Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клиническая эффективность сурфактантных препаратов в комплексном лечении синдрома дыхательных расстройств у новорожденных

РГГ) сд

На правах рукописи

ЖИТОВА ЕЛЕНА ПЕТРОВНА.

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СУРФАКТАНГНЫХ ПРЕПАРАТОВ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ СИНДРОМА ДЫХАТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ У НОВОРОВДЕННЫХ

14. 00. 09 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1997

Работа выполнена в Московском научно - исследовательском институте педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор - академик Российской АМН. профессор, доктор медицинских наук Ю. Е. Вельтищев).

Научные руководители:

профессор, доктор медицинских наук Г. М. Дементьева кандидат биологических наук Н. К Клейменова

Официальные оппоненты:

профессор,доктор медицинских наук Г. А. Самсыгина профессор,доктор медицинских наук Е А.Коровина

Ведущее учреждение - НИИ педиатрии Российской АМН

Д - 084. 15. 01 при Московском Научно - исследовательском институте педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 127412, Москва, ул. Талдомская,2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института

Защита диссертации состоится

1997 г.

в

часов на заседании специализированного совета

Автореферат

Ученый секретарь специализированного Совета кандидат медицинских наук

3. К. Землянская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Синдром дыхательных расстройств (СДР) является одной из основных причин смерти в неонатальном периоде и развивается примерно у 2/3 недоношенных новорожденных с массой тела при рождении менее 1500 г. Заболеваемость СДР в настоящее время увеличивается. Так, в 1994 году она составила 188,5/10000 родившихся по сравнению со 127.9/10000 родиешихся в 1988 году. Летальность от этого заболевания остается также высокой и колеблется от 12% до 60%. (Вельтищев Ю. Е. , Дементьева Г. М. . 1990; Ваганов Н. Н. , 1995; Hal-1 idav Н. L. , 1995; и др. ).

Патогенетической основой СДР является дефицит сурфактанта во внутриутробном и постнатальном периодах. Многочисленными исследованиями установлена тесная корреляционная связь между гестацион-ным возрастом и зрелостью системы сурфактанта. Развитие синдрома дыхательных расстройств может быть обусловлено первичной недостаточностью сурфактанта. В то же время, по данным литературы известно, что в постнатальном периоде многие факторы ведут к вторичному нарушению синтеза, инактивации и разрушению сурфактанта (микроаспирация околоплодными водами, гипероксия, тяжелая гипоксия, гиповолемия) (БиркунА. А. , 1976; Ю. Виктор В. X. , 1991; Рюмина И. И. , 1996; Clements J. А. , Platzker А. С., Tierney D. F.. 1972; и др.).

Проводимая антенатальная профилактика СДР путем стимуляции синтеза сурфактанта не во всех случаях эффективна. (Кошелева Е Г. , Ярославский В. И. , 1986; Ballart Р. L. , 1982; Anceshi М. М. . Petrelli А. . 1988 и др. )

В настоящее время все большее значение приобретает использование сурфактантных препаратов в лечении СДР у новорожденных. В последние годы разработаны препараты, содержащие как естественный сурфактант, полученный из амниотической жидкости или из экстрак-

- г -

тов тканей крупного рогатого скота и свиней, так и сурфактант. выработанный искусственным путем . Опубликовано большое количество работ, свидетельствующих об эффективности препаратов сурфак-танта как естественных, так и искусственных ( Ефимов М. С. , 1995; БелайЕА. , 1996, Hollingworth М. , Qilfilan А. М. , 1984; Goerke J. , Clements J. А. , 1986; Takahashy A. , Fuji vara T. , 1986; и др.).

Как показали исследования, эффект от применения экзогенных сурфактантов оказался ниже, чем предполагалось теоретически. Применение этих препаратов не уменьшало частоту развития СДР, но отчетливо влияло на тяжесть заболевания, частоту осложнений, исходы (Hallman М. et al. , 1985; Goctner Z. et al, 1990 и др.).

Потенциальный риск инфекции и иммунологических реакций на природный белок продолжает оставаться одной из причин беспокойства по поводу безвредности применения экстрактов из легких крупного рогатого скота и свиней. Трудности при производстве ограничивают использование сурфактанта человека, извлекаемого при операции кесарево сечение, т. к. требуется амниотическая жидкость, полученная примерно от 10 таких операций. Эта технология не только трудоемка, но и повышает риск передачи таких инфекций как ци-томегаловирус, герпес, СПИД. Поэтому наиболее перспективным представляется использование синтетического сурфактанта (Long W. A, Tilson Н. Н. , 1992 и др.).

Мультицентровые исследования показали, что "Экзосурф - нео-натал", представляющий собой искусственный сурфактант, способствует улучшению оксигенации, снижает длительность искусственной вентиляции легких, уменьшает тяжесть заболевания, риск развития бронхолегочной дисплазии, способствует увеличению выживаемости недоношенных детей с синдромом дыхательных расстройств (Гребенников Е А. , 1994; Миленин О. Б. , 1994; Clements J. А. , Platzker A.C., 1972; Long W. A. , Tilson H.H., 1992, Hallman M. , Merritt A. , 1985 ; и др.).

Достаточно высокая стоимость зарубежных сурфактантных препаратов является серьезным препятствием для широкого их испольаова-

ния при лечении СДР. Поэтому необходимы дальнейшие исследования по использованию новых препаратов этого профиля.

Представляет интерес изучения клинической эффективности разработанного в НИИ Фармакологии Украины и производящегося в НПО "БИОЛЕК" (г. Харьков) препарата "Липин", основу которого составляет фосфатидилхолин, заключенный в липосомы.

