Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Применение препарата дифенин с целью восстановления репродуктивной функции у пациенток с синдромом поликистозных яичников

fio V г.

„ . (МЛП 'О-П^

2 о IUUM

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНЫЙ ЦЕНТР АКУШЕРСТВА, ГИНЕКОЛОГИИ И ПЕРИНАТОЛОГИИ

На правах рукописи

ЕФРЕМОВА Любовь Дмитриевна

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА ДИФЕНИН С ЦЕЛЬЮ ВОССТАНОВЛЕНИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У ПАЦИЕНТОК С СИНДРОМОМ НОЛИКИ стозных ЯИЧНИКОВ

(14.00.01) - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1993

Работа выполнена в Научном Центре акушерства, гинекологии и перинатологии Российской Академии медицинских наук.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, Е.И.Сотникова кандидат биологических наук, Р.Н.Щедрина

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л.П.Багг/лева доктор медицинских наук, ирофгссср ЕА-Бог.г^шова

Ведущее учреждение - Московский областной научно-исследовательский институт Акушерства е гареколопш

Защита диссертации состоится Ой 19ЭЗ года на заседании специализированного ученого ссгета (шифр - К 074.06.01) Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологзи Российской Академии медицинских наук по адресу. 117815, Москва, ул. Акадешгка Опарина, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РНИЦ АГиП РАМН.

Ученый секретарь специализирозакЕоп) совета ' доктор медицинских наук

Е.А.Кириллова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Синдром гтолихистозных яичников (СПКЯ) язляется одной из актуальных проблем современной гинекологии. Частота СПКЯ среди гинекологических заболеваний достигает 11 % и в 30% случаев является причиной эндокринного бесплодия ¡Алиева Э.А,1991; данные ВОЗ. 19S5; Fpniks S., 19891-

Со времени первого опасышя этого заболевания Штейном и Левенталем в 1935 году достигнуты определенные успехи в вопросах патогенеза, диагностики и лечения данного состояния.

Так, несмотря на сущестрсзание большого количества теорий развития СПКЯ, большинство исследователей, на сегодняшний день, склоняются к мнению о том, что СПКЯ мсжет являться следствием нарушения функциональной активности гипсталамичгскпх структур ЦНС, регулирующих выделение гонадотропик-рялизинг-шрмона [Jen S.S.C., 1980; Filicori N4. et al„ 1983; Bnrbieri R.L, 1991; Алиева ЭА, 1991].

Лечебная тактика при СПКЯ до сих пор до конца не определилась. Широко распространенные методы хирургического и консервативного лечения весьма эффективны. По данным ряда авторов, восстановления менструального цикла удается добиться у 82-34% и наступления беременности у 60-85% пациенток с СПКЯ. Вместе с тем, данное лечение носитЕременнык характер, в большей степени нагзраыено на реализацию генеративной фушщии и в последующем у данной группы больных вновь возникают стойкие эндокринные нарушения [Памфамиров ЮАс соавт., 1989; Атаниязова ОА. с соавт.. 1990; МсКезпа TJ., 1980].

Придерживаясь теории центрального геяеза формирования СПКЯ весьма перспективным лечением данного состояния является коррекция повышенной возбудимости адренэргическнх структур ЦНС, ответственных за гонадотропную функцию, с помощью лекарственных препаратов с соответствующим механизмом действия.

Подобных клинических работ в доступной нам литературе ми не

встретили, хотя эагпериментально возможность контроля и управления репродуктивной функцией доказана [Бабичев В.Н., 1384; Юеику О.А., ЬаЪо ИА.. 1386; Ишатков В.Я.. 1989].

Несомненно, что патогенетические принципы терапии СПКЯувеличат возможность восстановления функции репродуктивной системы, а в дальнейшем, и излечения данной группы пациенток.

Цель исследования: разработать принципы лечения пациенток с СПКЯ препаратом центрального действия днфенин.

Задачи исследования:

1. Оценить функциональное состояние гипоталамо-пшофизарной системы, функции щитовидной железы, яичнихов и надпочечников у больных СПКЯ.

2. Оценить эффективность применения препарата дифенин у пациенток с СПКЯ и разработать принципы его применения.

3. Разработать принципы стимуляции овуляции ЧМГ после лечения дифеяином.

4. Оценить значение функциональной пробы с дифенином для прогнозирования эффективности лечения.

