol. 2004. - Vol. 24, N 6. - P. 360-365.
159. Surfactant replacement therapy at birth: final analysis of a clinical trial comparison with similar trials / J.W. Kendig, R.H. Notter, C. Cox, D.L. Shapiro // J.Pediatr. 1988. - Vol. 82, N 5. - P.756-762.
160. A comparison surfactant as immediate prophylaxis and as rescue therapy in newborns of less than 30 weeks' gestation / J.W. Kendig, R.H. Notter, C. Cox et al.// N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 324, N 13. - P. 865-871.
161. Comparison of two strategies for surfactant prophylaxis in very premature infants: a multicenter randomized trial / J.W. Kendig, R.M. Ryan, R.A. Sinkin et al. //Pediatrics. 1998. - Vol.101, N 6. - P. 1006-1012.
162. Factors affecting the sex differential in neonatal mortality: the role of respiratory distress syndrome / M.J. Khoury, J.S. Marks, B.J. McCarthy, S.M. Zaro // Am. J. Obstet. Gynecol. 1985. - Vol. 151, N 6. - P. 777-82.
163. King, R.J. Reassembly of lipid protein complexes of pulmonary surfactant. Proposed mechanism of interaction / R.J. King, C. Carmichel, P.M. Horowitz // J. Biol. Chem. - 1983. - Vol. 258, N 17. - P. 10672-10680.
164. King R.J. Isolation and chemical components of pulmonary surfactant. In: Robertson В., van Golde L.M.G., Batenburg J.J., editors. Pulmonary surfactant. Amsterdam: Elseiver 1994; 1-15
165. Effects of surfactant supplement and end-expiratory pressure in lung-lavaged rabbits / T. Kobayashi, H. Kataoka, T. Ueda et al. // J. Appl. Physiol: Respir Environ Exerc Physiol. 1984. - Vol. 57, N 4. - P. 995-1001.
166. A prospective randomized trial of early versus late administration of a single dose of surfactant-TA / M. Konishi, T. Fujiwara, S. Chida et al. // Early Hum. Dev. 1992. - Vol. 29, N 1-3. - P. 275-282.
167. Surfactant protein-D regulates surfactant phospholipid homeostasis in vivo / T.R. Korfhagen, V.Sheftelyevich, M.S. Burhans et al. // J. Biol. Chem. -1998. Vol. 273, N 43. - P. 28438-28443.
168. Kresch, MJ. Surfactant replacement therapy / M.J. Kresch,W.H. Lin, R.S.Thrall//Thorax. 1996.-Vol. 51, N 11.-P. 1137-1154.
169. A new simple method of staining exogenous surfactant in experimental research / M.F. Krause, M. Orlowska-Wolk, Hendrik E.R. et al. // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 15, N 5. - P. 949-954.
170. Kuin, J. Prognostic value of the immediate response to surfactant / J. Kuin, B. Reichman, L. Neumann, E.S. Shinwell // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 1994. - Vol. 71, N 3. - P. F170- F173.
171. Randomised trial comparing natural and synthetic surfactant: incresed risk of infection after natural surfactant? / A. K. Kukkonen, M. Virtanen, A-L. Jarvenpaa et al. // Acta Paediatr. 2000. - Vol. 89, N 5. - P. 556-561.
172. Kulovich, M.V. The lung profile. II. Complicated pregnancy / M.V. Kulovich, L. Gluck // Am. J. Obstet. Gynecol. 1979. - Vol. 135, N 1. - P. 6470.
173. Kuroki, Y. Pulmonary surfactant protein (SP-A) specifically binds dipalmitoylphosphatidylcholine / Y. Kuroki, T.Akino // J. Biol. Chem. 1991. - Vol. 266, N 5. - P. 3068-3073.
174. Double-blind clinical trial of calf lung surfactant extract for the prevention of hyaline membrane disease in extremely premature infants /M.S. Kwong, E.A. Egan, R.H. Notter, D.L.Shapiro // Pediatrics. 1985. - Vol. 76, N4. - P. 585-592.
175. Lacaze-Masmonteil, Т. Exogenous surfactant therapy: newer developments / T. Lacaze-Masmonteil // Semin. Neonatol. — 2003. Vol. 8, N 6.-P. 433-440.
