Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Применение пэгилированной аспарагиназы в циторедуктивной фазе индукционной терапии острого лимфобластного лейкоза у детей

На правах рукописи

ФУКС Ольга Юрьевна ПРИМЕНЕНИЕ ПЭГИЛИРОВАННОЙ АСПАРАГИНАЗЫ В ЦИТОРЕДУКТИВНОЙ ФАЗЕ ИНДУКЦИОННОЙ ТЕРАПИИ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА У ДЕТЕЙ

14.00.09 Педиатрия 14.00.29 Гематология я переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук__

003 164083

Москва, 2008

003164083

Работа выполнена в Федеральном научно-клиническом центре детской гематологии онкологии и иммунологии Росздрава (директор ФГУ «ФНКЦ ДГОИ» член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор А Г Румянцев)

Научные руководители

Доктор медицинских наук, профессор А И Карачунский Кандидат медицинских наук К Л Кондратчик

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор С А Маякова доктор медицинских наук, профессор Г Н Буслаева

Ведущее учреждение

ГУ Научный центр здоровья детей РАМН

Защита диссертации состоится "_"_2008 г в час

на заседании диссертационного совета Д208 050 01 в ФГУ «Федеральный Научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Росздрава по адресу 117997, Москва, Ленинский проспект, д 117,корп 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального Научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава по адресу 117997, Москва, Ленинский проспект, д. 117, корп 2 и на сайте www midg ru

Автореферат разослан "_"_2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Чернов В М

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Индукционная терапия - первый, наиболее опасный этап лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) Она представляет собой комбинацию одного из стероидных гормонов (дексаметазон, преднизолон или метилиреднизолон) с винкоалкалоидами (винкристин) и антрациклинами (дауяорубомицин), а в некоторых программах - с ферментными препаратами, расщепляющими Ь-аспарагин - Ь-аспарагиназой Как правило, в большинстве программ ПХТ Ь-аспарагиназа применяется на 2-3 неделе индукции Это классическая комбинация не менялась в течение многих пет от протокола к протоколу Индукция ремиссии начинается с так называемой предварительной (циторедукгивной) фазы, созданной для более медленного разрушения опухолевых клеток с целью профилактики тяжелого поражения почек - уратной нефропатии - и представляющей собой постепенное увеличение дозы стероидных гормонов

Для оптимизации лечения ОЛЛ в России в 1991 году совместно с клиникой Шарите (Берлин) был создан оригинальный отечественный протокол Москва-Берлин, одной из важных характеристик которого является интенсивное применение Ь-аспарагиназы (Карачунский 1999, 2007) Однако в программе Москва-Берлин, в отличие от многих других режимов аспарагиназа была удалена из индукционной терапии, так как многочисленными исследованиями было показано, что комбинация аспарагиназы с винкристином, даунорубомицином и стероидами является довольно токсичной

Дальнейший анализ результатов лечения ОЛЛ у детей в рамках мультицентрового исследования А1Х-МВ-91 /ВРМ-90 и ОЛЛ-МБ-2002 показал, что в индукции ремиссии в России существуют две основные проблемы

1 Высокий уровень индукционной летальности, составляющий более 4%, а в некоторых подгруппах пациентов группы стандартного риска достигающий 7% (по сравнению с ведущими гематологическими клиниками мира, где этот показатель колеблется в пределах 1%)

2 Поздний ответ на терапию Существенная часть пациентов достигает клинико-гематологической ремиссии только к 36 дню терапии, а это, в свою очередь, повышает риск развития инфекции на этапе индукционной терапии, поскольку в течение длительного периода у этих больных нормальному гемопоэзу

препятствует бластная инфильтрация костного мозга с вытекающей отсюда нейтропенией

Эти две проблемы тесно связаны между собой, так как ранний ответ на терапию приводит к более быстрому восстановлению нормального кроветворения, и, соответственно, уменьшает риск развития тяжелых инфекций

В связи с этим у нас возникла идея использовать самый специфичный при ОЛЛ препарат - Ь-аспараганазу - очень рано, на предварительной фазе терапии До сих пор в мире Ь-аспарагиназа на этапе циторедуктивной фазы не применялась. Есть данные о ежедневном введении этого препарата в начале индукции в течение 2 недель в ранних исследованиях кооперативной группы ВРМ, однако это было сопряжено с высокой токсичностью и в дальнейшем от этой идеи отказались (персональное сообщение Хенце, Гебель, 2007) Однако мы решили применить не нативную Сой-аспарагиназу, а другую фармакологическую форму - пэгилированную (ПЭГ) аспарагиназу Аспарагиназа является не цитостатиком, а ферментным препаратом, расщепляющим аспарагин, и поэтому сама по себе не вызывает миелотоксического эффекта Действие ПЭГ-аспарагиназы может продолжаться до 3 недель, и поэтому, в отличие от нативной, нет необходимости ее вводить многократно в течение индукции Мы рассчитывали, что такое раннее введение аспарагиназы, не сопряженное по времени с применением винкристина и даунорубомицина, длительной экспозицией стероидных гормонов, позволит избежать токсических проявлений такой комбинации препаратов При этом мы решили у больных группы стандартного риска, которые получали ПЭГ-аспарагиназу на 3 сутки терапии, антрациклины не использовать вовсе

С марта 2005 г в рамках текущего мультицентрового исследования Москва-Берлин-2002 была выделена группа пациентов, лечившихся в гематологических отделениях Москвы и Московской области, получавших уже на 3 день циторедуктивной фазы терапии однократно ПЭГ-аспарагиназу в дозе 1 ООО МЕ/м2 Произведена оценка непосредственной эффективности такой терапии по редукции бластных клеток на 15 день в костном мозге и по сравнительному анализу индукционной летальности и миелотоксичности Таким образом мы организовали и провели пилотное исследование в онкогематологических отделениях Москвы и Московской области, результаты которого изложены в данной работе Группу исторического контроля составили больные, лечившиеся по программе ОЛЛ-МБ-2002 до марта 2005 года в этих же клиниках

Целью настоящей работы является анализ эффективности ПЭГ-аспарагиназы в ранний период (3 сутки) индукционной терапии программы Москва-Берлин.

ЗАДАЧИ.

1 Оценить уровень достижения ремиссии и индукционную летальность у пациентов, получивших ПЭГ-аспарагиназу на 3 сутки терапии в сравнении с группой Исторического контроля

2 Изучить и сравнить ранний ответ на терапию в группе пилотного исследования и в группе исторического контроля в зависимости от группы риска, пола, возраста, иммунологического варианта ОЛЛ, инициального лейкоцитоза, применяемого в индукции кортикостероидного препарата.

