Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Респираторный дистресс-синдром новорожденных: ранняя диагностика, профилактика и лечение

На правах рукописи

4850

317

Перепелица Светлана Александровна

РЕСПИРАТОРНЫЙ ДИСТРЕСС-СИНДРОМ НОВОРОЖДЁННЫХ: РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

14.01.20 — анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 6 ИЮН 2011

Москва —2011

4850317

Работа выполнена в Учреждении Российской Академии Медицинских Наук Научно-исследовательском институте общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор, Мороз Виктор Васильевич Член-корреспондент РАМН, Заслуженный деятель науки РФ

Доктор медицинских наук, профессор Голубев Аркадий Михайлович Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Антонов Альберт Григорьевич Доктор медицинских наук, профессор Лекманов Андрей Устинович Доктор медицинских наук Мельникова Наталья Ивановна

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Защита диссертации состоится «30» июня 2011 г. в _ часов на

заседании Диссертационного Совета Д 001.051.01 при Учреждении Российской Академии Медицинских Наук Научно-исследовательском институте общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН по адресу: 107031 г. Москва, ул. Петровка д.25 стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской Академии Медицинских Наук Научно-исследовательском институте общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН

Автореферат разослан «_»_2011 года

Учёный секретарь диссертационного совета,

Доктор медицинских наук, профессор Решетняк В.И.

Актуальность темы исследования

Среди проблем перинатологии одно из первых мест занимают преждевременные роды, которые лежат в основе высоких показателей заболеваемости и неонатальной смертности не только в нашей стране, но и за рубежом [Дементьева Г.М., 2003; Байбарина E.H. и соавт., 2006; Сидель-никова В.М. и соавт., 2006; Володин H.H., 2009; Пестрикова Т.Ю. и соавт., 2008; Obladen M., 2000; William M. et al., 2006; Carrie К et al., 2008]. 3a последние 10 лет в США частота преждевременных родов увеличилась с 10 до 11,5%, это обусловлено увеличением числа многоплодных беременностей после экстракорпорального оплодотворения и других методов стимуляции овуляции [Сидельникова В.М. и соавт., 2006]. В Германии 710% от всех новорождённых составляют недоношенные дети [Obladen M., 2002]. В последние годы частота преждевременных родов в развитых странах и различных регионах России составляет 5-10%. На долю недоношенных детей приходится до 70% ранней неонатальной смертности и 65-75% детской смертности [Пестрикова Т.Ю. и соавт., 2008, Суханова Л.П., 2005; Чумакова О.В. и соавт., 2008].

Респираторные нарушения развиваются преимущественно у недоношенных детей. В структуре заболеваемости новорождённых респираторные расстройства занимают 2-е место [Геппе H.A. и соавт., 2007; Пестрикова Т.Ю. и соавт., 2008]. Респираторный дистресс - синдром новорождённого (РДСН) остается одним из наиболее актуальных заболеваний в раннем неонатальном периоде. Развитию РДСН способствуют морфо-функциональные особенности дыхательной системы недоношенного ребёнка. В течение нескольких десятилетий изучению данного заболевания уделяется большое внимание [Брамли Д.В. и соавт., 1980; Сотникова К.А. и соавт., 1982; Эммануилидис и соавт., 1994; Гребенников В.А. и соавт., 1995; Голубев A.M. и соавт., 2008, 2009; Мороз В.В. и соавт., 2009, 2010; Avery М.Е. et al., 1959; Gitlin D. et al., 1956; Obladen M., 2000; Wauer R.R., 1998]. Разработаны меры антенатальной профилактики развития РДСН, однако, заболеваемость им остаётся достаточно высокой [Гребенников В.А. и соавт., 1995; Байбарина E.H. и соавт., 2006; Сидельникова В.М. и соавт., 2006; Greenough A. et al., 2002; S. Kusuda et al., 2006; Soll RF et al., 2000; William M et al., 2006]. Доля недоношенных, для которых характерно это заболевание, в общей популяции новорождённых составляет 6-12%. [Эммануилидис и соавт., 1994; Байбарина E.H. и соавт., 2006; Wauer R.R. 1998].

Данные об этиологии и патогенезе РДСН противоречивы. Считается, что этиология заболевания многофакторная и существует генетический риск возникновения РДСН. Полиморфные генетические варианты белков сурфактанта В и D идентифицированы как факторы риска или защиты при

респираторных расстройствах. Регуляторами метаболизма сурфактанта являются цитокины. В связи с чем, гены, кодирующие цитокины, могут быть вероятными генами — кандидатами, способствующие развитию респираторного дистресса. [Богданова Р.З. и соавт., 2008].

Современные технологии лечения способствуют повышению выживаемости недоношенных новорождённых в отделениях реанимации. В настоящее время наиболее эффективным методом терапии заболевания является профилактическое и лечебное введение экзогенных сурфактантов на фоне проведения различных видов респираторной терапии [Любименко В.А. и соавт., 2005; СидельниковаВ.М. и соавт., 2006; Шабалов Н.П., 2007; Hall R.T., 1999; Jobe А.Н., 2006]. Применение современных технологий: искусственной вентиляции лёгких, в том числе и высокочастотной, использование экзогенных сурфактантов уменьшили смертность от РДСН и привели к изменению клинических и морфологических проявлений заболевания.

Исследования, посвященные РДСН, освещают применение различных режимов инвазивной и неинвазивной, высокочастотной ИВЛ, методики раннего применения постоянного положительного давления в дыхательных путях, профилактического и лечебного введения эндогенных сурфактантов [Любименко В.А. и соавт. 2005; Володин Н.Н. и соавт., 2007; Казаков Д.П., 2007; Голубев A.M. и соавт., 2008, 2009; Мороз В.В. и соавт., 2009, 2010; Saugstad O.D. et al., 2006; Khemani Ekta et al., 2007]. В тоже время работы, посвященные сравнительному анализу влияния различных экзогенных сурфактантов на газообменную функцию лёгких и гемодинамику, оценке роли интерлейкинов и сурфактант-ассоциированного протеина D в патогенезе развития и течения РДСН, морфологическому и мор-фометрическому исследованию лёгких детей, умерших от РДСН малочисленны или отсутствуют.

В связи с этим, исследование посвящено выявлению патогенетических факторов, способствующих преждевременным родам и развитию респираторного дистресс-синдрома новорождённых, комплексной коррекции гипоксии, изучению факторов адаптации в раннем неонатальном периоде.

Цель исследования: улучшение результатов лечения недоношенных новорождённых с РДСН путём выявления механизмов развития, обоснование разработки методов ранней диагностики, лечения и профилактики заболевания.

Задачи исследования: 1. Выявить факторы, способствующие преждевременным родам и развитию респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных.

2. Исследовать механизмы развития респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных.

3. Определить ранние диагностические критерии респираторного дистресс-синдрома на основании клинических и лабораторных методов исследования.

4. Изучить раннюю постнатальную реакцию адаптации недоношенных новорожденных.

5. Оценить диагностическую значимость сурфактант-ассоциированного протеина Б при респираторном дистресс-синдроме.

6. Изучить особенности внутрисердечной гемодинамики в раннем неона-тальном периоде у недоношенных новорождённых с респираторным дистресс-синдромом.

7. Оценить эффективность экзогенных сурфактантов (куросурфа и сур-фактанта БЛ) в комплексной терапии респираторного дистресс-синдрома.

8. Оценить значимость лучевых методов диагностики респираторного дистресс-синдрома.

9. Изучить морфологические изменения в лёгких новорождённых, умерших от респираторного дистресс-синдрома.

10. Разработать рекомендации ранней диагностики и лечения недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом.

Научная новизна исследования

Доказано, что ранние клинические признаки дыхательной недостаточности у недоношенных новорожденных, регистрируемые непосредственно после рождения, выявляются значительно чаще - у 92,5% недоношенных новорожденных. Конкретизированы факторы риска, способствующие развитию РДСН: заболевания матери (острый гестоз второй половины беременности, инфекционные заболевания, гипертоническая болезнь); многоплодие; патология плаценты (гипоплазия, патологическая незрелость, отслойка плаценты, декомпенсированная плацентарная недостаточность, воспаление плаценты с вовлечением оболочек), короткая пуповина.

Выявлены особенности патогенеза РДСН на основании гистологического исследования легких недоношенных детей. Установлено, что ведущую роль в патогенезе РДСН играют анте - интранатальное повреждение альвеолярного и бронхиального эпителия, эндотелия, микроаспирация околоплодных вод, расстройства микроциркуляции.

Впервые на основании исследования цитокинов получены данные о развитии реакции адаптации у недоношенных новорожденных с РДСН.

Впервые проведено исследование сурфактант-ассоциированного протеина О у недоношенных новорождённых с РДСН. Показано, что внутриутробная продукция апопротеина В, участвующего в реакциях врождённого и адаптивного иммунного ответа, играет важную роль в развитии реакции адаптации при РДСН.

С помощью эхокардиографии уточнены представления о внутри-сердечной гемодинамике у недоношенных новорождённых с РДСН. Выявлены функциональная напряжённость сердечно - сосудистой системы, систолическая дисфункция левого желудочка, нарушение насосной функции желудочков сердца.

Впервые проведена сравнительная оценка эффективности применения различных препаратов экзогенных сурфактантов (куросурфа и сурфактанта БЛ), оценено их влияние на газообменную функцию лёгких. После введения экзогенных сурфактантов происходит нормализация рОг и %802с, что свидетельствует о восстановлении оксигенирующей функции лёгких. Выявлены особенности проведения ИВЛ у новорождённых с РДСН при использовании экзогенных сурфактантов. Установлено влияние экзогенных сурфактантов на выбор режима и параметров ИВЛ.

Установлено, что раннее (профилактическое) введение экзогенных сурфактантов уменьшает частоту развития гиалиновых мембран. У 95% детей, находящихся на ИВЛ, рентгенологических изменений лёгких, характерных для РДСН, не выявляется. Впервые показано диагностическое значение спиральной компьютерной томографии в ранней дифференциальной диагностике заболеваний лёгких у недоношенных новорождённых.

Впервые морфометрическими методами обоснованы морфологические изменения лёгких недоношенных новорождённых, пролеченных экзогенными сурфактантами, и умерших от РДСН. Выявлены различия морфологических изменений в легких при использовании различных экзогенных сурфактантов. Показано, что при формировании гиалиновых мембран, не зависимо от применения экзогенных сурфактантов, статистически достоверно уменьшается площадь альвеолярной поверхности, уплощается альвеолярный эпителий, происходят повреждение эндотелия, эпителия слизистой оболочки бронхов, расстройства микроциркуляции. Наиболее информативным является вычисление процентного отношения количества альвеол с гиалиновыми мембранами к общему количеству альвеол.

Социально-экономическая значимость работы заключается в улучшении диагностики и лечения РДСН, уменьшении продолжительности ИВЛ, количества осложнений, сокращении пребывания новорожденных в

отделении реанимации, снижении ранней неонатальной смертности, улучшении демографических показателей.

Основные положения, выносимы на защиту

1. Факторами риска развития респираторного дистресс-синдрома недоношенных новорожденных детей являются: заболевания матери, многоплодие, патология плаценты и пуповины.

2. Ведущую роль в танатогенезе РДСН играют анте - и интранатальное повреждение альвеолярного и бронхиального эпителия, эндотелия, расстройства микроциркуляции. Одним из важных факторов, способствующих повреждению альвеолярного эпителия и развитию заболевания, является интранатальная гипоксия и аспирация околоплодных вод,

3. Функциональная напряжённость сердечно-сосудистой системы недоношенных новорождённых с РДСН характеризуется систолической дисфункцией ЛЖ, нарушением насосной функции обеих желудочков, увеличением в систолическую фазу пиковой скорости кровотока и градиента давления на трикуспидальном клапане, клапанах аорты и лёгочного ствола.

4. У недоношенных новорождённых с РДСН развивается реакция адаптации, проявляющаяся повышением содержания цитокинов, что свидетельствует о достаточно зрелой иммунной системе.

5. Внутриутробная продукция сурфактант-ассоциированного протеина О улучшает газообменную функцию лёгких у недоношенных новорождённых с РДСН. Реакция адаптации характеризуется взаимосвязью сурфактант-ассоциированного протеина Б с цито кипами и клеточным звеном иммунитета.

6. Экзогенные сурфактанты оказывают положительный эффект на газообменную функцию лёгких у недоношенных новорождённых с респираторным дистресс-синдромом. Профилактическое введение куросурфа и сур-фактанта БЛ препятствуют развитию тяжёлого РДСН, способствуют быстрому восстановлению газообменной функции лёгких. На фоне применения экзогенных сурфактантов у 87,3-91,1% новорождённых отмечается благоприятное течение заболевания.

7. После введения экзогенных сурфактантов у 95% недоношенных новорождённых рентгенологические признаки, характерные для РДСН, не развиваются.

8. Формирование гиалиновых мембран без применения экзогенных сурфактантов регистрируется через 4-7 часов после рождения. В течение первого часа после рождения выявляются признаки повреждения альвеолярного эпителия, эндотелия, эпителия слизистой оболочки бронхов, расстройства микроциркуляции. Применение куросурфа частично препятствует формированию гиалиновых мембран, которые отличаются по срокам форми-

рования, их количеству и локализации. При использовании сурфактанта БЛ гиалиновые мембраны, обнаруживаются у новорожденных детей через 6-11 часов после рождения.

9. Эффективность лечения РДСН зависит от ранней диагностики дыхательной недостаточности, своевременности и характера оказываемой ребёнку помощи при рождении, времени перевода на ИВЛ, сроков введения сурфактанта.

Практическое значение исследования

Научно обоснован, разработан и внедрён в практику алгоритм прогнозирования развития РДСН, разработан протокол введения сурфактантов, основанный на патогенетических особенностях развития заболевания и механизме действия исследованных препаратов экзогенных сурфактантов. Описаны варианты постнатальной гемодинамической адаптации у недоношенных новорождённых с РДСН. Полученные данные позволяют учитывать изменения внутрисердечной гемодинамики и на основании результатов исследования прогнозировать течение заболевания.

Показано, что при преждевременных родах происходит интранатальная стимуляция продукции ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-1Р, ТЫБ-а и сурфактантного протеина Б. Повышенная продукция этих интерлейкинов у недоношенных новорождённых не ассоциирована с развитием внутриутробной пневмонии и отражает реакции адаптации недоношенных новорожденных. Искусственная вентиляция лёгких не осложняется развитием вентилягор-ассоциированной пневмонии.

В результате проведённого исследования доказана высокая эффективность экзогенных сурфактантов куросурфа и сурфактанта БЛ в комплексной терапии РДСН. Выявлены некоторые индивидуальные особенности препаратов, в частности, через 4-6 часов после введения куросурфа у части новорождённых появляется транзиторная гипероксия. Установлено, что наиболее эффективно болюсное введение экзогенных сурфактантов.

Показаны возможности выбора режима ИВЛ после введения куросурфа в зависимости от выраженности клинических проявлений дыхательной недостаточности. В практику внедрён протокол обследования и лечения недоношенных новорождённых, благодаря которому значительно сократилось количество осложнений при РДСН, ранняя неонатальная смертность снижена с 9,3%о до 0,9%о.

Реализация результатов исследования

Результаты выполненного исследования внедрены в практическую работу отделений реанимации новорождённых НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН, Московском государственном медико-стома-

тологическом университете (МГМСУ), ГУЗ «Перинатальный центр Калининградской области» и РАО «Региональный перинатальный центр» г. Калининграда. Разработанные практические рекомендации по ведению недоношенных новорождённых с РДСН используются во всех родовспомогательных учреждениях Калининградской области. Результаты исследований используются в учебном процессе в НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН, МГМСУ и Калининградской области.