Отдельные исследования, проведенные в Российском институте пульмонологии Е. А. Сиротиным и соавт. (1992) показали способность этого препарата существенно снижать степень реактивности бронхов и улучшать дыхательную функцию у взрослых, больных хроническими бронхолегочными заболеваниями.

При изучении эффективности препаратов сурфактанта представлялись важными исследования спектра поверхностно-активных фосфо-липидов, а также морфологической картины трахеобронхиальных аспи-ратов, позволяющих оценить состояние системы сурфактанта легких. Следует отметить, что подобные исследования проводились в основном в эксперименте, а в клинических условиях - только в единичных работах. Причем сведения, в частности, об изменениях фосфолипид-ного состава трахеобронхиальной лаважной жидкости под влиянием препаратов сурфактанта, не однозначны (Geiger К et al. 1990 . Jobe А. Н. et al, 1993 и др.). Все вышесказанное определило цель и задачи исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Определить эффективность сурфактантных препаратов "Эк-зосурф - неонатал" и "Липин" на основании исследования параметров газового гомеостааа, течения и исхода заболевания, а также спектра поверхностно-активных фосфолипидов и структурно-морфологического состояния сурфактанта трахеобронхиальных аспиратов у детей с тяжелым синдромом дыхательных расстройств и предложить схемы использования препаратов в комплексном лечении синдрома дыхательных расстройств.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: 1. Провести сравнительную оценку клинической эффективности и из-

менений показателей кислородного гомеостааа при применении эн-дотрахеально сурфактантных препаратов "Экзосурф - неонатал" и "Липин" у новорожденных детей с СДР в условиях искусственной вентиляции легких.

2. Выявить изменения спектра поверхностно-активных фосфолипидов сурфактанта в трахеобронхиальных аспиратах до и после курса эндотрахеального введения сурфактантных препаратов.

3. Провести сравнительные морфологические исследования сурфактанта трахеобронхиальных аспиратов, а также тканей легких у умерших детей, получавших лечение сурфактантными препаратами.

4. Разработать тактику проведения искусственной вентиляции легких под контролем кислородного гомеостааа на фоне заместительной терапии вышеуказанными препаратами сурфактанта у новорожденных детей с синдромом дыхательных расстройств.

5. Разработать методику эндотрахеального применения нового сур-фактантного препарата "Липин" у новорожденных детей с синдромом дыхательных расстройств.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В результате проведенных исследований установлено, что положительное влияние препарата "Экзосурф - неонатал" на клиническое течение синдрома дыхательных расстройств сопровождается улучшением состояния сурфактантной системы легких.

Выявлена зависимость между сроками введения препарата "Экзосурф - неонатал" и его эффективностью. Введение "Экзосурф - неонатал" новорожденным в возрасте до 12 часов жизни способствует более быстрому улучшению газового состава крови, насыщению крови кислородом, чем введение данного препарата у детей в возрасте старше 12 часов жизни.

Установлено, что при выраженных отечных изменениях в легких препарат оказывает лишь кратковременное улучшение показателей газового гомеостааа и его применение не сопровождается положительной динамикой изменения фосфолипидного состава трахеобронхиальных аспиратов.

Впервые проведение исследования по изучению клинической эффективности препарата "Липин" у недоношенных детей с тяжелым синдромом дыхательных расстройств выявили отсроченное и менее выраженное, по сравнению с "Экзосурф - неонатал", положительное влияние препарата на показатели газового гомеостаза, а также на течение, исход заболевания и состояние сурфактантной системы легких.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Результаты проведенной работы позволили рекомендовать введение препарата "Экзосурф - неонатал" в комплексном лечении синдрома дыхательных расстройств недоношенным детям в возрасте до 12 часов жизни с динамическим мониторингом показателей газового состава крови для предотвращения гипероксии и гипокапнии. Обоснованы противопоказания по введению данного препарата детям с выраженными отечными изменениями в легких, в связи с отсутствием положительного влияния на состояние сурфактантной системы легких.

Определена доза и разработана методика эндотрахеального введения препарата "Липин" на фоне искуственной вентиляции легких у новорожденных с тяжелым синдромом дыхательных расстройств.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ.

Практические рекомендации, изложенные в диссертации, внедрены в работу родильного дома N 15 г. Москвы, отделения для недоношенных детей городской клинической больницы N 13 г. Москвы.

Апробация работы состоялась на совместном методическом совещании отделов физиологии и патологии новорожденных, патологии обмена веществ и отдела клинической морфологии в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ (1997),

Материалы диссертации доложены на международном симпозиуме "Синтетический сурфактант "Экзосурф - неонатал" в лечении респираторного дистресс-синдрома у новорожденных" (Москва, 1994), на пульмонологическом обществе (Москва, 1994), на 2-м Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995г).

Разработанные методы проведения сурфактантными препаратами

"Экзосурф - неонатал" и "Липин" включены в учебные планы подготовки клинических ординаторов, в семинар по снижению младенческой смертности.

По материалам работы получены удостоверения на 2 рационализаторских предложения.

По материалам диссертации опубликовано 6 работ.

Опубликованы методические рекомендации (Минздрав РФ) "Синдром дыхательных расстройств" М. 1993 г.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы. 4 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы; изложена настраницах машинописного текста, иллюстрирована 40 таблицами. Список литературы состоит из работ отечественных (^9) и зарубежных авторов.

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии МЗ РФ (Директор института академик РАМН, профессор Ю. Е. Вельтищев) в отделе физиологии и патологии новорожденных (Руководитель отдела профессор - д. м. н. Г. К Дементьева). Клинические наблюдения проведены в родильном доме N 15 г. Москвы (Главный врач - к. м. н. а П. Кузнецов). в отделении для недоношенных детей городской клинической больницы N 13 г. Москвы (Главный врач - Л. С. Аронов, зам. гл. врача по детству -М. И. Фролова).

'СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.

Методы исследования.

В работе использованы следующие методы :

1. Анализ общего и акушерского анамнеза матерей.

При этом обращали внимание на состояние здоровья матери до и во время беременности, на особенности акушерского и гинекологического анамнеза. Большое внимание уделяли течению беременности, родов и послеродовому периоду, осложнениям, приводящим к рождению

ребенка с низкой массой тела и развивающего СДР.

2. Клиническое обследование детей в динамике синдрома дыхательных расстройств и до выписки из стационара (Первые 2-3 месяца жизни).

Физическое развитие детей оценивали по антропометрическим показателям и перцентильным кривым физического развития детей, разработанным Г. М. Дементьевой и соавт. (1984).

Обращали внимание на частоту возникновения осложнений СДР (Пневмоторакс, пневмомедиастинум, интерстициальная энфизема легких, бронхолегочная дисплааия, внутрижелудочковые кровоизлияния), длительность заболевания, исходы.

Рентгенологическое обследование легких назначалось до введения сурфактантных препаратов, через 6 и 24 часа после 1 введения. Проводились также другие лабораторные методы обследования: определение обиуэго анализа крови, уровня гемоглобина, гематокрита. глюкозы крови, ультразвуковое обследование мозга.

3. Осуществлялся постоянный мониторинг артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений ( ЧСС), частоты дыхания (ЧД), степени насыщения гемоглобина кислородом (Sa02) на аппаратах: "Cardiocapi I". "Mennen/MWZ GMBH".

4. Определение газового состава и кислотно-основного состояния крови проводилось до введения сурфактантзамешдющих препартов, через 6 и 24 часа после первого введения методом микро-Аструп, на аппарате ABL - 330 фирмы "Радиометр" (Дания).

5. Определение спектра поверхностно-активных фосфолипидов (ПАФЛ) в трахеобронхиальных аспиратах проводилось методом тонкослойной хроматографии на силуфоле.

Исследования проведены совместно с к. б. н. С. Н. Зацепиной, старшим научным сотрудником отдела патологии обмена веществ (Рук. отд. - проф. , д. м. н. Э. А. Юрьева).

Забор и исследование трахеобронхиальных аспиратов осуществлялись перед введением "Экзосурф - неонатал" и "Липин" и через 12 часов после.после второго введения препаратов. Трахео-бронхи-

альные аспираты получали с помощью одноразовых аспираторов после введения 1 мл физиологического расствора через интубационную трубку. Разделение ПАФЛ осуществлялось с помощью одномерной тон-коскослойной хроматографии на силуфоле "Merk" (ФРГ) с использованием систем Nichols.

6. Проводилась световая микроскопия трахеобронхиальных аспи-ратов, а у умерших детей тканей легких.

Кусочки тканей легкого фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, после фиксации помещали в парафин. Срезы, полученные с парафиновых блоков, окрашивали гематоксилином и эозином.

7. Осуществлялась электронная микроскопия. Фиксацию аспира-тов производили 2£ раствором глютаральдегида на 0,1 М фосфатном буфере (pH 7,2-7,4) с постфиксацией 1%. раствором четырехокиси осмия, затем заключали в аралгит. Ультратонкие срезы толщиной 20-30 нм получали на ЛКБ-3, контрастировали уранил-ацетатом и цитратом свинца по Рейнольдсу.

Световая и электронная микроскопия аспиратов и тканей проводилась к. б. н. Н. В. Клейменовой в отделе клинической патоморфологии I Рук. отд. - проф. , д. м. н. А. И. Клембовский).

8. Полученные данные обработаны методом вариационной статистики путем подсчета средней арифметической (М), сигмальных отклонений (¿), средней ошибки средней арифметической (ш), критерия Стьюдента (14). При сравнении относительных чисел частоты и оценки значимости различий между ними применялся критерий согласия (У2), предложенный Пирсоном. Различие частот встречаемости признака в различных группах считали достоЕерым при р '0.05.

Методика введения сурфактантных препаратов.

В работе использовались два препарата: "Экзосурф - неонатал" и "Липин".

"Экзосурф - неонатал" - искусственный сурфактант, разработанный в 1980 году Калифорнийским Университетом совместно с английской фирмой Wellкоше. В Российской Федерации зарегистрирован в Фнрмкомитете и разрешен к применению в октябре 1993 года. В каж-

дом флаконе препарата содержится 108 мг колфосерила пальмитата, 12 мг гексадеканола, 8 мг тилоксапола, 46,75 мг хлорида натрия. Препарат вводился в дозе с расчетом на колфосерил пальмитат 67,5 мг/кг (5 мл/кг).

Препарат "Липин", разработанный в НИИ Фармакологии Украины и производящийся в НПО "БИОЛЕК" (г.Харьков) разрешен для клинического применения 18 ноября 1991 года .а в 1992 году разрешен для введения новорожденным эндотрахеально по жизненным показаниям. В каждом флаконе препарата "Липин" содержится 500 мг фосфатилхолина в липосомах, 90 мг хлорида натрия. Доза "Липина" была рассчитана по количеству фосфатидилхолина и составляла также 67,5 мг/кг или 1,25 мл/кг массы тела.

Оба препарата вводились детям с СДР через специальный коннектор интубационной трубки на фоне проведения ИВЛ с помощью пер-фузора в течение 20 минут дважды: в первые сутки жизни и через 12 часов после 1-го введения .

Характеристика обследованных детей.

