Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-диагностическая характеристика и лечение девушек-подростков с синдромом поликистозных яичников

На правах рукописи

БЕЗУГЛОВА Наталья Геннадьевна

Клинико - диагностическая характеристика и лечение девушек - подростков с синдромом поликистозных

яичников

14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петерб\рг 2005

Работа выполнена на кафедре детской и подростковой гинекологии ФУВ Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

профессор Гуркин Юрий Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, доцент Новиков Евгений Иванович, доктор медицинских наук, профессор Тарасова Марина Анатольевна.

Ведущее учреждение - Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова.

Защита диссертации состоится января 2006 г в 13 часов на заседании

диссертационного совета Д 215.002.05 при Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева д.6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева д.6).

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Цвелёв Юрий Владимирович

Введение

Актуальность исследования. Синдромом поликистозныч яичников является одной из актуальных проблем гинекологической эндокринологии По данным разных авторов частота заболевания, колеблется от 1.8 до 11% у женщин репродуктивного возраста, составляя 80% всех разновидностей гиперандрогений (Манухин И.Б.. Геворкян М.А., Кушлинский Н.Е..2004) Большинство исследователей считают СПЯ гетерогенным заболеванием, характеризующимся хронической ановуляцней. гиперандрогенией, нарушением гонадотропной функции гипофиза, увеличением размеров яичников и особенностями ич морфологической структуры (Сметник В.П., Тумилович Л.Г.. 2000).

Длительное время изучение СПЯ ограничивалось вопросами бесплодия, сопровождающего эту патологию. Больные попадали в поле зрения врача гинеколога либо в связи с жалобами на бесплодие, либо с явными признаками нарушения менструальной функции, то есть тогда, когда степень поражения детородной функции оказывалась достаточно значительной.

Основными причинами возникновения СПЯ считали, нарушения регулирующих механизмов на уровне гипоталамо - гипофизарной системы, надпочечников и жировой ткани.

На современном этапе, СПЯ рассматривается в более широком медико-социальном аспекте чем патология, описанная Штейном и Левенталем в 1935 году, как симптомокомплекс гиперандрогении, ановуляции, ожирения и увеличенных поликистозных яичников. В настоящее время представления о патогенезе СПЯ значительно расширились, и многочисленные исследования посвящены изучению роли других эндокринных желез, инсулина, инсулиноподобных факторов роста, а также роли метаболического синдрома (Манухин И.Б., Геворкян М.А.,2002).

Стало очевидным многообразие не только клинических, но и биохимических проявлений СПЯ. Достаточно полно изучены онкологические аспекты СПЯ; стала понятной роль жировой ткани в экстрагонадном синтезе половых стероидов, усугубляющих патофизиологические нарушения при СПЯ. При этом установлено, что у больных повышен риск развития гиперпластических процессов и аденокарциномы эндометрия (White J., Lawson Т., 2001).

Многочисленные клинические и эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что СПЯ в субклиническом варианте может присутствовать с раннего детства и, возможно, закладывается в антенатальном периоде, но проявляется к моменту начала активной функции гонад (Гуркин Ю.А., Кобозева Н.В.,1973) Считают, что транзиторная гиперинсулинемия и повышенный уровень ИПФР в пубертате вызывают развитие состояния подобного СПЯ, у определённого числа девушек-подростков У большинства из них после окончания пубертата уровни инсулина и ИПФР снижаются, что приводит к исчезновению клинических проявлений и морфологических изменений в я " ушек

эти изменения приобретают прогрессирующий характер за счет сохраняющейся гиперинсулинемии. которой отводится индуцирующая роль (Богданова Е А, Телунц A.B., 2002) Эндокринные и морфологические признаки сформировавшегося СПЯ j взрослых, являются как бы логическим завершением отклонений формирующихся в пубертате (Овсянникова Т.В, Соловьев И.H ,2005; Astrup А ,Finer N.,2000) Не исключается воздействие и других патологических факторов (генетических, средовых, стрессовых и др.)

Интерес к данной проблеме детских гинекологов вызван тем обстоятельством, что в пубертатном периоде, патогенетические механизмы СПЯ считаются корригируемыми, в отличие от более старшего возраста, когда возникают такие осложнения, как стойкая ановуляция, бесплодие, ожирение, онкопатология и др

Учитывая важное значение проблемы и высокую частоту заболевания, в настоящей работе акцент будет сделан на проблемах диагностики и терапии СПЯ у девушек-подростков В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что функционирование репродуктивной системы женщины во многом определяется её своевременным и гармоничным развитием в период полового созревания.

Цель исследования. Оптимизировать диагностик)- и лечение синдрома поликистозных яичников у девушек-подростков

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1) определить факторы риска развития СПЯ у девушек - подростков, изучить особенности антенатального развития;

2) дать клиническую характеристику девушек - подростков с синдромом поликистозных яичников;

3) изучить эндокринно-метаболическис нарушения у девушек - подростков с синдромом поликистозных яичников и особенности ЭЭГ у пациенток с диэнцефальными нарушениями;

4) оценить эффективность применения у девушек-подростков с синдромом поликистозных яичников препарата нейромедиаторного действия дифенина и сенситайзера - метформина

Научная новизна исследования

Впервые на большом числе исследований доказано, что СПЯ может манифестировать уже в возрасте. 14-15 лет.

Систематизированы эндокринные и метаболические нарушения у девушек-подростков с учётом формы синдрома поликистозных яичников. Обоснованна целесообразность использования у девушек-подростков с СПЯ препарата нейромедиаторного действия - дифенина и сенситайзера -метформина

Практическая значимость работы.