Апробация диссертации

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы клинического отдела Учреждения Российской Академии Медицинских Наук, Научно-исследовательском институте общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН. Материалы диссертационного исследования были представлены и обсуждены на: 6-й Сессии Московского Научного Общества Анестезиологов и Реаниматологов (Голицыно, 25 марта 2005г.); Ежегодной междисциплинарной научно-практической конференции стран СНГ «Перспективы и пути развития неотложной педиатрии» (С-Петербург, 3-4 февраля 2006г.); IV Международном симпозиуме «Особенности различных форм острого повреждения лёгких» (Пиепггяны, Словакия, 28-29 сентября 2006г.); V Международном симпозиуме «Острое повреждение лёгких, острый респираторный дистресс - синдром, пневмонии при критических состояниях» (Прага, Чешская Республика 2-3 июля 2007г.); Всероссийском конгрессе анестезиолошв-реаниматолошв «Современные достижения и будущее анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации» (Москва, 25-27 октября 2007г.); Научной конференции «Критические и терминальные состояния, постреанимационная болезнь (патогенез, клиника, лечение)» (Москва, 16-17 октября 2007г.); VI Всероссийской междисциплинарной конференции «Критические состояния в акушерстве и неонато-логии» (Петрозаводск, 20-24 мая 2008г.); Всероссийской научной конференции с международным участием «Новые технологии в анестезиологии и реаниматологии» (Москва, 25-26 ноября 2008г.); VI Международном симпозиуме «Острая дыхательная недостаточность» (Будапешт, Венгрия, 28 июня-ОЗиюля 2008г.); Всероссийском Конгрессе анестезиологов-реаниматологов и главных специалистов с международным участием, посвящённого 100-летию академика РАМН В.А. Неговского (Москва, 18-20 марта 2009г.); VII Научно-практической конференции «Безопасность больного в анестезиологии - реаниматологии (Москва, 23-24 июня 2009г.); XVI Конгрессе словацких анестезиологов (Пиештяны, Словакия, 20-22 мая 2009г.); П Международном Балтийском форуме: Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии (Калининград, 27-29 мая 2010г.); VIII ежегодном международном симпозиуме «Критические состояния: патогенез, диагностика, лечение» (Будва, Черногория, 12-19 июня 2010г.).

Материалы диссертации изложены в методических рекомендациях: «Респираторный дистресс-синдром новорождённых: патогенез, клиника, лечение» (МЗ Калининградской области, 2008).

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 36 печатных работ, в том числе 16 в рецензируемых журналах, входящих в Перечень ВАК РФ для публикации основных материалов диссертаций, представляемых на соискание учёной степени доктора медицинских наук.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 250 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики новорождённых и методов исследования, шести глав собственных исследований, включающих их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя. Диссертация содержит 14 таблиц, 50 рисунков и диаграмм. Указатель литературы содержит 136 отечественных и 145 иностранных источников.

КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика клинических наблюдений

В работе представлен анализ результатов клинического наблюдения, лабораторно-инструментального, иммунологического, морфологического и рентгенологического обследования 320 недоношенных новорождённых с гестационным возрастом 26-35 недель.

Критерий включения в исследование: недоношенные новорождённые с респираторным дистресс-синдромом.

Критерии исключения: недоношенные новорождённые с врождёнными пороками развития, врождённой пневмонией, неонатальными аспираци-онными синдромами, родовой травмой. Выделены следующие группы новорождённых:

1 группа «Сравнения» - 40 недоношенных новорождённых без клинических проявлений РДСН и физиологическим течением раннего неона-тального периода, из них 7 (17,5%) детей, рождённых от многоплодной беременности.

2 группа -190 недоношенных новорожденных с тяжёлым течением РДСН, у которых проводилась сравнительная оценка эффективности терапии экзогенными сурфактантами: сурфактанта БЛ и куросурфа. Новорождённые, в зависимости от вида применяемого сурфактанта, разделены на 2 группы:

• Группа «Сурфактант БЛ» - 55 новорождённых, которым в комплексной терапии заболевания применяли «Сурфактант БЛ», из них 17

(30,1%) детей, рождённых от многоплодной беременности: 4 монохо-риальные биамниотические (МхБа), 3 бихориальные биамниотические (БхБа) двойни и 1-трихориальная триамниотическая тройня. • Группа «Куросурф» - 135 новорождённых, получивших «Куросурф», из них 42 (31,1%) ребёнка, рождённых от многоплодной беременности: 9 МхБа, 11 БхБа двоен и 1-трихориальная триамниотическая тройня.

Сравнительная характеристика новорождённых обеих групп приведена в таблице 1.

Таблица 1

Общая характеристика обследованных новорождённых

Показатель Группа «БЛ» (п=55) Группа «Куросурф» (п=135) Группа Сравнения» (п=40)

Масса тела при рождении, грамм 2101,2±447 1850±435* 2062,2±439,1

Срок гестации, недель 32,3±2,0 31,9±1,8 33,7±3,0

Пол: мальчики 39*(70,9 %) 86*(63,7%) 21(52,5%)

девочки 16 (29,1%) 49(36,3%) 19(47,5%)

Из двойни МхБа 8(14,5%) 18(13,3%) -

БхБа 6(10,9%) 21(15,6%) 7(17,5%)

Из тройни 3(5,5%) 3(2,2%) -

Оценка по шкале Ап-гар (балл): на1-й мин. 5,0±1,3 5,2±0,8 6,6±0,8*

на 5-й мин. 6,9±0,77 6,4±0,6 7,3±0,6

Оценка по шкале Сильвермана (балл) 6,3±1,9 6,1±1,7 1,5±0,8*

Начало ИВЛ: с рождения 43 (78,2%) 125(92,5%)* -

через 2-8 часов после рождения 5 (9,1%) 10(7,5%) -

через 8ч и более после рождения 7 (12,7%) - -

*р<0,05- достоверные отличия показателей между группами новорождённых

Достоверных различий по гестационному возрасту между новорождёнными не выявлено (р>0,05). Средняя масса тела при рождении достоверно ниже (р<0,05) у новорождённых группы «Куросурф», по сравнению с детьми групп «Сурфактант БЛ» и «Сравнения». Пол ребёнка играет важную роль в развитии заболевания: РДСН достоверно чаще болеют мальчики (р<0,05). В исследовании 31,1% новорождённых с РДСН были от многоплодной беременности. У детей группы «Сравнения» оценка по шкале Апгар на 1-й минуте жизни была выше, а по шкале Сильвермана ниже, по сравнению с детьми других групп, данные различия статистически достоверные (р<0,05). При рождении у 78,2% детей группы «Сурфактант БЛ» и 92,5% новорождённых группы «Куросурф» были выражены симптомы ДН, проявлявшиеся цианозом, одышкой с активным участием вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, что явилось показанием для интубации трахеи и проведению ИВЛ.

С учётом клинических проявлений ДН при рождении, высокий риск развития РДСН, у 125 (92,5%) новорождённым на 2-5 минутах жизни профилактически вводился экзогенный сурфактант куросурф. У остальных 10 (7,5%) новорождённых группы «Куросурф» клинические признаки заболевания развились через 2-8 часов после рождения, им было проведено лечебное введение препарата. Средняя доза препарата составляла 170 мг/кг.

В группе «Сурфактант БЛ» препарат введён 43 (78,2%) новорождённым через 2-3 часа после рождения; у 5 (9,1%) детей клинические признаки заболевания появились через 2-8 часов после рождения и у 7 (12,7%) - более чем через 8 часов после рождения. В связи с этим, введение сурфактанта БЛ проведено в поздние сроки, но у всех детей в первые сутки жизни. Разовая доза препарата составила 70 мг/кг.

Во время введения сурфактантов мы не наблюдали осложнений. Новорождённые обеих групп перенесли введение препаратов удовлетворительно. Заброса препарата в дыхательный контур не отмечалось. 3 группа - 90 недоношенных новорождённых, умерших от РДСН на разных стадиях развития заболевания. Проведен анализ историй развития новорождённого и протоколов патологоанатомического исследования, детей, умерших в родильных домах Калининградской области за период с 2003 по 2010 год.

•Группа «Контрольная» - 26 глубоко недоношенных новорождённых с экстремально низкой массой тела при рождении, умерших в течение 1-го часа жизни.

• Группа «БГМ»-25 глубоко недоношенных новорождённых, которым лечение сурфактантами не проводилось.

•Группа «Куросурф» — 20 новорождённых, получивших в комплексной терапии РДС экзогенный сурфактант «Куросурф». •Группа «Сурфактант БЛ»-19 детей, получивших «Сурфактант Б Л». У всех новорожденных были диагностированы признаки ДН тяжёлой степени: тахипноэ до 80-100 в минуту, раздувание крыльев носа, участие в акте дыхания податливых мест грудной клетки, разлитой цианоз; ослабленное дыхание по всем лёгочным полями и крепитирующие хрипы. В 90% случаев признаки острой ДН появились сразу после рождения, у 10 % детей в ближайшие часы после рождения. В первые сутки после рождения у 85 (94,4%) детей имелись признаки тяжёлой ДН, что являлось показанием к проведению ИВЛ. У 5(5,6%) новорождённых клинические симптомы заболевания были диагностированы более чем через 24 часа после рождения.

Антропометрические характеристики новорождённых, исследуемых групп, представлены в таблице 2.

Таблица 2

Характеристика недоношенных новорождённых, умерших от РДСН

Группы исследования Срок гестации, нед Масса тела, г. Рост, см Продолж. жизни, час

Группа «Куросурф» 29,2±2,8* 1413,8±509,7* 39,0±4,3* 131,8±186,3 ▼

Группа «Сурфактант БЛ» 31,7±2,96* 2071±641,4* 43±5,1* 47±51,ЗТ

Группа «БГМ» 27,0±2,6* 1035±454,9* 34,2±4,1* 55,0±41,8Т

Группа «Контрольная» 24,3±1,5* 692±155,1* 30,5±2,8* 28,9±8,6 мин.Т

.р < 0,005 - достоверность различий по массе тела, росту, сроку гестации у новорождённых группы «Контрольная» по сравнению с группами «Куросурф», «Сурфактант БЛ» и «БГМ»

Т р < 0,005 - достоверность различий летальности группы «Контрольная» по сравнению с группами «Куросурф», «Сурфактант БЛ» и «БГМ»

В исследование включено 53 (58,8%) ребёнка с мальм гестационным возрастом и с ЭНМТ при рождении, В группу «Контрольная» вошли глубоко недоношенные новорождённые со сроками гестации от 22 до 27 недель и массой тела от 500 до 986 грамм. В группе «БГМ» 21 (84%) ново-

рождённый имел ЭНМТ. Минимальная продолжительность жизни отмечена в группе «Контрольная» - 28,9±8,6 мин. У всех новорождённых этой группы летальный исход наступил в течение первого часа жизни при нарастающих явлениях лёгочно-сердечной недостаточности. Максимальная продолжительность жизни отмечена в группе «Куросурф».

Введение куросурфа осуществлялось однократно у 16 (80%) детей и двукратно у 4 (20%). Препарат вводился однократно в родильном зале на 5-15 минутах жизни 7 недоношенным, в течение первого часа жизни - 5, в течение первых суток жизни - 4 детям. При двукратном введении 3 новорождённым первая доза сурфактанта вводилась в родильном зале на 5-10 минутах жизни, одному ребёнку - через 1 час после рождения, повторное введение осуществлено через 1-12 часов после рождения. Куросурф применялся у 5 (25%) недоношенных с ЭНМТ. Минимальная доза «препарата составила 80 мг/кг, максимальная 240 мг/кг, средняя доза - 145±49 мг/кг.

Введение сурфактанта БЛ: 14 (73,7%) больных получили препарат однократно и 5 (26,3%) - двукратно. Через 30 минут - 3 часа после рождения сурфактант введён 5 новорожденным, через 4-8 часов после рождения -7 и через 15 часов после рождения -1 детям. При двукратном введении первая доза препарата назначалась через 1,5-7 часов после рождения, повторно сурфактант введён через 13-20 часов, а в одном случае через 3 суток после рождения. Сурфактант БЛ вводился одному (5,2%) ребёнку с ЭНМТ. Минимальная доза введения сурфактанта БЛ составила 62 мг/кг, максимальная -225 мг/кг, средняя доза - 75±4,7мг/кг.

Методики введения экзогенных сурфактантов Сурфактант БЛ

Сурфактант БЛ высокоочшценный природный сурфактант лёгкого крупного рогатого скота, представляет собой лиофилизированный порошок белого цвета с желтоватым оттенком, в воде образует молочного вида гомогенную эмульсию. Состав сурфактанта БЛ: 75-82% фосфолипидов, 6% нейтральных липидов, 9-11% свободного холестерина, 1,8-2,5% 8Р-В и БР-С; все классы фосфолипидов, включая 62-70% ФХ, 63-66% ДПФХ. Перед введением сурфактант БЛ разводили подогретым до 37°С физиологическим раствором хлорида натрия из расчёта ЗОмг/мл. Разовая доза препарата составляла 75мг/кг.

Методика введения: через боковое отверстие специального коннектора с помощью шприцевого насоса, без разгерметизации дыхательного контура и прерывания ИВЛ, проводилась интратрахеальная инсталляция препарата в дозе 1,5-1,8 мг/кг/ час. После завершения введения препарата в течение 6 часов санацию трахеи не проводили. Последующие дозы препарата вводили при условии сохраняющейся потребности в проведении ИВЛ

с концентрацией кислорода в воздушно-кислородной смеси 40% и более, не менее, чем через 6 часов после введения предыдущей дозы. Максимально вводили две дозы препарата сурфактанта БJI.

Куросурф

Куросурф является природным сурфактантом, выделенным из лёгочной ткани свиньи, состоящим исключительно из полярных липидов, в частности, фосфатидилхолина (составляющего около 70% от общего количества фосфолипидов) и около 1% специфических низкомолекулярных гидрофобных протеинов SP-B и SP-C. Состав на 1 мл суспензии: фосфо-липидная фракция, выделенная из лёгких свиньи - 80мг/мл, эквивалентная приблизительно 74 мг/мл общей концентрации фосфолипидов и 0,9мг/мл низкомолекулярных гидрофобных протеинов. Препарат подогревали до 37°С, после чего вводили эндотрахеально струйно через эндобронхиаль-ный катетер. После введения проводили ручную вентиляцию мешком «Ambu» в течение 1-2- минут с БЮг, равной исходной величине параметра, установленного на аппарате ИВЛ.

Профилактика РДСН: препарат в разовой дозе =100-200 мг/кг (1,52,5 мл/кг) вводили в течение первых 15 минут после рождения ребёнка с подозрением на возможное развитие РДСН. Вторую дозу препарата 100 мг/кг вводили через 6-12 часов. В случае установления диагноза РДСН и необходимости проведения ИВЛ, введение препарата продолжали с 12-часовым интервалом. Максимальная доза - 300-400 мг/кг.

Инструментальные, лабораторные и рентгенологические методы

исследования:

I. Исследование активности ионов водорода, парциального давления двуокиси углерода, кислорода крови, с последующим расчётом параметров: насыщения кислородом при Р50 (%S02c), альвеолярно-артери-ального кислородного градиента (A-a D02), респираторного коэффициента (RI). Исследовалась артериолизированная капиллярная кровь.

II. Регистрация режима и параметров ИВЛ: частоты аппаратных вдохов, концентрации кислорода в газовой смеси, максимального давления в конце вдоха, положительного давления в конце выдоха, времени вдоха, среднего давления в дыхательных путях. Рассчитывались окси-генационный индекс (Ol) и индекс эффективности вентиляции (VEI).

III. Иммуноферментным методом определяли концентрации ИЛ-lß, ИЛ-4, ИЛ-6, TNF-a и SP-D у рожениц и недоношенных новорождённых.

IV. Определение количества лейкоцитов и дифференциальный подсчёт лейкоцитов. Исследовалась периферическая кровь недоношенных новорожденных в 1,3 и 5 сутки жизни.

V. Бактериологическое обследование новорождённых: посевы лаважной жидкости из трахеобронхиального дерева.

VI. Комплексная эхокардиография с импульсно-волновой допплерогра-фией проводилась новорождённым в 1,3, 5 сутки после рождения.

VII. Гистологические и морфометрические исследование лёгких и плаценты. В гистологических срезах лёгких выполнены следующие морфометрические исследования:

1. Определение процентного отношения площади воздушных альвеол к общей площади поля зрения. Подсчёт количества альвеол в поле зрения.

2. Подсчёт количества альвеол с гиалиновыми мембранами в поле зрения

3. Измерение высоты альвеолярного эпителия

4. Измерение толщины гиалиновых мембран

5. Измерение толщины межальвеолярных перегородок

6. Определение площади ядер и расчёт количества ядер на 1000 мкм2 VIII. Рентгенологическое исследование: рентгенограмма органов грудной

клетки и спиральная компьютерная томография.

Статистическая обработка результатов

Статистическая обработка полученных результатов проводилась методом вариационной статистики с вычислением средней арифметической величины (М), стандартной ошибки средней арифметической (т), среднеквадратичного отклонения (о). Уровень достоверности различий цифровых параметров определялся по t- критерию Стьюдента (t), уровню значимости различий (р). Проверка статистических гипотез осуществлялась на основе методов непараметрической статистики - критериев Вилкок-сона-Манна-Уитни (pU). Проводился корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции (г) и его достоверности с использованием критерия Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клинико-лабораторная диагностика дыхательной недостаточности у недоношенных новорождённых. В результате проведённого исследования выявлены неблагоприятные факторы, влияющие на внутриутробное развитие плода, способствующие преждевременным родам и развитию дыхательной недостаточности у недоношенных новорождённых: наличие в анамнезе абортов, самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов, многоплодие, беременность с помощью ЭКО. Многоплодие является одним из факторов риска по развитию РДСН: 31,1% новорождённых были от многоплодной беременности. При многоплодии играет роль хориальность плаценты: РДСН достоверно чаще (р>0,05) развивался при монохориальной биамнио-тической двойне. Неблагоприятный соматический и акушерско-гинеколо-гический анамнез матерей с ранних сроков настоящей беременности соз-

дают предпосылки её прерывания, способствует развитию тяжёлой формы острого гестоза и вызывают патологические изменения в плаценте.