Под наблюдением находились 68 недоношенных новорожденных детей с массой тела от 1280 до 3170 г. и гестационным возрастом от 28 до 36 недель, с тяжелым синдромом дыхательных расстройств, потребовавшем проведения искусственной вентиляции легких в первые часы жизни.

Все обследованные дети были разделены на 3 группы. Первую группу составили 22 ребенка, которым проводилось лечение "Эк-зосурф - неонатал", во вторую группу вошли 22 ребенка, которым вводился "Липин". Группу сравнения составили 24 ребенка также с тяжелым СДР, которым проводилась комплексная терапия, но без введения сурфактантных препаратов (3 группа).

Все обследованные нами дети родились у женщин с отягощенным соматическим, акушерско-гинекологическим анамнезом, осложненным течением беременности и родов. Экстрагенитальная патология встречалась у 44,1 Z матер°й. отягощенный акушерско-гинекологический

анамнез отмечался у 54.4 2. жрнщин. неблагоприятное течение данной

беременности

было у 36,8% женщин, осложнения в родах произошло у 70,6 % родильниц. Частота встречаемости различных неблагоприятных факторов в выделенных 3-х группах достоверно не различалась, что свидетельствовало о репрезентативности групп обследованных больных.

При анализе средних показателей массы тела, гестационного возраста и оценки по Апгар на 1 минуте жизни между выделенными группами новорожденных также достоверных различий выявлено не было. Хотя среди новорожденных 2-ой группы несколько больше было детей с массой тела при рождении до 1500 г и гестационным возрастом до 31 недели. Обращало также на себя внимание, что дети этой группы родились в более тяжелом состоянии вследствие перенесенной острой асфиксии в родах (оценка 0-4 балла наблюдалась у половины этих больных).

Всем новорожденным проводились реанимационные мероприятия в соответствии с приказом N 372 МЗ РФ: согревание лучистым теплом, тактильная стимуляция дыхания, отсасывание слизи из верхних дыхательных путей, подача дополнительного кислорода. Проведение интубации и санации трахеобронхиального дерева потребовалось 10 детям, непрямого массажа сердца 7 детям, внутривенное введение 0,91 физиологического раствора с целью восполнения объема циркулирующей крови - 10 новорожденным.

В связи с развитием тяжелого синдрома дыхательных расстройств в первые сутки жизни всем детям была начата искусственная вентиляция легких, а в 1 и 2 группах - проведение заместительной терапии препаратами сурфактанта. Возраст детей во всех группах при начале искусственной вентиляции легких, а в 1 и 2 группах при введении "Экзосурф - неонатал" и "Липин" достоверно не отличался.

Введение сурфактантных препаратов происходило наряду с проведением комплексной терапии синдрома дыхательных расстройств, включающей искусственную вентиляцию легких, инфузионную терапию с учетом адекватного для каждого ребенка количества жидкости и обеспечения оптимального калоража, коррекцию нарушений гомеостаза

и электролитных нарушений. Учитывая высокую частоту факторов риска по внутриутробному инфицированию, а также большое количество инвазивных манипуляций (интубация, катетеризация центральных и периферических сосудов), все дети получали антибактериальную терапию.

Результаты исследования.

Исходные показатели газового состава крови (парциального напряжения кислорода и углекислого газа в крови), насыщения крови кислородом, частоты сердечных сокращений, артериального давления до проведения терапии препаратами сурфактанта достоверно не отличались во всех 3 группах.

При анализе результатов исследований у детей, получавших "Экзосурф - неонатал". установлено в первые 6 часов после введения 1-ой доаы препарата достоверное увеличение показателей насыщения крови кислородом с 92,8 +.0,37% до 96,8 +.2,27., (р < 0.05) (здесь и далее М ±_ т) и сохранение их в дальнейшем на высоком уровне. Происходило также повышение напряжения кислорода в крови с первых часов после введения "Экзосурф - неонатал" с 46,2 +. 3,66 мм рт. ст. до 60.1 +. 3,65 мм рт. ст. (р <0,05), с постепенным увеличением его к 24 часам после 1-го введения препарата до 65,1 + 3,17 мм рт. ст. Однако у 6 детей в первые 6 часов после введения препарата отмечено развитие гипервентиляции со снижением РаС02 до 29,5 + 0,9 мм рт.ст., которая была ликвидирована путем изменения режимов вентиляции.

В то же время, в группе детей, не получавших сурфактантных препаратов, применяемые режимы вентиляции оказались неэффективными, на что указывало достоверное снижение насыщения кислородом крови с 91 £ 1.95% до 84,5 ±2,407. (р < 0,05) и тенденция к понижению напряжения кислорода в крови с 43,7 ± 1,95 мм рт.ст. до 38,5 +. 2,81 мм рт. ст. (р >0,05) через 24 часа после начала искусственной вентиляции легких.

Отчетливое улучшение показателей газового состава крови и насыщения крови кислородом после введения "Экзосурф - неонатал"

позволило изменять параметры искусственной вентиляции легких. Так, в течение первых 6 часов после введения 1-ой дозы "Экзосурф - неонатал" мы снизили не только фракцию кислорода во вдыхаемой смеси с 93,2 X 1,77» до 71 +.3,59% (р < 0,001), но и давление на вдохе с 27,8 +.1,44 до 22,9 ¿, 1,43 см вод. ст. (р < 0,05), частоту дыхания с 47,4 +_ 2,29 до 39 ¿.2,78 дыханий в 1 минуту (р<0,05). После введения 2-ой дозы "Экзосурф - неонатала" удалось приблизить параметры искусственной вентиляции к физиологическим.