Установлена группа риска по развитию синдрома поликистозных яичников \ дев> шек-подростков Показана необходимость, во всех случаях

СПЯ определение инс\линг> в сыворотке крови и проведение глюкоз о толерантного теста

У пациенток с преимущественно центральными нарушениями необходимо проведение ЭЭГ и РЭГ

При УЗИ обоснована целесообразность определения яичниково-маточного индекса.

Обосновано и внедрено использование дифенина у девушек-подростков с "центральной" формой СПЯ и метформина при гиперинсулинемии

Результаты полученные при лечении девушек-подростков с СПЯ могут быть использованы в гинекологии при работе с данным контингентом больных

Основные положения диссертации, выносимые на защиту: !) факторами риска развития СПЯ у девушек- подростков являются неблагоприятная наследственность (13,3%), осложнённое течение антенатального периода (60%), соматические заболевания (51%), стрессы (35%),

2) для девушек-подростков с "центральной" формой СПЯ характерным является высокий показатель ЛГ. У пациенток с гиперинсулинемией уровень тестостерона выше, чем у девушек-подростков без метаболических нарушений Отмечен положительный глюкозо-толерантный тест у пациенток с "типичной'' и "центральной'" формами СПЯ,

3) проведение ЭЭГ и РЭГ у девушек-подростков с "центральной" формой СПЯ позволяет оценить функциональное состояние различных отделов центральной нервной системы и на основании этого выбрать адекватный метод лечения;

4) назначение препарата нейромедиаторного действия - дифенина у девушек-подростков с "центральной" формой СПЯ способствует: нормализации ЭЭГ, снижению уровня ЛГ и нормализации менструального цикла. У пациенток с СПЯ и гиперинсулинемией назначение метформина приводит к ликвидации гиперинсулинемии, снижению уровня ЛГ, нормализации менструального цикла

Реализация результатов исследования и апробация работы.

Полученные выводы и практические рекомендации используются в учебном процессе на кафедрах детской и подростковой гинекологии ФГГК и ПП и акушерства и гинекологии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии Предложенный способ обследования и лечения применяется на практике в гинекологическом отделении детской инфекционной больницы №5 им Н Ф Филатова Санкт-Петербурга, в молодежном консультативно-диагностическом центре Петроградского района Санкт-Петербурга

Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции "Актуальные проблемы охраны здоровья матери и ребенка" (г. Анапа 16-17 октября 2003г.), на Всероссийской конференции детских и подростковых гинекологов "Репродуктивное здоровье подростков проблемы и их решение" (г. Санкт-Петербург, 2003), на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии и кафедры детской и подростковой гинекологии ФПК и ПП Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии

Личный вклад автора.

Участие автора выразилось в сборе анамнеза, заполнении карт наблюдений, объективном обследовании больных, назначении исследований и лечения, больных по разработанной методике, а так же в ассистировании на лапароскопических операциях и ведение послеоперационных больных, выполнении статистической обработки и анализа полученных данных

Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из: введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указания -202 литературных источников, содержащих 146 отечественных и 56 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 8 таблицами, 3 схемами и 6 рисунками.

Содержание работы.

Материалы и методы исследования.

Настоящая работа основана на анализе клинических наблюдений 150 больных в юношеском возрасте с диагнозом - синдром поликистозных яичников Пациентки были обследованы в гинекологическом отделении детской инфекционной больницы №5 им Н.Ф. Филатова, молодежном консультативно-диагностическом центре Петроградского района Санкт-Петербурга и в гинекологическом отделении Краснодарской краевой клинической больницы (главный врач - д.м.н. проф. Мануйлов А.Н.).

Для осуществления дифференцированного подхода к ведению и лечению данных пациенток, согласно поставленной цели и задачам, все обследованные девушки, с учётом окончательно установленного диагноза были разделены на три группы: 1 группа - 40 пациенток с "типичной " (преимущественно овариальной) формой СПЯ, 2 группа - 50 пациенток со "смешанной" (овариально-адреналовой) формой СПЯ, 3 группа - 60 пациенток с "центральной" формой СПЯ. при которой констатирована дисфункция регулирующих отделов женской половой системы

Возраст наблюдавшихся был 16.5±3.5 лет. Длительность заболевания колебалась от 1 до Ь лет. Клинические проявления СПЯ представлены в таблице 1

б

Таблица 1

Клинико - диагностические признаки синдрома поликистозных яичников в зависимости от формы заболевания

Клинические проявления СПЯ Патогенетические формы СПЯ

I группа "типнчнвя" форма абс ч % 2 группа "смешанная" форма абс ч % 3 группа 'центральная" форма абс ч */о

Нарушение менструального цикла -олигоменорея -опсоменорея -вторичная аменорея -гиперполименорея -гмпоменструальный синдром 40 100 13 32 15 38 10 25 2 5 48 95 14 28 20 40 14 27 59 98 28 46 23 38 1 2 6 10 1 2

Гирсутиэм 36 90 50 100 48 80

Угревая сыпь 5 13 36 71 3 5

Себорея 1 2 5 10 -

Ожирение 27 68 - 59 98

Головная боль - - 53 88

Все пациентки были обследованы по параметрам их физического и полового развития. Определение гирсутизма проводили с использованием диаграммы и шкалы О.Регптап, ] Оа1\уеу.

При оценке кольпоцитограммы, определяли индекс ороговевших клеток поверхностных слоев с пикнотическими ядрами - КПИ

Всем девушкам-подросткам исследовали гормональный статус путем определения концентрации следующих гормонов в периферической крови: ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола, прогестерона, кортизола, АКТГ, ДГЭА, ДГЭА-С, 17 ОП и соотношение ЛГ/ФСГ (обследования проводились в динамике) Концентрация гормонов в плазме периферической крови определялась с помощью автоматического иммунохемолюминисцентного анализатора 1ММ1ЛЛТЕ.