176. Lachmann, B. Animal studies of surfactant replacement therapy / B. Lachmann // Dev. Pharmacol. Ther. 1989. - Vol. 13, N2-4. - P. 164-172.
177. Lam, B.C.C. Randomized trial comparing two natural surfactants (Survanta vs. bLES) for treatment of neonatal respiratory distress syndrome / B.C.C. Lam, Y.K. Ng, K.Y.Wong // Pediatr. Pulmonol. 2005. - Vol. 39, N 1.- P. 64-69.
178. Lelut, F. De la fausse membrane dans le muguet / F. L61ut // Arch. Med.- 1827.-Vol. 13.-P. 335.
179. Liggins, G.C. Premature delivery of foetal lambs infused with glucocorticoids / G.C. Liggins // J. Endocrinol. 1969. - Vol. 45, N 4. - P. 515-523.
180. Lynch, R.G. Surfactant and RDS in premature infants / R.G. Lynch // FASEB J. -2004. Vol.18, N 13. - P. 162.
181. Early and late surfactant treatments in baboon model of hyaline membrane disease / H. Maeta, D. Vidyasagar, T.N.K. Raju et al. // Pediatrics.- 1988.-Vol. 81, N2.-P. 277-283.
182. Response to bovine surfactant (surfactant ТА) in two different HMD models (lambs and baboons) / H. Maeta, D. Vidyasagar, T.N.K. Raju et al. // Eur. J. Pediatr.- 1988.-Vol. 147, N2.-P. 162-167.
183. Mainz-Keike, H. Lung surfactant protein A (SP-A) enhances serum-independent phagocytosis of bacteria by alveolar macrophages / H. Mainz-Keike, C. Egenhofer, J. Schlepper- Schafer // Eur. J. Cell Biol. 1992. - Vol. 57, N1,-P. 95-100.
184. Mariani, G.L. Ventilatory management in neonates: science or art?
185. G.L. Mariani, W.A. Carlo // Clin. Perinatol. 1998. - Vol. 25, N 1. - P. 3348.
186. Malloy, C.A. A randomized trial comparing two natural surfactant preparations in neonatal respiratory distress syndrome / C.A. Malloy, Nicoski P, Muraskas JK. // Acta Paediatr. 2005. - Vol. 94, N 6. - P. 779-784.
187. Surfactant protein A and В genetic variants in respiratory distress syndrome in singletons and twins / R Marttila, R. Haataja, S. Guttentag,
188. M. Hallman // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. - Vol. 168, N 10. - P. 1216-1222.
189. The carbohydrate recognition domain of surfactant protein A mediates binding to the major surface glycoprotein of Pneumocystis carinii / F.X. McCormack, A.L. Festa, R.P. Andrews et al. // Biochemestry. 1997. - Vol. 36, N26.-P. 8092-8099.
190. Mixtures of synthetic peptides and dipalmytoylposphatidylcholine as lung surfactant / L.R. McLean, J.L. Krstenansky, R.L. Jackson et al. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 1992. - Vol. 262, N 3. - P. L292-300.
191. Amphipathic alpha-helical peptides based on surfactant apoprotein SP-A / L.R. McLean, J.E. Lewis, K.A. Hagman et al. // Biochim. Biophys. Acta. -1993. Vol. 1166, N 1. - P. 31 -3 8.
192. McNeely,T.B. Aggregation and opsonization of type A but not type В Hemophilus influenzae by surfactant protein A / T.B. McNeely, J.D. Coonrod J.D. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1994. - Vol. 11, N 1. - P. 114-122.
193. Merrill, J.D. Antenatal hormone therapy for fetal lung maturation
194. J.D. Merrill, R.A. Ballard // Clin. Perinatol. 1998. - Vol. 25, N 4. - P. 983997.
195. Prophylactic treatment of very premature infants with human surfactant / T.A. Merritt, M. Hallman, B.T. Bloom et al. // N. Engl. J. Med. 1986. - Vol. 315, N 13.-P. 785-790.
196. Randomized, placebo-controlled trial of human surfactant given at birth versus rescue administration in very low birth weight infants with lung immaturity / T.A. Merritt, M. Hallman, C. Berry et al. // J. Pediatr. — 1991. — Vol. 118, N4.-P. 581-594.