3 Изучить и сравнить частоту и длительность эпизодов нейтропении, анемии, тромбоцитопении, оценить трансфузионную потребность у пациентов в группе пилотного исследования и в группе исторического контроля

4 Изучить частоту, длительность и тяжесть инфекционных эпизодов на этапе индукции у пациентов с применением ПЭГ-аспарагиназы и в контрольной группе

5 Оценить частоту проявлений специфической токсичности аспарагиназны на индукции и консолидации в зависимости от варианта индукционной терапии

НАУЧНАЯ НОВИЗНА В данном исследовании впервые в мире противоопухолевый препарат ПЭГ-аспарагиназа был использован очень быстро, а именно в самом начале на 3 сутки индукции Впервые в мире такое раннее применение ПЭГ-аспарагиназы позволило отказаться от введения антрациклинов, обладающих выраженной миелотоксичностью, у пациентов стандартного риска Аналйз эффективности и токсичности терапии показал, что применение ПЭГ-аспарагиназы в циторедуктивной фазе индукционной терапии достоверно ускоряет санацию костного мозга от бластных клеток, особенно у пациентов группы стандартного риска, что является важным фактором для уменьшения риска тяжелых инфекционных осложнений и может улучшить долгосрочный прогноз

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Проведенное исследование показало, что использование в циторедуктивной фазе препарата ПЭГ-аспарагиназы и отказ от применения антрациклинов не ухудшает результаты лечения детей с ОЛЛ Исследование является значимым компонентом

оптимизации терапии OJIJI в России и важным этапом в создании нового мультицентрового контролируемого клинического исследования МБ-2008 АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены на рабочих совещаниях Кооперативной группы по лечению ОЛЛ (июнь 2006 г, июнь 2007 г), научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии» Союза Педиатров России (сентябрь 2006 г), VII Всероссийском совещании руководителей центров (отделений) детской гематологии/онкологии, ноябрь 2006 г , Москва, 49-ом ежегодном совещании Американского общества гематологов (ASH) Атланта, США, декабрь 2007 г Диссертация апробирована на научно-практической конференции научных сотрудников ФГУ «ФНКЦ ДГОИ», МДГКБ, РДКБ 13 ноября 2007 года По материалам диссертации опубликовано 6 работ

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на _страницах машинописного текста и состоит из

введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, пяти глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций,

приложения, библиографического указателя, включающего_работу отечественных

и _ зарубежных авторов и списка сокращений Работа иллюстрирована _

таблицами, рисунками и двумя выписками из историй болезни пациентов

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Федеральный Научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Росздрава (директор ФГУ «ФНКЦ ДГОИ» - член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор А Г Румянцев) на базах детских отделений гематологии/онкологии Морозовской детской городской клинической больницы г Москвы (главный врач - В Л Фомина), Российской детской клинической больницы Минздрава РФ (главный врач - проф Н Н Ваганов), Московского областного онкологического диспансера г Балашиха (главный врач к м.н Р Ф Савкова)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы в методы исследования Пациенты

В пилотное исследование были включены пациенты с впервые диагностированным ОЛЛ, которые были зарегистрированы с 2203 2005 г по 25 08 2006 г в трех гематологических клиниках Москвы и Московской области Морозовской детской клинической больнице (зав отделением к м н Кондратчик К Л ), Российской детской клинической больнице (заведующие онкогематологическими отделениями д м н Мякова Н В , к м н Литвинов Д В ) и Московском областном онкологическом диспансере (зав отделением к м н Инюшкина ЕВ) Эти первичные пациенты при условии соответствия критериям включения в исследование составили так называемую экспериментальную группу Группу исторического контроля составили все пациенты с ОЛЛ, зарегистрированные в этих же клиниках с мая 2002 г по март 2005 г

Первоначально в двух группах пациентов оказалось 415 больных ОЛЛ Однако по различным причинам 38 человек были исключены из исследования Данные о включении пациентов в анализ представлены в табл. 1 Таблица 1 Пациенты исследования

Показатель Количество

больных

Общее количество больных с ОЛЛ 415

Причина исключения из анализа

Предшествующая химиотерапия 9

Тяжелые сопутствующие заболевания 7

Смерть до начала терапии 2

Отказ от лечения 1

Изменение инициальной терапии 9

Перевод в клинику, не участвующую в исследовании 4

Ошибка диагностики б

Возраст до 1 года 15

ВСЕГО В АНАЛИЗ ВКЛЮЧЕНО 362

В том числе

Без использования ПЭГ-аспарагиназы 261

С использованием ПЭГ-аспарагиназы 101

Из таблицы видно, что из 362 больных, включенных в анализ, 261 включены в группу исторического контроля, а 101 составили экспериментальную группу В анализ не включены пациенты группы высокого риска, так как тактика лечения этих детей существенно отличается от остальных больных ОЛЛ, эта группа малочисленна,

разнородна, статистически значимых различий на таком количестве больных выявить невозможно.

Включение пациентов в исследование по клиникам представлено в табл 2 Таблица 2. Распределение пациентов по клиникам

Клиники Гр ист контроля п период Эксп гр п период Всего п

МДГКБ 97 05 2002 - 042005 51 05 2005 - 082006 148

РДКБ 16 отд 41 05 2002 - 03 2005 9 03 2005 - 08 2006 50

РДКБ 27 отд 41 06 2002 - 03 2005 17 04 2005 - 08 2006 58

МООД 82 05 2002 -1I 2005 24 11 2005 - 08 2006 106

Всего 261 101 362

Описание протоколов

Терапия протокола ОЛЛ-МБ-2002 включает курс индукции, три курса консолидации, для группы промежуточного и высокого риска - краниальное облучение и поддерживающую терапию Общая продолжительность лечения составляет 2 года Больные распределяются на 3 группы риска

Группа стандартного риска (SRG) к этой группе относятся пациенты, соответствующие всем следующим критериям

1 Инициальный лейкоцитоз менее 50 000/мкл,

2 Возраст более 1 года,

3 Нет инициального поражения ЦНС,

4. Нет pre Т/Т-иммуноподварианта OJIJI и/или поражения средостения,

5 Нет транслокаций t(4,11) и/или t(9,22) по данным молекулярно-генетического исследования костного мозга,

6 Ремиссия на 36й день терапии

Группа промежуточного риска (ImRG) к этой группе относятся пациенты без t(4,11) и/или t(9,22), достигшие ремиссии на Збй день терапии, для которых верен хотя бы один из ниже приведенных критериев

1 Инициальный лейкоцитоз более 50 000/мкл,

2 Возраст менее 1 года,

3 Инициальное поражение ЦНС,

4 Pre Т/Т-иммунологический вариант ОЛЛ и/или увеличение средостения

Группа высокого риска (HRG): к этой группе относятся пациенты, для которых верен хотя бы один из ниже приведенных критериев:

1. Наличиеt(4;ll)

2. Наличие t(9;22),

3. Отсутствие ремиссии на 36й день терапии

Подробно протокол описан в тексте диссертации в главе «Материалы и методы». Схемы индукционной терапии для двух групп пациентов представлены на рис. 1 для группы стандартного риска и на рис. 2 для группы промежуточного риска.