5. Выделить клинические группы пациенток, перспективные для лечения дифенином.

Научная новизна.

На основании оценки функционального состояния гипоталамо-пшофизарной системы доказана и подтверждена ведущая роль нарушений функции центральных механизмов регуляции репродуктивной системы в формировании СПКЯ.

Разработан новый подход к тзраиии СПКЯ, направленный на патогенетические звенья развития заболевания. Исследования в этом направлении открывают возможность излечения или обратного развития патологического состояния.

Предложен эффектиьаый и патсгснрпгчеааш метод консервативного

лечения больных с СПКЯ - длительное применение препарата центрального действия, улучшающего нейромеднзтоный обман в ЦНС - дифенин.

- Разработаны критерии отбора пациенток для терапии дифенином, на основании клинихо-анамнестических. гормональныхи инструментальных данных, пробы с дифенином.

Разработана новая схема индукции овуляции хумегоном после лечения : дифенином, позволившая повысить эффективность лечения гонэдотропикамн к снизить число осложнений.

Практическая значимостуисследования

Впервые в клинической практике использован препарат днфенин в лечении СПКЯ. Разработан новый метод лечения СПКЯ (положительное решение N 93.003.584. от 20.01.93).

Доказана возможность восстановления менструальной и генеративной функции у больных СПКЯ.

Разработаны критерии подбора пациенток для лечения препаратами центрального действия.

Обоснована прогностическая ценность пробы с дифенином.

Разработана схема индукции овуляции хумегоном после предварительного лечения дифенином.

Практическое внедрение результатов исследования.

Результаты исследования и основные рекомендации внедрены в практическую работу научно-консультативного отделения, отделения физиологии и патологии репродуктивной функции женщины Научного центра акущерсгва, гинекологии и перинатолопш.

Основные положения работы доложены яа: 1 Российском национальном конгрессе "Человекилскарсгво" (Москва, 1992),2-ойнаучно-практической и научно-методической конференции молодых ученых "Человек. Общество.

* ч, ,

Медицина." (Москва, 1993), научно-практической конференции молодых ученых Научного центра акушерства, гинекологии и перинатолопш (Москва, 1993).

По теме диссертации опубликовала 1 работа, 2 сданы в печать, получено положительное решение на изобретение нового метода лечения СПКЯ (приоритетная справка N 93003584 от 20.01.1993).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Синдром поликистозных яичников является полиорганным заболеванием, характеризующимся нарушением функции пшоталамо-гипофизарной системы, щитовидной железы, яичников и надпочечников.

2. Терапия СПКЯ, направленная на нормализацию гапоталамо-гипофнзарных взаимоотношений и снижение повышенной возбудимости адренэргнческих структур ЦНС, является эффективной.

3. При лечении дифеннном беременность наступает у 19%,

"л

менструальная функция восстанавливается у 51% пациеятох с СПКЯ, эффективность индукцчга овуляции хумегоном достигает 24%.

4. Проба с дифеннном является информативной для оценки' перспективности лечения.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 130 стр. машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 2 схемами, 27 таблицами, 8 рисунками. Библиография включает 227 источников (100 на русском и 127 на иностранных языках).

СОДЕРЖАНИЕ Д ИССЕРТАЦИИ

Материал и методы исследования.

Для реализации поставленных задач проведено клинико-ла'боргторное обследование и лечение 59женщин с диагнозом "Синдром поликистозных яичников" в возрасте от 17 до 36 лет (средний возраст составил 27,3+0,6 года). Все больные находились на лечении в отделении физиологии и патологии репродуктивной функции женщины НЦ АГиП РАМН. Пациентки, состоящие в браке (55 чел), страдали первичным бесплодием.

Ранее все больные получали терапию эстроген-гестггешшми, кломифен-содержыцими препаратами с менструалько-подобной реакцией без стимулирующего эффекта. Кроме того, 30 из них перенесли оперативное лечеиие (клиновидная резекция яичнкхов путем лапаротомии, теркокг.утеризацшг или множественная биопсия яичников путем лапароскопии). Хирургическое лечение вело к временной нормализации - менструальной функции и, в среднем, через 6 месяцев имеющиеся нарушекияменструальногоциклавозникаливнсвь, заиливался гирсутизм, беременность ни у одной пациентки не наступила.