Г Проводились функциональные пробы с определением гормонального

фона до, и после исследования (пробы описаны в таб.2).

Состояние органов малого таза уточняли с помощью ультразвукового исследования, на аппарате А1ока ББО (Япония) с использованием трансабдоминального и/или трансвагинального датчиков При этом определялся размер матки, величина срединной маточной эхо-структуры (М- эхо), объём яичников, наличие тени от утолщённой капсулы, количество фолликулов, их расположение, размеры, наличие свободной жидкости в малом тазу. По данным УЗИ размеров яичников и матки вычислялся яичниково - маточный индекс (по стандартной методике)

В работе нами использовался большой спектр дополнительных методов обследования, а также проводился динамический мониторинг некоторых из них (УЗИ РЭГ, ЭЭГ MPT, КГ. гормональные исследования, определение инсулина и сахара крови)

Таблица № 2

Методы обследования, использованные у пациенток с СПЯ

Методы обследования Количество исследований

Определение кариопикнотического индекса ISO

Гормональный статус 520

УЗИ органов малого таза с определением 400

яичниково-маточного индекса

УЗИ надпочечников 50

Диагностические пробы

Гормональные

дексаметазоновая 73

АКТГ 4

прогестероновая 8]

Негормональные

кломифеновая 10

дифениновая 20

Глюкозо- толерантный тест 150

Электроэнцефалография 180

Реэнцефалография 180

Рентгенологическое исследование черепа в 99

двух проекциях

Исследование глазного дна 60

Магнитно-резонансная томография 9

головного мозга

Компьютерная томография головного мозга 9

(гипофиз)

Лапароскопия и биопсия яичников 15

Патоморфологмческие исследования 15

Всем пациенткам определяли базальный уровень инсулина и глюкозы в сыворотке крови и проводили глюкозо-толерантный тест Концентрацию глюкозы в крови определяли глюкозооксидантным методом экспресс-анализа на портативном глюкометре '"One Touch " тест-полосками "Lifesearr,_4iHpMbi "Johnson and Johnson" (США) Степень нарушений толерантности к глюкозе оценивалась согласно классификации, принятой ВОЗ.

Функциональное состояние различных отделов центральной нервной системы оценивали, сопоставляя данные визуального анализа электроэнцефалограмм (ЭЭГ), реэнцефалограмм (РЭГ), зарегистрированных до и после лечения Регистрация биоэлектрической активности головного мозга проведена при помоши I О-канального чернилопишущего электроэнцефалографа фирмы "NINON KONDEN" (Япония), используя моно - и биполярные способы отведения электродов (по общепринятой международной системе отведения 10-20) Запись биоэлектрической активности головного мозга осуществляли в общепринятых, стандартных условиях.

99 пациенткам былс проведено рентгенологическое исследование черепа в двух проекциях (турецкое седло) При осмотре рентгенограммы черепа обращали вниманием на наличие кальцификатов, пальцевых вдавлений, являющихся свидетельством гидроцефалии или перенесенной нейроинфекции.

9 пациенткам 3 группы с гиперпролактинемией проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) с целью диагностики патологии гипоталамо-гипофизарной области Преимущества МРТ заключаются в отсутствии воздействия на пациента ионизирующей радиации, практически полной безвредности, что имеет значение при обследовании детей.

15 из 40 пациенток с "типичной "формой СПЯ с лечебной целью проведена лапароскопия и биопсия яичников с использованием аппаратуры "Storz" и "Wizar" по общепринятой методике

Патоморфологическое исследование макропрепаратов выполняли по стандартной методике.

Полученные результаты подверглись статистической обработки с вычислением величин ошибок (M ± m), критерия Стьюдента (t) и показателя достоверности (р) Различия считались достоверными при р <0,05. Обработка цифрового материала произвэдилась на персональном компьютере "Pentium-Ill", использовался пакет стандартных компьютерных программ "Statistic 6,0".

Результаты исследования и и\ обсуждение.

Основной мотивацией обращения пациенток с СПЯ было нарушение менструального цикла Изучение становления менструального цикла у обследуемых девушек- подростков выявило во всех случаях своевременное менархе Доминирующим клиническим симптомом, возникающим с менархе или после относительно не большого периода регулярных менструаций,

является менструальная дисфункция - 97%. которая сочеталась с гирсутичмом в 90% случаев и ожирением в 68% наблюдений

Таблица № 3

Клинико-анамнестическая характеристика девушек-подростков с

синдромом поликистозных яичников.

Клннико- анач нссп 1чсскнс данные Патогенетические формы СПЯ

1 группа "типичная" форма 2 группа "смешанная" форма 3 группа "центральная" форма

Морфотип женский изосексуальный женский

Возраст появления вторичных половых признаков (лет) 8.7x0.8 11±1 9.2±0,8

Гнрсутное число 14.5±2.5 15,3= 3.7 13,7± 2.8

Развитие молочных желез (Ма) 3-4 1-2 3-4

Возраст менархе (лет) 11.7±0.3 13.7±0.3 12*1

Нарушение менструального цикла с менархе 100% 95% через 1.5-2 года. 98%

Индекс массы тела 26±2,5 21,75±2Л 40,5±4,1

При изучении анамнеза жизни девушек-подростков с СПЯ, обрашает на себя внимание высокая частота перенесенных инфекционных заболеваний в детстве. ОРВИ более 4 раз в год в 38 % случаев; ангины - 29 %, хронический тонзиллит - 21%, что выразилось в высоком инфекционном индексе у обследуемых девушек (более 3). Поэтому можно считать характерной особенностью преморбидного фона обследованных девушек высокую частоту инфекционных заболеваний. Различные эмоционально-стрессовые реакции в детском возрасте отмечены у 89 (59%) пациенток, которые в подавляющем большинстве случаев, наблюдались у девушек -подростков с "центральным" вариантом СПЯ

Определённое значение имеют сведения о возрасте родителей Так на момент родов их матери были в возрасте от 23 до 36 лет (29,5±6,5 лет), отпы - 22-40 лет (30,5*9,5 лет) Согласию данным литературы (124.149) возраст родителей играет определённую роль в формировании энзимного дефицита в ткани яичников при СПЯ, того его варианта, который трактуется как синдром Штейна-Левенталя.