У пациентов группы исторического контроля индукция ремиссии состояла из 4 недельного приема одного из стероидных препаратов (дексаметазон 6 мг/м2, медрол 60 мг/м2 или медрол 120 мг/м2). 5 еженедельных введений винкристина, и применения даунорубомицина в дозе 45 мг/м2 на 8 день для группы стандартного риска и на 8 и 22 дни для пациентов промежуточного риска. Консолидация состоит из трех 6-недельных циклов приема 6-меркаптопурина, еженедельного введения метотрексата и L-аспарагиназы, прерывающихся двухнедельными реиндукционными курсами, состоящими из приема дексаметазона и двух введений винкристина. После консолидирующей терапии пациентам промежуточного риска проводилось краниальное облучение, затем для промежуточного и стандартного риска -поддерживающая терапия, состоящая из 6-недельных циклов приема 6-меркаптопурина, еженедельного введения метотрексата, прерывающихся двухнедельными реиндукционными курсами, состоящими из приема дексаметазона и двух введений винкристина. Общая продолжительность лечения составляет 2 года.

REO- DNR+ ARM: HISTORICAL CONTROL Т!Т I i I

PEG1000Uím2 No DNR45mg/m2 If

VCR 1 , 5 m g/m 2 DEXAe mg/m2

TIT 1

PEO 1 ООО U / m 2

DNR45me'm2

VCR 1 .5 mg/m2 D E X A 6 m g / m 2 . BMP" ¿

PEG+ DNR- - ARM

1 » 1 4 I

« ,?ВМ oí

No

О •0 О О

Рисунок I. Схемы индукционной терапии для группы стандартного риска.

Принципиальное отличие индукции в экспериментальной группе заключалось в том, что всем пациентам на 3 день индукционной терапии вводилась ПЭГ-аспарагиназа в дозе 1 ООО МЕ/м2; при этом пациенты группы стандартного риска даунорубомицин получали вообще. Этот препарат вводился больным только в том случае, если на 15 день терапии в миелограмме у них было более 10% бластных клеток; пациенты промежуточного риска получали 2 введения даунорубомицина на 8 и 15 дни на индукции, но, в отличие от пациентов исторического контроля в дозе 30 мг/м2

PEG- DNR+ ARM: HISTORICAL CONTROL TIT I 1 > t 1 !

P£G 1000 U/m2 No

DNR45mg/m2 'W "W

VCR1.Smg/m2 ^ -JJ JJ ^

PEG 1000 U/m2 ^ DNR30mg/m2 ^

VCR1.5nng/m2 ,0, ^ ^ "O" Q DEXA6 rng/m2 nl^-

В M P & fij. __ _

Day 13 8 15 22 29 36 43

Рисунок 2. Схемы индукционной терапии для группы промежуточного риска.

Анализ результатов

Анализ результатов лечения проводился по данным собственной клинической работы и историям болезни детей. Результаты терапии ОЛЛ с применением ПЭГ-аспарагиназы и без оценивались по скорости и проценту достижения полной ремиссии (CR), количеству рецидивов, показателям летальности на индукции и в ремиссии, числу детей, находящихся в полной продолжительной ремиссии (ППР), а также по кривым бессобытийной выживаемости, построенным по методу Каплан-Майер. Для проведения сравнительной оценки результатов терапии были изучены следующие параметры:

Ранняя смерть - количество детей, погибших в первые 60 дней от начала индукционной терапии.

Отсутствие ответа на терапию - количество детей, имеющий на 36 день более 5 % бластных клеток

Полная ремиссия — количество детей, имеющий на 36 день терапии 5 % и менее бластных клеток в костном мозге

Ответ на терапию на 8 день - количество детей, имеющих на 8 день терапии в периферической крови более 1 ООО бластных клеток в мкл

Ответ на терапию на 15 день - количество детей, имеющих на 15 день в миелограмме более 5% и более 10% бластов, что Мы выбрали для оценки раннего ответа на терапии уровень бластных клеток в 5%, служащий критерием ремиссионного статуса и уровень в 10%, поскольку он является в протоколе СШЛ-МВ-2002 критерием для дополнительного введения антрациклинов, а также снижает вероятность погрешности при подсчете миелограммы

В анализ результатов лечения и ответа на терапию включены 261 пациент из группы исторического контроля и 101 пациент экспериментальной группы

Анализ токсичности терапии Для проведения сравнительной оценки токсичности были изучены следующие параметры

Гематологическая токсичность процент больных с эпизодами нейтропении ниже 500/мкл и длительностью более 10 дней, медиана длительности нейтропении, процент больных с эпизодами анемии Нв <70 г/л, тромбоцитопении <20 тыс/мкл В анализ гематологической токсичности включено 186 пациентов группы исторического контроля и 99 пациентов экспериментальной группы Трансфузонная потребность процент больных, получавших трансфузии эритроцитной массы, тромбоконцентрата, свежезамороженной плазмы, альбумина, суммарное количество трансфузий, приходящихся на одного больного (среднее и медиана)

Показаниями к трансфузиям эритромассы согласно протоколам является содержание Нв ниже 80 г/л, к трансфузиям тромбоконцентрата - количество тромбоцитов ниже 20 тыс/мкл

В анализ трансфузионной потребности включено 79 пациентов группы исторического контроля и 93 пациента экспериментальной группы

Инфекиионные эпизоды в нашем исследовании мы оценивали длительность инфекционных эпизодов длительность лихорадки, наличие очага инфекции, длительность антибактериальной терапии, частоту грибковых инфекций, частоту

тяжелых инфекций, к которым мы отнесли эпизоды, сопровождающиеся нарушением гемодинамических показателей, необходимостью кардиотонической терапии, наличием дыхательной недостаточности, судорог, нарушениями сознания Менингит, инвазивные микозы мы также отнесли к тяжелым инфекциям

В анализ инфекционных эпизодов включено 192 пациента группы исторического контроля и 99 пациентов экспериментальной группы

Спеиифическая токсичность аспарагиназы Специфическое токсическое воздействие аспарагиназы оценивалось по количеству детей с аллергическими реакциями различной степени тяжести на консолидирующей терапии после применения ПЭГ-аспарагиназы, случаи гипергликемии с возможным развитием сахарного диабета на индукционной, консолидирующей терапии, тромбозы, панкреатит, частоту развития гипопротеинемии, гипоальбуминемии, гипонатриемии

В анализ биохимических изменений включено 180 пациентов группы исторического контроля и 97 пациентов экспериментальной труппы

Диагностика и определение событий Диагноз ОЛЛ ставился на основании морфологического, цитохимического и иммунологического исследования костного мозга пациентов при наличии бластоза более 25%, с лимфобластными цитохимическими и иммунологическими характеристиками опухолевого субстрата Диагноз поражения ЦНС ставился при наличии более 5% лимфобластов в цитопрепарате и цитозе более 5 клеток/мкл Поражение средостения диагностировалось на основании увеличения лимфоузлов на рентгенограмме грудной клетки