В работе бал использован широгаш комплекс специальных методов диагностики: ультразвуковое исследование органов малого таза, электроэнцефалография, рентгенография черепа и молочных желез, шстеросальпингография, гистероскопия с диагностическим выскабливанием и гистологическим исследованием материала.

Для оценки функционального состояния гшниаламо-гапофизарно-яичниковой системы (ГТЯС), функции надЕочечншсов и щитовидной железы производилось определение лютеинизирукнцего гормона (ЛГ). фолликулостимулирующего (ФСГ). пролактина (ПРЛ), соматотропного гормона (СТГ), тиреотропного гормона (III], ткреоидных гормонов тироксина (ТЗ) и тркйодтяронкна (Т4), эстрадиола (Е2), прогестерона (П), тестостерона (Т), кортизола (К), 17-оксипрогестерона (17-ОП), дегидроэпиандростерока (Д.ЭА-1. Для оггределзпкя концентраций перечисленных гормонов использовали ргдиош^^уяслопгческин метод, разработанный в рисках "Специальной пркдраюш ВОЗ по биологии репродукции человека". Функциональная оценка состояния ГГЯС, над почечников и щитовидной железы проводилась на основании анализа характера секреции гонадотропиков и по данным проб с ТРГ, дексаметазоном.

Статистическая обработка результатов производилась по станд артной программе с использованием ЭВМ "Wang 2200". Данные гормональных

исследований выражал!! в средних геометрических значениях (вследствие лог-нормального распределения индивидуальных значений) и их доверительных интервалов по системе "СИ". Корреляционный анализ

проведен по специальной программе на ЭВМ. ^

v

Обследований лечение и наблюдение за больными проводиось в отделении физиалопш и патологии репродуктивной функции женщины, гормональные исследования - в лаборатории эндокринологии РНИЦ АГиП РАМН.

Автор приносит глубокую благодарность руководству и сотрудникам перечисленных отделений, оказавшим помогав в выполнении научного исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Все больные, включзшше в исследование страдали различными нарушениями менструального цикла: олипзменорея у - 25, вторичная аменорея - у 31 и первичная аменорея - у 3 пациенток.

По результатам пробы с хломвфеном оказалось, что 36 (61%) пациенток кломифен-резнсгентны. У данных больных не было подъема базальной температуры, отсутствовала менструально-подобная реакция.

Известно, что при СПКЯ подтверждением нарушения пшота-ламического контроля за гонадотропной функцией гипофиза является изменение секреции гонадогропинов (Алиева ЭА, 1991; Filicori М. et al., 1987; Murdoch А.Р. et al., 1989]. Для изучения функционального состояния ГТЯС проведено изучение характера секреции гопадотропинов у II пациенток.

По полученным данным выявлено наличие нарушения физиологического характера секреции гонадотрсшгаов, которое выражалось в увеличении частоты импульсов, отсутствии ритмичности секреции, увеличении амплитуды импульсов' ЛГ. Для секреции ФСГ характерна монотонность я лнзкоамплитудность при низких уровнях концентрации гормона. Такой характер секреции отличается от нормы.

Ках известно, но данным экспериментальных и клинических работ, у здоровых женщин частота импульсов гояадотропиноз характеризуется ритмичностью к происходит, з среднем, 1 импульс за 90 минут [ВасЬйгога " С.Т. ег а1.. 1982; Шсоп М„ СхотЛеу W.F., 1984].

Исследование характера секреции гонадотропинов позволило выявить у пациенток с СПКЯ наличие нарушения ритма секреции ЛГ и ФСГ, что является отражением изменения формы гипоталамического сигнала [ЕШсоп М. е1 а1„ 1987; КпоЬЦ Е„ 19301.

Для дополнительной оценки функционального состояния пролактшгсекретарующейиткреоидной системы гипофиза 15 пациенткам с СПКЯ была проведена проба с тиреотропин-рилизинг-гормоном с определением в крови ТТГ к ПРЛ.

По результатам которой оказалось, что в группе больных с СПКЯ наблюдалась усиленная реакция ТТГ ва введение тиреолнберина, а реакцию ПРЛ на введепие тиреолнберина мы расценили как шперзргическую.

Таким образом, реакция ТТГ и ПРЛ на пробе с тиреолиберином указывает на увеличение резерва этих гормонов и повышенную •чувствительность гипофиза к гипоталамическому сигналу.