Для каждого гестационного возраста характерны определенные изменения в плаценте, способствующие нарушению маточно-плацентарно-пло-дового кровотока и наступлению преждевременных родов.

Дети родились с низкой оценкой по шкале Апгар 4,8±1,6 балла, оценка по шкале Сильвермана составила б,4±1,3 балла. При рождении у 88,4% недоношенных новорождённых отмечалось нерегулярное самостоятельное дыхание с периодами апноэ, а также дыхание типа «gasping», что явилось показанием для интубации трахеи, проведения ИВЛ. Клиническим проявлениям ДН соответствовали лабораторные критерии нарушения дыхательной функции лёгких: гипоксемия (р02=38±2,5мм рт. ст), низкое насыщение гемоглобина кислородом (57,3±3,4%), повышенные A-a DO2 (236± 31,5мм рт. ст.) и RI (4,6±0,6). У недоношенных новорождённых с ДН в амниотической жидкости определяли повышенное содержание ИЛ-6 до 602±234 пг/мл, TNF-a-69,7± 14,5пг/мл в желудочном аспирате величина SP-D достигала 248,5±113,1 пг/мл. В ОПК новорождённых выявлено разнонаправленное содержание ИЛ-6, не зависящее от клинической картины ДН: высокое и низкое содержание исследуемого ИЛ. Повышение концентрации ИЛ-6 в ОПК является неспецифической реакцией, возникающей в ответ на развитие воспалительного или дистрофических процессов в плаценте, что подтверждается морфологическими исследованиями. Низкая продукция ИЛ-6 у части новорождённых обусловлена, вероятно, с транзиторной недостаточностью иммунной системы.

Морфологические исследования новорождённых, умерших в 1-й час после рождения, показали, что строение лёгких соответствует гестацион-ному возрасту. Чем меньше гестационный возраст ребёнка, тем вариабельнее форма альвеол. У новорождённых с ЭНМТ альвеолы имеют угловатую, полигональную, звёздчатую, округлую форму. При сроке гестации более 29 недель просвет альвеол преимущественно овальной либо округлой формы. У части новорождённых альвеолярный эпителий высокий, с округлыми нормохромными ядрами. У многих детей альвеолярный эпителий с признаками повреждения, ядра эпителиальных клеток деформированы, в некоторых клетках не окрашены. Часть альвеол округлой формы с уплощенным альвеолярным эпителием. Высота альвеолярного эпителия у новорождённых этой группы составляет 10,3±4,4 мкм. У новорожденных с гестационным возрастом 23-24 недели высота эпителия составляет 9,8±4,7 мкм, а в сроке гестации 26-27 недель - 11,6±3,2 мкм (р <0,05). В капиллярах межальвеолярных перегородок отмечается агрегация эритроцитов. Спавшиеся альвеолы выстланы крупным кубическим эпителием с гомогенной цитоплазмой, краевым расположением ядра. В расправ-

ленных альвеолах эпителий уплощен. Просветы бронхов преимущественно звёздчатой формы. Многие кистозно расширенные бронхиолы переходят в расширенные альвеолярные ходы, образуя полости причудливой формы. В таких образованиях отмечается слущивание эпителия. У данной группы новорождённых межальвеолярные перегородки утолщенные, рыхлые. Толщина межальвеолярных перегородок составляет 25,5±4,0 мкм. Количество ядер на 1000 мкм2 - 18,1±3,9. Лимфатические сосуды, локализующиеся в междольковых прослойках соединительной ткани, расширены. Ветви легочной артерии с утолщенными стенками, пристеночным расположением эритроцитов. В большинстве случаев в альвеолах обнаруживаются аспирированные чешуйки амниотелия, материнские эритроциты, признаки аспирации отсутствуют у 7,8% детей. У новорожденных детей, умерших в пределах первого часа после рождения, ГМ отсутствовали в 100% случаев.

Патогенез развития РДСН

Исследования показали, что развитию РДСН способствуют анте - и интранатальное повреждение альвеолярного и бронхиального эпителия, расстройства микроциркуляции, интранатальная гипоксия и аспирация околоплодных вод в сочетании с морфологической незрелостью лёгких и дефицитом сурфактанта. Гистологическое исследование свидетельствует о том, что ГМ (без применения сурфактантов) формируются через 4-7 часов после рождения. Альвеолярные ходы расширены, большая их часть содержит слоистые гиалиновые массы. Клеточная реакция на ГМ в этот период не выражена. Эпителий бронхов отслоен по всему периметру. Вокруг респираторных бронхиол находится большое количество мелких полнокровных сосудов. В широких межальвеолярных перегородках выражено полнокровие капилляров. Под плеврой, в межальвеолярных перегородках, вокруг сосудов и респираторных бронхиол регистрируются мелкоочаговые кровоизлияния.

Через 13-24 часа после рождения ГМ визуализируются во всех полях зрения. В спавшихся альвеолах ГМ не встречаются. Эпителий бронхов частично слущен. При наступлении летального исхода через 25-48 часов после рождения ГМ обнаруживаются в крупных альвеолах, в альвеолярных ходах, встречаются в спавшихся альвеолах. Отмечается выраженное полнокровие сосудов межальвеолярных перегородок с очаговыми кровоизлияниями. Бронхиолярный эпителий слущен, в респираторных бронхиолах содержатся эозинофильные комковатые гиалиновые массы. Артериоло-венулярные анастомозы и лимфатические сосуды расширены. Вокруг сосудов, бронхиол, под плеврой выявляются очаговые кровоизлияния.

У новорожденных с ЭНМТ, проживших 49-72 часа, в альвеолах визуализируются фрагментарные ГМ. Клеточная реакция не выражена.

Имеются перибронхиальные участки мелких дистелектазов, очаговой субплевральной эмфиземы. Характерно полнокровие кровеносных сосудов. С увеличением продолжительности жизни до 97-120 и более часов в мелких и средних альвеолах регистрируются редкие фрагментированные ГМ. Альвеолярный эпителий слущен, деформирован, со сморщенными гипер-хромными ядрами. Соединительная ткань отёчна, лимфатические сосуды расширены. Выражены явления резорбции ГМ и клеточная реакция.

В 57,6% альвеол формируются ГМ, при этом площадь альвеолярной поверхности уменьшается с 51,5±7,2 мкм2 до 24,7±8,1 мкм2 и достоверно снижается (р<0,005) высота альвеолярного эпителия с 10,3±4,4 мкм до 5,3±0,9 мкм. При развитии РДСН процентное отношение площади альвеол к общей площади исследования составляет 28,7±8,2%, общее количество альвеол в одном поле зрения исследованной поверхности лёгких - 14,4± 4,9, толщина межальвеолярных перегородок составляет 23,9±3,75 мкм, среднее количество ядер на 1000 мкм2 лёгких - 23,0±5,0. Толщина ГМ варьирует от 1,5 до 30,4 мкм (М±о =8,66±2,85 мкм).

Таким образом, гестационный возраст новорождённого ребёнка от 25 до 35 недель характеризуется морфофункциональной незрелостью лёгких, в этот период продолжается дальнейшая дифференцировка дыхательных путей. Характерными морфологическими признаками заболевания являются: повреждение альвеолярного и бронхиолярного эпителия, эндотелия, нарушения кровообращения в лёгких, в том числе гемомикроциркуляции, формирование ГМ через 4-7 часов после рождения.

Особенности постнатальной адаптации недоношенных новорождённых с РДСН

Наряду с повреждением альвеолярного и бронхиолярного эпителия, гемодинамическими нарушениями, формированием гиалиновых мембран в лёгких у недоношенных новорождённых существуют компенсаторные процессы, обеспечивающие их постнатальную адаптацию. В результате исследования выявлены признаки адаптации у новорождённых с РДСН, заключающиеся в активации некоторых цитокинов и сурфактант-ассоци-ированного протеина D. Иммунная система плода, с одной стороны, обладает автономностью функции распознавания и удаления чужеродных клеток, с другой стороны, её развитие зависит от состояния материнского организма. Посредниками в развитии воспалительных, регуляторных и иммунных реакций в системе мать-плацента-плод выступают цитокины. Главным регулятором иммунного ответа и гемопоэза является ИЛ-6. Кроме того, он выполняет функцию медиатора защитных процессов от инфекции и повреждения тканей. Течение РДСН характеризовалось различной динамикой ИЛ-6. У новорождённых выявлено различное содержание ИЛ-6 в ОПК, в связи с чем новорожденные разделены на 2 подгруппы: с высо-

ким и низким содержанием цитокина. У 38,2% новорождённых с исходно высоким содержанием ИЛ-6-493,3±92,3 пг/мл в ОГЖ (1-я подгруппа) через 8 часов после рождения величина показателя в плазме крови практически не изменялась (рис.1).

500

400

с;

| 300

с

ш

с; 200

100

0

пз X

ш

о с: >. с:

ш

о о го т 00

о

о со

? * *

« ¡2 2 1Г>

□ Подгруп.1 шПодфуп.2

Рис. 1. Содержание ИЛ-6 у недоношенных новорождённых с РДСН

* - р<0,05 достоверность различий в подгруппе 1. ■ - р<0,05 достоверность различий в подгруппе 2. Ж - - р<0,05 достоверность различий между подгруппами больных

К 3-м суткам постнатапьного возраста произошло достоверное (р<0,05) снижение ИЛ-6 в плазме крови, по сравнению с исследованием при рождении. К 5-м суткам жизни содержание ИЛ-6 снизилось до физиологического значения. Во 2-й подгруппе с исходно низким содержанием ИЛ-6 в ОПК, в течение 3-х суток в крови недоношенных новорождённых отмечалось достоверное увеличение (р< 0,05) содержания исследуемого интер-лейкина до 233,6±81,5пг/мл. К 5 суткам жизни произошло снижение содержания ИЛ-6 в плазме крови до 83,1±10,6 пг/мл, что в 2 раза выше, чем у новорождённых 1-й подгруппы. Аналогичные изменения ИЛ-6 выявлены у недоношенных новорождённых без РДСН (рис.2). У новорождённых этой группы период ранней постнатальной адаптации протекал благоприятно, это связано с полноценной респираторно-гемодинамической адаптацией, синхронизацией функциональных систем к условиям внеутроб-ной жизни; с ненарушенным газообменом, полноценным функционированием иммунной системы.

оПодгруп.З а Подгруп.4

1 300

'¡г с: «з

с: 200

Рис.2. Содержание ИЛ-6 у здоровых недоношенных новорождённых * - р<0,05 достоверность различий в подгруппе 4. ■ - р<0,05 достоверность различий в подгруппе 3. о - р<0,05 достоверность различий между подгруппами больных

Рис. 3. Содержание ИЛ-1Р у недоношенных новорождённых * - р<0,05 достоверность различий между группами больных

Содержание ИЛ-10 в сыворотке периферической крови у всех рожениц в конце первого периода родов составляла 3,5±0,7пг/мл. В АЖ рожениц группы «Сравнения» содержание ИЛ-10 было достоверно выше (р<0,05), чем в исследуемой группе «РДСН» (рис.3). Аналогичная ситуация характерна для концентрации ИЛ-1Р в желудочном аспирате: содержание исследуемого интерлейкина в группе «Сравнения» достигало величины 10,6±1,4 пг/мл, в группе «РДСН» - 4,3±2,2 пг/мл, данные различия статистически достоверны (р<0,05).Содержание ИЛ-1Р в ОПК и плазме крови у новорождённых обеих групп было одинаковым. При дальнейшем наблюдении содержание исследуемого интерлейкина было стабильным у всех новорождённых, достоверных отличий не выявлено (р>0,05). Сразу после рождения у новорождённых группы «РДСН» в БАЖ содержание ИЛ-1р составляло 4,3±3,8 пг/мл, через 8 часов после введения куросурфа величина показателя снизилась до 2,8±0,1пг/мл. Данные различия статистически не достоверны (р>0,05). У новорождённых группы «РДСН» выявлена обратная сильная корреляционная связь (г=-0,96,р=0,008) между продукцией ИЛ-1Р в амниотической жидкости и оценкой по шкале Апгар на 1-й минуте жизни.

В конце первого периода родов содержание Т№-а в сыворотке периферической крови рожениц группы «РДСН» составляло 36,0±8,3 пг/мл, в группе «Сравнения» - 34,4±12,2 пг/мл и достоверно не отличались (р>0,05). В АЖ рожениц выявлены достоверные отличия (р<0,05) содержания ТЫБ-а: в группе «РДСН» -69,7±43,4 пг/мл, в группе «Сравнения»-43,0±22,0пг/мл (рис.4). Содержание ТИБ-а в желудочном аспирате у новорождённых обеих групп было одинаковым. Динамика ТЫБ-а в крови у новорождённых была следующей: при рождении и через 8 часов после рождения продукция ТЫБ-а у новорождённых обеих групп была одинаковой. К 3-суткам жизни у детей группы «Сравнения» содержание ТЫБ-а снизилось до 29,1±4,2 пг/мл, а у больных группы «РДСН» - достоверно увеличилось (р<0,05) до 47,9±5,2 пг/мл. В БАЛ непосредственно после рождения и через 8 часов после введения куросурфа изменений содержания ЮТ-а не было. При проведении корреляционного анализа выявлена сильная связь продукции Т№-а и ИЛ-1р в желудочном аспирате (г=0,89; р=0,003), что свидетельствует о внутриутробной активности клеток моно-цитарно-макрофагального ряда, преобладании в первые сутки жизни влияния провоспалительных цитокинов.

■ РДСН □Сравнение

Рис. 4. Содержание ТОТ-а у недоношенных новорождённых * - р<0,05 достоверность различий между группами больных #- р<0,05 достоверность различий в группе «РДСН» +- р<0,05 достоверность различий в группе «Сравнения»

При исследовании содержания КЛ-4, ингибирующего дифференци-ровку Т-хелперов 1 типа и угнетающего синтез провоспалительных цито-кинов макрофагами, вьгавлены следующие изменения Содержание ИЛ-4 в конце первого периода родов в периферической крови рожениц группы «РДСН» составляла 4,6±0,9 пг/мл, в группе «Сравнения» - 3,9±0,1пг/ мл (р >0,05). Содержание исследуемого интерлейкина в АЖ рожениц и желудочном аспирате новорождённых было идентичным(рис.5). Продукция ИЛ-4 в ОПК не имела достоверных отличий (р>0,05). В дальнейшем в крови новорождённых обеих групп содержание ИЛ-4 изменялось одинаково: максимальное увеличение средней величины показателя произошло к 3-м суткам жизни, а к 5-м суткам постнатального возраста содержание ИЛ-4 снизилось до исходного значения. У новорождённых группы «РДСН» продукция ИЛ-4 в БАЖ после рождения и через 8 часов после введения «Куросурфа» не изменялась и составляла 4,8±1,8 пг/мл. При проведении корреляционного анализа была выявлена прямая сильная связь уровня ИЛ-4 в АЖ и оценкой по Апгар на 1-ой минуте жизни у новорождённых группы «РДСН» (г=0,77, р=0,001), что свидетельствует о взаимосвязи

степени тяжести анте- и интранатальной гипоксии и внутриутробной продукции ИЛ-4 плацентарными макрофагами.