Регистрация ремиссии проводилась при наличии в костномозговом пунктате менее 5% бластных клеток при полиморфной цитологической картине костного мозга, нормальном анализе крови и отсутствии экстрамедуллярных проявлений лейкемии Смерть в индукции определялась как летальный исход в течение первых 60 дней терапии Рефрактерными к терапии (nonresponder) считались пациенты, не достигнувшие ремиссии на 36 день терапии Рецидив регистрировался при определении более 25% бластов в костном мозге после достижения ремиссии Пациент считался выбывшим из-под наблюдения (Lost to follow up - LFU) при отсутствии информации о нем более 1 года

Анализ достоверности различий по процентному соотношению больных, по средним и медианам проводился с помощью двухвыборочного t-критерия и непараметрическим методам статистики, таким как %2-квадрат, тест Фишера, критерий

Манна-Уитни, медианный критерий Анализ результатов проводился с использованием программы для статистической обработки данных STATISTICA for Windows 60 и GraphPad Prizm 3 0

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Инициальные характеристики пациентов

Инициальные клинические характеристики пациентов в зависимости от возраста, пола, группы риска, иммунологического варианта ОЛЛ, инициального лейкоцитоза и распределение их в зависимости от варианта стероидной терапии представлены в табл 3

Таблица 3 Инициальные характеристики пациентов и распределение их в зависимости от стероида в индукции

Группа истор контроля 11=261 Экспериментальная группа п=101 Р

п % п %

Возраст, годы 1-10 лет 192 73,6 87 86,1 0,0118

>10 лет 69 26,4 14 13,9

Пол Мальчики 144 55,2 60 59,4 0,4809

Девочки 117 44,8 41 40,6

Группа риска SRG 163 62,5 69 68,3 0,3296

ImRG 87 33,3 28 27,7 0,3173

HRG 11 4,2 4 4,0 0,5267

Иммунологический вариант В-линейный 222 85,1 91 90,1 0,2344

Т-линейный 32 12,3 9 8,9 0,4606

Инициальный лейкоцитоз <50 тыс/мкл 194 74,3 78 77,2 0,5910

>=50 тыс/мкл 67 25,7 23 22,8

Стероид в индукции DEXA б 92 35,2 41 40,6 0,3950

Medrol 60 89 34,1 39 38,6 0,4625 0,0678

Medrol 120 80 30,7 21 20,8

Статистически значимых различий в двух группах пациентов по возрастным, половым характеристикам, группе риска, иммунологическому варианту, инициальному лейкоцитозу получено не было, за исключением того, что в группе с использованием ПЭГ достоверно больше было пациентов в возрасте до 10 лет, чем в группе исторического контроля В группе с использованием ПЭГ меньше пациентов получали индукцию с медролом в дозе 120 мг/м2 (р=0,07)

Анализ результатов терапии

Результаты индукционной терапии представлены в табл 4

Таблица 4 Результаты индукционной терапии в зависимости от рукава исследования

Событие Гр ист. контроля Эксп. группа Р

N % п %

Всего 261 100 101 100

Ранняя смерть 6 2,3 1 1,0 0,6783

Отсутствие ответа 2 0,8 1 1,0 1,0000

Полная ремиссия 257 98,5 99 98,0 1,0000

Видно, что хотя по уровню индукционной летальности различия между двумя группами и оказались статистически недостоверными, однако она оказалась ниже в экспериментальной группе по сравнению с таковой в группе исторического контроля, достигнув «психологически важного уровня» в 1% Никаких различий по отсутствию ответа и по уровню достижения ремиссии не получено

Результаты лечения за 5-летний период наблюдения в группе исторического контроля и за 2-х летний период наблюдения в экспериментальной группе представлены в табл 5 Сравнительный анализ выживаемости между двумя группами оказался возможен только с помощью метода Каплан-Майер и представлен на рис 3

Таблица 5 Результаты лечения в зависимости от рукава исследования

События Гр ист. контроля Эксп гр

N % п %

Всего 261 100 101 100

Рецидив 41 157 2 20

Смерть в ремиссии 4 15 3 30

2 08 0 0

ССЯ 226 86.6 94 931

Видно, что никаких статистически значимых различий нет, однако за 2,5 -летний период наблюдения бессобытийная выживаемость оказалась 89% в экспериментальной группе, в то время как за этот же период в группе исторического контроля этот показатель составлял только 84%

Результаты индукционной терапии в зависимости от группы риска представлены в табл б и 7 Как видно из таблиц, никаких статистически значимых различий в двух группах исследования обнаружено не было, хотя индукционная летальность у пациентов стандартного риска оказалась ниже в экспериментальной группе, чем в группе исторического контроля

а

«Г 70-

- PSG- PEG»

-261 103 живы (76%t3%) -НИ 90 ЖИВЫ 489%±3%)

Рис 3 Бессобытийная выживаемость в двух группах пациентов

Таблица 6. Результаты индукционной терапии пациентов группы стандартного риска

События Группа ист конт орического роля Экспериментальная группа Р

N % п %

Всего 163 100 69 100

Ранняя смерть 6 3,7 1 1,4 0,6772

Отсутствие ответа 0 0

Полная ремиссия 157 96,3 68 98,6 0,6772

Кривые бессобытийной выживаемости пациентов группы стандартного риска представлены на рис 4 Двухлетняя EFS в группе с использованием ПЭГ-аспарагиназы также выше, чем в группе исторического контроля Различия статистически не значимы (р=0,7552)

— PEG- n=161, 121 жиаы (76%±4%)

- - PEG* n=69 64 живы <92%±3%)

Рис 4 Бессобытийная выживаемость пациентов группы стандартного риска У пациентов промежуточной группы риска случаи ранней смерти зарегистрированы не были, у всех пациентов достигнута полная ремиссия

События, регистрировавшиеся у пациентов стандартного и промежуточного риска представлены в табл 8,9

Таблица 7 Результаты индукционной терапии пациентов группы промежуточного риска

События Группа ист. контроля Эксп группа

N % п %

Всего 87 100 28 100

Равняя смерть 0 0 0 0

Отсутствие ответа 0 0

Полная ремиссия 87 100 28 100

Таблица 8 Результаты лечения пациентов группы стандартного риска

События Группа ист контроля Эксп группа

N % п %

Всего 163 100 69 100

Рецидив 22 13,4 0 0

Смерть в ремиссии 2 1,23 1 1,45

ИГО 1 0,61 0 0

ОСИ 138 84,7 68 98,6

аблица 9 Результаты лечения пациентов группы промежуточного риска

События Группа ист. контроля | Эксп. группа

N % п %

Всего 87 100 28 100

Рецадив 13 14.9 1 36

Смерть в ремиссии 1 И 1 3.6

0 0 0 0

сся 73 83 9 26 92 9

Ранний ответ на терапию

Ранний ответ на терапию мы оценивали по скорости элиминации бластов из костного мозга, а именно по таким показателям, как количество бластов в периферической крови на 8 день, процентное содержание бластов в миелограмме на 15 день Данные по всем пациентам в целом представлены в табл 10 Из таблицы видно, что количество пациентов с плохим ответом на 15 день терапии (в миелограмме более 5% и более 10% бластных клеток) оказалось в экспериментальной группе почти в 2 раза меньше, чем в группе исторического контроля (р<0,05) Количество пациентов, у которых на 8 день лечения в периферической крови было более 1000 бластов в 1 мкл, в экспериментальной группе было также значительно меньше, чем в контрольной, различия близки к достоверным