В то же время у детей, не получавших лечение сурфактантными препаратами, в связи с неэффективностью вентиляции приходилось увеличивать содержание кислорода в кислородно-воздушной смеси, причем у 11 из 24 детей.этой группы концентрация кислорода была 100%. Состояние двух детей прогрессивно ухудшалось и в дальнейшем произошла смерть. Давление на вдохе и частота дыханий через 24 часа проведения искусственной вентиляции достоверно не изменялись и оставались достаточно высокими.

Достоверных различий в показателях частоты сердечных сокращений и артериального давления между этими группами' выявлено не было; 8-ми новорожденным 3-ей группы и 6 детям 1-ой группы проводилась кардиотоническая терапия.

Таким образом, введение "Экзосурф - неонатал" значительно улучшило показатели газового состава крови и насыщения крови кислородом, относительно быстро снижались параметры искусственной вентиляции легких.

При индивидуальном анализе были выявлены различия в показателях кислородного гомеостаза и динамики параметров искусственной вентиляции легких в зависимости от возраста детей, при котором вводился "Экзосурф - неонатал". Выделены две подгруппы: 1-а подгруппа (п = 12) - недоношенные дети с синдромом дыхательных расстройств, которым вводился препарат в возрасте до 12 часов жизни и 1-6 подгруппа (п = 8) - недоношенные новорожденные с синдромом дыхательных расстройств, которым проводилась терапия препаратом в возрасте старше 12 часов жизни.

У детей 1-а подгруппы сразу после введения 1-ой дозы "Эк-зосурф - неонатала" происходило улучшение показателей насыщения крови кислородом и напряжения кислорода в крови, в то время как у детей 1-6 подгруппы возрастание этих показателей произошло лишь после введения 2-ой дозы препарата. Следует отметить, что быстрое улучшение оксигенации у детей 1-а подгруппы сопровождалось развитием гипервентиляции у 6 детей в первые 6 часов после 1-го введения препарата, в связи с чем в этой подгруппе напряжение углекислого газа в крови снизилось с 46,2 ¿1,07 мм рт. ст. до 28.4 _£ 1.0 мм рт.ст. (р < 0,001); в дальнейшем после изменения режимов вентиляции этот показатель нормализовался и составил к 24 часам 32,3 +. 1.31 мм рт. ст.

В связи с различной динамикой показателей газового гомеоста-за в этих подгруппах отличалась и тактика проведения искусственной вентиляции легких. Так, в 1-а подгруппе одновременно и динамично снижали концентрацию кислорода в кислородно-воздушной смеси, давление на вдохе и частоту дыхания в первые 6 часов после введения препарата. Через 24 часа после введения препарата в этой группе искусственная вентиляция легких проводилась уже в режиме поддерживающей вентиляции: концентрация кислорода в кислородно-воздушной смеси составляла 58,5 + 5,48%, давление на вдохе 22,2 +. 1,5 см вод. ст. . частота дыханий аппарата искусственной вентиляции легких 20.5 +.1,7 дыханий в минуту; трое детей были чкстубированы на вторые сутки жизни. В то же время в 1-6 подгруппе вначале проводилось снижение концентрации кислорода в кислородно- воздушной смеси, и только через 24 часа после 1-го введения "Экзосурф - неонатала" удалось уменьшить давление на вдохе и частоту дыхания. Обрашдло внимание, что даже после введения 2-ой дозы препарата концентрация кислорода в кислородно-воздушной смеси сохранялась на высоких цифрах (68.7 .+. 7.36Х), давление на т'дохе составляло в среднем 23,2.+ 1,74 см вод. ст. , частота аппарата искусственной вентиляции легких - 38.25j_4.85 дыханий в минуту. В этой группе больных отмечены нарушения гемодинамики в ви

де нестабильных показателей артериального давления, нарастания отеков, снижения диуреза (6 детям проводилось титрование 2% допа-мина, из них 4 - до введения "Экзосурф - неонатал" и 2 на фоне введения препарата).

Препарат "Липин" использовался в комплексном лечении синдрома дыхательных расстройств у 22 новорожденных. Сравнение полученных показателей изменения кислородного гомеостаза и динамики параметров искусственной вентиляции легких проводилось с аналогичными показателями в 1-ой и 3-ей группе детей.

При анализе исходных показателей кислородного гомеостаза и параметров искусственой вентиляции легких между группами достоверной разницы не было выявлено.

У детей, получавших лечение препаратом "Липин" только через 24 часа после 1-го введения препарата отмечено достоверное увеличение насыщения крови кислородом с 85,1 .+ 3,08% до 94,9 ¿0,6% (р <0,01), напряжения кислорода в крови с 39,9 +.2,2 мм рт.ст. до 51,4 .±.3,59 мм рт. ст. (р < 0,05). В то же время как у детей, получавших терапию препаратом "Экзосурф - неонатал" улучшение происходило в первые 6 часов после введения препарата, а у новорожденных, не получавших терапию сурфактантными препаратами, аналогичные показатели не имели тенденции к повышению даже через 24 часа проведения ИВЛ и отмечалось достоверное снижение насыщения крови кислородом.

Положительная динамика показателей газового гомеостаза у новорожденных, получавших "Липин" позволила умеренно снизить параметры искусственной вентиляции легких только через 24 часа после 1-го введения препарата, и они оставались довольно высокими: концентрация кислорода в кислородно-воздушной смеси - 72,3 +. 4,07%, давление на вдохе - 24 1,06 см вод. ст. , частота аппарата искусственной вентиляции легких - 58,5 +, 4,0 дыханий в 1 минуту, хотя и были значительно ниже, чем в группе детей, не получавших терапию препаратами сурфактанта.

