Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Применение пэгилированной аспаргиназы в циторедуктивной фазе индукционной терапии острого лимфобластного лейкоза у детей
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Оглавление диссертации Фукс, Ольга Юрьевна :: 2008 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ЗАДАЧИ.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ. АНАЛИЗ РАННЕГО ОТВЕТА
НА ТЕРАПИЮ.
ГЛАВА 4.АНАЛИЗ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ТОКСИЧНОСТИ
ГЛАВА 5. АНАЛИЗ ИНФЕКЦИОННЫХ ЭПИЗОДОВ
ГЛАВА 6. СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ АСПАРАГИНАЗЫ.
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Фукс, Ольга Юрьевна, автореферат
Индукционная терапия - первый, наиболее опасный этап лечения острого лимфобластного лейкоза (OJIJI). Она представляет собой комбинацию одного из стероидных гормонов (дексаметазон, преднизолон или метилпреднизолон) с винкоалкалоидами (винкристин) и антрациклинами (даунорубомицин), а в некоторых программах - с ферментными препаратами, расщепляющими L-аспарагин - L-аспарагиназой. Как правило, в большинстве программ- ПХТ L-аспарагиназа применяется 'на 2-3 неделе индукции. Это классическая комбинация не менялась в течение многих лет от протокола к протоколу. Индукция ремиссии начинается с так называемой предварительной (циторедуктивной) фазы, созданной для более медленного разрушения опухолевых клеток с целью профилактики тяжелого поражения почек - уратной нефропатии - и представляющей собой постепенное увеличение дозы стероидных гормонов.
Для оптимизации лечения OJTJI в России в 1991 году совместно с клиникой Шарите (Берлин) был создан оригинальный отечественный протокол Москва-Берлин, одной из важных характеристик которого является интенсивное применение L-аспарагиназы [4, 6]. Однако в программе Москва-Берлин, в отличие от многих других режимов аспарагиназа была удалена из индукционной терапии, так как многочисленными исследованиями было показано, что комбинация аспарагиназы с винкристином, даунорубомицином и стероидами является довольно токсичной.
Дальнейший анализ результатов лечения OJTJI у детей в рамках мультицентрового исследования ALL-MB-91/BFM-90 и ОЛЛ-МБ-2002 показал, что в индукции ремиссии в России существуют две основные проблемы. 1. Высокий уровень индукционной летальности, составляющий более 4%, а в некоторых подгруппах пациентов группы стандартного риска достигающий 7% (по сравнению с ведущими гематологическими клиниками мира, где этот показатель колеблется в пределах 1%).
2. Поздний ответ на терапию. Существенная часть пациентов достигает клинико-гематологической ремиссии только к 36 дню терапии, а это, в свою очередь, повышает риск развития инфекции на этапе индукционной терапии, поскольку в течение длительного периода у этих больных нормальному гемопоэзу препятствует бластная инфильтрация костного мозга и вытекающая отсюда нейтропения. Эти две проблемы тесно связаны между собой, так как ранний ответ на терапию приводит к более быстрому восстановлению нормального кроветворения, и, соответственно, уменьшает риск развития тяжелых инфекций.
В связи с этим у нас возникла идея использовать самый специфичный при ОЛЛ препарат - L-аспарагиназу - очень рано, на предварительной фазе терапии. До сих пор в мире L-аспарагиназа на этапе циторедуктивной фазы не применялась. Есть данные о ежедневном введении этого препарата в начале индукции в течение 2 недель в ранних исследованиях кооперативной группы BFM, однако это было сопряжено с высокой токсичностью терапии, и в дальнейшем от этой идеи отказались (персональное сообщение Хенце, Гёбель, 2007). Однако мы решили применить не нативную Coli-аспарагиназу, а другую фармакологическую форму - пэгилированную (ПЭГ) аспарагиназу. Аспарагиназа является не цитостатиком, а ферментным препаратом, расщепляющим аспарагин, и поэтому сама по себе не вызывает миелотоксического эффекта. Действие ПЭГ-аспарагиназы может продолжаться до 3 недель, и поэтому, в отличие от нативной, нет необходимости ее вводить многократно в течение индукции. Мы рассчитывали, что такое раннее введение аспарагиназы, не сопряженное по времени с применением винкристина и даунорубомицина, длительной экспозицией стероидных гормонов, позволит избежать токсических проявлений такой комбинации препаратов. При этом мы решили у больных группы стандартного риска, которые получали ПЭГ-аспарагиназу на 3 сутки терапии, антрациклины не использовать вовсе.