Таблица 10 Ответ на терапию в зависимости от варианта индукционной терапии

Показатель Гр. исг контроля Эксп.группа Р

Всего п=261 % п=101 %

>=1000 бластов/мкл крови на 8 день 19 7.3 2 2 0 0761

>5% бластов на 15 день в миелограмме 91 34.9 16 15.8 0 0003

>=10% бласпгов на 15 день в миелограмме 56 21.5 12 11.9 0.0367

Ответ на терапию в зависимости от группы риска

В табл И представлены результаты анализа ответа на терапии в группе стандартного риска количество детей с плохим ответом на 15 день (более 5 и 10% бластов в миелограмме), в экспериментальной группе почти в три раза меньше, чем в группе исторического контроля (р<0,05)

Таблица 11 Ранний ответ на терапию в группе стандартного риска

Группа Эксп Р

Показатель ист.контроля группа

Всего п=163 % п=69 %

>=1000 бластов/мкл крови на 8 день 3 1,8 0 0 0,5565

>5% бластов на 15 день 54 33,1 8 11,6 0,0006

>=10% бластов на 15 день 35 21,5 6 8,7 0,0231

Количество пациентов промежуточного риска, у которых в миелограмме на 15 день терапии было более 5 и 10% бластных клеток, в экспериментальной 1руппе оказалось меньше, чем в контрольной группе, однако эти различия оказались статистически не значимыми (табл 12)

Таблица 12 Ранний ответ на терапию в группе промежуточного риска

Показатель Гр ист.контроля Эксп. группа Р

Всего п=87 % п=28 %

>=1000 бластов/мкл крови на 8 день 13 14,9 1 3,6 0,1822

>5% бластов на 15 день 29 33,3 6 21,4 0,3449

>=10% бластов на 15 день 16 18,4 4 14,3 0,7777

Ранний ответ в зависимости от различных характеристик пациентов

В табл 13 представлены результаты анализа ответа на терапию в зависимости от пола Выявлено, что количество пациентов, в миелограмме которых на 15 день отмечалось более 5% бластов, в экспериментальной группе было достоверно меньше, чем в группе исторического контроля и у мальчиков и у девочек (р<0,05) Также обнаружено, что если количество девочек с плохим ответом на 15 день в группе

исторического контроля было весьма велико, то в группе с использованием ПЭГ-аспарагиназы их число сократилось почти вдвое (р<0,05) Таблица 13 Ранний ответ на терапию в зависимости от пола

Показатель Мальчики Девочки Р

Гр ист контроля Эксп группа Гр ист контроля Эксп группа

N % п % п % п %

Всего 144 100 60 100 117 100 41 100 0,4801

>=1000 бластов/мкл на8д 8 5,6 2 3,3 11* 9,4 0* 0

>5% бластов на 15 день 42*' 29,2 9* 15,0 41,9 »7** 17,1 '0,0370

>=10% бластов на 15 день 211 14,6 6 10,0 35***1 29,9 б*** 14,6 '0,0038

Р *0,0345 *0,0675 **0,0044 ***0,0637

Таблица 14 Ранний ответ на терапию в зависимости от возраста

1-9 лет >=10 лет Р

Показатель Гр ист контроля Эксп группа Гр ист контроля Эксп группа

N % П % П % П %

Всего 192 100 87 100 69 100 14 100

>=1000 бластов/мкл на8д 14* 7,3 0*' 0 5* 7,2 2*' 14,3 '0.0180

>5% бластов на 15 день 72** 37,5 ю**2 11,5 19** 27,5 5**2 42,9 20 0087

>=10% бластов на 15 день 42*** 21,9 ф***3 9,2 14*** 20,3 4***3 28,6 З0.0603

Р *0,00б4 **<0,0001 ***0 ОШ *03359 **0 3385 ***0.4908

Анализируя ответ на терапию в разных возрастных группах, мы получили, что в группе пациентов старше 1 года но младше 10 лет количество детей с хорошим ответом на 15 день в экспериментальной группе достоверно больше, чем в контрольной Количество детей старше 10 лет, у которых в миелограмме на 15 день лечения отмечалось более 5% и более 10% бластов, в экспериментальной группе также было больше, чем в группе исторического контроля, однако эти различия оказались статистически не достоверными Также было обнаружено, что количество детей младше 10 лет с плохим ответом на 15 день оказалось достоверно меньше по сравнению с таковым у пациентов старшей возрастной группы, получивших введение ПЭГ на индукции При этом таких различий в группе исторического контроля не было (табл 14)

Анализируя ранний ответ на терапию в зависимости от инициального уровня лейкоцитов в крови, мы получили, что в группе детей с инициальным лейкоцитозом

менее 50 тыс/мкл было достоверно меньше пациентов, получивших ПЭГ-аспарагиназу в циторедуктивной фазе лечения и имеющих на 15 день лечения более 5% и более 10% бластов в костном мозге В группе с инициальным лейкоцитозом 50 и более тыс/мкл эти различия статистически не значимы Также видно, что количество пациентов с плохим ответом на 15 день с инициальным лейкоцитозом менее 50 тыс/мкл меньше, чем пациентов с гиперлейкоцитозом (р<0,05) (табл 15)

Таблица 15. Ранний ответ на терапию в зависимости от инициального лейкоцитоза

<50 тыс/мкл >=50 тыс/мкл Р

Показатель Гр ист контроля Экс. группа Гр ист контроля Экс. группа

N % 11 % П % п %

Всего 194 100 78 100 67 100 23 100

>=1000 бластов/мкл на 8.день 3*1 1,5 О*2 0 16*1 23,9 2*' 8,7 '<0,0001 20.0501

>5% бластов на 15 день в миелограмме 65**' 33,5 10**2 12,8 26**' 38,8 6**г 26,1 '0.4591 20 1897

>=10% бластов на 15 день в миелограмме 40***1 20,6 7***г 9,0 26***1 23,9 21,7 '0 6060 20.1377

Р »0,5598 **0,0005 ***0,0215 »0,1416 **0,3209 ***1,0000

При анализе ответа в зависимости от иммунологического варианта бластных клеток обнаружено, что количество детей с В-линейным лейкозом, в миелограмме которых на 15 день лечения было более 5% и более 10% бластов в костном мозге, меньше в группе с использованием ПЭГ (р<0,05) При Т-линейном варианте ОЛЛ эти же различия статистически не значимы В группе исторического контроля количество пациентов с бластозом >1000/мкл периферической крови на 8 день лечения, меньше у пациентов с В-линейным иммунологическим вариантом (табл 16)