Итак, изучение функционального состояния ппюталамо-гипофнзарной системы у яецяеитса с СПКЯ выявило наличие нарушений центральных механизмов регуляции не только репродуктивной системы, но и других эндокринных функций.

СПКЯ можно рассматривать как полкорганное заболевание, при котором з результате центральных нарушений поражаются в разной степени и периферические звенья регуляции репродуктивной системы. При этом, регулирующие центры находятся в состоянии повышенной возбудимости, что выявлено при изучении характера секреции гонадотропинов, усиленной реакцией ТТГ и пшерзргичесхой реакцией пролактина на введение тиреолиберина.

Имекнциеся в иди лечения СПКЯ, несмотря на их высокую эффективность, носят симптоматический характер [Фержуа А.Б.Ю., 1990; Campo S. et al., 1983]. Видимо, для более успешной терапии данного состояния необходимо единое патогенетическое воздействие на

•ч

центральные механизмы формирования СПКЯ. л

Нам представилась интересной идея о возможности влияния на . гонадотропную функцию гипофиза через нейроыедяаторные системы. Так, изменяя активность моноаминсэргическнх систем и чувствительность моноаминозых рецепторов, зкая последовательность вступления в регуляторный процесс различных нейротрансмиттеров, можно контролировать и регулировать течение менструального цикла [Бабичев В.Н., 1984].

Исходя из современных представлений об эхиопатогенезе формирования СПКЯ, при котором имеются хаотичные высоко-амплптудные выбросы гояадоггропивов, вами было решено воздействовать на нейромедиаторные структуры ЦНС, пытаясь регулировать передачу гапоталамических импульсов. С этой целью нами был выбран препарат "Дифенин", в зарубежной литературе известный под названием "фенитоин", "дифенил-гидантоин", широко применяемый в неврологической практике для лечения эпилепсии. В состав препарата входит 0,11? г 5,5 дифенкл-гидантонш. и 0,032 г гцдрохарбоиата натрия [Машковааш МД, 1987]. Молккулярво-биологические исследования, проведенные в Институте экспериментальной медицины АМН СССР, обнаружили влияннз препарата дафекин на возбудимость нейронов адреыэрпгчеасих структур через механизмы, связанные с регуляцией трансмембранного транспорта натрия и калия (Бехтерева Н.П., 1991].

Действие препарата на нервные клетки и его сравнительно малая тохагшостьсзалзосноваин&мдляегоширохогоклшшчеоеаго Основными свойствами препарата является - коррекция аномальной электрической ахтазносш на клеточном уровне JDreyíusJ., 1988]. Препарат

близок по структуре к барбитуровой кислоте и ашмает процессы возбуждения в ЦНС.

Д\я применения дифенина были отобраны 59 пациенток с СПКЯ. Доза препарата подбиралась дифференцированно. В первые 3 дня мы . назначали по 300 мг (1 т - 3 раза) в сутки. После так называемого "пробного" приема производилось определение в крови уровней г гонадотропных и стероидных гормонов, повторялось электро-энцефалогр афическое исследование. Для длительного приема препарата доза уменьшалась и зависела от индивидуальной переносимости, массы тела, и показателей артериального давления. Длительность приема препарата составила от 1 до 12 месяцев. Побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, нервной системы не было.

Клиническими проявлениями действия дифенина мы считали восстановление менструального цикла и наступление беременности. Результаты лечения дифенином в течение 3 месяцев представлены в таблице 1.

Анализируя реакцию больных с СПКЯ на прием дифенина, мы обнаружили прямую зависимость эффективности лечения от тяжести нарушений мевструальното.цпхла, возраста пациенток и, следовательно, длительности заболевания.

В зависимости от возраста, а, значит, и длительности заболевания, снижается эффективность лечения н возрастает число больных без положительного глшшия дифенина. Тггсзе, при анализе возраста пациенток, мы видам, -что з более старшей возрастной группеувелпчивается доля больных с отсутствием положительного эффекта лечения. А в более молодой возрастной группе доля пациенток с полодоггельным эффектом (наступление беременности и восстановление менструального, цикла) увеличивается.

Таким образом, после 3 месяцев лечения дафенинсм у 11 пациенток (19%)

Таблица 1

Результаты лежания дифашшом

Количество Всего ]

. 52/100%

человек/% абсолютное заносите/ ькое

1 кессц

Беременность 4 7

Менструация 29 49

Без эффекта ■ 26 44

2 месяц

Беременность 7 12

Менструация 32 54

Без эффекта 20 34

3 месяц

Беременно сп. И 19

Менструация 30 51

Без гффекта 18 30

Для подтверждения клинического эффекта действия препарата после 3 месяцев лечения у трех пациенток было произведено повторное изучение характера секреции ЛГ н ФСГ.