С марта 2005 г. в рамках текущего мультицентрового исследования Москва-Берлин-2002 была выделена группа пациентов, лечившихся в гематологических отделениях Москвы и Московской области, получавших уже на 3 день
•у циторедуктивной фазы терапии однократно ПЭГ-аспарагиназу в дозе 1 ООО МЕ/м . Произведена оценка непосредственной эффективности такой терапии по редукции бластных клеток на 15 день в костном мозге и по сравнительному анализу индукционной летальности и миелотоксичности. Таким образом, мы организовали и провели пилотное исследование в онкогематологических отделениях Москвы и Московской области, результаты которого изложены в данной работе. Группу исторического контроля составили больные, лечившиеся по программе ОЛЛ-МБ-2002 до марта 2005 года в этих же клиниках.
Целью настоящей работы является анализ эффективности ПЭГ-аспарагиназы в ранний период (3 сутки) индукционной терапии программы Москва-Берлин.
ЗАДАЧИ.
1. Оценить уровень достижения ремиссии и индукционную летальность у пациентов, получивших ПЭГ-аспарагиназу на 3 сутки терапии в сравнении с группой исторического контроля.
2. Изучить и сравнить ранний ответ на терапию в группе пилотного исследования и в группе исторического контроля в зависимости от группы риска, пола, возраста, иммунологического варианта ОЛЛ, инициального лейкоцитоза, применяемого в индукции кортикостероидного препарата.
3. Изучить и сравнить частоту и длительность эпизодов нейтропении, анемии, тромбоцитопении, оценить трансфузионную потребность у пациентов в группе пилотного исследования и в группе исторического контроля.
4. Изучить частоту, длительность и тяжесть инфекционных эпизодов на этапе индукции у пациентов, получавших ПЭГ-аспарагиназу, и в контрольной группе.
5. Оценить частоту проявлений специфической токсичности аспарагиназы на индукции и консолидации в зависимости от варианта индукционной терапии.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
В данном исследовании впервые в мире противоопухолевый препарат ПЭГ-аспарагиназа был использован очень быстро, а именно в самом начале на 3 сутки индукции. Впервые в мире такое раннее применение ПЭГ-аспарагиназы позволило отказаться от введения антрациклинов, обладающих выраженной миелотоксичностью, у пациентов стандартного риска. Анализ эффективности и токсичности терапии показал, что применение ПЭГ-аспарагиназы в циторедуктивной фазе индукционной терапии достоверно ускоряет санацию костного мозга от бластных клеток, особенно у пациентов группы стандартного риска, что является важным фактором для уменьшения риска тяжелых инфекционных осложнений и может улучшить долгосрочный прогноз.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Проведенное исследование показало, что использование в циторедуктивной фазе препарата ПЭГ-аспарагиназы и отказ от применения антрациклинов не ухудшает результаты лечения детей с OJIJI. Исследование является значимым компонентом оптимизации терапии OJIJI в России и важным этапом в создании нового мультицентрового контролируемого клинического исследования МБ-2008.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ
Результаты работы внедрены в практику клиник, участвующих в пилотном исследовании. Данное исследование является обоснованием для создания нового мультицентрового рандомизированного исследования нового протокола ОЛЛ-МБ-2008 с использованием ПЭГ-аспарагиназы в индукции и отказом от антрациклинов у пациентов стандартного риска.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Основные положения диссертации доложены на рабочих совещаниях Кооперативной группы по лечению ОЛЛ (июнь 2006 г, июнь 2007 г.), научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии» Союза Педиатров России (сентябрь 2006 г), VII Всероссийском совещании руководителей центров (отделений) детской гематологии/онкологии, ноябрь 2006 г., Москва, 49-ом ежегодном совещании Американского общества гематологов (ASH) Атланта, США, декабрь 2007 г. Диссертация апробирована на научно-практической конференции научных сотрудников ФГУ «ФНКЦ ДГОИ», МДГКБ, РДКБ 13 ноября 2007 года. По материалам диссертации опубликовано 6 работ.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения, библиографического указателя, включающего 35 работ отечественных и 86 jia6oT зарубежных авторов и списка сокращений. Работа иллюстрирована 41 таблицами, 12 рисунками и двумя выписками из историй болезни пациентов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Применение пэгилированной аспаргиназы в циторедуктивной фазе индукционной терапии острого лимфобластного лейкоза у детей"
ВЫВОДЫ
1. Уровень достижения ремиссии при терапии с использованием ПЭГ-аспарагиназы на этапе циторедуктивной фазы не отличается от оригинального протокола ОЛЛ-Москва-Берлин и составляет 98 — 98,5% в общей группе пациентов.
2. Ранний ответ на терапию при использовании ПЭГ-аспарагиназы оказался достоверно лучше, чем в группе исторического контроля. Особенно эти различия были выражены в группе стандартного риска и у девочек.
3. Частота развития эпизодов анемии на этапе индукции при использовании ПЭГ ниже, чем в группе исторического контроля, тромбоцитопения развивается примерно с равной частотой в обеих группах.
4. Частота развития эпизодов нейтропении оказалась достоверно выше в экспериментальной группе (р=0,002), медиана длительности недостоверно больше у пациентов экспериментальной группы (р=0,2).
5. Частота развития инфекций на этапе индукции у пациентов экспериментальной группы достоверно не различается от группы исторического контроля, однако тяжелое течение инфекций достоверно чаще регистрировалось в группе исторического контроля.
6. Частота развития панкреатитов, тромбоза, инсулинозависимого диабета, бронхоспазма, анафилактических реакций достоверно не различается в двух группах пациентов. В то же время отек Квинке, крапивница достоверно чаще регистрировались во время консолидирующей терапии у пациентов экспериментальной группы.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Рекомендуется внедрение ПЭГ-аспарагиназы на 3 день индукционной терапии острого лимфобластного лейкоза во всех гематологических клиниках в рамках рандомизированного мультицентрового исследования МБ-2008.
2. У пациентов стандартного риска, получивших ПЭГ аспарагиназу на 3 день, рекомендуется проведение индукции ремиссии без использования антрациклинов.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ.
1. Фукс О. Ю., Кондратчик К. Л., Мякова Н. В., Варфоломеева С. Р.,. Литвинов Д. В, Румянцева Ю. В., Махортых Т. Ж., Тиганова О. А., Муторова О. Ю., Мансурова Е. Г., Пономарева Н. И., Абугова Ю. Г., Рогачева Е. Р., Инюшкина Е. В., Шаманская Т. В., Карачунский А. И. Ранний ответ на терапию при использовании ПЭГ-аспарагиназы в циторедуктивной фазе лечения острого лимфобластного лейкоза. «Гематология и трансфузиология», 2007, том 52, № 6 стр. 22-26.
2. Фукс О.Ю., Кондратчик К.Л., Пономарева Н.И., Литвинов Д.В., Мякова Н.В., Инюшкина Е.В., Мансурова Е.Г., Махортых Т.Ж., Горошкова М.Ю., Рогачева Е.Р., Лаврухин Д.Б., Варфоломеева С.Р., Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Ответ на терапию при использовании ПЭГ-аспарагиназы в циторедуктивной фазе лечения острого лимфобластного лейкоза у детей. «Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии» 2006, том 5, № 4 стр. 24.