При анализе ответа на терапию в зависимости от применяемого в индукции кортикостероида, получены следующие данные количество пациентов с плохим ответом на 15 день (более 5% и 10% бластов в миелограмме) в экспериментальной группе оказалось значительно меньше, чем в группе исторического контроля у больных, получавших дексаметазон и медрол в дозе 120 мг/м2/сут У пациентов, экспериментальной группы получавших медрол в дозе 60 мг/м2 таких больных также было меньше При сравнительном анализе ответа при различных режимах кортикостероидной терапии статистически достоверных различий не выявлено (табл 17)

Таблица 16 Ранний ответ на терапию в зависимости от иммунофенотипического

варианта ОЛЛ

Показатель В-линейный Т-линейный Р

Гр ист контроля Экс группа Гр ист контроля Экс группа

N % П % п % п %

Всего 222 100 91 100 32 100 9 100

>=1000 бластов/мкл на 8 день 11*' 5,0 г*1 2,2 б*1 18,8 0*2 0 '0,0113 21,0000

>5% бластов на 15 день в миелограмме 75**' 33,8 14**2 15,4 14**' 43,8 2**2 22,2 '0,3222 г0,6333

>=10% бластов на 15 день в миелограмме 44***1 19,8 12,1 j0***i 31,3 1***2 ИД 'ОД 649 г1,0000

Р *0399 **0,0009 ***0,1402 »0,3090 **0,4409 ***0,4008

Таблица 17 Ранний ответ на терапию в зависимости от применяемого кортикостероида

в индукции

DEXA 6 MEDROL 60 MEDROL 120 Р

Гр ист контроля Экс. Гр ист Экс. Гр ист Экс.

группа контроля группа контроля группа

Показатель п % П % П % 11 % П % п %

Всего 92 41 89 39 80 21

>=1000 бластов на 8.день 9*** 98 1 24 5««* 56 1 26 5 63 0 0 ***0.4059

>5% бластов на 15 день в миел 35* 38 0 7* 171 25* 281 7* 17 9 31* 38 8 2* 95

>=10% бластов на 15 день 24** 261 5** 12.2 14 15 7 5 12 8 18** 22 5 2** 95

Р ♦00166 **0 1101 *0 2715 *0.0168 **0 2321

АНАЛИЗ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ТОКСИЧНОСТИ И ПОТРЕБНОСТИ В ТРАНСФУЗИЯХ Эпизоды анемии и трансфузии эритроцитной массы

Количество пациентов с эпизодами анемии с НЬ<70г/л в группе исторического контроля было достоверно больше, чем в экспериментальной группе (рис 5)

Рисунок 5. Эпизоды анемии НЬ <70 г/л на этапе индукции.

При анализе частоты эпизодов анемии по группам риска выявлено, что в группе стандартного риска количество детей с эпизодами снижения Нв ниже 70 г/л, получивших ПЭГ в индукции, было меньше, чем в группе исторического контроля, однако различия не были статистически значимыми.

В группе промежуточного риска число пациентов экспериментальной группы с эпизодами анемии с Нв ниже 70 г/л было достоверно меньше, чем в контрольной группе (рис. 5).

Никаких различий в количестве трансфузий эритроцитов на этапе индукционной терапии между двумя группами больных обнаружить не удалось (рис. 6). Так на 1 пациента в группе исторического контроля приходилось 2,69 трансфузий эритромассы, в экспериментальной группе 2,78 трансфузий (р=0,7676).

Все 1тЯ<3

больные

Рисунок 6. Трансфузии эритроцитов на этапе индукции.

Так же не было обнаружено никаких различий как у больных стандартного, так и промежуточного риска между двумя группами в количестве трансфузий эритромассы на 1 пациента: в группе исторического контроля - 2,48 трансфузии на 1 больного, в экспериментальной группе - 2,5 (р=0,7623) для стандартного риска и соответственно 3,13 и 3,29 (р=0,8409) для промежуточного риска.

Эпизоды тромбоцитопении и трансфузии тромбоцитов

Различий по частоте тромбоцитопении <20 тыс/мкл на этапе индукции обнаружено не было. Длительность тромбоцитопении была больше в группе исторического контроля (рис.7).

Все ЭРС

больные

Рисунок 7. Эпизоды тромбоцитопении < 20 тыс/мкл на этапе индукции. При анализе частоты эпизодов тромбоцитопении ниже 20 тыс/мкл в зависимости от группы риска не выявлено статистически значимых различий ни у пациентов стандартного ни у пациентов промежуточного риска в контрольной и экспериментальной группах исследования (рис. 7).

При анализе частоты трансфузий тромбоконцентрата в зависимости от варианта индукции мы также не получили статистически значимых различий в двух группах исследования (рис. 8).

Все ЭРв |тКС

больные

Рисунок 8. Трансфузии тромбоцитов на этапе индукции.

Число трансфузий тромбоконцентрата на I ребенка в контрольной группе составило 4,84, в экспериментальной - 4,92 (р=0,9713).

При изучении трансфузионной потребности в тромбоцитах в зависимости от группы риска мы получили аналогичные результаты. Статистически значимых различий в количестве трансфузий тромбоконцентрата на этапе индукции у пациентов в группе исторического контроля и в экспериментальной группе как у пациентов

стандартного так и промежуточного риска не выявлено. Число трансфузий на 1 пациента составило 4,44 в контрольной группе и 3,96 в экспериментальной (р=0,6914) в группе стандартного риска и 5,4 и 7,8 трансфузий тромбоконцентрата на пациента соответственно в группе промежуточного риска (р=0,1742).

Трансфузии плазмы и альбумина При анализе частоты трансфузий свежезамороженной плазмы во время индукционной терапии мы получили, что частота переливаний свежезамороженной плазмы и альбумина на этапе индукционной терапии достоверно не различается в двух группах исследования. Свежезамороженная плазма переливалась в среднем 0,28 раз на одного пациента за индукцию в контрольной группе и 0,6 раз в экспериментальной группе (р=0,3264). Альбумин чаще переливался в экспериментальной группе: 1,56 раз на 1 пациента по сравнению с 0,85 в контрольной группе, однако эти различия оказались статистически недостоверными (рис. 9).

р=0,277.1---------ргодатб-

Плазма Альбумин

Рисунок 9.. Трансфузии плазмы и альбумина.

Эпизоды нейтропении В группе исторического контроля количество пациентов с эпизодами нейтропении <500/мкл было меньше, чем в экспериментальной группе (р<0,05). Число пациентов с длительной нейтропенией более 10 дней в группе с использованием ПЭГ было также несколько больше, однако эти различия оказались статистически не значимы (табл. 18). При анализе частоты эпизодов нейтропении в зависимости от группы риска также никаких статистически значимых различий у пациентов стандартного риска обнаружено не было (табл. 19).