Мътн;блч>д=>м г^е/^сщи^жиа^гз^Е сек^едшЛГи ФСГ. Произошло снияжниеуров^и ЛГ и некоторое повышение уровне ФСГ. Нормалшозалгсь частота и амплитуда импульсов ЛГ. Появилась более .выргжекная импульсная секреция ФСГ, а также просуживалась гкнгронЕЗоцкя в ■секреции двух гопадотрошшов.

Снижение частоты и амплитуды импульсов ЛГ, нормализация секреции ФСГ у больных СПКЯ после лечения дифешшом указывают на то, что ведущим звеном в формировании СПКЯ является нарушение электрической возбудимости клеток адревэргичесхих структур. Поэтому,

препарат дифеннн, обладающий регулирующим действием на нейромедиаторную передачу импульсов на гуморальном уровне [Огеуйк Л., 1988], приводит к нормализации процесса передачи электрического сигнала в нервных клетках, адекватной стимуляции гипофиза и восстановлению физиологичной секреции гонадотропинов.

Последовательность восстановления менструального цикла удалось проследить только у 4-х пациенток, не состоящих в браке. Эти больные были в возрасте 17-20 лет, страдали вторичной аменореей, которой предшествовала олигомеяорея в течение 1,5-2-х лет с периода менархе. Через 3 месяцалечепия у этих пациенток менструация стали регулярными, по по тестам фукхцконажяой диагностики, данным базалннойтемпературы и ультразвукового исследования была диагностирована ановуляция. При продолжающемся прпеме препарата с 5-го месяца у одной больной и с 6-го месяца у 3-х пациенток был диагностирован полноценный двухфазный цикл.

Длительность наблюдения за этими больными на момент сообщения составила 12 месяцев, нарушения менструального цикла не возобновлялись.

Пациенткам, состоящим в браке, с целью наступления беременности, после 3 месяцев лечения дифенином, была проведена стимуляция овуляции человеческими меяоааузалышмп гонадотроиинами.

Всего проведен 71 курс индукции овуляции у 40 пациенток. При этом, в результате предварительного лечения дифенином у 26 пациенток восстановились менструации (1 группа), а у 14 - менструации в ответ на лечение дифенином не было {2 группа).

Для индукции овуляции были использованы препараты Нитедоа (75 ЕД ЛГ п 75 ЕД ФСГ) и РгоГаа (хорионический гонадотропин) фирмы Бегопо, Италия.

У каждой пациентки индукция овуляции проводилась индивидуально, с контролем по тестам функциональной диагностики, содержанию эстрадиола в хрози и ультразвуковому исследованию органов малого таза.

Беременносгь наступила у 17 (42,5%) пациенток, а эффективность стимуляции на количество проведенных курсов составила 24%.

Таблица 2

Эффективность Бндукцлн овуляция гуиегоном после лечение дифэкнком

Группы. Общая 1 группа 2 группа

к-во/ % абс. относ. абс. относ. абс. относ.

Кол-во пациенток 40 100. 25 100 14 100

Беременности 17 .42,5 14 53,8 3 21,4

Кол-во курсов 71 100 . 44 100 27 100

Беременности 17 24 14 32 3 11

При анализе циклов стимуляции оауляции были выявлены различия в группе женпшн с положительным эффектом от лечения дифенином (1 группа) и у пациенток, у которых отсутствовала менструальная реакция на дифенин (2 группа).

Наиболее э ффыонвкым лечение гонадотропинамы оказалось у больных 1 группы {беременность наступила у 53,8%, эффективность стимуляции -32%). Большее количество осложнении и нежелательных последствий индукции овуляции развивалось у женщин 2 группы. При этом, процент осложнений возрастал ко 2 курсу лечения индукторами овуляции.

Повышение эффективности лечения ЧМГ у больных с СПКЯ после предварительного лечения дифансном мо;:що объяснить тем, что, видимо, действуя на адрензршческне структуры ЦНС, препарат дифенин регулирует возбудимость нзйроноз гипоталамуса, в конечном итоге нормализуется ритм секреции гонадолиберина, и, как следствие этого, гонадотропинов, что в свою очередь облегчает проведение индукции овуляции экзогенными гонадотропинами.