3. Фукс О.Ю., Кондратчик К.Л., Пономарева Н.И., Литвинов Д.В., Мякова Н.В., Инюшкина Е.В., Мансурова Е.Г., Махортых Т.Ж., Горошкова М.Ю., Рогачева Е.Р., Лаврухин Д.Б., Варфоломеева С.Р., Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Оценка токсичности терапии с использованием ПЭГ-аспарагиназы в циторедуктивной фазе лечения острого лимфобластного лейкоза у детей. "Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии", 2006, том 5, № 4, стр. 25.
4. Горошкова М.Ю., Алейникова О.В., Асланян К.С., Афанасьев В.А., Банщикова Е.С., Башарова Е.В., Борисова М.В., Варфоломеева С.Р., Дудкин С.О., Ерега Е.П., Загоскина Т.П.', Инюшкина Е.В., Козлова О.Б., Кондакова Е.В., Кондратчик К.Л., Лаврухин Д.Б., Мансурова Е.Г., Минкина Л.М., Мякова Н.В., Павлова Г.П., Петина О.В., Плаксина О.И., Пономарева Н.И., Рогачева Е.Р., Стренева О.В., Тимофеева В.Н., Утробина О.А., Фечина Л.Г., Фукс О.Ю., Чипсанова Н.Ф., Шамардина А.В., Юдина Н.Б., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Эффективность двух режимов применения Lаспарагиназы у детей с острым лимфобластным лейкозом младше 10 лет в исследовании ALL-MB-2002. "Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии" 2006, том 5, № 4 ,стр. 8.
5. Горошкова М.Ю., Алейникова О.В., Асланян К.С., Афанасьев В.А., Банщикова Е.С., Башарова Е.В., Борисова М.В., Варфоломеева С.Р., Дудкин С.О., Ерега Е.П., Загоскина Т.П., Инюшкина Е.В., Козлова О.Б., Кондакова Е.В., Копдратчик K.JL, Лаврухин Д.Б., Мансурова Е.Г., Минкина Л.М., Мякова Н.В., Павлова Г.П., Петина О.В., Плаксина О.И., Пономарева Н.И., Рогачева Е.Р., Стренева О.В., Тимофеева В.Н., Утробина О.А., Фечина Л.Г., Фукс О.Ю., Чипсанова Н.Ф., Шамардина А.В., Юдина Н.Б., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Эффективность двух режимов применения L-аспарагиназы у подростков с острым лимфобластным лейкозом в исследовании ALL-MB-2002. "Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии", 2006, том 5, № 4, стр. 8.
6. Рогачева Е.Р., Лаврухин Д.Б., Фечина Л.Г., Алейникова О.В., Горошкова М.Ю., Варфоломеева С.Р., Инюшкина Е.В., Козлова О.Б., Кондратчик К.Л., Литвинов Д.В., Мякова Н.В., Румянцева Ю.В., Пономарева Н.И., Шамардина А.В., Фукс. О.Ю., Юдина Н.Б., Карачунский А.И. Инициальная нейролейкемия как фактор риска острого лимфобластного лейкоза у детей при терапии по различным протоколам. « Гематология и трансфузиология», 2007, том 52, №6, стр.117-122.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Фукс, Ольга Юрьевна
1. Алексеев Н.А., Воронцов И.М. Лейкозы у детей.- Л.,1988 -248 с.