Показатели гемодинамики на фоне введения препарата достовер-

но не менялись, но в данной группе 12 детей получали кардиотони-ческуто терапию.

Таким образом, проведение заместительной терапии препаратом "Липин" хотя и способствовало улучшению газового состава крови через 24 часа после 1-го введения препарата, но не позволяло уйти от "жестких" параметров искусственной вентиляции легких.

Оценку состояния системы легочного сурфактанта мы провели путем цитоморфологического исследования трахеобронхиальных аспи-ратов у 16 больных, получавших "Экзосурф - неонатал" (1-я группа), у 10 больных, которым проводилось лечение препартом "Липин" (2-я группа). Параллельно проводили исследование спектра поверхностно- активных фосфолипидов методом одномерной тонкослойной хроматографии.

Для сравнения данных, полученных при цитоморфологическом исследовании, мы использовали результаты, полученные Н. В. Клейменовой и И. И. Рюминой (1996) у 76 новорожденных различного гестаци-онного возраста (27-40 недель) и массой тела при рождении от 1000 г до 4000 г, имевших проявления синдрома дыхательных расстройств, но не получавших лечение препаратами сурфактанта.

Исходная морфорлогическая картина трахеобронхиальных аспира-тов у всех 26 обследованных нами детей до введения сурфактантных препаратов указывала на недостаточность системы легочного сурфактанта: у 11-ти детей имелись крупные пластинчатые тельца с пониженной осмиофильностью мембран, у 8-и больных обнаруживались крупные тельца с утолщенными гомогенными мембранами, у 9-ти больных - скопление мелких телец с различными нарушениями развертки и гомогенными мембранами, у 3-х больных пластинчатые тельца отсутствовали. Во всех аспиратах отсутствовали альвеолярные макрофаги, тубулярный миелин. При анализе частоты встречаемости признаков нарушения в системе сурфактанта до введения препаратов в 1-ой и 2-ой группах новорожденных достоверной разницы не выявлено.

После введения препаратов "Экзосурф - неонатал" и "Липин"

отмечено наличие признаков, указывающих на активацию метаболизма сурфактанта в виде появления осмиофильных мембранных структур, представляющих собой отработанный сурфактант, тубулярного миелина, альвеолярных макрофагов. При сравнительном анализе частоты встречаемости признаков, указывающих на улучшение в состоянии системы сурфактанта в обследованных двух группах детей, достоверной разницы не отмечено, но создается впечатление, что более интенсивно улучшение процессов метаболизма сурфактанта произошло при лечении "Экзосурф - неонатал". Так, после проведения терапии препаратом "Экзосурф - неонатал" появление тубулярного миелина отмечено у 4-х детей из 16-ти, а альвеолярных макрофагов у 9-ти новорожденных, в то же время как во 2-ой группе образование тубулярного миелина было обнаружено только у 1-го из 10 обследованных новорожденных, а альвеолярные макрофаги - у 4-х больных.

Обращало на себя внимание, что в трахеобронхиальных аспиратах у детей после введения "Липина" обнаружены неутилизированные липосомы "Липина".

На отчетливое улучшение в состоянии системы сурфактанта у детей, получавших "Экзосурф - неонатал" указывали и данные элект-ронномикроскопической картины ткани легких, которые были выполнены у 6-ти умерших детей в этой группе. Основными причинами смерти были внутрижелудочковое кровоизлияние, катетеризационный сепсис, внутриутробная инфекция.

При световой микроскопии и ультраструктурном исследовании легочной ткани были обнаружены все компоненты функционирующей сурфактантной системы: альвеолярные клетки II типа, содержащие мелкие и крупные цитофэсфолипосомы, отмечались гипофаза и мембраны сурфактанта в просветах альвеол, а также альвеолярные макрофаги, содержащие пластинчатые тельца.

Оценку спектра повехностно - активных фосфолипидов мы провели в сравнении с данными литературы (Грязнова И. М. , 1985; Пу-ховская ЕЕ , 1980; Рюмина И. И. , 1996 и др.). У детей, получавших лечение препаратом "Экзосурф - неонатал" до введения препарата

выявлено относительно низкое содержание фосфатидилхолина (35,1 0,8%, являющегося основным составляющим сурфактанта, повышенное содержание фосфатидилзтаноламина (15,8+1,3%) и лизофосфатидил-холина ( 11,2 ± 0,55%); коэффициент фосфатидилхолин/сфингомиелин составлял 1,61 +_0,03.

После проведения терапии этим препаратом в трахеобронхиаль-ном содержимом отмечалось достоверное повышение относительного количества фосфатидилхолина с 35,1 £ 0,8% до 38,16 А 1,1% (р <0,05). Процентное содержание сфингомиелина по средним показателям достоверно не изменялось. Однако коэффициент фосфатидилхолин/сфингомиелин достоверно возрастал с 1,61 0,03 до 1,71 0,01 (р <0,05). Существенных изменений показателей остальных фосфолипидов не отмечалось.

Однако при индивидуальном анализе было выявлено, что из 8 детей, у которых спектр поверхностно-активных фосфолипидов определялся до и после 2-х доз препарата, у 3-х новорожденных происходило уменьшение фосфатилхолина и снижение коэфициента фосфатидилхолин/сфингомиелин и у них не отмечалось улучшения показателей оксигенации крови и снижения параметров ИВЛ. Эти дети родились с более крупной массой тела (2566 ¿331,7 г) и гестационным возрастом 33.2 + 0.37 нед.; синдром дыхательных расстройств у них характеризовался бурным нарастанием дыхательной недостаточности за счет отечных изменений в легких, подтвержденных при рентгенологическом исследовании, на фоне тяжелого общего отечного синдрома, отека мозга, отека сердечной мышцы, гепатомегалии.