197. Miles, P.R. Degradation of pulmonary surfactant disaturated phosphotidylcholines by alveolar macrophages / P.R. Miles, J.Y. Ma, L. Bowman //J. Appl. Physiol. 1988. - Vol. 64, N 6. - P. 2474- 2481.
198. Milligan, D.W.A. Animal-derived or synthetic surfactant for the treatment of neonatal respiratory distress syndrome: a review / D.W.A. Milligan, S.B. Ainsworth // Acta Paediatr. 2001. - Vol. 90, N 436. - P. 2527.
199. Pulmonary surfactant inhibits LPS-induced nitric oxide production by alveolar macrophages / P.R. Miles, L. Bowman, K.M. Rao et al. // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 276, N 1. - P. L186-L196.
200. Modanlou, H.D. Comparative efficacy of Survanta (Surv) and Exosurf4
201. Exo) on early clinical courses of respiratory distress syndrome (RDS) / H.D. Modanlou, K. Beharry, K. Norris // Pediatr. Res. 1994. - Vol. 35, N 2. - P. 345.
202. Modanlou, H.D. Comparative efficacy of Survanta (Surv) and Exosurf (Exo) on outcome of respiratory distress syndrome (RDS) / H.D. Modanlou, K. Beharry, K. Norris // Pediatr. Res. 1994. - Vol. 35, N 2. - P. 242.
203. Artificial surfactant and natural surfactant / C. Morley, B. Robertson, B. Lachmann et al. // Arch. Dis. Child. 1980. - Vol. 55, N 10. - P. 758-765.
204. Nilsson, R. Bronchial epithelial lesions induced in the premature rabbit neonate by short period of artificial ventilation / R. Nilsson,
205. G. Grossman, B. Robertson // Acta Pathol. Microbiol. Scand. 1980. - Vol. 88.-P. 359-367.
206. Nilsson, R. The artificially ventilated preterm rabbit neonate as experimental model of hyaline membrane disease / R. Nilsson // Acta Anaesthsiol. Scand. 1982.-Vol. 26, N2.-P. 89-103.
207. Brief report: Deficiency of surfactant protein В in congenital alveolar proteinosis / L.M. Nooge, D.E. de Mello, L.P. Dehner, H.R. Colten // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 328, N 6. - P. 406-410.
208. A mutation in the surfactant protein С gene associated with familial interstitial lung disease / L.M. Nogee, A.E. Dunbar 3rd, S.E. Wert et al. // N. Engl. J. Med. -2001. Vol. 344, N 8. - P. 573-579.
209. Nooge, L.M. Genetic mechanism of surfactant deficiency / L.M. Nooge // Biol. Neonate. 2004. - Vol. 85, N 4. - P. 314-318.
210. Lung surfactant replacement in premature lambs with extracted lipids from bovine lung lavage: effects of dose, dispersion, technique, and gestational age / R.H. Notter, E.A. Egan, M.S.Kwong et al. // Pediatr. Res. 1985. - Vol. 19,N6.-P. 569-577.
211. Surfactant replacement therapy in surfactant-deficient rabbits: early effects on lung function and biochemical aspects / S.B. Oetomo, D.J. Reijngoud, J.J. Ennema et al. // Lung. 1988. - Vol. 166, N 2. - P. 65-73.
212. Odita, J.C. The significance of recurrent lung opacities in neonates on surfactant treatment for respiratory distress syndrome / J.C. Odita // Pediatr. Radiol. 2001. - Vol. 31, N2. - P. 26-31.
213. Ogasawara, Y. Pulmonary surfactant protein D specifically binds to phosphatidylinositol / Y. Ogasawara, Y. Kuroki, T. Akino // J. Biol. Chem. — 1992. Vol. 267, N 29. - P. 21244-21249.
214. Olver, R.E. Developmental regulation of lung liquid transport / R.E. Olver, D.V. Walters, S. Wilson // Annu. Rev. Physiol. 2004. - Vol. 66. - P. 77- 101.