2. Владимирская Е.Б. Острые лейкозы у детей./Юстрые лейкозы и гипоплазии кроветворения у детей.-М-Медицина-1985-с.69-133
3. Дурнов Л. А. Перспективы детской онкологии. //Педиатрия, 1991-N 11-е.5-7
4. Карачунский А.И. Стратегия терапии острого лимф областного лейкоза у детей. Дисс. докт. мед. наук . 1999
5. Карачунский А.И., Мякова Н.В., Байдун Л.В., Штакельберг А. С соавт. Сравнительный анализ полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ALL-BFM-90m и ALL-MB 91// Педиатрия, 1997, N4, с.29
6. Карачунский А.И., А.Г. Румянцев Е.В.Самочатова, Табет Хамдан, Лечение острого лимфобластного лейкоза по программе BFM. Педиатрия", 1991, 11,стр.58-63.
7. Карачунский А.И., Самочатова Е.В., Беликова Л.Ю., Кондратчик К.Л. // Причины неудач при лечении детей, больных лимфобластным лейкозом по модифицированному протоколу БФМ-ОЛЛ-90: ретроспективный анализ.//Детская онкология N3-4, 1997, с.24
8. Кисляк Н.С., Ленская Р.В., Самочатова Е.В. с соавт. Иммуноцитологические варианты острого лимфобластного лейкоза у детей. //Тр. 1 Всероссийского съезда гематологов и трансфузиологов.-Л.-1980-с.97-98
9. Кисляк Н.С. Гемобластозы у детей.//Педиатрия, 1980-T.8-N5- с.3-12
10. Кисляк Н.С. Химиотерапия острого лейкоза у детей на современном этапе.//В кн. Наследственные и приобретенные болезни крови у детей// Тр.2 МОЛГМИ им. Н.И.Пирогова 1978-М.-с.46-52
11. Кисляк Н.С.,Махонова Л.А., Ивановская Т.Е. Клиническое течение и лечение острого лейкоза.- М.,1972 200с.
12. Кошель И.В., Курмашов В.И. с соавт. Эффективность полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей за последние 10 лет.// Современные проблемы клиническойгематологии и трансфузиологии-Тб,-1985-177-178
13. Кошель И.В.//Результаты полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей.//Гематология и трансфузиология,- 1986.-N4-C.13-16
14. Масчан А.А., Самочатова Е.В., Крыжановский О.И. Тактика сопроводительной терапии при лечении острого лимфобластного лейкоза по программе БФМ// Педиатрия.-1992-N2-C.68-73
15. Махонова Л.А., Маякова С.А. Консолидирующая химиотерапия в программном лечении острого лимфобластного лейкоза у детей.// Вестник АМН СССР 1986-N 5-с.15-17
16. Махонова Л.А., Маякова С.А. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей // Гематология и трансфузиология-1987-т.32-Ш-с.З-7
17. Махонова JI.A., Маякова С.А., Петерсон И.С., Тупицын Н.Н. Диагностика и лечение лейкозов у детей на современном этапе // Педиатрия-1991-т. 1 l-c.54-58
18. Махортых Т.Ж. Сравнительная токсичность терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ОЛЛ-БФМ-90м и ОЛЛ-МБ-91 в мультицентровом рандомизированном исследовании. Автореферат дисс.канд. мед. наук. 2003.
19. Маякова С.А. Лечение и прогноз острого лимфобластного лейкоза у детей.// Дисс. докт.мед .наук-М-1986
20. Маякова С.А., Курдюков Б.В., Махонова Л.А. Применение прологированной формы L-аспарагиназы (Peg-L-аспарагиназы) при остром лимфобластном лейкозе у детей. Детская онкология, 1993, 2, 29-31.
21. Маякова С.А., Попа А.В., Курдюков Б.В., Менткевич Г.Л. Онкаспар (ПЭГ-аспарагиназа) как препарат выбора в лечении детских ОЛЛ. Детская Онкология. 2005; 4: 49-52.
22. Мякова Н.В. Сравнение эффективности лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам БФМ-90ш и МБ-91. Автореферат дисс.канд. мед. наук. 1996
23. Мякова Н.В. Эффективность терапии и прогностические факторы в мультицентровом исследовании . программы БФМ 90м у детей с острым лимфобластным лейкозом.// Автореферат дисс. докт.мед.наук 2002
24. Попа А.В. Возможности адекватного выбора различных препаратов аспарагиназы. Онкогематология.-2007-Nl-c.52-56.