ю

При изучении репродуктивной функции матерей, наблюдаемых нами пациенток, было выявлено, что нормальное течение беременности отмечено лишь > 60 (40%) женщин, \ остальных наблюдалась различная паюлогия Так наиболее часто отмечался токсикоз первой половины беременности - 48 (53,3%) человек, поздний гестоз у 30 (33,3%) человек, угроза прерывания беременности у 12 (13,3%) человек, что в 2-3 раза превышает популяиионные показатели. Анализ течения родового акта показал, что нормальное течение родов наблюдалось в 50,6% случаях. Среди осложнений родового акта следует указать на слабость родовой деятельности у 52,7% человек; преждевременное излитие околоплодных вод у 20,2%. Операция кесарева сечения была произведена в 12,1% случаях Следует обратить внимание на тот факт, что среди обследованных 13,3% девушек родились от матерей, страдающих СПЯ.

Изучение становления менструального цикла у обследуемых девушек выявило во всех случаях своевременное менархе, что наводит на мысль об относительно удовлетворительных стартовых характеристиках всех звеньев женской репродуктивной системы. Доминирующим клиническим симптомом, возникающим с менархе, является менструальная дисфункция-97% случаев, которая сочеталась с гирсутизмом в 90% случаев и ожирением в 68% наблюдений.

Гирсутизм - ниболее ранний и постоянный признак СПЯ (89% случаев). Особенностью клинических проявлений гиперандрогении в подростковом возрасте является последовательность и стадийность появления гирсутизма. Гирсутизм при СПЯ у подростков, появляется после менархе, в связи с пубертатным усилением функции яичников. Наклонность к развитию патологического оволосения на лице, нижних и верхних конечностях, обычно, проявляется спустя некоторое время после обнаружения менструальной дисфункции и постепенно прогрессирует. Надо отметить, что при СПЯ наблюдаются только гиперандрогенные дермопатии без вирилизации.

Другой распространённый признак, СПЯ- ожирение (68% случаев). У обследованных подростков с ожирением достоверно повышенной оказалась концентрация ДГЭА 20,5±3,5 нмоль/'л, которая положительно коррелировала с кортизолом 335,8 - 339,2 нмоль/л. Избыточная продукция ДГЭА в данном случае является следствием активации опиоидной регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. У 20 пациенток с избыточной массой тела имела место гиперинсулинемия (ГИ). Возраст у пациенток с ГИ не отличался от такового у пациенток с нормоинсулинемией, что может подтверждать первичность ИР, а также важную роль метаболических нарушений в патогенезе СПЯ У пациенток с ГИ выше был уровень не только тестостерона, но и ЛГ. Полученные данные совпадают с мнением исследователей, полагающих, что инсулин повышает чувствительность гипофиза к гонадолиберину. тем самым, способствуя избыточной секреции ЛГ (Богданова Е А., Телунц А В., 2002).

Современная литератора широко дискутируется вопрос о генезе ожирения при СПЯ Есть предположения, что в период пубертата в норме имеет место физиологическая инсулинорезистентность (ИР), возможно, как результат повышения уровня гормона роста, способствующего усиленному росту организма в этот период (Шилин Д.Е, 2004) У девочек с СПЯ ситуация осложняется предрасположенностью к ожирению, возможно за счет наследственного дефекта транедукции инсулин ового сигнала Считают, что транзиторная гиперинсулинемия и повышенный уровень ИПФР в пубертате, вызывают состояние подобное СПЯ, у определённого числа девушек-подростков. У большинства из них после окончания пубертата уровни инсулина и ИПФР снижаются, что приводит к исчезновению клинических проявлений и морфологических изменений в яичниках Однако, у некоторых девушек эти изменения приобретают прогрессирующий характер за счёт сохраняющейся гиперинсулинемии, которой отводится индуцирующая роль

При исследовании гонадотропиноь были получены следующие данные -концентрация ЛГ колебалась в широких приделах от 6,8 мМЕ/мл до 24 мМЕ/мл и была максимальной у девушек-подростков с выраженными проявлениями нарушений со стороны центральных отделов регуляции функции репродуктивной системы; уровень ФСГ- 3,2-12 мМЕ/мл; соотношение ЛГ/ФСГ-1,5- 2,5 мМЕ/мл. Гонадотропные гормоны регулируют процессы, лежащие в основе биосинтеза овариальных стероидов. По данным современной литературы, СПЯ развивается в организме девочек в результате нарушения физиологического ритма продукции гонадолиберинов То есть, в возникновении патологических симптомов, связанных с СПЯ в пубертатном периоде, по-видимому, играет роль не столько абсолютное количество ЛГ и ФСГ, сколько их соотношение, которое отражает состояние высших регуляторных центров (Trent М.Е., Rich М V, Austin S.B.,2003). У 20% обследуемых девушек-подростков индекс ЛГ/ФСГ был более 1,5, но менее 2. В норме ЛГ/ФСГ до менархе всегда меньше 1, более года после менархе колеблется от 1 до 1,5, более 2 лет - от 1,5 до 2 (Коколина В.Ф.,2001). Если для женщин фертильного возраста значение индекса ЛГ/ФСГ более 2 является патогномоничным для СПЯ, то для подростков ЛГ/ФСГ более 1,5 так же является патогномоничным для СПЯ.