215. Characterization of lipid insertion into monomolecular layers mediated by lung surfactant proteins SP-B and SP-C / M.A. Oosterlaken-Dijksterhius, H.P. Haagsman, L.M. van Golde, R.A. Demel // Biochemistry. 1991. - Vol. 30, N45.-P. 10965-10971.
216. Ostrzenski, A. Antenatal modes of surfactant administration for RDS prevention: A review / A. Ostrzenski, B. Radolinski, K.M. Ostrzenska // J. Natl. Med. Assoc. 2006. - Vol. 98, N 3. - P. 340-344.
217. Quantification of surfactant pool sizes in rabbit lung during perinatal development / M. Outlon, M. Fraser, M. Dolphin et al. // J. Lipid Res. 1986. -Vol. 27, N6.-P. 602-612.
218. The OSIRIS Collaborative Group: Early versus delayed neonatal administration of synthetic surfactant the judgment of OSIRIS. Lancet.1992. Vol. 340, N 8832. - P. 1363-1369.
219. Palmblad, M. Biophysical activity of an artificial surfactant containing an analogue of surfactant protein (SP)-C and native SP-B / M. Palmblad,
220. J. Johansson, B. Robertson, T. Cursted // J. Biochem. 1999. - Vol. 339, N 2. -P. 381-386.
221. A randomized trial comparing Exosurf vs. Survanta in the treatment of neonatal RDS / S.A. Pearlman, K.H. Leef, J.L. Stefano et al. // Pediatr. Res.1993.-Vol. 33.-P. 340.
222. CP4: a pneumocyte-derived collagenous surfactant associated-protein. Evidence for heterogeneity of collagenous surfactant proteins / A.V. Persson, K. Rust, D. Chang et al. // Biochemistry. 1988. - Vol. 27, N 23.1. P. 8576-8584.
223. The major glycolipid recognized by SP-D in surfactant is phosphatidylinositol / A.V.Persson, B.J. Gibbons, J.D. Shoemaker et al. // Biochemistry. 1992. - Vol. 31, N 48. - P. 12183-12189.
224. Initial critical trial of Exosurf, a protein free synthetic surfactant for the prevention and early treatment of hyaline membrane disease / R.H. Phibbs, R.A. Ballard, J.A. Clements et al. // Pediatrics. 1991. - Vol. 88, N 1. - P. 19.
225. Phizackerley, P.J.R. Hydrophobic proteins of lamellated osmiophilic bodies isolated from pig lung / P.J.R. Phizackerley, M.H. Town, G.E. Newman //Biochem. J. 1979.-Vol. 183, N3.-P. 731-736.
226. Structure and organization of the gene encoding human pulmonary surfactant proteolipid SP-B / T.J. Pilot-Matias, S.E. Kister, J.L. Fox et al. // DNA. 1989. - Vol. 8, N 2. - P. 75-86.
227. Post, M. Hormonal control of surfactant / M. Post, B.T. Smith // Pulmonary surfactant. Amsterdam: Elseiver, 1994 — P. 379-424.
228. Poulian, F.R. Kinetics of phospholipid membrane fusion induced by surfactant apoproteins A and B. Biochim / F.R. Poulian, Nir S., Hawgood S. // Biophys. Acta. 1996. - Vol. 1278, N 2. - P. 169-175.
229. Pryhuber, G.S. Regulation of surfactant proteins A and В by TNF-alpha and phorbol ester independent of NF-kappa В / G.S. Pryhuber, Khalak R., Zhao Q. // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 274, N 2. - P. L289-L295.
230. Raulin, J. De la conservation des enfans, ou les moyens de les fortifier et gu6rir des maladies / J. Raulin // Paris: Merlin, 1768.
231. Rayleigh, J.W.S. On the theory of surface forses. Parts I and II. / J.W.S. Rayleigh // Philos. Mag. 1890. - Vol. 30. - P. 285-298, 465-475.
232. Rebello, C.M. Alveolar and tissue surfactant pool sizes in humans / C.M. Rebello, A.H. Jobe, J.W. Eisele, M. Ikegami // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 154, N 3. - P. 625-628.
233. Efficacy of synthetic peptide-containing surfactant in the treament of respiratory distress syndrome in preterm infant rhesus monkey / S.D. Revak, T.A. Merritt, C.G. Cochrane et al. // Pediatr. Res. 1996. - Vol. 39, N 4. - P. 715-724.