Рис. 5. Содержание ИЛ-4 у недоношенных новорождённых

в- р<0,05 достоверность различий в группе «РДСН» *- р<0,05 достоверность различий в группе «Сравнения»

У новорождённых с тяжёлым течением РДСН применялась антибактериальная и иммунозаместительная терапия. Выделены следующие варианты назначения препаратов:

• Сочетание ампициллина в суточной дозе (СД)=100 мг/кг в течение 4 суток и стандартных внутривенных иммуноглобулинов в СД=0,2/кг в течение 2 суток применялось у 26,5% новорождённых

• Сочетание цефазолина в СД=100 мг/кг в течение 4 суток и стандартных внутривенных иммуноглобулинов в СД= 0,2г/кг в течение 2 суток применялось в 8,8% случаев

• Комбинированная антибактериальная терапия ампициллином в СД=100 мг/кг, нетромицином в СД=6 мг/кг в течение 4 суток со стандартными внутривенными иммуноглобулинами в СД= 0,2г/кг в течение 2 суток проведена у 47,1% детей

• Комбинированная антибактериальная терапия ампициллином в СД=100 мг/кг, амикацином в СД=6 мг/кг в течение 4 суток со

стандартными внутривенными иммуноглобулинами в СД= 0,2 г/кг в течение 2 суток проведена у 8,8% детей • Без применения антибактериальной терапии и стандартных внутривенных иммуноглобулинов пролечили 8,8% больных. Недоношенным новорождённым группы «Сравнения» в 95,6% случаев антибактериальную терапию не назначали. Только в 4,4% наблюдений была назначена комбинированная антибактериальная терапия ампициллином в СД=100 мг/кг, нетромицином в СД=6 мг/кг в течение 3 суток жизни в сочетании со стандартными внутривенными иммуноглобулинами в СД=0,2 г/кг в течение 2 суток жизни. В 56,5% случаев проводилась иммунозаместительная терапия. Препаратом выбора явились стандартные внутривенные иммуноглобулины в СД=0,2г/кг в течение 2 суток жизни. Остальные 43,5% новорождённых иммунозаместительную терапию не получали. За время наблюдения у новорождённых обеих групп клинических признаков врождённой инфекции не было. Все бактериологические посевы из трахеобронхиального дерева, взятые при рождении, были отрицательные. Всем новорождённым с РДСН проводилась ИВЛ, но развития инфекционных осложнений, таких как вентилятор-ассоциированная пневмония не было. Проведённое исследование не выявило влияния антибактериальной и иммунозаместительной терапии на содержание цитокинов у недоношенных новорождённых.

Таким образом, ранняя постнатальная иммунная адаптация у недоношенных новорождённых проявляется изменением содержания ИЛ-6. Содержание этого цитокина в биологических жидкостях вариабельно. Высокая продукция ИЛ-6 происходит в пределах маточно-плацентарного комплекса, о чём свидетельствует его высокое содержание в амниотичес-кой жидкости. В желудочном аспирате новорождённых, полученном сразу после рождения, также отмечалось высокое содержание ИЛ-6, что подтверждает внутриутробную стимуляцию макрофагальных реакций и Т-кле-точного иммунитета плода. Сильная корреляционная связь уровня ИЛ-6 в БАЖ, оценкой по Апгар на 1-ой минуте жизни и длительностью ИВЛ, свидетельствует о взаимосвязи степени тяжести анте- и интранатальной гипоксии и интенсивности продукции ИЛ-6. Повышение содержания ИЛ-6 в ОПК является неспецифической реакцией, возникающей в ответ на раз-ви-тие в плаценте воспалительного и дистрофических процессов, что подтверждается морфологическими исследованиями плаценты. После рождения низкая внутриутробная продукция ИЛ-6 сменяется активацией иммунной системы новорождённого, нарастанием продукции ИЛ-6 и продолжается до 3 суток жизни. Нормализация продукции ИЛ-6 у всех новорождённых происходит к 5 суткам постнатального возраста и совпадает с окончанием раннего периода адаптации. Наряду с повышенным содер-

жанием ИЛ-6 отмечается активизация экспрессии ТИБ-а. Его содержание возрастало в АЖ и желудочном аспирате. Выявлена сильная корреляционная связь продукции ТЫБ-а и ИЛ-1р в желудочном аспирате. Концентрация ИЛ-4 обеспечивала необходимый баланс цитокинов. При РДСН наличие обратной сильной корреляционной связи между продукцией ИЛ-1(3, сильной прямой связи уровня ИЛ-4 в АЖ, ИЛ-6 в БАЖ, аспирированной сразу после рождения, и оценкой по Апгар на 1-ой минуте жизни, длительностью ИВЛ, свидетельствует о взаимосвязи тяжести анте- и интра-натальной гипоксии и интенсивности продукции исследуемых цитокинов.

Важную роль во врождённом и антителонезависимом иммунном ответе играет сурфактант-ассоциированный протеин р.

Рис. 6. Содержание вР-Б у недоношенных новорождённых * - р<0,05 достоверность различий между группами больных В конце первого периода родов в периферической крови рожениц обеих групп содержание 8Р-0 не имело достоверных отличий и составляло 39,9± 6,2пг/мл. В АЖ определялась высокая концентрация исследуемого протеина: средняя величина 8Р-0 в группе «РДСН» составляла 2673,4±2326,1 пг/мл, в группе «Сравнения» - 3248,9±1188,3 пг/мл, данные различия статистически не достоверны (р>0,05). Высокое содержание БР-О в АЖ свидетельствует о его внутриутробной продукции. Концентрация в 8Р-0 у недоношенных новорожденных представлена на рис. 6. У новорождённых не выявлено достоверных отличий содержания БР-Р в желудочном аспи-

рате (р>0,05). У новорождённых группы «РДСН» при рождении содержание SP-D в ОПК составляло 307,6±149,1пг/мл, что в 2,8 раза выше, чем у новорож-дённых группы «Сравнения». Различия между этими группами статистически значимые (р<0,05). Несмотря на повышенную внутриутробную продукцию SP-D у новорождённых группы «РДСН» при рождении были признаки ДН, что, возможно, связано с дисбалансом в сурфактантой системе лёгких. Через 8 часов после рождения у новорождённых группы «РДСН» содержание SP-D в сыворотке крови достоверно снизилось до 126,9±73,4пг/мл (р<0,05). В группе «Сравнения» также произошло снижение продукции SP-D до 63,2±26,6 пг/мл. Непосредственно после рождения (до введения сурфактанта куросурфа) содержание SP-D в БАЖ составляло 100,9±65,2пг/мл. Через 8 часов после введения куросурфа произошло снижение содержания SP-D до 52,3±51 пг/мл, данные изменения статистически не достоверные (р>0,05). Снижение содержания SP-D в БАЖ у новорождённых группы «РДСН» через 8 часов после рождения связано, возможно, с отсутствием факторов, стимулирующих его продукцию. При проведении корреляционного анализа у новорождённых группы «РДСН» выявлены множественные корреляционные связи продукции SP-D с показателями газообмена, длительностью ИВЛ и другими показателями иммунной системы: сильная прямая связь с достоверным коэффициентом корреляции содержания SP-D в АЖ и рОг крови через 2 часа после рождения (г=0,76; р=0,02); сильной прямой связи содержания SP-D в ОПК с RI (i=0,74; р=0,005) и A-a D02 в крови через 2 часа после рождения (г=0,72; р=0,007); корреляционная прямая связь средней силы между содержанием SP-D в БАЖ, полученной сразу после рождения, и длительностью ИВЛ (г=0,64,р=0,04); сильная обратная связь с достоверным коэффициентом корреляции содержания SP-D в АЖ и содержанием ИЛ-4 в АЖ (г=-0,93, р=0,02); функциональная прямая связь содержания SP-D в ОПК и TNF-a в ОПК (г=0,98, р=0,02); сильная обратная связь с достоверным коэффициентом корреляции содержания SP-D в сыворотке центральной венозной крови через 8 часов после рождения и процентным содержанием клеток сред-него размера в периферической крови в первые сутки жизни (г=-0,92, р=0,0001). Полученные результаты свидетельствуют о наличии внутриутробной продукции исследуемого сурфактантного апопротеина лёгкими плода, что в первые часы после рождения способствует сохранению газообменной функции лёгких. Внутриутробная продукция апопротеина D и полученные корреляционные связи с ИЛ-4, TNF-a также свидетельствует об эффективном иммунном ответе недоношенного новорождённого, препятствует развитию воспалительного процесса в лёгких, влияя, таким образом, на продолжительность ИВЛ.

Полученные данные подтверждают наличие у недоношенных новорождённых баланса цитокинов, достаточно зрелой иммунной системы, препятствующей развитию воспалительного процесса на фоне РДСН во время проведения ИВЛ. При РДСН не отмечалось угнетения функционального состояния клеток моноцитарно-макрофагального ряда по выработке провоспалительных цитокинов. Изменения цитокинов и ЭРЛ) способствовали постнатальной адаптации иммунной системы недоношенного новорождённого.

Изменения внутрисердечиой гемодинамики у новорождённых с РДСН Оценка систолической функции желудочков в М- и В-режимах.

Система кровообращения в каждом возрастном периоде плода имеет свои индивидуальные особенности. После рождения ребёнка происходит адаптация к новым условиям жизни: прекращается плацентарный кровоток и функция газообмена переходит к лёгким, закрываются активно функционировавшие внутриутробно фетальные коммуникации. Начало лёгочного дыхания вызывает кардинальные изменения гемодинамики: увеличение сердечного выброса ЛЖ, становятся последовательными большой и малый круги кровообращения, изменяется сопротивление сосудов.

Таблица 3.

Параметры систолической функции желудочков у недоношенных

новорождённых

Показатель 1-е сутки 3-й сутки 5-е сутки

РДСН Сравнение РДСН Сравнение РДСН Сравнение

КСРлж, мм 6,3±1,7 7,1±1,7 6,1±1,9 7,0±1,5 6,4±2,0* 8,3±2,2*

КДРлж, мм 11,8±1,9 12,8±1,3* 12,3±1,7 13,2±1,6 12,1±1,54 15,0±1,7**

КДОлж, мл 3,4±1,4 4,1±1,1* 3,8±1,2 4,4±1,6 3,9±l,li 6,0±1,4**

КСОлж, мл 0,6±0,6* 1,0±0,6» 0,7±0,7 0,8±0,7 0,8±0,7 1,0±0,9

КДРпж, мм 11,9±2,0 12,2±1,3* 12,0±l,8t 13,2±l,2t 12,0±1,54 14,4±1,5"Ч

КСРпж, мм 6,4±1,7 6,7±1,3 5,7±2,0f 7,4±l,lf 5,7±1,5» 7,4±0,94

КДОпж, мл 3,6±1,3 3,6±0,9* 3,3±1,4 4,4±1,0 3,6±l,2f 5,6±1,9**

КСОпж, мл 0,7±0,5* 0,8±0,5 0,6±0,5t l,0±0,6t 0,4±0,5Н 1,0±0,ЗФ

*-р<0,05-достоверность отличий в группе по сравнению с 1 сутками жизни Т- р<0,05- достоверность отличий между группами новорождённых на 3-й сутки жизни

♦-р<0,05- достоверность отличий между группами новорождённых на 5-е сутки жизни

Функциональная напряжённость дыхательной и сердечно - сосудистой систем вследствие развития РДСН, а также проведения ИВЛ у новорож-

дённых группы «РДСН» препятствовали достижению физиологических размеров предсердий. Уменьшенный венозный возврат крови у 25% новорождённых в 1-е сутки лечения не обеспечивал физиологический объем полостей обеих предсердий. У новорождённых группы «РДСН» с 1-х суток жизни и зарегистрированы признаки систолической дисфункции ЛЖ: сниженные показатели КДР и КДО (табл.3). В течение 3 суток жизни систолическая функция ПЖ была удовлетворительной, но к 5 суткам пост-натального возраста появились признаки его дисфункции - сниженный КДР и КДО. К 5 суткам жизни не произошло нормализации вышеназванных показателей, т.е. признаки дисфункции обоих желудочков сохранялись дольше.

Изменения параметров центральной гемодинамики

С началом лёгочной вентиляции происходит перераспределение потока крови: поток крови из лёгких возвращается в ЛЖ и его сердечный выброс значительно возрастает, в несколько раз превышая сердечный выброс ПЖ. Перестройка кровообращения вызывает изменения показателей работы обеих желудочков. В связи с этим, важным моментом является определение показателей гемодинамики не только большого, но и малого круга кровообращения. Результаты исследования основных параметров центральной гемодинамики обоих желудочков: а также величина внутрисердечного шунта (Ор/С^в ) представлены в таблице 4. В течение всего времени наблюдения отмечались эхокардиографические признаки нарушения насосной функции обеих желудочков: УО, СИ и МОК не имели тенденции к увеличению. СИ является интегральным показателем работы сердца, зависящим от сократительной функции миокарда и ЧСС. Снижение СИ у новорождённых с РДСН свидетельствует о сниженной сократимости миокарда. ЧСС у всех новорождённых, включённых в исследование, на протяжении 5 суток жизни была стабильной, нарушений частоты сердечного ритма не выявлено.

В процессе динамического ультразвукового исследования с использованием цветового допплеровского картирования установлено, что у всех новорождённых до 5-х суток жизни функционировали фетальные коммуникации: открытое овальное окно и открытый артериальный проток. В течение 5 суток жизни у новорождённых обеих групп размеры открытого овального окна не превышали физиологических значений и достоверно не отличались (р>0,05). Важным является определение величины внутрисердечного шунта (Ор/С^). Величина Ор/С^ у новорождённых группы «РДСН» в первые сутки жизни составляла 1,2±0,8, и к 5-м суткам постна-тального возраста сохранялась в пределах 1,1±0,2, т.е. в течение всего времени лечения у новорождённых сохранялся сброс через фетальные коммуникации слева направо.

Таблица 4

Основные параметры центральной гемодинамики у недоношенных __новорождённых__

1-е сутки 3-й сутки 5-е сутки

Показатель РДСН Сравне- РДСН Сравне- РДСН Сравне-

ние ние ние

УОлж, мл 2,8±1,2 3,2±0,9* 3,1±1,2 3,5±1,7 3,0±1,1Ф 5,0±1,9Н

УОпж, мл 2,9±1,2 2,8±1,1* 2,9±1,2 3,4±1,1 3,1±1,1 4,2±2,2*

ЧСС, уд'1 133±11,8 137±9 137±13,7 136±6,2 140±11,1 132±5,9

СИлж 2,9±1,1* 2,9±0,8* 3,1±1,5 3,1±1,3 3,5±1,3*4 4,2±1,5Ч

гс/мин/м2

СИпж 3,1±1,5* 2,6±1,0* 3,2±1,6 3,1±1,2 3,6±1,6* 3,9±1,7*

п/мин/м2

МОКлж 377,3± 437,3± 404,5± 475,6± 421,1± 665,2±

мл/мин 158,2 140,2* 209,8 219,6 156,24 245,4*4

МОКпж 392,6± 389,3± 399,8± 468,1± 445,3± 555,6±

мл/мин 168,5 147,9* 175,1 153,9 171,6 . 264,7*

ФВлж % 67±6,8 71±4,3 73,7±1,1 69 ±9,9 69,8±5,4 76,2±14,5

ФВпж % 77,4±12,9 79±11,6 82,4±13,6 78,6 ±9,5 84,7±9,5 79,8±8,2

ФСУлж % 35,2±5,8 38±3,9 40,0±4,9 37,8±8,2 36,1±3,9 44,8±9,9

ФСУпж % 46,3±13,5 44,8±10,2 50,6±17,9 44,3±9,2 51,9±12,9 46,6±8,5

ОР-'Оз 1,2±0,8 1,0±0,5 1,0±0,4 1,2±0,7 1,1±0,2* 0,8±0,3*

ООО мм 1,6±0,4 1,58±0,2 1,6±0,4 1,58±0,13 1,6±0,3 1,58±0,1

*-р<0,05 -достоверность отличий в группе по сравнению с 1 сутками жизни Т-р<0,05- достоверность отличий между группами новорождённых на 3-й сутки жизни

♦-р<0,05-достоверность отличий между группами новорождённых на 5-е сутки жизни

У детей группы «Сравнения» в течение 3 суток жизни величина показателя составляла 1,0±0,5, данная ситуация свидетельствовала о наличии двунаправленного сброса через фетальные коммуникации, к 5 суткам жизни снизился до 0,8±0,3, данное изменение Рр/СЬ статистически достоверно (р<0,05).

Изменения пиковой скорости кровотока и пикового градиента давления на клапанах сердца и магистральных сосудах

Динамика пикового градиента давления (Рвр) и пиковой скорости кровотока (Ур) на клапанах сердца и магистральных сосудах представлена в таблице 5. Представленный анализ изменения пиковой скорости кровотока и пикового градиента давления через атриовентрикулярные клапаны

правого и левого желудочков и магистральных сосудов показал, что они изменяются у новорождённых с тяжёлым течением РДСН. Изменения гемодинамики у новорождённых этой группы характеризовались увеличением в систолическую фазу пиковой скорости кровотока и градиента давления на трикуспидальном клапане и на клапанах магистральных сосудов: аорты и лёгочного ствола: у 17,6% детей эти параметры значимо изменяются на трикуспидальном клапане и в 8,8% случаев при нормальной пиковой скорости кровотока имеет место повышение пикового градиента давления на аортальном клапане.