Выявленную неэффективность проводимой терапии препаратом "Экзосурф - неонатал" у этих детей, сопровождающуюся снижением фосфатидилхолина и коэфициента фосфатидилхолин/сфингомиелин, можно объяснить с учетом имеющихся в литературе данных о том, что под влиянием отечной жидкости в легких происходит разрушение как собственного, так и экзогенно введенного сурфактанта (ЛоЬе А. Н., 1993, Рюмина И. И. . 1986 и др.).

В группе детей, получавших "Липин" (2 группа), исследования

спектра поверхностно-активных фосфолипидов проведено у 7-ми новорожденных и их показатели до проведения лечения этим препаратом существенно не отличались от показателей у больных, получавших лечение "Экзосурф - неонатал". Так, содержание фосфатидилхолина было снижено и составляло 37,0 + 4,14%, были увеличены показатели фосфатидилэтаноламина ( 14,6 ± 2,2%) и лизофосфатидилхолина (14,3 + 8,0%). ; соотношение фосфатидилхолин/сфингомиелин составляло 1,57 х 0,08.

После введения "Липина" в трахеобронхиальном содержимом отмечалось достоверное повышение относительного количества фосфатидилхолина с 37,0 ± 4,14% до 48,6 ^ 1,2% (р <0,05). Процентное содержание сфингомиелина по средним показателям достоверно не изменялось. Однако коэфициент фосфатидилхолин/сфингомиелин возрастал с 1,61 + 0,03 до 2,26 0,18 (р <0,05). Существенных изменений показателей остальных фосфолипидов не было выявлено.

Изменение спектра поверхностно-активных фосфолипидов во 2-ой группе было более значительным, чем в группе детей, получавших лечение "Экзосурф - неонатал", однако не исключено, что это обусловлено неполным включением "Липина" в метаболизм эндогенного сурфактанта, что подвергается менее выраженным влиянием данного препарата на улучшение показателей оксигенации, а также наличием неутилиэированных липосом, обнаруженных нами при морфологическом исследовании. Выявленные особенности могут служить основанием для дальнейших исследований по совершенствованию состава данного препарата с целью улучшения его утилизации.

Клиническая эффективность при проведении терапии препаратами сурфактанта оценивалась по уровню летальности, длительности проведения искусственной вентиляции легких, частоты осложнений (пневмоторакс, пневмомедиастинум, интерстициальная энфизема легких, бронхолегочная дисплазия, внутрижелудочковые кровоизлияния); структуры смертности, а также длительности проведения кислородо-терапии после экстубации (в кислородной палатке, в кислородной маске).

Летальность в раннем неонатальном периоде при проведении терапии препаратом "Экзосурф - неонатал" была в 1,3 раза ниже, чем в группе детей не получавших сурфактантэамешдющих препаратов, и составила 36,3% против 58,4%. В то же время летальность при лечении препаратом "Липин" в раннем неонатальном периоде оставалась высокой (50%). Но нельзя не подчеркнуть, что введение этого препарата новорожденным проводилось по жизненным показаниям, среди этих детей несколько больше было новорожденных с массой тела до 1500 г и гестационным возрастом до 31 недели, находившихся в крайне тяжелом состоянии.

Осложнений синдрома дыхательных рассторойств на фоне лечения новорожденных препартами "Экзосурф - неонатал", таких как пневмоторакс, интерстициальная эмфизема легких не отмечено, в то же время при лечении препаратом "Липин" пневмоторакс произошел в 1 случае, а у детей, не получавших терапию препаратами сурфактанта, - у 3-х больных.

Развитие внутрижелудочковых кровоизлияний достоверно не отличалось во всех 3 группах и составляло 22.7% в 1-ой и 2-ой группах, 25% - в 3-ей группе.

Обращало на себя внимание,что гиалиновые мембраны в легких у умерших детей отмечались только в 3-ей группе и частота бронхоле-гочной дисплазии была в 2 раза выше, чем в 1-ой и 2-ой группах.

Продолжительность искусственной вентиляции легких у детей, получавших "Экзосурф - неонатал", в среднем составила 4,9+ 1,1 дней ,что на 2,7 дня меньше, чем в группе детей, которым проводилась терапия препаратом "Липин" и на 4. 9 дня меньше, чем в группе детей, не получавших терапию препаратами сурфактанта. Оксигеноте-рапия в кислородной палатке, кислородной маске в 1-ой группе детей в среднем составляла 14,4 + 1,23 дней, т.е. была существенно короче, чем во 2-ой и 3-й группах (19,1 ±2,1 дня и 22 £ 1,25 дня соответственно, р < 0,05).

Таким образом, "Экзосурф - неонатал" у недоношенных детей с тяжелым синдромом дыхательных расстройств положительно влияет на

клиническое течение синдрома дыхательных расстройств (снижение летальности недоношенных детей с синдромом дыхательных расстройств и длительности искусственной вентиляции легких, уменьшению тяжести заболевания и риска развития бронхолегочной дисплазии). В то же время было установлено, что введение препарата "Липин" в меньшей степени способствует снижению вышеуказанных показателей, чем при терапии препаратом "Экзосурф - неонатал".

Выводы.

1. Применение "Экзосурф - неонатал" у детей с тяжелым СДР ведет к повышению насыщения крови кислородом, напряжения кислорода в крови, уменьшению напряжения углекислого газа в крови в течение первых 6 часов после введения препарата, что позволяет снизить концентрацию кислорода во вдыхаемой кислородно-воздушной смеси, величину пикового давления, частоту искусственной вентиляции легких. Введение "Экзосурф - неонатал" новорожденным в возрасте первых 12 часов жизни способствует более эффективному улучшению показателей газового состава крови и более быстрому снижению параметров ИВЛ по сравнению с детьми, получавшими препарат в возрасте старше 12 часов жизни.