234. Rider, E.D. Different ventilation strategies alter surfactant responses in preterm rabbits / E.D. Rider, A.H. Jobe, M. Ikegami, B. Sun // J. Appl. Physiol. 1992. - Vol. 73, N 5. - P. 2089-2096.
235. Treatment responses to surfactant containing natural surfactant proteins in preterm rabbits / E.D. Rider, M. Ikegami, J.A. Whitsett et al. // Am. Rev. Respir. Diseases. 1993. - Vol. 147, N 3. - P. 669-676.
236. Leakage of protein the premature rabbit lung: effect of surfactant replacement / B. Robertson, D. Berry, T. Cursted et al. // Respir. Physiol. Neurobiol. 1985. - Vol. 61. - P. 265-276.
237. Prolonged ventilation of the premature newborn rabbit after treatment with natural or apoprotein-based artificial surfactant / B. Robertson, T. Cursted, G. Grossman et al. // Eur. J. Pediatr. 1988. - Vol. 147, N 2. - P. 168173.
238. Rooney, S.A. Molecular and cellular process of lung surfactant / S.A. Rooney, S.L.Young, C.R. Mendelson // FASEB J. 1994. - Vol. 8, N 12. - P. 957- 967.
239. Rosseau, S. Phagocytosis of viable Candida albicans by alveolar macrophages: lack of opsonin function of surfactant protein A / S. Rosseau, A.Guenther, W.Seeger, J. Lohmeyer // J. Infect. Dis. 1997. - Vol. 175, N 2. -P. 421-428.
240. Novel mutations in the gene encoding ABCA3 resulting in fatal neonatal lung disease / O.D. Saugstad, T.W.R. Hansen, B. Nakstad et al. // Biol. Neonate. 2006. - Vol. 89, N 4. - P. 349.
241. Human surfactant: a therapeutic trial in premature rabbits / H. A. Schneider, M. Hallman, K. Benirshke, L. Gluck // J. Pediatr. 1982. - Vol. 100, N4.-P. 619-622.
242. Schwartze, H. Physiology and pathophysiology of postnatal pulmonary adaptation 2: Pathophysiology / H. Schwartze // Pediatr. Grenzeb. 1991. -Vol. 30, N5.-P. 355-368.
243. Surfactant substitutions in ventilated very low birth weight infants. Factors related to response types / H. Segerer, P. Stevens, B. Schadow // Pediatr. Res. 1991. - Vol. 30, N 6. - P. 591-596.
244. Decreased surfactant dose-response after delayed administration to preterm rabbits / S.R. Seidner, M. Ikegami, T. Yamada et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1995.-Vol. 152, N 1.-P. 113-120.
245. Seppanen, M. Acute effects of synthetic surfactant replacement on pulmonary blood flow in neonatal respiratory distress syndrome / M. Seppanen, P. Kaapa, P. Kero // Am. J. Perinatol. 1994. - Vol. 11, N 6. - 382385.
246. Shenan, A.T. Surfactant replacement trials the need to maintain concurrent placebo controls / A.T. Shenan, M.S.Dunn // Pediatr. Res. - 1989. -Vol.25. - P. 231 A.
247. Chest radiographic course after exogenous surfactant therapy in baboons with respiratory distress syndrome / S. Shimada, T.N.K Raju,
248. D. Vidyasagar et al. // Crit. Care Med. 1990. - Vol. 18, N 9. - P. 969-973.
249. Sinn, K.L.H. Developmental outcome of preterm infants after surfactant therapy: systematic review of randomized controlled trials / K.L.H. Sinn, M.C. Wards, D.J. Henderson-Smart // J. Paediatr. Child Health. 2002. - Vol. 38, N 6. -P. 597-600.
250. Skov, L. Surfactant administration and cerebral circulation / L. Skov, A.H. Bell, G. Greisen // Biol. Neonate. 1992. - Vol. 61, N 1. - P. 31-36.
251. Soil, R.F. Surfactant in the prevention and treatment of respiratory distress syndrome / R.F. Soil, A.T. Merritt, M. Hallman // New therapies for Neonatal Respiratory Failure. Cambridge: Cambridge University Press, 1998. -P. 3-15.