Таблица 5

Изменения пикового градиента давления (РСр) и пиковой скорости

кровотока (Ур) на клапанах сердца и магистральных сосудах

Показатель 1-е сутки 3-й сутки 5-е сутки

РДСН Сравнение РДСН Сравнение РДСН Сравнение

Рвро мм!^ 18,7±8,0* 17,7±3,9 20,1±5,7 19,5±6,9 23,9± 6,84 17,5±4,34

Уро см/с 203,1± 45,1 202±31 204,7±43,7 219,0±40,1 219±38,7 214,7 ±35,9

(1Ао мм 7,5±0,9 7,4±0,8 7,4±0,72 7,7±0,6 7,6±0,7 7,7±0,6

Рвра мм Щ 18±7,6** 19,2± 6,1** 20,8±6,9 14,0±6,9* 26,9± 10,64 13±4,8Н

Ура см/с 214,5± 44,3* 182,8± 30,8» 209,2±54,7 184,0±40,5 228,8± 58,6» 178,2± 31,7»

(1ЛА мм 7,5±0,9 7,5±0,5 7,5±0,7 7,6±0,6 7,3±0,6 7,6±0,6

РОр1а ммЩ 29,7± 13,8* 21,2± 6,5* 27,3±8,8 21,2±14,1 30,8± 10,64 19,2± 10,6*

Ур1а см/с 249,0± 60,8* 214,4± 36,2« 247,7±59,3 258,5±68,8 250,3± 59,1 233,4± 26,1

Рвр мм Щ 21,7±9,8 20,0±8,2 19,3±6,9 21,2±10,5 23,1±7,7 20,2±8,9

Ур, см/с 218,2± 45,6 221,6± 42,8 212,3±43,7 219,2±48,6 226,0± 42,3 214±44,6

•- р<0,05-достоверность отличий между группами новорождённых в 1-е сутки жизни

*-р<0,05 -достоверность отличий в группе по сравнению с 1 сутками жизни Т-р<0,05- достоверность отличий между группами новорождённых на 3-й сутки жизни

♦-р<0,05-достоверность отличий между группами новорождённых на 5-е сутки жизни

Наибольшие изменения пиковой скорости кровотока зарегистрированы на клапане лёгочной артерии. Это обусловлено нарушением микроциркуляции в лёгких, высоким лёгочным сосудистым сопротивлением, которое характерно для РДСН. Важными факторами, способствующими развитию нарушений внутрисердечной гемодинамики, являются РДСН, малый геста-ционный возраст новорождённых и морфологическая незрелость миокарда и сосудов. У 88,2% детей группы «РДСН» отмечена положительная динамика в клиническом статусе, появилось эффективное спонтанное дыхание и они были экстубированы. Однако у 11,8% продолжалась ИВЛ, в связи с тяжёлым течением РДСН, осложнённого гидроперикардом. Эхокардиогра-фические признаки лёгочной гипертензии у 29,4% новорождённых группы «РДСН» сохранялись в течение всего времени лечения в родильном доме.

Важными факторами, способствующими развитию нарушений внутрисердечной гемодинамики, являются малый гестационный возраст новорождённых и морфологическая незрелость миокарда и сосудов. У новорождённых с РДСН к 5-м суткам постнатального возраста нормализации основных показателей внутрисердечной и системной гемодинамики не происходит, хотя у большинства новорождённых дыхательная недостаточность разрешается.

Влияние экзогенных сурфактантов на лёгочный газообмен и параметры ИВЛ у недоношенных новорождённых с РДСН.

Парциальное напряжение кислорода крови играет ключевую роль в оценке терапии. Этот показатель объективно и точно отражает эффективность проводимой ИВЛ, уровень оксигенации пациентов. Изменения р02 были вариабельными (табл.6). Через 4 часа после введения экзогенных сурфактантов у новорождённых, получивших куросурф, средняя величина показателя была на 26% выше, чем у больных, получивших сурфактант БЛ. Эти различия обусловлены тем, что после введения куросурфа у 17,5% больных зарегистрирована гипероксия до 102 мм. рт.ст., после применения сурфактанта Б Л значительное повышение р02 отмечено только в 1,8% случаев. В то же время у 25,4% новорождённых, получивших куросурф и у 29% детей группы «Сурфактант БЛ» зарегистрировано снижение р02 до 45-29 мм. рт. ст. Через 8 часов после введения сурфактантов произошло снижение рОг у новорождённых обеих групп: после введения сурфактанта БЛ р02 снизилось на 15,8%, после инсталляции куросурфа - на 42,5%. В дальнейшем у новорождённых обеих групп произошла постепенная нормализация р02.

Анализ динамики %Б02 (табл.6) у новорождённых обеих групп дал следующие результаты: через 4 часа после введения сурфактантов величина показателя была достоверно выше (р<0,05) у новорождённых, полу-

чивших куросурф, по сравнению с детьми, получившими сурфактант БЛ. В последующие 8 часов лечения у детей после введения куросурфа произошло снижение %80г на 9,4%, к 12 и 48 часам после введения сурфак-тантов средняя величина показателя у детей этой группы была достоверно ниже (р<0,05), чем у новорождённых, после введения сурфактанта БЛ. Изменения %80г в группе «Куросурф» имели двухфазный характер - максимальное снижение средней величины показателя к 12 часам после введения препарата и нормализация %502 к 72 часам лечения. В течение 8 часов после введения сурфактанта БЛ средняя величина %Б02 не изменялась. Затем у новорождённых этой группы через 12 часов от начала лечения началось постепенное увеличение %Б02- Нормализация средней величины показателя произошла к 72 часам после введения препаратов.

Таблица 6

Динамика показателей газового состава крови у недоношенных

новорождённых с РДСН

Показатель л В Значения показателей (часы исследования)

О. и 4ч 8ч 12ч 24ч 48ч 72ч 96ч

Ро2 «К» 78,6 ± 8,8 52,8± 6,1 50,8± 3,3 53±2,6 54,8± 2,6 77,8± 6,5 79,1± 9,8

мм рт. ст «БЛ» 56,6± 5,4 48,8± 1,4 58,1± 3,2 58,± 2,4 61,5± 2,2 66,5± 2,6 61,9± 2,1

%802С, % «К» 86,4± 1,9 79,8± 1,5 79,2± 1,9 81,6± 1,8 84,2± 2,1 90,2± 1,5 91,3± 1,5

«БЛ» 79,1± 1,9 80± 1,5 84,5± 1,4 83,8± 2,3 89,6± 1,5 91,7± 0,9 91,7± 0,7

А-аБ02 «К» 205± 16,8 229,± 14,2 261± 20,9 267± 22,7 285,7± 24,7 259,1± 21,9 194,8± 19,8

мм рт. ст. «БЛ» 277,7± 14,9* 316,± 16,5* 303,2± 17,5 307,2± 20,6 274,2± 18,6 231,1± 21,6 215,9± 21,8

Ы, усл.ед. «К» 4,0± 0,5 5,9± 0,7 7,1±1 6,6±1 6,3± 0,8 5,6± 1,1 3,5± 0,8

«БЛ» 6,3± 0,5* 6,8± 0,4 6,1± 0,5 6,4± 0,6 4,9± 0,5 3,8± 0,4 3,7± 0,4

*р<0,05- достоверные отличия показателей между группами новорождённых

A-a DO2 является одним из важнейших показателей газообменной функции лёгких. Использование ИВЛ, как основного метода лечения, не сразу привело к снижению средней величины показателя. Изменения средней величины A-a D02 у новорождённых происходили по-разному (табл. 6). Через 4 часа после введения сурфактантов отмечено достоверное различие (р<0,05) средних величин A-a D02: у новорождённых, получивших куросурф, этот показатель был на 38% ниже, чем у пациентов после терапии сурфактантом БЛ. Несмотря на введение сурфактантов на фоне ИВЛ, у больных обеих групп отмечалось дальнейшее увеличение А-а DO2. У новорождённых, получивших куросурф изменения средней величины показателя носили волнообразный характер: возрастание показателя на 33,4% в течение 12 часов лечения, затем появилась тенденция к снижению, но в последующее 48 часов вновь произошёл рост A-a D02. После введения сурфактанта БЛ максимальное увеличение A-a DO2 отмечалось к 8 часам лечения, затем произошло его снижение. Между группами больных в течение 8 часов от начала терапии отмечались достоверные различия средних величин A-a D02 (р< 0,05).

Анализ изменений RI показал (табл.6), что через 4 часа после введения сурфактантов RI был на 46% ниже (р<0,05) у пациентов после введения куросурфа. В течение 24 часов произошло увеличение средней величины исследуемого показателя на 94%, данные изменения статистически достоверные (р<0,05). Снижение средней величины RI произошло через 24 часа после введения куросурфа. Через 8 часов после введения сурфактанта БЛ средняя величина RI увеличилась на 8%, затем произошло снижение средней величины показателя. К 72 часам проводимой терапии у новорождённых обеих групп средняя величина показателя достоверно снизилась (р<0,05) и находилась в пределах физиологических значений.

Интегральным показателем, определяемым другими параметрами ИВЛ, является среднее давление в дыхательных путях (табл.7). Из таблицы видно, что изменения MAP у новорождённых обеих групп носили однонаправленный характер. Через 4 часа лечения у новорождённых обеих групп средняя величина MAP была выше физиологических показателей, это обусловлено тем, что в 22,4% случаев после введения куросурфа и у 23,6% новорождённых, получивших сурфактант Б Л, ИВЛ проводилась с так называемыми «жёсткими» параметрами. В течение 24 часов проведения ИВЛ величина параметра практически не изменялась. Сначала снижено среднее давление в дыхательных путях у новорождённых, получивших сурфактант БЛ, а затем у больных группы «Куросурф». В процессе лечения не отмечено достоверных различий между средними величинами исследуемого параметра.

Одним из общепринятых критериев тяжести ДН является 01. Он отражает степень повреждения лёгочной паренхимы при РДСН и даёт объективное представление об эффективности респираторной терапии. Этот показатель широко применяется для оценки эффективности проводимой терапии у недоношенных новорождённых. Изменения средних величин 01 у новорождённых обеих групп были идентичными. Через 4 часа после введения сурфактантов зарегистрированы максимальные значения 01, что соответствовало тяжести повреждения лёгочной паренхимы. В течение 8 часов показатель не изменялся, т.е. у больных сохранялись признаки нарушения диффузионно-перфузионных отношений в лёгких. В результате проводимого лечения произошло постепенное улучшение лёгочной вентиляции, произошло снижение 01. Т.е у новорождённых обеих групп тяжёлая дыхательная недостаточность была кратковременной, а выбор режима и параметров ИВЛ основывался на показателях газообменной функции лёгких.

Таблица 7

Изменения OI, VEI и MAP у недоношенных новорождённых с

РДСН

Показатель Группы Значения показателей (часы исследования)

4ч 8ч 12ч 24ч 48ч 72ч 96ч

OI усл.ед. «К» 13,9± 1,6 14,8± 1,3 11,3± 2,2 12,2± 2,5 10,1± 2,1 9,3± 1,9 5,9± од

«БЛ» 12,1±1 12,3± 0,9 11± 0,8 11,5± 1,2 8,4± 1,1 7,5± 1,0 5,9± од

VEI мл/мм рт. ст. «К» 0,14± 0,02 0,12± 0,01 0,16± 0,01 0,14± 0,02 0,2± 0,04 0,14± 0,03 0,2± 0,03

«БЛ» 0,12± 0,01 0,14± 0,01 0,17± 0,02 0,16± 0,02 0,23± 0,04 0,22± 0,02 0,26± 0,03

MAP см вод.ст. «К» 10,5± 0,6 н, 0± 0,7 10,1± 0,7 10,9± 0,9 9,9± 1,0 10,8± 1,5 8,2± 1,8

«БЛ» 9,6± 0,3 9,6± 0,4 9,6± 0,4 9,8± 0,4 8,9± 0,4 8,9± 0,6 8,3± 0,6

Через 4 часа после введения сурфактантов средняя величина УЕ1 отражала сниженную динамическую податливость лёгких. Затем к 24 часам лечения величина УЕ1 возросла до 0,16+0,06 мл/мм рт. ст. В дальнейшем, к 72 часам проведения ИВЛ, у новорождённых, получивших сурфактант БЛ, постепенно повысилась средняя величина УЕ1 до 0,22 ±0,02мл/мм рт. ст.,

после введения куросурфа величина VEI постепенно увеличилась к 96 часам проведения ИВЛ. В целом динамика VEI отражает течение заболевания.

Методика введения куросурфа позволяет сохранять у больных спонтанное дыхание, что является существенным фактором при выборе режима при проведении ИВЛ у новорождённых с РДСН. В зависимости от выраженности ДН выбирается определённый режим ИВЛ. В группе новорождённых, получивших куросурф, выделено 3 подгруппы детей, в зависимости от исходного режима респираторной поддержки:

1-я подгруппа - полностью контролируемая вентиляция (А/С). Большинство больных (71,6%) нуждалось в проведении ИВЛ в этом режиме, так как самостоятельное дыхание было не эффективным. Средняя продолжительность проведения вентиляции в исходном режиме А/С составила 55,5± 45,6 часов.

2-я подгруппа - вспомогательная вентиляция лёгких. У 9,0% детей самостоятельное дыхание было регулярное, умеренное втяжение нижней трети грудины, что позволило проводить им респираторную поддержку в этом режиме. Время проведения этого вида респираторной поддержки - 45,8±29,9 часов.

3-я подгруппа — спонтанное дыхание с постоянным положительным давлением в дыхательных путях - CPAP. Введение куросурфа позволило выбрать начальный режим респираторной под держки - CPAP у 19,4%, в связи с наличием у них регулярного самостоятельного дыхания. CPAP, как начальный режим ИВЛ продолжался 9,3±8,3 часа.

Согласно методическим рекомендациям производителя, введение сур-фактанта БЛ проводится в течение 150-180 минут при отсутствии самостоятельного дыхание пациента. Исходным режимом ИВЛ у всех новорождённых группы «Сурфактант БЛ» был выбран режим А/С, во время введения препарата проводилась медикаментозная синхронизация с респиратором.

Как показали проведённые исследования, после введения экзогенных сурфактантов наиболее быстро происходит нормализация р02 и %S02c, что является результатом восстановления оксигенирующей функции лёгких. В то же время A-a D02 и RI снижаются несколько дольше, что свидетельствует о сохранении нарушений аэрогематического барьера. Выбор параметров вентиляции основывался на стремлении приблизить к норме газовый состав крови. При выборе параметров ИВЛ учитывали морфологическую незрелость лёгочной ткани, особенности гемодинамики недоношенного ребёнка. Основная задача лечения: не допускать механическую травму незрелого лёгкого и развития осложнений вентиляции. Экзогенные

сурфактанты позволяют достичь этой цели и проводить ИВЛ с параметрами, наиболее приближёнными к физиологическим.

Профилактическое введение сурфактантов изменяет рентгенологическую картину в лёгких недоношенных новорождённых с ДН. Классическая триада рентгенологических признаков РДСН была у 5% детей. Наиболее часто в первые сутки проведения ИВЛ патологические изменения в лёгких не выявляются или появляется снижение прозрачности лёгочных полей, усиление лёгочного рисунка. При более позднем, так называемом «лечебном» ведении сурфактантов, выявляются ателектазы, нарушения внутрилёгочной гемодинамики.

Осложнения и исходы РДСН

До применения сурфактантов длительность ИВЛ при РДСН составляла 156±23 часов. У новорождённых, получивших куросурф, общая продолжительность ИВЛ составила 65,4+11,6 часов, в группе «Сурфактант БЛ» - 95,5±8,7 часов. Наиболее характерными осложнениями при РДСН у недоношенных новорождённых являются развитие пневмоторакса и внутрижелудочковых кровоизлияний различной степени тяжести. В нашем наблюдении напряжённый пневмоторакс развился у 5,5% новорождённых, получивших сурфактант БЛ, после введения куросурфа у 4,5% больных. Мы не связываем развитие этого осложнения с применением сурфактантов, так как у этих больных параметры ИВЛ, которые могли способствовать развитию баротравмы, были ниже средней величины в группах. Следует отметить, что различия частоты развития пневмоторакса в группах статистически не достоверны (р>0,05). ВЖК было диагностировано у 9,1 % больных после введения сурфактанта БЛ и у 9,0 % больных, получивших куросурф, различия по критерию %2 не достоверны (р=0,5).

Определение тактики заместительной терапии экзогенными сурфак-тантами должны основываться на ряде факторов: особенностях течения настоящей беременности, функциональном и морфологическом состоянии плаценты и пуповины, гестационном возрасте ребёнка, оценке по шкале Апгар, степени выраженности дыхательной недостаточности.

Морфологическое исследование лёгких у недоношенных новорождённых с РДСН Группа «Куросурф». В этой группе выделено три подгруппы в зависимости от продолжительности жизни и степени выраженности ГМ.