Итак, после лечения больных с СПКЯ дифенином и прямыми индукторами овуляции получены неоднородные результаты.

Положительным результатом лечетм мы считали восстановление менструальной функции, наступление беременности и повышение эффективности при стимуляции овуляции хумегоном.

. Группу с положительным эффектом составили 41 пациентка (1 группа).

У остальных 13 человех после лечешм дифенином положительного эффекта не было (2 группа). Эту группу составили пацпеитхи, у которых менструальный цикл не восстановился, появились ДМК на фоне лечения днфеяином и стимуляция озуляцни хумегоном была низхоэффектизной и с более высоким числом осложнений.

Для выбора тактики лечения больных с СПКЯ, определения показаний к длительному назначению дпфенина мы сочли нужным подробно сстановзться на клннкхо-анамнестичесхих данных, показателях гормональных и лабораторных исследований у двух групп пациенток с СПКЯ в сравнительном аспекте.

Так, мы обнаружили корреляцию между результатами лечения дифенинем, некоторыми основными клинико-анамнестическими данными и результатами гормональных и лабораторных исследований.

1 группу составили женщины более молодого возраста (26,7±0,6 лет). Возраст наступления менархе был в обеих группах одинаков. Длительность предшествующего наблюдения и лечения в других лечебных учреждениях больных 2 грушзы превышала длительность предыдущего лечения у больных 1 группы.

У пациенток 2 группы были более тяжелые нарушения менструальной функции. Так, у подавляющего большинства женщин 2 группы (66,7%) выявлена вторичная аменорея , тогда как в 1 группе доля больных со вторичной аменореей и олигоменореей примерно одинакова (45,3% и 48,8% соответственно). В обеих группах низкая частота первичной аменореи (1 группа - 4,9% и 2 группа - 5,5%).

Уровень и соотношение гормонов у двух групп пациенток с СПКЯ

имел следующие особенности. У пациенток 1 группы (с положительным эффектом, лечения дифгшшом| уровень ЛГ был значительно выше и соотношение ЛГ/ФСГ равнялось 4,1 ±0,8- А у пациенток 2 группы (с отрицательным эффектом, лечения дифенином] при статистически достоверно высоком уровне ЛГ, индекс ЛГ/Ф Ьг соответствовал норке, за счет повышения уровня ФСГ.

Степень-гиперандрогенни (по данным содержания Т) во 2 группе была более выраженной, чем в первой. Кроме того, для этой группы был характерен повышенный уровень кортизола в крови.

Видимо, учитывая то, что 2 группу составили женщины более старшей возрастной 1руппы, с большей длительностью заболевания, призеденпые различия в гормональных параметрах можно объяснить тяжестью и глубиной поражения, как центральных регулирующих систем, так и изменением функции яичников и надпочечников.

По всей вероятности, с увеличением длительности заболевания истощаются компенсаторные механизмы регуляции гипоталамо-гипофизарной системы, а яичники теряют способность к ответу на стимуляцию эндогенными и экзогенными гонадотропинами вследствие глубоких патоморфологическпх изменений.

При проведении пробы с дифенкном у пациенток с СПКЯ вами были получены противоречивые результаты, которые мы смогли интеряретироватьтолько ьосле получения клинического эффекта лечения дифешшом.

Так. мы обнаружили четкую корреляцию между результатами пробы и эффективностью лечезия дафешшом у больных СПКЯ.

Как отмечалось выше, по результатам лечения бальные были разделены на 2 группы (1 группа - с положительным эффектом, 2 группа - с отсутствием эффекта).

Данные гормонального исследования на 3 день приема дифенина у больных 1 группы значительно отличались от данных у больных 2 группы.

Таким образом, по результатам пробы с дифешшом получены весьма противоположные результаты у двух групп больных СПКЯ. Это свидетельствует о неоднородности состава пациенток с СПКЯ, различиями в их гормональном статусе, а кроме того и о прогнозе лечения дифенинон.

Следовательно, проба с дифешшом может иметь прогностическое значение в выборе тактики лечения больных с СПКЯ.

Так в 1 группе, где при нагрузочной пробе с дифенином отмечалось достоверное снижение концентрации ЛГ, Т, и К, нормализация индекса ЛГ/ФСГ,. получены положительные результаты терапии дифенинон.