У 12% пациенток был обнаружен высокий уровень пролактина - 1000-2500 мМЕ/л (в среднем 1750 мМЕ/л). Частота физиологической гиперпролактинемии в норме у подростков до сих пор не определена, поэтому указанная нами цифра (12%) является своего рода нормативным показателем для последующих исследований Как известно пролактин может быть дополнительным фактором, регулирующим секрецию надпочечниковых андрогенов По данным литературы у 40% больных с гиперпролактинемией имеются нарушения секреции и метаболизма андрогенов - повышение уровней ДГЭА и ДГЭА-С, что приводит к клинике гиперандрогении (Балаболкин М.И, Клебанова Е.М., Креминская В.М., 2002)

При анализе уровня тестостерона были получены следующие данные Так, уровень тестостерона был от 2.7 нмоль/л до 4.5 нмоль/л При этом не

всегда отмечалась корреляция между повышенным уровнем андрогенов, степенью гирсутизма и средним объемом яичника, что обычно наблюдается у взрослых пациенток У 20% обследуемых девушек-подростков содержание тестостерона соответствовало норме, но при этом наблюдались кожные проявления гиперандрогении, что может быть связано с биологическими эффектами андрогенов, либо с особой чувствительностью периферических тканевых рецепторов Эти эффекты зависят не только от способности связываться с глобулинами, но и от скорости образования более мощных 5а - редуцированных продуктов периферическими органами

Таблица Л®4.

Результаты гормонального обследования девушек-подростков с синдромом поликистозных яичников.

Гормональный Патогенетические формы СПЯ

статус 1 группа "типичная" форма 2 группа "смешанная" форма 3 группа "центральна*" форма

ЛГ, чМЕ/мл 12,9*6,1 13,5±3.8 22±1,9

ФСГ. мМЕ/чл 4.6± 1.4 6,5±2,2 10.2±1,8

ЛГ/ФСТ 2,0 ±1.4 1,7± 0.2 2.2± 0.3

Эстрадиол. пг' мл 93.84±5&,1 82,2x22.3 69,6*15.9

Прогестерон, нг/мл 16.6±3.4 8.85±7,5 11.4±7.2

Тестостерон, нчоль'л 3,4±0,6 3.9±0.58 3,6±0,61

ДГЭА, нчоль/л 15,2±8,8 34=1,2 20,5±3,5

Пролактин. ммЕ/л 75*12,32 <6± 10.62 1750 ±720.8

Кортизол. нмоль/л 319,45=108.5 409±П5.02 339,2± 124,1

Инсулин, чМЕ/л 62.15± 14.05 14.1±10,1 50,4±10,6

Глюкоза натощак, мчоль/л 4.45±0.6> 3,82±0,68 >±1,22

> ровснь глюкозы после глюкозотолсрантного теста ччоль л 5.85=1.3 4.2^0 7 5.92± 1.04

Поэтому только количественное определение уровня секретируемых гормонов не позволяет уточнить диагноз СПЯ у девушек-подростков Следовательно, необходимо комплексное обследование с применением УЗИ, диагностических проб и других методов исследования, которые дадут необходимую информацию о характере патологического процесса.

У подростков поликистозные яичники необходимо дифференцировать с мультикистозными Множественные кисты в яичниках считаются нормальным, физиологическим явлением в пубертате, они регрессируют параллельно с развитием овуляторной функции. Для повышения точности эхографической диагностики СПЯ выделяют количественные показатели -ЯМИ (в норме 3,5), в наших исследованиях Я МИ от 3,6 до 4,3, что имеет важное значение для уточнения диагноза СПЯ.

Таблица № 5.

Результаты УЗИ девушек-подростков с синдромом поликистозных

яичников.

УЗИ органов малого таза Патогенстическис формы СПЯ

1 группа "тнпичная"форма 2 группа "смешанная "форма 3 группа "центральная"

Размеры шейки матки, см 2.3=0.-5 2.2±0,1 2.4±0,1

Размеры матки, см. -длина -ширина -переднезааний размер 6.1 ±0.3 4,1±0,3 2,8±0,2 5.9 ± 0,3 3.4±0,3 2.5±0.3 4.5±0,3 2,8±0.3 1,9±0,3

Эндометрий, мм 9^2,5 8x1.5 7,5*4,2

Объем яичников. (смЗ) 11±1,2 10±1.2 12 ± 1,2

ЯМИ 3,7x0.2 3.6*0.2 4.1±0.2

У 35,3% пациенток на ЭЭГ были обнаружены изменения, свидетельствующие о дисфункции диэнцефальных, срединно-стволовых структур мозга У 10 пациенток выявлены выраженные изменения биоэлектрической активности мозга - на ЭЭГ зарегистрированы вспышки и разряды пароксизмальной активности. Неврологический статус характеризовался неврозоподобными состояниями, что выражалось в головной боли, общей слабости, снижении памяти, вегетативных нарушениях При проведении пробы с дифенином у 20 пациенток с СПЯ она оказалась положительной, поскольку отмечено снижение уровней ЛГ,

кортизола, тестостерона, улучшение показателей ЭЭГ, что расценивалось как наличие повышенной функциональной активности подкорковых структур

Следует отметить, чго проведение функциональных проб в современных условиях не всегда является целесообразным, так как требует длительного времени и может адекватно заменяться интегративным подходом ЭХО - графией яичников, оценкой гормонального профиля и лапароскопией, к тому же вариабельность характерная для пубертатного периода сводит к минимуму диагностическую ценность таких проб.