У пациентов промежуточного риска в экспериментальной группе число детей с эпизодами нейтропении и с эпизодами нейтропении >10 суток было больше (табл. 20). В нашем исследовании мы также проанализировали длительность эпизодов нейтропении у больных, у которых нейтропения регистрировалась инициально. Из таблиц видно, что количество пациентов с инициальной нейтропенией достоверно не

различалось в двух грушах исследования Медиана длительности нейтропении оказалась больше у пациентов группы исторического контроля (р=0,07)

Таблица 18 Характеристика эпизодов нейтропении < 500/мкл на этапе индукции

Симптом Гр ист. контроля Эксп группа Р

Всего 186 99

Количество пациентов с эпизодами нейтропении <500/мкл 117 (62,9%) 80 (80,8%) 0,0019

Нейтропении > 10 дней 96 (51,6%) 61 (61,6%) 0,1333

Медиана, дни (25%-75%) 11 (0-21) 14 (5-20) 0,2

Количество пациентов с инициальной нейтропенией 57(30,6%) 32 (32,3%) 0,7894

Медиана, дни (25%-75%) 22 (16-27) 18 (12,75-24,25) 0,07

Таблица 19 Характеристика эпизодов нейтропении < 500/мкл на этапе индукции у пациентов группы стандартного риска

Симптом Гр. ист контроля Эксп группа Р

Всего 111 70

Количество пациентов с эпизодами нейтропении <500/мкл 75(67,6%) 55(78,6%) 0,1281

Нейтропения >10 дней 60 (54,1%) 40(57,1%) 0,7594

Медиана, дни (25%-75%) 14 (0-23) 12,5 (4-17,75) 0,5

Количество пациентов с инициальной нейтропенией 41 (36,9%) 26 (37,1%) 1,0000

Медиана, дни (25%-75%) 23 (16-27) 15,5 (11,5-22,5) 0,012

Таблица 20 Характеристика эпизодов нейтропении < 500/мкл на этапе индукции у пациентов группы промежуточного риска

Симптом Гр ист. контроля Эксп группа Р

Всего 65 27

Количество пациентов с эпизодами нейтропении <500/мкл 36 (55,4%) 24 (88,9%) 0,0019

Нейтропения > 10 дней 31 (47,7%) 20 (74,1%) 0,0231

Медиана, дни (25%-75%) 8 (0-16) 18 (9-26,5) <0,0001

Количество пациентов с инициальной нейтропенией 14 (21,5%) 6 (22,5%) 1,0000

Медиана, дни (25%-75%) 19(13,25-22,5) 25,5 (21-30) 0,07

В группе стандартного риска медиана длительности нейтропении достоверно меньше у пациентов экспериментальной группы (р=0,012) В группе промежуточного риска медиана длительности нейтропении больше в экспериментальной группе, различия близки к достоверным (р=0,07)

Инфекционные эпизоды Анализ инфекционных осложнений на терапии индукции проводился по показателям частоты, длительности и тяжести инфекционных эпизодов Частота инфекционных эпизодов на этапе индукции достоверно не различается у пациентов в контрольной группе и у пациентов, получивших введение ПЭГ на этапе

циторедуктивной фазы индукционной терапии (табл 20) При анализе в зависимости от группы риска также различий не выявлено (табл 22,23)

Таблица 21 Частота, длительность и тяжесть инфекционных эпизодов на этапе индукции у пациентов в зависимости от варианта терапии

Симптом Гр ист. контроля Эксп группа P

Всего 192 99

Количество инфекционных эпизодов 242 131 0,5261

Медиана (25%-75%) 1 (1-2) 1 (1-2) 0,57

Медиана длительности инф эпизодов, дни (25%-75%) 6 (4,25-11) 8 (6-12) 0,35

Использование карбапенемов 12 (5%) 17 (13%) 0,0062

Тяжелые инфекции 29 (12%) 6 (4,6%) 0,0349

Таблица 22 Частота, длительность и тяжесть инфекционных эпизодов на этапе индукции у пациентов у пациентов стандартного риска.

Симптом Гр ист контроля Эксп группа P

Всего 115 70

Количество инфекционных эпизодов 149 90 1,0000

Медиана (25%-75%) 1(1-2) 1 (1-2) 0,94

Медиана длительности инф. эпизодов, дни (25%-75%) 6 (4-10) 8 (6-11,75) 0,67

Использование карбапенемов 9 (6%) 8 (8,9%) 0,4400

Тяжелые инфекции 14 (9,4%) 2 (2,2%) 0,0338

При анализе длительности инфекционных эпизодов также не выявлено статистически значимых различий между группой исторического контроля и экспериментальной группой Однако, тяжелые инфекции, протекавшие с нестабильной гемодинамикой, с дыхательной недостаточностью, судорогами, потерей сознания, в виде инвазивного аспергиллеза встречались чаще в группе исторического контроля (р<0,05) В то же время карбапенемы у пациентов, получивших ПЭГ, использовались чаще (табл 21,22, 23)

Таблица 23 Частота, длительность и тяжесть инфекционных эпизодов на этапе индукции у пациентов у пациентов промежуточного риска

Симптом Гр ист контроля Эксп Группа Р

Всего 67 27

Количество инфекционных эпизодов 82 39 0,1610

Медиана (25%-75%) 1 (1-2) 2(1-2) 0,26

Медиана длительности инф эпизодов, дни (25%-75%) 7(5-12) 10 (7-13,5) 0,15

Использование карбапенемов 2 (2,4%) 8 (20,5%) 0,0018

Тяжелые инфекции 12 (14,6%) 4 (10,3%) 0,5795

Анализ специфической токсичности аспарагиназы

В нашем исследовании мы проанализировали частоту развития специфических осложнений, возникающих при использовании аспарагиназы Мы оценивали частоту развития различных вариантов аллергических реакций на этапе консолидирующей терапии, панкреатитов, тромбозов, сахарного диабета, требующего инсуяинотерашш (табл 24)

Таблица 24 Частота проявлений специфической токсичности аспарагиназы

Симптом Группа исторического контроля Экспериментальная группа Р

п=261 % п=101 %

Панкреатит 4 1,5 1 1,0 1,0000

Тромбоз 1 0,4 0 0 1,0000

Отек Квинке 3 1,1 7 6,9 0,0062

Крапивница 6 2,3 8 7,9 0,0276

Бронхоспазм 2 0,8 3 3,0 0,1349

Анафилаксия 0 0 1 1,0 0,2790

Потребность в инсулине 6 2,3 2 2,0 1,0000

Как видно из таблицы, частота развития панкреатитов, тромбозов, стероидного диабета на фоне индукционной и консолидирующей терапии не различается в двух группах исследования Выявлены достоверные различия в частоте развития отека Квинке, крапивницы, которые встречаются чаще у пациентов экспериментальной группы во время терапии консолидации Бронхоспазм и анафилактическая реакция также чаще встречались у пациентов экспериментальной группы, однако эти различия статистически не значимы Следует отметить, что аллергические реакции возникали у детей на этапе консолидации при еженедельном введении нативной Со/г-аспарагиназы Аллергические реакции на введение ПЭГ-аспарагиназы не отмечались ни разу