252. Soil, R.F. Surfactant treatment of the very preterm infant / R. F. Soil // Biol. Neonate. 1998. - Vol. 74, N 1. - P. 35-42.
253. Soil, R.F. Multiple versus single dose natural surfactant extract for severe neonatal respiratory distress syndrome / R.F. Soil // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2001. - CD000141.
254. Soil, R.F. Natural surfactant extract versus synthetic surfactant for neonatal respiratory distress syndrome / R.F. Soli // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2001. - CD000144.
255. Soil, R.F. Prophylactic versus selective use of surfactant for preventing morbidity and mortality in preterm infants / R.F. Soil, C.J. Morley // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2001. - CD000510.
256. Soil, R.F. Prophylactic natural surfactant extract for preventing morbidity and mortality in preterm infants / R.F. Soil // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2001. - CD00511.
257. Soil, R.F. Prophylactic synthetic surfactant for preventing morbidity and mortality in preterm infants / R.F. Soil // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2001. - CD001079.
258. Soil, R.F. Synthetic surfactant for respiratory distress syndrome in preterm infants / R.F. Soil // Cochrane Database of Systematic Reviews. -2001.- CD001149.
259. Soil, R.F. Update on surfactant therapy: recent reviews in the Cochrane library / R.F. Soil // Biol. Neonate. 2005. - Vol. 88, N 3. - P. 248-250.
260. Molecular testing of surfactant protein В deficiency in Italy / M. Somaschini, C. Montrasio, I. Sassi et al. // Biol. Neonate. 2004. - Vol. 85, N 4.-P. 340-341.
261. Spector, N. Nutritional support of the ventilator-dependent patient / N. Spector //Nuts. Clin. North. Am. 1989. - Vol. 24, N-2. - P. 407-414.
262. Speer, C.P. Surfactant therapy in the newborn / C. P. Speer, H.L. Halliday // Curr. Opin. Pediatr. 1994. - Vol. 4. - P. 5-9.
263. Treatment of acute respiratory distress syndrome with recombinant surfactant protein С surfactant / R.G. Spragg, J.F. Lewis, W. Wurst et al. // Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2003. - Vol. 167, N 11. - P. 1562-1566.
264. Stark, A.R. Respiratory distress syndrome / A.R. Stark, I.D. Frantz 3rd // Pediatr. Clin. North. Am. 1986. - Vol. 33, N 3. - P. 533-543.
265. Stewart, A.G. The effect of glucocorticoids on proliferation of human cultured airway smooth muscle / A.G. Stewart, D. Fernandes, P.R. Tomlinson //Br. J. Pharmacol. 1995.-Vol. 116, N8.-P. 3219-3226.f)
266. Surfactant-anti-surfactant immune complexes in infants with respiratory distress -syndrome / D.S. Strayer, T.A. Merritt, J. Lwebuga-Mukasa, M. Hallman // Am. J. Pathol. 1986. - Vol. 122, N 2. - P. 353-362.
267. Suresh, G.K. Current surfactant use in premature infants / G.K. Suresh, R.F.Soll // Clin. Perinatol. 2001. - Vol. 28, N 3. - P. 671 -694.
268. Suresh, G.K. Lung surfactants for neonatal respiratory distress syndrome: animal-derived or synthetic agents? / G.K. Suresh, R.F.Soll // Paediatr. Drugs. 2002. - Vol. 4, N 8. - P. 485-492.
269. Svenningsen, N.W. Epidemiology of neonatal respiratory distress syndrome / N.W. Svenningsen // Surfactant and the respiratory tract. -Amsterdam: Elseiver, 1989.-P. 149-154.
270. Sweet, D.G. Current perspectives on the drug treatment of neonatal respiratory distress syndrome / D.G. Sweet, H.L. Halliday // Paediatr. Drugs. — 1999.-Vol. 1, N 1. -P. 19-30.
271. Wauer, R.R. Surfactant therapy: basic principles, diagnosis, therapy / R.R. Wauer // Respiratory Distress Syndrome. Stuttgart-New - York: Thieme, 1998.-P. 2-20. i