В настоящее время не вызывает сомнения наличие различных клинико - патогенетических вариантов СПЯ. Трудности диагностики связаны с тем, что функция яичников, надпочечников, гипоталамуса и гипофиза тесно переплетены друг с другом, и поражение любого из этих отделов репродуктивной системы не может не оказывать влияния на состояние других её звеньев. Поэтому в клинической практике почти не встречается изолированных нарушений функции яичников, надпочечников или гипоталамо-гипофизарной системы, а обычно имеет место преимущественное нарушение функции одной эндокринной железы в сочетании с более или менее выраженными нарушениями других сопряжённых функций По результатам проведённых исследований мы решили разделить обследуемых девушек-подростков на три патогенетические группы. В первую группу вошли 40 человек с "типичной" формой СПЯ, сопровождающейся яичниковой гиперандрогенией; во вторую группу - 50 человек со "смешанной" формой СПЯ, сочетанной формы с овариальной и надпочечниковой гиперандрогенией; в третью группу - 60 человек с "центральной" формой СПЯ, с выраженными проявлениями системных нарушений со стороны центральных отделов регуляции функции репродуктивной системы.

Поэтому терапия СПЯ осуществлялась с учётом этих патогенетических вариантов. В подростковом возрасте терапия "типичной" формы СПЯ должна быть направлена на восстановление менструальной функции, и проводиться с учетом наличия или отсутствия инсулинорезистентности, образа пищевого поведения. Терапия предусматривала два основных варианта лечения.

При нормальной массе тела без ГИ назначался - антиандрогенный эстроген-гестагенный препарат (диане-35) Во время приёма диане-35 ежемесячно отмечались умеренные кровянистые менструальноподобные выделения в течение 3-4 дней. Через 6 месяцев лечения наблюдали: снижение уровня тестостерона - 1,8±0,3 нмоль/л (до лечения 3,35±0,7 нмоль/л), ДГЭА - 11,75±3,25 нмоль л (до лечения 16,7±3,2 нмоль/л), концентрация ЛГ снизилась до 8,4±1.6 мМЕ/мл.

В тех случаях, где имелась избыточная масса тела и/или ИР использовались - сенситайзеры инсулина (метформин) в сочетании с мероприятиями по нормализации веса Лечение проводилось в течение 3-5 месяцев Терапия метформином переносилось хорошо, незначительные побочные явления в виде диареи и диспепсии наблюдались первые 2-3 дня

приема препарата и в последующем купировались самостоятельно Выбор метформина был обусловлен тем. что улучшает чувствительность тканей к инсулину. снижает уровень глюкозы в крови и тканях Одним из важных свойств метформина является способность повышать чувствительность тканей к инсулину за счёт снижения жировой и накопления мышечной массы тела на фоне проводимого лечения (Kay J.P., Alemazadeh R Т , 2001). Нами было установлено, что через 4 месяца приёма препарата отмечалось снижение уровня ЛГ до 9,6±1,4 мМЕ/мл (до лечения 17.6-1,4 мМЕ/мл), у 3 пациенток нормализовался менструальный цикл, у 2 других нормализация цикла произошла через 5 месяцев лечения.

У 22 больных с ожирением, гирсутизмом, нарушенным соотношением ЛГ/ФСГ без ИР использовался в качестве антиандрогенной, дегидратационной терапии верошпирон, механизм действия которого заключается в подавлении образования ДГТ из тестостерона в коже, волосяных фолликулах и сальных железах (Анциферов М.Б , 'Григорян О Р., Чернова Т.О., 2001). В результате проведенного лечения уровень тестостерона в крови снизился на 80% Терапия пациенток с гинекологической патологией и ожирением крайне затруднительна и не редко даёт неадекватную ответную реакцию на гормональную терапию Поэтому коррекция гинекологических нарушений имеет смысл только после предварительного уменьшения массы тела В процессе лечения нам удалось добиться уменьшения массы тела на 5-10% от исходного и стабилизации массы тела без дальнейшего нарастания.

Лапароскопия с лечебной целью была проведена у 15 (37,5%) из 40 больных с "Типичной" формой СПЯ Причем у 10 из 15 оперируемых пациенток имели избыточную массу тела, у 3 пациенток обнаружена ГИ Всем проводилось предварительное лечение, направленное на снижение массы тела и коррекцию метаболических нарушений Наиболее частая ошибка в ведении таких больных - попытка коррекции менструальной и репродуктивной функции (особенно стимуляции овуляции) без предварительного уменьшения массы тела При длительной стимуляции овуляции без соответствующей коррекции массы тела может развиться синдром истощения яичников Двум девушкам была выполнена клиновидная резекция яичников, с иссечением 2/3 коркового слоя (длительность их заболевания более 5 лет), и 12 пациенткам термокаутеризация яичников При лапароскопии использовали эндотермокоагулятор, так как его преимущества по сравнению с моно - или диатермокоагулятором состоит в том, что при этом температурном режиме происходит коагуляционный некроз тканей без их обугливания. При этом, негативной стороной диатермокоагуляции является деструктивное влияние на часть оставшегося фолликулярного аппарата яичника (Trent М.Е., Vrbikova J А . 2002)

После оперативного вмешательства у всех пациенток была менструальноподобная реакция, на третьи сутки наблюдался подъем базальной температуры до 37,1-37, 3° С, которая сохранялась в течение 5-8 дней На седьмые сутки после оперативного вмешательства отмечалось

снижение >ровня ЛГ в плазме до 9,5=.!,5 мМЕ/мл с одновременным повышением концентрации ФСГ до 5,75=^2,25 мМЕ/мл и эстрадиола до 160=38,24 пмоль/л В пяти случаях была проведена стимуляция овчляиии клостилбегидом . Всего в первой группе беременность наступила \ 5 (20,8%) девушек из 24 живущих половой жизнью Поэтому следует согласиться с мнением Ю.А Гурки на (1993) о том, что оперативное лечение у девочек с СПЯ следует оставлять в качестве последнего терапевтического мероприятия и производить в возрасте старше 16-17 лет.