Первая подгруппа - 20% случаев с продолжительностью жизни 11±4,4 часов. При гистологическом исследовании обнаружены множественные ГМ в мелких альвеолах и просвете бронхов. В альвеолах среднего размера встречаются ГМ в виде «мостиков» между стенками. В крупных альвеолах

и альвеолярных ходах находятся скопления гиалиновых масс. Отмечается слущивание альвеолярного эпителия, располагающегося в толще гиалиновых масс. Некоторые бронхи кистозно изменены, в них находится слу-щенный эпителий и гиалиновые массы. Кубический бронхиолярный эпителий частично отслоен от собственной пластинки в просвет бронхов. В респираторных бронхиолах также находится слущенный эпителий и ГМ. Характерно также чередование расширенных альвеол с участками дисте-лектазов. Для всех больных характерны расстройства кровообращения: просветы сосудов расширены, стенка утолщена. Выявляются сладжи, кровоизлияния различной степени выраженности: единичные мелкие вокруг сосудов и бронхов; единичные мелкие и крупные в межальвеолярных перегородках.

Вторая подгруппа - 45% наблюдений - со значительньм количеством ГМ. Средняя продолжительность жизни в этой подгруппе составила 43,6±26,2 часа. Альвеолы неодинаковой формы и размеров. В мелких альвеолах находятся гомогенные, иногда комковатые гиалиновые массы, закрывающие их просвет. В альвеолах средних и крупных размеров ГМ имеют лентовидный или полосовидный вид, распространяются фрагментарно по внутренней стенке альвеол. Такие альвеолы воздушны, а сохранившийся альвеолярный эпителий выбухает в просвет альвеол между фрагментами мембран. В мелких, спавшихся альвеолах у 50% детей обнаружены комковатые ГМ. Альвеолярные ходы расширены, заполнены комками гиалиновых масс. Альвеолярный эпителий местами обильно слу-щен, с признаками альтерации. У 15% детей выявлялся крупный альвеолярный эпителий с гиперхромньми ядрами, зернистой цитоплазмой. Для всех детей характерны очаговые дистелектазы.

Третья подгруппа - 35 недоношенных новорождённых, проживших от 114 до 768 часов после рождения. При классической форме БГМ к этому времени регистрируется активная резорбция ГМ. Однако только у 2 детей этой подгруппы в лёгких находятся единичные ГМ с начальными явлениями резорбции. В остальных случаях визуализируются гомогенные и слоистые фрагменты ГМ, среди которых встречаются спущенные альвео-лоциты, сегментоядерные лейкоциты, фрагменты их ядер, бронхиолярный эпителий. Межальвеолярные перегородки разной толщины, расширены, отмечается пролиферация фибробластов, много новообразованных сосудов. Истонченные межальвеолярные перегородки с лимфоцитарной инфильтрацией, единичными сегментоядерными лейкоцитами. У всех детей отмечаются участки альвеолярной эмфиземы различной степени выраженности, кровоизлияния в межальвеолярных перегородках, под плеврой, вокруг сосудов и бронхов.

В строме имеется большое количество мелких полнокровных сосудов капиллярного типа и артериоловенулярных анастомозов. Лимфатические сосуды имеют преимущественно щелевидный просвет. Клеточная реакция на ГМ выражена у 35% новорожденных детей, получивших «Куросурф». Признаки активной макрофагальной реакции появляются через 13-16 часов после рождения.

Группа «Сурфактант БЛ». Морфологические изменения лёгких больных, получивших сурфактант БЛ имели свои особенности. Немногочисленные формирующиеся ГМ обнаружены у детей, умерших через 6-11 часов после рождения. Они располагаются фрагментарно по внутренней стенке мелких альвеол в виде тонких гомогенных структур. Встречаются единичные альвеолы с гиалиновыми массами. В просветах некоторых альвеол и бронхиол обнаруживаются эритроциты. Выявляются очаговые ателектазы, кровоизлияния вокруг сосудов, бронхов и интерстиции. Межальвеолярные перегородки утолщены. Плевра отечна. Венулы и артериолы полнокровны, отмечается отек эндотелия. При наступлении летального исхода через 12,7±4,0 часа после рождения ГМ встречаются у 15,8% больных. Основная локализация ГМ — мелкие альвеолы и альвеолярные ходы. Альвеолярный эпителий слущен, представлен крупными альвеолоцитами с гомогенным большим ядром и зернистой цитоплазмой. В альвеолах среди мембран находятся единичные сегментоядерные лейкоциты, альвеолярные макрофаги, встречаются чешуйки амниотелия и эритроциты. В бронхиолах отмечается обильное слущивание эпителия. Эндотелий сосудов набухший, с зернистой цитоплазмой. В просвете отдельных крупных альвеол встречаются единичные липидные капли. При увеличении продолжительности жизни до 36,0±25,5часов ГМ встречаются в виде широких полос, в альвеолах, альвеолярных ходах и респираторных бронхиолах. У некоторых новорождённых к 17 часам жизни отмечается распад ГМ, появляются апоптотические тельца, к 36 часам постнатального возраста регистрируется лизис ГМ лейкоцитами. Характерно полнокровие венул и капилляров. Межуточный отёк обнаруживается преимущественно в плевре и перибронхиально. У 21% больных, проживших 66,0± 27,3 часов, ГМ находятся в крупных и средних альвеолах а также в «поликистозных» альвеолярных полостях, а также они обнаруживаются и в спавшихся альвеолах, в просвете респираторных бронхиол, бронхов среднего калибра. Эпителий бронхов уплощен, ядра клеток фрагментированы. Альвеолярный эпителий деформирован, низкий. Ширина, клеточный состав межальвеолярных перегородок, количество новообразованных капилляров увеличиваются в зависимости от продолжительности жизни детей. Умеренно выражен отёк прослоек соединительной ткани и плевры. Лимфатические сосуды спавшиеся.

Морфометрические исследования легких у новорождённых с РДСН.

В таблице 8 представлены обобщённые результаты морфометрических исследований у всех групп новорожденных. При формировании ГМ статистически достоверно уменьшается (р<0,005) площадь альвеолярной поверхности на 22,8 - 25% и достоверно снижается (р<0,005) высота альвеолярного эпителия не зависимо от применения экзогенных сурфактан-тов.

Таблица 8

РДСН. Результаты морфометрических исследований

Исследуемые Контрольная БГМ Сурфактант Куросурф

структуры (п=26) (п=25) БЛ (п=19) (п=20)

Тлощадь альвеол

икм2 % от общей 51,5±7,2 28,7±8,2" 24,7±8,Г 25,4±4,8*

1Лощади

Высота альвеоляр- 10,3±4,4 6,48±2,3* 5,4±1,3* 5,3±0,9"

ного эпителия, мкм

Количество ядер на 25±4,0 23,0±5,0 16,0±4,0" 15,0±2,0*

1000 мкм2

Общее количество 13,2±2,4* 14,1±4,9* 9,6±3,0 13,2±3,4*

альвеол

Количество альвеол - 8,3±2,7* 3,76±1,55 8,6±2,5*

с ГМ (*400)

Толщина ГМ, мкм - 8,66±2,85 9,3±3,34 8,13±2,74

Голщинамежальве-

олярных перегоро- 25,5±4,0 23,9±3,75 32,7±7,1" 28,8±6,9

док , мкм

• р<0,005-статистически достоверное различие по сравнению с группой «Контрольная»

♦р<0,005-статистически достоверное различие по сравнению с группой «Сур-фактант БЛ»

Наиболее информативным является вычисление процентного отношения количества альвеол с гиалиновыми мембранами к общему количеству альвеол. Этот показатель составил 57,6% у новорождённых с РДСН, не получавших сурфактанты; 65,2% у детей, получивших куросурф и 39,2% -у новорожденных, получивших сурфактант БЛ. Статистически достоверных отличий толщины ГМ в зависимости от применения экзогенных сурфактантов не выявлено. Средняя величина толщины межальвеолярных перегородок достоверно отличалась (р<0,005) у новорождённых, получив-

ших сурфактант БЛ. Таким образом, ранняя диагностика, профилактика и лечение РДСН позволили достичь главной цели: сократилось время проведения ИВЛ, предотвращалось вентилятор-ассоцнированное повреждение лёгких, снизилось количество ВЖК и пневмоторакса, сократилась летальность недоношенных новорожденных детей. Экзогенные сурфактанты препятствуют развитию тяжёлого патологического процесса в лёгких, способствуют нормализации вентиляционно-перфузионных отношений и биомеханических свойств лёгких.

В результате применения современных методов лечения РДСН произошло снижение койко-дня в 1,5 раза, ранняя неонатальная смертность снизилась в 8,4 раза. Произошли изменения в структуре летальности: если в структуре летальности в 2002-2004 году первое место занимал РДСН, то с 2005 года основной причиной смерти новорождённых являются врождённые пороки развития.

ВЫВОДЫ

1. Факторами риска развития РДСН являются: гестационный возраст от 25 до 35 недель; мужской пол ребёнка; беременность с помощью экстракорпоральных методов оплодотворения; многоплодие, не зависимо от типа хориальности плаценты; патология плаценты (гипоплазия, патологическая незрелость, отслойка плаценты, декомпенсированная плацентарная недостаточность, воспаление плаценты с вовлечением оболочек, короткая пуповина); заболевания матери (острый гестоз второй половины беременности, инфекционные заболевания, гипертоническая болезнь).

2. Развитию РДСН, в сочетании с морфологической и функциональной незрелостью лёгких, способствуют: повреждение альвеолярного и бронхиального эпителия, эндотелия, нарушения микроциркуляции в системе малого круга кровообращения, микроаспирация околоплодных вод в анте- и интранатальном периодах.

3. Ранними диагностическими критериями РДСН являются: апноэ или одышка с участием вспомогательной мускулатуры, «стонущее» дыхание, вздутие грудной клетки, ослабление дыхания с обильными крепитиру-ющими хрипами; оценка по шкале Сильвермана более 6 баллов; цианоз кожных покровов, слизистых оболочек и отсутствие эффекта от ингаляционной кислородной терапии; рОг менее 40 мм рт. ст., RI более 3,8 ед., A-a DOí более 240 мм рт. ст.; высокое содержание ИЛ-6, ИЛ-1р и TNF-a в амниотической жидкости, желудочном аспирате, бронхоальвеотлярной жидкости и остаточной пуповинной крови.

4. Установлены признаки реакции адаптации недоношенных новорожденных детей. В частности, выявлены множественные корреляционные связи содержания цитокинов у новорождённых и шкалой Апгар, длительностью искусственной вентиляции лёгких, факторами, влияющими, на

внутриутробное состояние плода, взаи-мосвязи тяжести анте- и интрана-тальной гипоксии и вариабельности содержания ИЛ-6 в биологических жидкостях. Нормализация продукции ИЛ-6 у всех новорождённых происходит к 5 суткам постнатального возраста и совпадает с окончанием раннего периода адаптации. Содержание ИЛ-4 у недоношенных новорождённых стабильное и отражает сбалансированную реакцию адаптации иммунной системы.

5. Внутриутробная продукция сурфактант-ассоциированного протеина О улучшает газообменную функцию лёгких у недоношенных новорождённых с РДСН. Реакция адаптации характеризуется взаимосвязью сурфактант-ассоциированного протеина Б с цитокинами и клеточным звеном иммунитета.

6. Для РДСН характеры систолическая дисфункция, нарушения насосной функции обеих желудочков; увеличение в систолическую фазу пиковой скорости кровотока и градиента давления на трикуспидальном клапане и на клапанах магистральных сосудов. У 29,4% новорождённых регистрируются признаки лёгочной гипертензии в сочетании с гидроперикардом; в острый период заболевания происходит повышение соотношения Рр/С^. У новорождённых с РДСН к 5-м суткам постнатального возраста дыхательная недостаточность разрешается, но нормализации основных показателей гемодинамики не происходит.

7. Введение экзогенных сурфактантов сопровождается нормализацией газового состава крови, увеличением альвеолярной вентиляции, что способствует устранению гипоксемии. После введения куросурфа у части новорождённых развивается транзиторная гипероксия. Альвеолярно-артериальный градиент и респираторный индекс необходимо использовать для прогнозирования течения заболевания, так как эти показатели отражают изменения вентиляционно-перфузионных отношений и оксигени-рующую функцию легких при РДСН.

8. При использовании методов лучевой диагностики у новорожденных, которым вводились экзогенные сурфактанты, классическая триада рентгенологических признаков РДСН встречается лишь в 5% случаев. В целях дифференциальной диагностики нозологических форм, сопровождающихся дыхательной недостаточностью, целесообразно применение современного метода лучевой диагностики - спиральной компьютерной томографии.

9. На основании морфологических исследований установлено, что после введения сурфактантов гиалиновые мембраны формируются в более поздние сроки: через 9-11 часов (в группе сравнения через 4-7 часов). Гиалиновые мембраны формируются в 57,6% альвеол, площадь альвеолярной

поверхности уменьшается до 24,7±8,1 мкм2 а в группе сравнения этот показатель равен 51,5±7,2 мкм2.

10. Ранняя диагностика РДСН, профилактическое введение экзогенных сурфактантов и искусственная вентиляция лёгких существенно повлияли на результаты лечения: значительно снизилась длительность ИВЛ со 130+7,6 часов до 65,4+11,6 часов, количество ВЖК уменьшилось с 28,8% до 9%. За 8 лет ранняя неонатальная смертность снизилась с 9,3 %о до 0,9%о. Разработаны рекомендации ранней диагностики и лечения недоношенных новорожденных с РДСН.

Практические рекомендации

1. При рождении недоношенного ребёнка необходимо выделение факторов риска развития РДСН: отягощённый акушерский и соматический анамнез матери (беременность с помощью экстракорпорального оплодотворения, многоплодие, угроза прерывания, острый гестоз второй половины беременности, гипертоническая болезнь).

2. Наличие у недоношенных новорождённых при рождении диагностических критериев ОДН является показанием для интубации трахеи, профилактического введения препаратов экзогенных сурфактантов и проведения искусственной вентиляции лёгких. Наиболее предпочтителен болюсный метод введения сурфактантов.

3. Выбор режима и параметров искусственной вентиляции лёгких зависит от показателей газового состава крови, наличия у ребёнка спонтанного дыхания. Целесообразно сохранение самостоятельного дыхания у новорождённых и проведение искусственной вентиляции лёгких с параметрами наиболее близкими к физиологическим.

4. Введение экзогенных сурфактантов приводит к улучшению функции аэрогематического барьера, изменению газового состава крови. В связи с этим необходимы лабораторный контроль показателей газообмена в целях своевременного изменения режима и параметров искусственной вентиляции лёгких.

5. Для диагностики нарушений внутрисердечной гемодинамики рекомендуется ежедневное проведение эхокардиографии.

6. Для оценки реакции адаптации в постнатальном периоде целесообразно исследование цитокинов в амниотической жидкости, желудочном аспирате, остаточной и центральной венозной крови у недоношенных новорождённых

7. При лечении РДСН не целесообразно назначение антибактериальной терапии и иммуноглобулинов.

8. При преждевременных родах для выявления факторов риска развития РДСН необходимо гистологическое исследование плаценты.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Перепелица С.А., Затовка Г.Н, Острейков И.Ф. Опыт применения отечественного сурфактанта «BL» у новорождённых с респираторным дистресс - синдромом //Альманах анестезиологии и реаниматологии № 5. Материалы 6 Сессии Московского научного общества анестезиологов-реаниматологов. 2005. Москва. С.16-17.

2. Перепелица С.А. Применение отечественного сурфактанта «BL» у новорождённых с респираторным дистресс - синдромом // Материалы научно-практической конференции «Педиатрия: прошлое, настоящее и будущее». 2005. Калининград. С.11-12.

3. Перепелица С.А., Затовка Г.Н, Нечаева М.В.и др. Лечение респираторного дистресс-синдрома у новорождённых. // Материалы 3 Российского Конгресса «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия». 2005. Москва. С.143-144.

4. Перепелица С.А., Затовка Г.Н. Лечение респираторного дистресс — синдрома у новорождённых.//Материалы Ежегодной междисциплинарной научно - практической конференции стран СНГ «Перспективы и пути развития неотложной педиатрии». 2006. Санкт-Петербург. С. 167-170.

5. Перепелица С.А., Затовка Г.Н., Сафаров A.A. и др. Лечение респираторного дистресс - синдрома у новорождённых // Анестезиология и реаниматология. 2006. №1. - С.37-39.

6. Перепелица С.А., Острейков И.Ф. Изменения газового состава и кислотно-основного состояния крови у новорождённых с респираторным дистресс-синдромом в результате применения «Сурфактанта BL» // Общая реаниматология. 2006. - т. II. № 4. - С. 82-87.

7. Перепелица С.А., Голубев A.M., Мороз В.В. Влияние экзогенных сур-фактантов на показатели газового состава крови у новорождённых с респираторным дистресс-синдромом // Общая реаниматология. 2007.- т. III. - № 3. - С. 59-64.