25. Румянцев А.Г. Острый лимфобластный лейкоз у детей./ Клинико-иммунологические параллели, состояние иммунитета, тактика лечения и реабилитации.// Дисс. докт.мед.наук-М-1982
26. Румянцев А.Г. Терапия острого лейкоза у детей.// Педиатрия.-1980-N5-C.57-62
27. Румянцев А.Г.,Самочатова Е.В.,и др. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей по программе БФМ.// Педиатрия.-1991-N11-е.58-63
28. Румянцев А.Г.Аграненко В.А./ Гемотрансфузионная терапия в педиатрии и неонатологии.// рук-во для врачей-М-МАКС Пресс.-2002-с.158-159, 256-261.
29. Тимаков A.M., Кондратчик K.JL, Тиганова О.А. Пегилированная форма аспарагиназы альтернатива нативной Е. coli аспарагиназы? Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003; 2(4): 92-96.
30. Хам дан Т. Сравнительная оценка эффективности терапии острого лимфобластного лейкоза у детей: программа БФМ и непрограммное лечение, используемое в России. Автореферат дисс. канд мед.наук.-1992
31. Abuchowski A., Kaso M., Verhoest C., Cancer therapy with chemical modified enzymes. Cancer Biochem Biophys 1984; 7: 175-186
32. Ahlke E., Nowak-Gottl U., Schultze-Westhoff P., et al. Dose reduction of asparaginase under pharmacokinetic and pharmacodynamic control during induction therapy in children with acute lymphoblastic leukemia. // Br J Hematol 1997 - v.96 - pp. 675-681
33. Albertsen B.K., Jacibsen P., Schroder H.,et al. Pharmacokinetics of Erwinia asparaginase after intravenous and intramuscular administration. // Cancer Chemither Pharmacol 2001 - v.48 - N.l - pp. 77-82
34. Albertsen B.K., Schroder H., Jacibsen P., et al. Monitoring of Erwinia asparaginase therapy in childhood ALL in the Nordic countries. // Br J Clin Pharmaco 2001 - v.52 - pp. 433-437
35. Aleinikova O., Gerein V. et al.: Improvement of treatment results in childhood ALL with a modified BFM-protocol in Belarus preliminary results of a monocenter study in 183 petients (abstr). Med. Pediatr Oncol 23 (1994) 69, 94
36. Amadory S., Tribalto M., Pacilli L. et al. Sequental Combination of Methotrexate and L-Asparaginase in the Treatment of Refractory Acute Leukemia. Cancer treatment Reports,Vol.64,N 8-9,Aug/Sept.l980
37. Appel I.M., Pinheiro JPV., den Boer M.K. et al. Lack of asparagines depletion in the ceredrospinal fluid after one intravenous dose of PEG-asparaginase: a window study at initial diagnosis of childhood ALL. // Leukemia. 2003. - v. 17 - pp. 2254-2256
38. Appel L.M., den Boer M.L., Reniers N. C., et al. Determinants of asparaginase resistance in childhood acute lymphoblastic lieukaemia. (Abstract); 44; Abstract Book of the 3rd Plennial Hannover Symposium of Childhood leukaemia 2002.
39. Asselin B.L., Whitin J.C., Coppola D.J., et al. Comparative pharmacokinetic studies of three aspsraginase preparation. // J Clin Oncol 1993. - v. 11. - pp. 1780-1786
40. Avramis V.I., Panosyan E.H. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic relations of asparaginase formulations the past, the present and recommendations for the future. // Clin Pharmacokonet 2005 - v.44. - N.4 - pp. 367-393
41. Balis F.M.,Poplack D. Central NervousSystem Pharmacology of Antileukemic Drugs. AmJ.Pediatr.Hem.Onc. 11(1)74-86,1989.