Пациенткам второй группы, со "смешанной" формой заболевания, с целью коррекции менструального цикла и лечения кожных проявлений гиперандрогении назначалась циклическая гормональная терапия с применением диане-35. Это препарат выбора при СПЯ за счёт уникальной комбинации этинилэстрадиола с сильным антиандрогеном ципротероном ацетатом. Причём последний, кроме антиандрогенного действия, обладает выраженным антигонадотропным и гестагенным эффектом. Известно, что диане-35 увеличивает синтез в печени глобулина, связывающего половые стероиды, тормозит секрецию ЛГ гипофизом и снижает выработку тестостерона в надпочечниках, в результате чего снижается свободная фракция андрогенов сыворотки. Кроме того, входящий в состав диане-35 ципротерон ацетат конкурентно ингибирует тканевые рецепторы андрогенов, уменьшая тем самым проявления гидрогенизации. Такое сочетание свойств является оптимальным для его применения при СПЯ (Прнпепская В.Н., Серов В.Н., 1990).

Через 6 месяцев гормональной терапии наблюдали снижение интенсивности патологического роста и сальности волос, уменьшение угревой сыпи. У 35 (70%) больных гирсутное число до лечения составляло 15,5±2,5, после применения диане-35 снизилось до 13±1,5, что можно рассматривать как эффект от гормональной терапии. Уровень ЛГ в крови снизился на 5 день менструального цикла и составил 7,55±1,15 мМЕ/мл (до лечения 13,2±4,12 мМЕ/л). В то время как уровень ФСГ повысился 7,6-10,3 мМЕ/мл в то время как до лечения был 4,3±8,7 мМЕ/л. Отмечено значительное снижение концентрации тестостерона с 3,92±0,58 нмоль/л до 1,4- 2 нмоль/л, ДГЭА с 34±1,2 нмоль/л до 20-25 нмоль/л, 17-ОН -прогестерона с 13,3 до 9,5 нмоль/л. После отмены диане-35 пациенткам рекомендовали циклическую витаминотерапию на 3 месяца.

Надо отметить, что у пациенток второй группы одновременно со снижением андрогенов соотношение ЛГ и ФСГ нормализовались только через год от начала лечения, кроме того, было выявлено уменьшение гирсутизма и других кожных проявлений гиперандрогении, а гак же уменьшение размеров яичников Всё это может свидетельствовать о достаточной эффективности проведенной терапии.

У пациенток третьей группы с "центральной" формой синдрома поликистозных яичников превалирующей явилась терапия, направленная на

уменьшение массы тела и репляцию нарушений нейромедиаторного обмена.

Через 3 месяца терапии дифенином у 29 (70%) пациенток восстановился нормальный ритм менструального цикла У 20 из них на фоне лечения отмечено улучшение частотно-амплитудных характеристик основного ритма покоя (а-ритма) и нормализация его пространственного распределения; на ЭЭГ а-ритм приобрёл доминирующий характер Амплитуда его в задних отделах мозга снизилась с 90-120 до 60-80 мкВ; уменьшилась, а в некоторых случаях снизилась выраженность генерализованной медленноволновой активности. У 10 (4,2%) пациенток после лечения отмечено снижение влияния структур лимбического комплекса.

После 6 месячного курса лечения в 80% случаев отмечено снижение массы тела на 10-12 кг. Причём максимальное снижение произошло у девочек с наибольшей массой тела Все пациентки отметили уменьшение или исчезновение жалоб, связанных с нарушениями со стороны центральной нервной системы. При ЭЭГ и РЭГ выявлена положительная динамика.

При УЗИ органов малого таза отмечено некоторое уменьшение размеров яичников, ЯМИ снизился до 3,8-3,7 (до лечения 3,9-4,1). Заметные изменения в структуре яичников в виде уменьшения количества мелких фолликулов. Данные М-эхо соответствовали дню менструального цикла.

При исследовании гормональных параметров у 42 пациенток третьей группы, уровень ЛГ в крови снизился с 19,5±2,5 мМЕ/мл до 17,5±1,5 мМЕ/мл. При этом соотношение ЛГ/ФСГ составило 1:1. Концентрация тестостерона и экскреции 17-КС с мочой также заметно снизились

Сравнительный анализ полученых данных до и после 6 месячного лечения девушек дифенином убеждает в целесообразности использования препаратов нейромедиаторного действия для регуляции гипеггаламо-гипофизарных взаимоотношений.