В нашем исследовании мы оценили также частоту изменения биохимических показателей крови, которые могут служить мерой токсичности ПЭГ-аспарагиназы В экспериментальной группе достоверно больше было пациентов, у которых регистрировались гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гшюнатриемия Частота изменения остальных показателей биохимического анализа крови достоверно не различалась в экспериментальной и контрольной группе

ВЫВОДЫ

1 Уровень достижения ремиссии при терапии с использованием ПЭГ-аспарагиназы на этапе циторедуктивной фазы не отличается от оригинального протокола ОЛЛ-Москва-Берлин и составляет 98 - 98,5% в общей группе пациентов

2 Ранний ответ на терапию при использовании ПЭГ-аспарагиназы оказался достоверно лучше, чем в группе исторического контроля Особенно эти различия были выражены в группе стандартного риска и у девочек

3 Частота развития эпизодов анемии на этапе индукции при использовании ПЭГ ниже, чем в группе исторического контроля, тромбоцитопения развивается примерно с равной частотой в обеих группах

4 Частота развития эпизодов нейтропении оказалась достоверно выше в экспериментальной группе (р=0,002), медиана длительности недостоверно больше у пациентов экспериментальной группы (р=0,2)

5 Частота развития инфекций на этапе индукции у пациентов экспериментальной группы достоверно не различается от группы исторического контроля, однако тяжелое течение инфекций достоверно чаще регистрировалось в группе исторического контроля

б. Частота развития панкреатитов, тромбоза, инсулинозависимого диабета, бронхоспазма, анафилактических реакций достоверно не различается в двух группах пациентов В то же время отек Квинке, крапивница достоверно чаще регистрировались во время консолидирующей терапии у пациентов экспериментальной группы ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Рекомендуется внедрение ПЭГ-аспарагиназы на 3 день индукционной терапии острого лимфобластного лейкоза во всех гематологических клиниках в рамках рандомизированного мультицентрового исследования МБ-2008

2 У пациентов стандартного риска, получивших ПЭГ аспарагиназу на 3 день, рекомендуется проведение индукции ремиссии без использования антрациклинов

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ.

1 Фукс О Ю , Кондратчик К Л, Мякова Н В , Варфоломеева С Р , Литвинов Д В, Румянцева Ю В , Махортых Т Ж, Тиганова О А, Муторова О Ю , Мансурова Е Г, Пономарева Н И, Абугова Ю Г, Рогачева Е Р , Инюшкина Е В , Шаманская Т В, Карачунский А И Ранний ответ на терапию при использовании ПЭГ-аспарагиназы

в циторедуктивной фазе лечения острого лимфобластного лейкоза «Гематология и трансфузиология», 2007, том 52, № 6 стр 22-26

2 Фукс О Ю, Кондратчик К Л, Пономарева Н И, Литвинов Д В , Мякова Н В , Инюшкина Е В , Мансурова Е Г, Махортых Т Ж, Горошкова М Ю, Рогачева Е Р, Лаврухин Д Б, Варфоломеева С Р, Румянцева Ю В , Карачунский А И , Румянцев А Г Ответ на терапию при использовании ПЭГ-аспарагиназы в циторедуктивной фазе лечения острого лимфобластного лейкоза у детей «Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии» 2006, том 5, № 4 стр 24

3 Фукс О Ю, Кондратчик К Л, Пономарева Н И, Литвинов Д В , Мякова Н В , Инюшкина Е В , Мансурова Е Г, Махортых Т Ж, Горошкова М Ю, Рогачева Е Р, Лаврухин Д Б, Варфоломеева С Р , Румянцева Ю В , Карачунский А И, Румянцев А Г Оценка токсичности терапии с использованием ПЭГ-аспарагиназы в циторедуктивной фазе лечения острого лимфобластного лейкоза у детей "Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии", 2006, том 5, № 4, стр 25

4 Горошкова М Ю, Алейникова О В , Асланян К С, Афанасьев В А, Банщикова Е С, Башарова Е В, Борисова М В , Варфоломеева С Р, Дудкин С О, Ерега Е П, Загоскина Т П, Инюшкина Е В , Козлова О Б , Кондакова Е В., Кондратчик К Л, Лаврухин Д Б , Мансурова Е Г , Минкина Л М, Мякова Н В , Павлова Г П, Петина О В , Плаксина О И, Пономарева Н И, Рогачева Е Р, Стренева О В , Тимофеева В Н, Утробина О А, Фечина Л Г , Фукс О Ю, Чипсанова Н Ф , Шамардина А В , Юдина Н Б, Карачунский А И, Румянцев А Г Эффективность двух режимов применения Ь-аспарагиназы у детей с острым лимфобластным лейкозом младше 10 лет в исследовании А1Х-МВ-2002 "Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии" 2006, том 5, № 4 ,стр 8

5 Горошкова М Ю, Алейникова О В, Асланян К С, Афанасьев В А, Банщикова Е С , Башарова Е В , Борисова М В , Варфоломеева С Р, Дудкин С О , Ерега Е П, Загоскина Т П, Инюшкина Е В , Козлова О Б, Кондакова Е В , Кондратчик К Л, Лаврухин Д Б , Мансурова Е Г , Минкина Л М, Мякова Н В , Павлова Г П, Петина О В , Плаксина О И, Пономарева Н И, Рогачева Е Р, Стренева О В , Тимофеева В Н , Утробина О А, Фечина Л Г, Фукс О Ю, Чипсанова Н Ф, Шамардина А В , Юдина Н Б , Карачунский А И, Румянцев А Г Эффективность двух режимов применения Ь-аспарагиназы у подростков с острым лимфобластным лейкозом в исследовании АЬЬ-МВ-2002 "Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии", 2006, том 5, № 4, стр 8

б Рогачева Е Р, Лаврухин Д Б, Фечина Л Г, Алейникова О В , Горошкова М Ю, Варфоломеева С Р, Инюшкина Е В , Козлова О Б , Кондратчик К Л, Литвинов Д В , Мякова Н В , Румянцева Ю В, Пономарева Н И, Шамардина А В , Фукс О Ю, Юдина Н Б, Карачунский А И Инициальная нейролейкемия как фактор риска острого лимфобластного лейкоза у детей при терапии по различным протоколам « Гематология и трансфузиология», 2007, том 52, №6, стр 117-122

Список сокращений

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ПХТ - полихимиотерапия

ПЭГ - пэгилированная аспарагиназа

ЦНС - центральная нервная система

ДГКБ - детская городская клиническая больница

SRG - пациенты группы стандартного риска

ImRG - пациенты группы промежуточного риска

ОЛЛ-МБ-2002 - протокол для лечения острого лимфобластного лейкоза Москва-Берлин 2002

EFS - бессобытийная выживаемость ППР - полная продолжающаяся ремиссия

BFM - кооперативная группа по изучению лейкозов Берлин-Франкфурт-Мюнстер

Гр ист контроля - группа исторического контроля

Эксп группа - экспериментальная группа

DEXA - дексаметазон

MEDROL - метилпреднизолон, медрол

Заказ № 346. Объем I п.л. Тираж 100 экз

Отпечатано в ООО «Петроруш» г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www postator.ru