8. Голубев А.М., Перепелица С.А., Смердова Е.Ф. и др. Клинико - морфологические особенности дыхательных расстройств у недоношенных новорождённых// Общая реаниматология. 2008. - т. IV.- № 3. — С. 49-55.

9. Перепелица С.А., Короткая М.В., Павленко О.В. и др. Неинвазивный мониторинг внутрисердечной гемодинамики у новорождённых с респираторным дистресс-синдромом.// Материалы VI Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции «Критические состояния в акушерстве и неонатологии». 2008. Петрозаводск. С. 457-467.

10. Перепелица С.А., Сафаров A.A. Респираторный дистресс-синдром новорождённых: патогенез, клиника, лечение. //Метод, рекомендации. Калининград. 2008.

11. Перепелица С. А., Короткая М.В., Павленко О.В. и др. Изменения гемодинамики в малом круге кровообращения у новорождённых с респираторным дистресс-синдромом // Тезисы докладов V Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2008». 2008. Москва. С. 349-351.

12. Голубев A.M., Перепелица С.А., Смердова Е.Ф. и др. Морфологические особенности лёгочной ткани новорождённых после применения экзогенных сурфактантов.// Труды III съезда Российского общества детских патологов. 2008. Санкт-Петербург. С.34-36.

13. Голубев A.M., Перепелица С.А., Смердова Е.Ф. и др. Морфологические предпосылки преждевременных родов и особенности респираторных нарушений у новорождённых с экстремально низкой массой тела. // Труды III съезда Российского общества детских патологов. 2008. Санкт-Петербург. С.37-39.

14. Перепелица С.А., Короткая М.В., Павленко О.В. и др. Изменения внут-рисердечной гемодинамики у недоношенных новорождённых с респираторным дистресс-синдромом // Анестезиология и реаниматология. 2009.-№1.-С.37-40.

15. Голубев A.M., Перепелица С.А., Смердова Е.Ф. и др. Изменения лёгких у недоношенных новорождённых с болезнью гиалиновых мембран (клинико-морфологическое исследование). // Общая реаниматология. 2009. -т. V.-№2.-C.5-ll.

16. Перепелица С.А., Каныкин В.Ю., Гончаров C.B. и др. Компьютерная томография в диагностике заболеваний лёгких у новорождённых детей // Общая реаниматология. 2009. - т. V.- № 2. - С. 60-65.

17. Golubev A.M., Perepelitsa С.А., Moroz V.V Morphological characteristics of newborns' lungs with hyaline membranes disease in surfactants use // Мат. Конф. Novinky V anestéziológii a intenszívnej medicine. Zbornik vychádza pri prilezitosti 16. medzinárodného kongresu Slovenskej spolocnosti anestéziológie a intenzivnej mediciny konanom v Piest'anoch 20-22 mája 2009. 2009. Пиештяны. C.26-27.

18 Перепелица С.А., Голубев A.M., Мороз B.B. Эхокардиографический мониторинг центральной гемодинамики у недоношенных новорождённых с острым респираторным дистресс-синдромом // Материалы II Всероссийского конгресса «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатоло-гии» 2009. Москва. С. 134-136.

19. Перепелица С.А., Каныкин В.Ю., Гончаров C.B. и др. Возможности компьютерной томографии в диагностике заболеваний органов грудной клетки у недоношенных новорождённых // Сборник научных трудов IV Междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии и нео-натологии «Здоровая женщина - здоровый новорождённый». 2009. Санкт-Петербург. С. 105-106.

20. Перепелица С.А., Голубев A.M., Мороз В.В. Влияние экзогенных сурфактантов на параметры ИВЛ у недоношенных новорождённых с острым респираторным дис-тресс-синдромом // Материалы II Всероссийского конгресса «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии» 2009. Москва. С.136-138.

21. Перепелица С.А., Голубев А.М., Мороз В.В.и др. Сурфактантный апо-протеин D у недоношенных новорождённых с ОРДС // Общая реаниматология. 2009. - т. V.- № 5. - С. 26-30.

22. Перепелица С.А., Голубев А.М., Мороз В.В. и др. Провоспалительные и противовоспалительные цитокины у недоношенных новорождённых с ОРДС.// Общая реаниматология. 2009. - т. V.-№ 6. - С. 21-30.

23. Перепелица С.А., Голубев A.M., Мороз В.В. Особенности проведения искусственной вентиляции лёгких у недоношенных новорождённых с респираторным дистресс-синдромом // Общая реаниматология. 2010. - т. VL-№1.-C. 11-16.

24. Голубев А.М., Перепелица С.А., Смердова Е.Ф. и др. Морфологические и морфометрические изменения лёгких у недоношенных новорождённых с болезнью гиалиновых мембран // Труды IV съезда Российского общества детских патологов. 2010. Выборг. С.26-32.

25. Перепелица С.А., Голубев A.M., Мороз В.В. Выбор режима ИВЛ у недоношенных новорождённых с респираторным дистресс-синдромом // Общая реаниматология. 2010. - т. VI.- № 3. - С. 67-70.

26. Перепелица С.А. Роль фетальных коммуникаций у недоношенных новорождённых с респираторным дистресс-синдромом (РДС) // Тезисы докладов VI Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2010». 2010. Москва. С. 236-237.

27. Перепелица С.А. Оценка систолической функции левого желудочка у недоношенных новорождённых с респираторным дистресс-синдромом (РДС) // Тезисы докладов VI Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2010». 2010. Москва. С.238-239.

28. Перепелица С.А. Оценка систолической функции правого желудочка (ПЖ) у недоношенных новорождённых с респираторным дистресс-синдромом (РДС) // Тезисы докладов VI Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2010». 2010. Москва. С.240-241.

29. Перепелица С.А., Голубев А.М., Мороз В.В. Роль интерлейкина - 6 в патогенезе респираторного дистресс-синдрома (РДС) у недоношенных новорождённых // Материалы Международной междисциплинарной конференции «Преждевременные роды». 2010. Санкт- Петербург. CD-диск.

30. Перепелица С.А., Голубев A.M., Мороз В.В. Особенности ранней постнатальной иммунной адаптации у недоношенных новорождённых с респираторным дистресс-синдромом /(РДС) // Материалы Международной

междисциплинарной конференции «Преждевременные роды». 2010. Санкт - Петербург. CD-диск.

31. Перепелица С.А., Вахненко Л.Ю. Энтеральное питание недоношенных новорождённых с респираторным дистресс-синдромом (РДС) // Сборник материалов конференции «Актуальные вопросы педиатрии». 2010. Калининград. С.70-74.

32. Перепелица С.А., Голубев А.М. Эхокардиографический мониторинг внутрисердечной гемодинамики при респираторном дистресс-синдроме у новорождённых // Общая реаниматология. 2010. - т. VI.- № 4. - С.31 -37.

33. Перепелица С.А., Голубев A.M., Мороз В.В., Шмакова М.А. Прена-тальный морфогенез лёгких и предпосылки для развития РДС у недоношенных новорождённых // Общая реаниматология. 2010. - т. VI.- № 6. -С.53-58.

34. Перепелица С.А., Голубев A.M., Мороз В.В. Дыхательная недостаточность у недоношенных детей, рождённых от многоплодной беременности // Общая реаниматология. 2010. - т. VI.- № 6. - С.18-24.

35. Голубев A.M., Перепелица С.А., Смердова Е.Ф., Мороз В.В. Морфологические изменения лёгких недоношенных новорождённых с болезнью гиалиновых мембран при применении искусственной вентиляции лёгких и экзогенных сурфактантов //Архив патологии. 2010.-№6.-С.34-38.

36. Перепелица С.А., Голубев А.М., Мороз В.В. Рентгенологические признаки дыхательной недостаточности у недоношенных детей, рождённых от многоплодной беременности // Общая реаниматология. 2011. -т. VII.- №1,-С. 25-30.

Список сокращений

АЖ - амниотическая жидкость

БАЖ -бронхоальвеолярная жидкость

БхБа -бихориальная биамниотическая двойня

ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние

ГМ - гиалиновые мембраны

ДН - дыхательная недостаточность

ДПФХ - дипальмитоилфосфатидилхолин

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИЛ-lß - интерлейкин -lß

ИЛ-4 - интерлейкин -4

ИЛ-6 - интерлейкин -6

КДО - конечно-диастолический объём

КДР - конечно-диастолический размер

КОС - кислотно-основное состояние

КСО - конечно-систолический объём

КСР - конечно-систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

МОК - минутный объем кровообращения

МхБа - монохориальная биамниотическая двойня

ОАП - открытый артериальный проток

000 -открытое овальное окно ОПК - остаточная пуповинная кровь

РДС Н - респираторный дистресс-синдром новорождённого

СИ -сердечный индекс

СКТ - спиральная компьютерная томография

УО - ударный объём

ФВ - фракция выброса

ФСУ - фракция систолического утолщения

ФХ - фосфатидилхолин

ЦВД - центральное венозное давление

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

ЭНМТ - экстремально низкая масса тела

Эхо-КГ-эхокардиография

А/С - Assisted /Controlled

A-aD02- альвеолярно-артериальный градиент кислорода CPAP - Continuosus positive airway pressure MAP - среднее давление в дыхательных путях

01 - оксигенационный индекс PGp - пиковый градиент давления

(ЗрЛЗэ - величина внутрисердечного шунта

КГ - респираторный индекс

%8аС>2с- насыщение гемоглобина крови кислородом

8Р-0 - сурфактант ассоциированный протеин Б

ЮТ-а - фактор некроза опухоли-а

УЕ1 - индекс эффективности вентиляции

Ур - пиковая скорость кровотока

Перепелица Светлана Александровна

РЕСПИРАТОРНЫЙ ДИСТРЕСС-СИНДРОМ НОВОРОЖДЁННЫХ: РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 25.04.2014 г. Бумага для множительных аппаратов. Формат 60x90 '/]6. Гарнитура «Тайме». Ризограф. Усл. печ. л. 3,0. Уч.-изд. л. 2,8. Тираж 70 экз. Заказ 130.

Отпечатано полиграфическим отделом Издательства Балтийского федерального университета им. Иммануила Канта 236041, г. Калининград, ул. А. Невского, 14

Актуальность темы исследования

Среди проблем перинатологии одно из первых мест занимают преждевременные роды, которые лежат в основе высоких показателей заболеваемости и неонатальной смертности не только в нашей стране, но и за рубежом [Дементьева Г.М., 2003; Байбарина Е.Н. и соавт., 2006; Сидельникова В.М. и соавт., 2006; Володин Н.Н., 2009; Пестрикова Т.Ю. и соавт., 2008; Obladen M., 2000; William M. et al., 2006; Carrie К et al., 2008]. За последние 10 лет в США частота преждевременных родов увеличилась с 10 до 11,5%, что обусловлено увеличением числа многоплодных беременностей после экстракорпорального оплодотворения и других методов стимуляции овуляции [Сидельникова В.М. и соавт., 2006]. В Германии 7-10% от всех новорождённых составляют недоношенные дети [Obladen M., 2002]. В последние годы частота преждевременных родов в развитых странах и различных регионах России составляет 5-10%. На долю недоношенных детей приходится до 70% ранней неонатальной смертности и 65-75% детской смертности [Пестрикова Т.Ю. и соавт., 2008, Суханова Л.П., 2005; Чумакова О.В. и соавт., 2008].

Респираторные нарушения развиваются преимущественно у недоношенных детей. В структуре заболеваемости новорождённых респираторные расстройства занимают 2-е место [Геппе Н.А. и соавт., 2007; Пестрикова Т.Ю. и соавт., 2008]. Респираторный дистресс — синдром новорождённого (РДСН) остается одним из наиболее актуальных заболеваний в раннем нео-натальном периоде. Развитию РДСН способствуют морфофункциональные особенности дыхательной системы недоношенного ребёнка. В связи с сохраняющейся высокой летальностью от РДСН, в течение нескольких десятилетий изучению данного заболевания уделяется большое внимание [Брамли Д.В. и соавт., 1980; Сотникова К.А. и соавт., 1982; Эммануилидис и соавт., 1994; Гребенников В.А. и соавт., 1995; Голубев A.M. и соавт., 2008, 2009; Мороз В.В. и соавт., 2009, 2010; Avery М.Е. et al., 1959; Gitlin D. et al.,

1956; Obladen M., 2000; Wauer R.R., 1998]. Разработаны меры антенатальной профилактики РДСН, однако, частота развития заболевания остаётся высокой [Гребенников В.А. и соавт., 1995; Байбарина E.H. и соавт., 2006; Сидель-никова В.М. и соавт., 2006; Greenough A. et al., 2002; S. Kusuda et al., 2006; Soll RF et al., 2000; William M et al., 2006]. Доля недоношенных, для которых характерно это заболевание, в общей популяции новорождённых составляет 6-12%. [Эммануилидис и соавт., 1994; Байбарина E.H. и соавт., 2006; Wauer R.R. 1998].

Данные об этиологии и патогенезе РДСН противоречивы. Считается, что этиология заболевания многофакторная и существует генетический риск возникновения РДСН. Полиморфные генетические варианты белков сурфактанта В и D идентифицированы как факторы риска или защиты при респираторных расстройствах. Регуляторами метаболизма сурфактанта являются цитокины. В связи с чем, гены, кодирующие цитокины, могут быть вероятными генами — кандидатами, способствующие развитию респираторного дистресса. [Богданова Р.З. и соавт., 2008].

Современные технологии лечения способствуют повышению выживаемости недоношенных новорождённых в отделениях реанимации. В настоящее время наиболее эффективным методом терапии заболевания является профилактическое и лечебное введение экзогенных сурфактантов на фоне проведения различных видов респираторной терапии [Любименко В.А. и соавт., 2005; Сидельникова В.М. и соавт., 2006; Шабалов Н.П., 2007; Hall R.T., 1999; Jobe А.Н., 2006]. Применение современных технологий: искусственной вентиляции лёгких, в том числе и высокочастотной, использование экзогенных сурфактантов уменьшили смертность от РДСН с 48,6% до 24,3%, 1,1% и привели к изменению клинических и морфологических проявлений заболевания [Любименко В.А. и соавт., 2005; Сидельникова В.М. и соавт., 2006; Шабалов Н.П., 2007; Jobe А.Н., 2006].

Исследования, посвященные РДСН, освещают применение различных режимов инвазивной и неинвазивной, высокочастотной ИВЛ, методики раннего применения постоянного положительного давления в дыхательных путях, профилактического и лечебного введения эндогенных сурфактантов [Любименко В.А. и соавт. 2005; Володин Н.Н. и соавт., 2007; Казаков Д.П., 2007; Голубев A.M. и соавт., 2008, 2009; Мороз В.В. и соавт., 2009, 2010; Saugstad O.D. et al., 2006; Khemani Ekta et al., 2007]. В тоже время работы, посвященные сравнительному анализу влияния различных экзогенных сурфактантов на газообменную функцию лёгких и гемодинамику, оценке роли интерлейкинов и сурфактант-ассоциированного протеина D в патогенезе развития и течения РДСН, морфологическому и морфометрическому исследованию лёгких детей, умерших от РДСН малочисленны или отсутствуют.

Цель исследования: улучшение результатов лечения недоношенных новорождённых с РДСН путём выявления механизмов развития, обоснование разработки методов ранней диагностики, лечения и профилактики заболевания.

Задачи исследования:

1. Выявить факторы, способствующие преждевременным родам и развитию респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных.

2. Исследовать механизмы развития респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных.

3. Определить ранние диагностические критерии респираторного дистресс-синдрома на основании клинических и лабораторных методов исследования.

4. Изучить раннюю постнатальную реакцию адаптации недоношенных новорожденных.

5. Оценить диагностическую значимость сурфактант-ассоциированного протеина D при респираторном дистресс-синдроме.

6. Изучить особенности внутрисердечной гемодинамики в раннем неона-тальном периоде у недоношенных новорождённых с респираторным дистресс-синдромом.

7. Оценить эффективность экзогенных сурфактантов (куросурфа и сурфак-танта БЛ) в комплексной терапии респираторного дистресс-синдрома.

8. Оценить значимость лучевых методов диагностики респираторного дистресс-синдрома.

9. Изучить морфологические изменения в лёгких новорождённых, умерших от респираторного дистресс-синдрома.

10. Разработать рекомендации ранней диагностики и лечения недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом.

Научная новизна исследования

Доказано, что ранние клинические признаки дыхательной недостаточности у недоношенных новорожденных, регистрируемые непосредственно после рождения, выявляются значительно чаще - у 92,5% недоношенных новорожденных. Конкретизированы факторы риска, способствующие развитию РДСН: заболевания матери (острый гестоз второй половины беременности, инфекционные заболевания, гипертоническая болезнь); многоплодие; патология плаценты (гипоплазия, патологическая незрелость, отслойка плаценты, декомпенсированная плацентарная недостаточность, воспаление плаценты с вовлечением оболочек), короткая пуповина.