2. После введения "Экзосурф - неонатал" наблюдаются изменения морфологического состава и спектра поверхностно-активных фосфолипидов в трахеобронхиальных аспиратах, которые указывают на улучшение состояния системы сурфактанта легких: появление исходно отсутствующих осмиофильных мембранных структур, представляющих собой отработанный сурфактант, тубулярного миелина, альвеолярных макрофагов, повышение процентного содержания фосфатидилхолина. увеличение коэффициента фосфатидилхолин/сфингомиелин.

3. При выраженных отечных изменениях в легких у новорожденных с СДР, введение препарата "Экзосурф - неонатал" оказывается неэффективным, что подтверждается отсутствием улучшения показателей газового гомеостаза и фосфолипидного состава трахеобронхиальных аспиратов.

4. Использование препарата "Экзосурф - неонатал" в комплексном лечении синдрома дыхательных расстройств способствует снижению летальности в 2 раза, частоты возникновения баротравмы, а также сокращению длительности искусственной вентиляции легких в 1,6 раза по сравнению с детьми, не получавшими сурфактантных препаратов.

5. Использование препарата "Липин" у недоношенных детей с тяжелым синдромом дыхательных расстройств оказывает отсроченное и менее значительное положительное действие на показатели газового гомеостаза, клиническую эффективность и исход заболевания по сравнению с "Экзосурф - неонатал".

6. У детей, получавших "Липин" в трахео-бронхиальных аспиратах наряду с увеличением процентного содержания фосфатидилхолина, повышением коэффициента фосфатидилхолин / сфингомиелин и наличием морфологических признаков улучшения в системе сурфактанта обнаруживаются неутилизированные липосомы препарата.

Практические рекомендации.

1. Рекомендуеся раннее введение препарата "Экзосурф - неонатал" в возрасте до 12 часов жизни. Проведение лечения осуществлять с помощью инфузионного насоса в течение 20 минут, что исключает возникновение таких осложнений как обтурация эндотрахеаль-ной трубки, неравномерное распределение препарата, возникновение ателектазов и других.

2. Введение препарата "Экзосурф - неонатал" требует динамического мониторинга показателей газового состава крови для предотвращения гипероксии и гипокапнии.

3. У новорожденных с выраженными отечными изменениями в легких, введение препарата "Экзосурф - неонатал" не показано в связи с отсутствием положительного влияния на показатели газового гомеостаза и состояние сурфактантной системы легких.

4. Препарат "Липин" может использоваться в терапии синдрома дыхательных расстройств в исключительных случаях. Его необходимо

вводить эндотрахеально капельно с помощью инфузионного насоса в течение 20 минут в дозе 1,25 мл/кг массы тела через специальный коннектор интубационной трубки без прерывания искусственной вентиляции легких в первые сутки жизни; повторная доза вводится через 12 часов после 1-го введения первой дозы препарата.

5. На основании проведенных исследований, которые выявили наличие неутилизированных липосом в трахеобронхиальных аспиратах после проведения лечения "Липином", рекомендуются дальнейшие разработки по улучшению кинетики препарата.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Синдром дыхательных расстройств у новоролоденных как осложнение интранатальной аспирации околоплодных вод //Тезисы докладов 3 Национального конгресса по болезням органов дыхания. Санкт-Петербург. - 1992. - с. 98. (Соавт.: И. И Рюмина, М. В. Кушнарева, Н. А. Федюшкина).

2. Особенности течения синдрома дыхательных расстройств у недоношенных детей различного гестационного возраста // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1995. - N1.- с. 43-46. (Соавт. : О. Б. Эйгенсон, И. И. Рюмина, К П. Кузнецов).

3. Изменение морфологического состава и спектра фосфолипидов трахеобронхиальных аспиратов у новоролщенных с респираторным дистресс - синдромом при использовании препарата "Экзосурф -неонатал" // Педиатрия. - 1995.- N3.- с. 68-69. (Соавт.: Н. Е Клейменова, С. Н. Зацепина, И. И. Рюмина, Г. М. Дементьева).

4. Взаимосвязь поверхностно-активных фосфолипидов сурфактанта и фактора активации тромбоцитов у новорожденных с синдромом дыхательных расстройств // Материалы конгресса педиатров России. М. - 1995. - с. 338. (Соавт.: Н. А. Федюшкина, О. Д. Видута. И. И. Рюмина).

5. Применение препарата "Липин" для коррекции газообмена в легких при пневмонии у новорожденных детей, перенесших продленную искуственнцю вентиляцию легких ( ИВЛ) по поводу синдрома дыха-

тельнах расстройств (СДР) // Материалы 2 Российского конгресса "Человек и лекарство", М. - 1995, с. - 163. (Соавт. Е. С. Кеши-шян, Ю. М. Краснопольский, Л. Г. Нисан).

6. Применение сурфактантаамешдюших препаратов у недоношенных детей с СДР // Материалы 3 Российского конгресса "Человек и лекарство", М.- 1996, с. - 118. (Соавт. Е. С. Кешишян, И. И. Рюмина, Н. К Клейменова, С. Е Зацепина).

7. Синдром дыхательных расстройств // Методические рекомендации. М. - 1993. - 18 с. (Соавт.: Г. М. Дементьева, И.И.Рюмина, Е А. Федюшкина. Е В. Клейменова, И. Б. Косян, Е Д. Болтинков).