А во 2 группе, где отмечается, наоборот, некоторое повышение (р>0,05) уровня ЛГ, незначительное снижение К, повышение индекса ЛГ/ ФСГ, как и в первой группе, статистически достоверное снижение Т -положительного эффекта от лечения дифенином не было.

Результатами наших исследований подтверждена ведущая роль нарушений функции ппготаламо-пшофизарной системы в формировании СПКЯ.

Восстановление менструальной и генеративной функции у больных с такой тяжелой эндокринной патологией, как СПКЯ при применении дифенина - препарата центрального действия, подтверждает центральный патогенез формирования заболевания и возможность восстановления функции репродуктивной системы при направленном воздействии на нейромедиаторный механизм регуляции функции гипоталампческлх структур ЦНС.

ВЫВОДЫ

1. СПКЯ является полиорганнык заболеванием, характеризующимся • нарушением физиологической формы пшогаламического сигнала, и как следствие этого неадекватной стимуляции гипофиза, нарушениями секреции тройных гормонов аденоютофиза вследствие повышенной возбудимости адренэрпгаеских структур ЦНС.

2. При СПКЯ имеется нарушение функции яичников, надпочечников, щитовидной железы и лактотрофов гипофиза, что подтверждено результатами анализа характера секреции говадотропинов и функциональных гормональных проб с ТРГ, дексзметазсаом.

3. Проведенное исследование показало возможность корыг'-изации функции гипоталамо-гапофизарной системы у части бальных СПКЯ (59%) путем применения препарата центрального действия - дифенина.

4. Препарат дифенин является эффектнвнымлекарсгаенным средством у больных СПКЯ, характеризующихся следующими ^линико-лабораторныки параметрами: нарушение менструального цикла по типу олигоменореи, возраст не старше 30 лет, длительность заболевания не более 5 лет, снижение концентраций ЛГ, Т, К, повышение уровней ФСГ и Е2, нормализация соотношения ЛГ и ФСГ на пробе с дчфеяинон.

5. Лечение препаратом дифенин в течение 3 месяцев приводит к восстановлению менструальной функции у 51%, наступлению беременности у 19% пациенток с СПКЯ и к повышению эффективности индукции овуляции при комбинированном применении с ЧМГ до 24%.

Практические рекомендации

1. Препарат дифенин может быть рекомендован к применению в клинической практике с целью восстановления менструального цикла и генеративной функции у больных с СПКЯ.

2. Лечение препаратом дифенин наиболее эффективно у пациенток более молодого возраста, с наруыекняки менструального цикла по типу олигоманореи и с небольшой длительностью заболевания и предыдущего лечения.

3. Прогностическим критерием эффективности лечения может быть положительная проба с дифенином, характеризующаяся снижением концентрации ЛГ, Т, К и нормализацией индекса ЛГ/ФСГ.

4. Препарат назначается до 200 мг/сутки ежедневно в непрерывном

режиме. Показателем эффективности лечения служит появление самостоятельных менструации, двухфазная базальная температура, повышение концентрации прогестерона во 2 фазу цикла, наступление беременности спустя 1-3 месяца призма препарата.

5. При отсутствии самостоятельных менструацсй и беременности после "3 месяцев терапии дифенизом - дальнейшее лечение считается нецелесообразным.

6. Стимуляцию озуляцип ЧМГдля реализации генеративной функции желательно проводить после предварительного лечения дифенином, что приводит к снижению риска развития осмвкненкй и повышению эффективности стимуляции. Показано проведение ье более 2 курсов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Индукция овуляции у пациенток с сикдроком поликисгозных яичников после лечения препаратом "дяфенин" / Т.А.Назареяко, Р.Н.Щедрпна, ЕИ.Сотникова // Тез докл. 2-ой каучио-практической и научно-методической конференции молодая уч-ных, Москва - 1993. -С.11-12.

2. Опыт применения препарата дафенинпри синдроме поликистозных яичнпхов // Акуш. и гинек. (в печати).

3. Особенности функционального состояния репродуктивной системы пациенток с гипогонадотропной формой аменореи при использовании различных схем индукции овуляции чемгееческння менопаузальными гонадотропинами / Р.Н.Щедрина, Т.А.Назареяхо, В.Г.Колодько, С.И.Муллабаева АВ.Кирюшкин // Акуш. и гинек. (в печати).

ч