Таким образом, на основании вышеизложенных данных можно сделать вывод о достаточной эффективности патогенетическиобоснованной терапии у девушек-подростков с СПЯ Применение препарата из группы сеситайзеров (метформина) у девушек-подростков с СПЯ и гиперинсулинемией приводит к ликвидации ГИ. Наблюдается отчётливое угнетение исходно избыточной секреции андрогенов, как в надпочечниках, так и в яичниках, но синтез всех других стероидных гормонов не нарушается В результате устраняется ингибируюший эффект андрогенов на гипофизарно-овариальную систему и собственно на фолликулярный аппарат яичников Уже к концу первого полугодия применения сенситайзеров, проявляется наиболее существенный эффект терапии СПЯ-восстанавливается регулярный менструальный цикл Применение лифенина у девушек-подростков с '"центральной" формой СПЯ приводит к нормализации ЭЭГ, снижению уровня тестостерона и индекса ЛГ/ФСГ, что убеждает в целесообразности использования его для регуляции гипоталамо-гипофизарны\ взаимоотношений

Выводы:

1 У девушек-подростков с СПЯ выявлены факторы, оказывающие влияние на дезадаптацию регуляторных механизмов репродуктивной системы в подростковом возрасте К ним относятся осложненное течение антенатального периода (60%), соматические заболевания (51%), стрессы (35%) У матерей обследованных девушек с СПЯ во время беременности и родов отмечались: угроза прерывания беременности (13,3%), токсикоз первой половины беременности (53.3%), поздний гестоз (33,3%), преждевременное излитие околоплодных вод - 20,2%; слабость родовой деятельности - 52,7% Среди матерей обследованных девушек 13,3% сами страдали СПЯ

^ 2 Первые проявления синдрома поликистозных яичников у девушек

встречаются в возрасте 14-15 лет (16%), но чаще от 16 до 20 лет (84%). Основными клиническими симптомами СПЯ у подростков являются -менструальная дисфункция (97%), гирсутизм (89%), ожирение (86%); гиперинсулинемия (13,5%).

3 Наиболее высокие показатели ЛГ и ФСГ выявлены в группе с "центральной" формой СПЯ (ЛГ-22,9±2,1 мМЕ/мл, ФСГ-10,02±1,8 мМЕ/мл). В 20% случаев индекс ЛГ/ФСГ составил 1,5-1,8 Для пациенток с гиперинсулинемией (13,5%) характерен высокий уровень тестостерона - 4,25 нмоль/л, против 3,5 нмоль/л у больных без метаболических нарушений. Высокие показатели глыкозы натощак отмечены у пациенток с "центральной" формой СПЯ (6,2 ммоль/л). Глюкозотолерантный тест положительный в группах с "типичной'" и "центральной" формами СПЯ.

4 Синдром поликистозных яичников у девушек-подростков характеризуется высоким яичниково-маточным индексом -3,7 против

' 3,4 у здоровых девушек (р<0,05).

Г

5. У 53 (88,3%) пациенток с '"центральной' формой СПЯ были изменения, свидетельствующие о дисфункции диэнцефапьных, срединно-стволовых

1 структур головного мозга; у 10 (16,6%) пациенток отмечены

выраженные изменения биоэлектрической активности мозга

6. Включение в комплексное лечение у девушек-подростков с "центральной" формой СПЯ препарата нейромедиаторного действия -дифенина способствует - улучшению частотно-амплитудных характеристик основного ритма покоя (а-ритма) При гормональном обследовании наблюдаегся снижение уровня ЛГ в крови до 18 мМЕ/мл против 21 МЕ/мл. нормализация соотношения ЛГ/ФСГ 1.5 против 2.3

до лечения (р<0,05). нормализация менструального цикла (70°о). снижение массы тела (8.8х],2 кг)

7. У девушек-подростков с СПЯ и гиперинсулинемией применение сенситайзера метформина приводит к ликвидации гиперинсулинемии снижению уровня ЛГ в два раза (9 МЕ/л против 17 МЕ/л до лечения), нормализации менструального цикла (90%), снижению массы тела (9 ±1,2 кг).

Практические рекомендации.

1 Девушки-подростки родившиеся от матерей с СПЯ составляют группу риска по развитию синдрома поликистозных яичников. В связи с чем, необходимо диспансерное наблюдение педиатра и детского гинеколога

2 При наблюдении девушек-подростков с СПЯ детским гинекологам, наряду с общепринятыми методами обследования, необходимо определять инсулин крови и проводить глюкозо-толерантный тест; для' точности эхографической диагностики СПЯ целесообразно определять яичниково-маточный индекс, а при диэнцефальных нарушениях необходимо проведение ЭЭГиРЭГ.

3. Тактика ведения пациенток с СПЯ должна быть индивидуальной При нормальной массе тела, без гиперинсулинемии, показано назначение диане-35 по 1 таб с 1 по 21 день цикла в течение 6-12 мес.; для имеющих избыточную массу тела и/или гиперинсулинемию - метформина по 500мг 3 раза в сутки, под контролем сахара крови в сочетании с мероприятиями по нормализации веса; у пациенток с признаками диэнцефальных нарушений - дифенин по 1 таб 2 разав день в комплексе с верошпироном по 100 мг/сутки с 14 по 26 день менструального цикла, в течение 4-6 месяцев.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Безуглова Н.Г Синдром поликистозных яичников у девушек и девочек-

подростков./ Мингалёва Н.В.//Научно-практическая конференция "Актуальные проблемы охраны здоровья матери и ребёнка", октябрь 1617,2003, Краснодар-Анапа, с.335-338.

2 Безуглова Н Г. Ведение девушек-подростков с синдромом поликистозных

яичников,/ Гуркин Ю.А, Мингалёва Н.В.//Журнал практического врача акушера-гинеколога, Волгоград 2004,№ 4,с 19-25.

3.Безуглова Н.Г. Синдром поликистозных яичников / Гуркин ЮА// Клинические лекции по детской гинекологии СПб.,2005.с 48-55

4.Безуглова Н Г Клинико-лабораторная характеристика девушек с гипоменструальным синдромом / Гуркин Ю А , Комлева Н В.// Журнал "Мать и дитя ", Кемерово 2005. №3.

Подписано в печать z< Я'Л* Формат 60x84 l/w

Объем 1 п.л._Тираж too экз._Заказ №■««<

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

Ii

I

í I

I

I

I

*

I !

РНБ Русский фонд

2006-4 30287