Выявлены особенности патогенеза РДСН на основании гистологического исследования легких недоношенных детей. Установлено, что ведущую роль в патогенезе РДСН играют анте — интранатальное повреждение альвеолярного и бронхиального эпителия, эндотелия, микроаспирация околоплодных вод, расстройства микроциркуляции.

Впервые на основании исследования цитокинов получены данные о развитии реакции адаптации у недоношенных новорожденных с РДСН.

Впервые проведено исследование сурфактант-ассоциированного протеина Б у недоношенных новорождённых с РДСН. Показано, что внутриутробная продукция апопротеина Б, участвующего в реакциях врождённого и адаптивного иммунного ответа, играет важную роль в развитии реакции адаптации при РДСН.

С помощью эхокардиографии уточнены представления о внутрисер-дечной гемодинамике у недоношенных новорождённых с РДСН. Выявлены функциональная напряжённость сердечно - сосудистой системы, систолическая дисфункция левого желудочка, нарушение насосной функции желудочков сердца.

Впервые проведена сравнительная оценка эффективности применения различных препаратов экзогенных сурфактантов (куросурфа и сурфактанта БЛ), оценено их влияние на газообменную функцию лёгких. После введения экзогенных сурфактантов происходит нормализация р02 и %802с, что свидетельствует о восстановлении оксигенирующей функции лёгких. Выявлены особенности проведения ИВЛ у новорождённых с РДСН при использовании экзогенных сурфактантов. Установлено влияние экзогенных сурфактантов на выбор режима и параметров ИВЛ.

Установлено, что раннее (профилактическое) введение экзогенных сурфактантов уменьшает частоту развития гиалиновых мембран. У 95% детей, находящихся на ИВЛ, рентгенологических изменений лёгких, характерных для РДСН, не выявляется. Впервые показано диагностическое значение спиральной компьютерной томографии в ранней дифференциальной диагностике заболеваний лёгких у недоношенных новорождённых.

Впервые морфометрическими методами обоснованы морфологические изменения лёгких недоношенных новорождённых, пролеченных экзогенными сурфактантами, и умерших от РДСН. Выявлены различия морфологических изменений в легких при использовании различных экзогенных сурфактантов. Показано, что при формировании гиалиновых мембран, не зависимо от применения экзогенных сурфактантов, статистически достоверно уменьшается площадь альвеолярной поверхности, уплощается альвеолярный эпителий, происходят повреждение эндотелия, эпителия слизистой оболочки бронхов, расстройства микроциркуляции. Наиболее информативным является вычисление процентного отношения количества альвеол с гиалиновыми мембранами к общему количеству альвеол.

Социально-экономическая значимость работы заключается в улучшении диагностики и лечения РДСН, уменьшении продолжительности ИВЛ, количества осложнений, сокращении пребывания новорожденных в отделении реанимации, снижении ранней неонатальной смертности, улучшении демографических показателей.

Основные положения, выносимы на защиту

1. Факторами риска развития респираторного дистресс-синдрома недоношенных новорожденных детей являются: заболевания матери, многоплодие, патология плаценты и пуповины.

2. Ведущую роль в танатогенезе РДСН играют анте — и интранатальное повреждение альвеолярного и бронхиального эпителия, эндотелия, расстройства микроциркуляции. Одним из важных факторов, способствующих повреждению альвеолярного эпителия и развитию заболевания, является интрана-тальная гипоксия и аспирация околоплодных вод,

3. Функциональная напряжённость сердечно-сосудистой системы недоношенных новорождённых с РДСН характеризуется систолической дисфункцией ЛЖ, нарушением насосной функции обеих желудочков, увеличением в систолическую фазу пиковой скорости кровотока и градиента давления на три-куспидальном клапане, клапанах аорты и лёгочного ствола.

4. У недоношенных новорождённых с РДСН развивается реакция адаптации, проявляющаяся повышением содержания цитокинов, что свидетельствует о достаточно зрелой иммунной системе.

5. Внутриутробная продукция сурфактант-ассоциированного протеина Б улучшает газообменную функцию лёгких у недоношенных новорождённых с РДСН. Реакция адаптации характеризуется взаимосвязью сурфактант-ассо-циированного протеина D с цитокинами и клеточным звеном иммунитета.

6. Экзогенные сурфактанты оказывают положительный эффект на газообменную функцию лёгких у недоношенных новорождённых с респираторным дистресс-синдромом. Профилактическое введение куросурфа и сурфактанта БЛ препятствуют развитию тяжёлого РДСН, способствуют быстрому восстановлению газообменной функции лёгких. На фоне применения экзогенных сурфактантов у 87,3-91,1% новорождённых отмечается благоприятное течение заболевания.

7. После введения экзогенных сурфактантов у 95% недоношенных новорождённых рентгенологические признаки, характерные для РДСН, не развиваются.

8. Формирование гиалиновых мембран без применения экзогенных сурфактантов регистрируется через 4-7 часов после рождения. В течение первого часа после рождения выявляются признаки повреждения альвеолярного эпителия, эндотелия, эпителия слизистой оболочки бронхов, расстройства микроциркуляции. Применение куросурфа частично препятствует формированию гиалиновых мембран, которые отличаются по срокам формирования, их количеству и локализации. При использовании сурфактанта БЛ гиалиновые мембраны обнаруживаются у новорожденных детей через 6-11 часов после рождения.

9. Эффективность лечения РДСН зависит от ранней диагностики дыхательной недостаточности, своевременности и характера оказываемой ребёнку помощи при рождении, времени перевода на ИВЛ, сроков введения сурфактанта.

Практическое значение исследования

Научно обоснован, разработан и внедрён в практику алгоритм прогнозирования развития РДСН, разработан протокол введения сурфактантов, основанный на патогенетических особенностях развития заболевания и механизме действия исследованных препаратов экзогенных сурфактантов. Выявлены варианты постнатальной гемодинамической адаптации у недоношенных новорождённых с РДСН. Полученные данные позволяют учитывать изменения внутрисердечной гемодинамики и на основании результатов исследования прогнозировать течение заболевания.

Показано, что при преждевременных родах происходит интранатальная стимуляция продукции ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-1(3, ТЫБ-а и сурфактантного протеина Б. Повышенная продукция этих интерлейкинов у недоношенных новорождённых не ассоциирована с развитием внутриутробной пневмонии и отражает реакции адаптации недоношенных новорожденных. Искусственная вентиляция лёгких не осложняется развитием вентилятор-ассоциированной пневмонии.

В результате проведённого исследования доказана высокая эффективность экзогенных сурфактантов куросурфа и сурфактанта БЛ в комплексной терапии РДСН. Выявлены некоторые индивидуальные особенности препаратов, в частности, через 4-6 часов после введения куросурфа у части новорождённых появляется транзиторная гипероксия. Установлено, что наиболее эффективно болюсное введение экзогенных сурфактантов. г

Показаны возможности выбора режима ИВЛ после введения куросурфа в зависимости от выраженности клинических проявлений дыхательной недостаточности. В практику внедрён протокол обследования и лечения недоношенных новорождённых, благодаря которому значительно сократилось количество осложнений при РДСН, ранняя неонатальная смертность снижена с 9,3%о до 0,9%о.

Реализация результатов исследования

Результаты выполненного исследования внедрены в практическую работу НИИ общей реаниматологии имени В.А. Неговского РАМН, Московского государственного медико-стоматологического университета (МГМСУ), ГУЗ «Перинатальный центр Калининградской области» и ГАО «Региональный перинатальный центр» г. Калининграда. Разработанные практические рекомендации по ведению недоношенных новорождённых с РДСН используются в родовспомогательных учреждениях Калининградской области. Результаты исследований используются в учебном процессе в НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН, МГМСУ.

Апробация диссертации

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Научно-исследовательского института общей реаниматологии имени В.А. Неговского РАМН. Материалы диссертационного исследования были представлены и обсуждены на: 6-й Сессии Московского Научного Общества Анестезиологов и Реаниматологов (Голицыно, 25 марта 2005г.); Ежегодной междисциплинарной научно-практической конференции стран СНГ «Перспективы и пути развития неотложной педиатрии» (С-Петербург, 3-4 февраля 2006г.); IV Международном симпозиуме «Особенности различных форм острого повреждения лёгких» (Пиештяны, Словакия, 28-29 сентября 2006г.); V Международном симпозиуме «Острое повреждение лёгких, острый респираторный дистресс - синдром, пневмонии при критических состояниях» (Прага, Чешская Республика 2-3 июля 2007г.); Всероссийском конгрессе анестезиологов-реаниматологов «Современные достижения и будущее анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации» (Москва, 25-27 октября 2007г.); Научной конференции «Критические и терминальные состояния, постреанимационная болезнь (патогенез, клиника, лечение)» (Москва, 16-17 октября 2007г.); VI Всероссийской междисциплинарной конференции «Критические состояния в акушерстве и неонатологии» (Петрозаводск,

20-24 мая 2008г.); Всероссийской научной конференции с международным участием «Новые технологии в анестезиологии и реаниматологии» (Москва, 25-26 ноября 2008г.); VI Международном симпозиуме «Острая дыхательная недостаточность» (Будапешт, Венгрия, 28 июня-03 июля 2008г.); Всероссийском Конгрессе анестезиологов-реаниматологов и главных специалистов с международным участием, посвящённого 100-летию академика РАМН В.А. Неговского (Москва, 18-20 марта 2009г.); VII Научно-практической конференции «Безопасность больного в анестезиологии — реаниматологии (Москва, 23-24 июня 2009г.); XVI Конгрессе словацких анестезиологов (Пиештяны, Словакия, 20-22 мая 2009г.); II Международном Балтийском форуме: Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии (Калининград, 27-29 мая 2010г.); VIII Ежегодном международном симпозиуме «Критические состояния: патогенез, диагностика, лечение» (Будва, Черногория, 12-19 июня 2010г.).

Материалы диссертации изложены в методических рекомендациях: «Респираторный дистресс-синдром новорождённых: патогенез, клиника, лечение» (МЗ Калининградской области, 2008).

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 36 печатных работ, в том числе 16 в рецензируемых журналах, входящих в Перечень ВАК РФ для публикации основных материалов диссертаций, представляемых на соискание учёной степени доктора медицинских наук.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 250 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики новорождённых и методов исследования, шести глав собственных исследований, включающих их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций, библио

выводы

1. Факторами риска развития РДСН являются: гестационный возраст от 24 до 35 недель; мужской пол ребёнка; беременность с помощью экстракорпоральных методов оплодотворения; многоплодие, не зависимо от типа хориальности плаценты; патология плаценты (гипоплазия, патологическая незрелость, отслойка плаценты, декомпенсированная плацентарная недостаточность, воспаление плаценты с вовлечением оболочек, короткая пуповина); заболевания матери (острый гестоз второй половины беременности, инфекционные заболевания, гипертоническая болезнь).

2. Развитию РДСН, в сочетании с морфологической и функциональной незрелостью лёгких, способствуют: повреждение альвеолярного и бронхиального эпителия, эндотелия, нарушения микроциркуляции в системе малого круга кровообращения, микроаспирация околоплодных вод в анте- и интранатальном периодах.

3. Ранними диагностическими критериями РДСН являются: апноэ или одышка с участием вспомогательной мускулатуры, «стонущее» дыхание, вздутие грудной клетки, ослабление дыхания, обильные крепитирующие хрипы; оценка по шкале Сильвермана более 6 баллов; цианоз кожных покровов, слизистых оболочек и отсутствие эффекта от ингаляционной кислородной терапии; р02 менее 40 мм рт. ст., RI более 3,8 ед., A-a D02 более 240 мм рт. ст.; высокое содержание ИЛ-6, ИЛ-1(3 и TNF-a в амниотической жидкости, желудочном аспирате, бронхоальвеолярной жидкости и остаточной пуповинной крови.

4. Установлены признаки реакции адаптации недоношенных новорожденных детей. В частности, выявлены множественные корреляционные связи содержания цитокинов у новорождённых и шкалой Апгар, длительностью искусственной вентиляции лёгких, факторами, влияющими на внутриутробное состояние плода, взаимосвязи тяжести анте- и интранатальной гипоксии и вариабельности содержания ИЛ-6 в биологических жидкостях. Нормализация продукции ИЛ-6 у всех новорождённых происходит к 5 суткам постнатального возраста и совпадает с окончанием раннего периода адаптации. Содержание ИЛ-4 у недоношенных новорождённых стабильное и отражает сбалансированную реакцию адаптации иммунной системы.

5. Внутриутробная продукция сурфактант-ассоциированного протеина & улучшает газообменную функцию лёгких у недоношенных новорождённых с РДСН. Реакция адаптации характеризуется взаимосвязью сурфактант-ассоциированного протеина Б с цитокинами и клеточным звеном иммунитета.

6. Для РДСН характеры систолическая дисфункция, нарушения насосной функции обеих желудочков; увеличение в систолическую фазу пиковой скорости кровотока и градиента давления на трикуспидальном клапане и на клапанах магистральных сосудов. У 29,4% новорождённых регистрируются признаки лёгочной гипертензии в сочетании с гидроперикардом; в острый период заболевания происходит повышение соотношения (^р/С^.У новорождённых с РДСН к 5-м суткам постнатального возраста дыхательная недостаточность разрешается, но нормализации основных показателей гемодинамики не происходит.

7. Введение экзогенных сурфактантов сопровождается нормализацией газового состава крови, увеличением альвеолярной вентиляции, что способствует устранению гипоксемии. После введения куросурфа у части новорождённых развивается транзиторная гипероксия. Альвеолярно-артериальный градиент и респираторный индекс необходимо использовать для прогнозирования течения заболевания, так как эти показатели отражают изменения вентиляционно-перфузионных отношений и оксигенирующую функцию легких при РДСН.

8. При использовании методов лучевой диагностики у новорожденных, которым вводились экзогенные сурфактанты, классическая триада рентгенологических признаков РДСН встречается лишь в 5% случаев. В целях дифференциальной диагностики нозологических форм, сопровождающихся дыхательной недостаточностью, целесообразно применение современного метода лучевой диагностики - спиральной компьютерной томографии.

9. На основании морфологических исследований установлено, что после введения сурфактантов гиалиновые мембраны формируются в более поздние сроки: через 9-11 часов (в группе сравнения через 4-7 часов). Гиалиновые мембраны формируются в 57,6% альвеол, площадь альвеолярной поверхности уменьшается до 24,7±8,1 мкм2 а в группе сравнения этот показатель равен 51,5±7,2 мкм2.

10. Ранняя диагностика РДСН, профилактическое введение экзогенных сурфактантов и искусственная вентиляция лёгких существенно повлияли на результаты лечения: значительно снизилась длительность ИВЛ со 130±7,6 часов до 65,4±11,6 часов, количество ВЖК уменьшилось с 28,8% до 9%. За 8 лет ранняя неонатальная смертность снизилась с 9,3 %о до 0,9%о. Разработаны рекомендации ранней диагностики и лечения недоношенных новорожденных с РДСН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При рождении недоношенного ребёнка необходимо выделение факторов риска развития РДСН: отягощенный акушерский и соматический анамнез матери (беременность с помощью экстракорпорального оплодотворения, многоплодие, угроза прерывания, острый гестоз второй половины беременности, гипертоническая болезнь).

2. Наличие у недоношенных новорождённых при рождении диагностических критериев ОДН является показанием для интубации трахеи, профилактического введения препаратов экзогенных сурфактантов и проведения искусственной вентиляции лёгких. Наиболее предпочтителен болюсный метод введения сурфактантов.

3. Выбор режима и параметров искусственной вентиляции лёгких зависит от показателей газового состава крови, наличия у ребёнка спонтанного дыхания. Целесообразно сохранение самостоятельного дыхания у новорождённых и проведение искусственной вентиляции лёгких с параметрами наиболее близкими к физиологическим.

4. Введение экзогенных сурфактантов приводит к улучшению функции аэрогематического барьера, изменению газового состава крови. В связи с этим необходимы лабораторный контроль показателей газообмена в целях своевременного изменения режима и параметров искусственной вентиляции лёгких.

5. Для диагностики нарушений внутрисердечной гемодинамики рекомендуется ежедневное проведение эхокардиографии.

6. Для оценки реакции адаптации в постнатальном периоде целесообразно исследование цитокинов в амниотической жидкости, желудочном аспирате, остаточной и центральной венозной крови у недоношенных новорождённых

7. При лечении РДСН не целесообразно назначение антибактериальной терапии и иммуноглобулинов.

8. При преждевременных родах для выявления факторов риска развития РДСН необходимо гистологическое исследование плаценты.