42. Balis FM, Holcenberg JS, Poplack DG: General principles of chemotherapy. In: Pizzo PA, Poplack DG (Hrsg.) Principles and practice of pediatric oncology, JB Lippincott Company, Philadelphia (1993) 221-224
43. Barr R.D.et al. Management of Children with Acute Lymphoblastic Leukemia by the Dana-Farber Cancer Institute Protocols. AmJ.Pediatr.Hem.Onc. 14(2)136-1391992
44. Boos J Pharmacokinetics and Parmacodynamics of Asparaginase. Acute Leucemia VII Experimental Approaches and Novel Therapies 1998.
45. Boos J., Werber G., Ahlke E., et al. Monitoring of asparaginase activity and asparagine levels in children with different asparaginase preparations. // Eur J Cancer 1996 - V.32A -N.9 - pp. 544-550
46. Boos. J., Weber G et al.: Asparagine-levels in children on E.coli and Erwinia-Asparaginase therapy (abstr.) Ann Hematol 68 Suppl 1 (1994) A 26 99
47. Broome J.D. Antilymphoma activity of L-asparaginase in vivo: clearance rate of enzyme preparations from guinea-pig serum and yeast in relation of their effects on tumor growth. // J Natl Acad Sci U S A 1965 - v.35 - pp. 967-974
48. Capizzi R.,L. Schedule-dependent synergism and antagonism between. Methotrexate and l-asparaginase. Biochem Fharmacol 1974; 23,2, 151-61.
49. Capizzi R.L., Bertino J.R., Skeel R.T., et al. L-Asparaginase: clinical, biochemical, pharmacological and immunological studies (Abstract). Ann Intern Med 1971; 74: 893.
50. Clavell, L.A., R.D. Gelber et al.: Four-agent induction and intensive asparaginase therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. N. Engl. J. Med. 315 (1986) 657-663 41
51. Cox.DR, Oakes.D: Analysis of Survival Data, Chapman and Hall, UK, 1984\10
52. Crowther D., L-asparaginase and human malignant disease (Abstract). Nature 1971 ; 229: 168.
53. Dibenedetto SP et al. Levels of L-asparagine in Cerebrospinal Fluid After Intramuscular Administration of Asparaginase from Erwinia in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia. J.Clin.Onc.Vol.l3,N 2(Febr),1995,pp 339-344.
54. Dolowy WC et al. Toxic and antineoplastic effects of L-asparaginase (Abstract). Cancer 1966; 19: 1813.
55. Donadieu J. and Hill C. Early response to chemotherapy as a prognostic factor in childhood acute lymphoblastic leukemia: methodological review. British Journal of Haematology, 2001,115, 34-45.
56. Duncam R., Spreafico F. Polimer conjugates pharmacokinetic consideration for design and development. Clin Pharmacjkinet 1994; 27: 290-306.
57. ENZON, Inc. Oncaspar® (Pegaspargase), Comprehensive Product Profile (1994).
58. Ettinger L. J., Ettinger A., G., Avramis V., I. et al. Acute lymphoblastic Leukaemia. Bio Drags 1997; 7(l):30-39.
59. Ettinger L.J., Avramis V., I. An open-label, multicenter study of pegaspargase for the treatment of acute lymphoblastic leukemia. Cancer 1995; 75: 1176-1181
60. Evans W et al. Clinical Pharmacokinetics-Pharmacodinamics of Anticancer Drugs. Clinical Pharmacokinetics 16, 327-336 /1989/
61. Freund M., Hoelzer D. Akute lymphatische Leukamie (ALL). In: Hamatologie Onkologie; Ostendorf PC, Seeber S (Hrsg.): Urban & Schwarzenberg: 522-533 1997.
62. Fuxius S., Clemens U. Pegaspargase. Arzneimitteltherapie 1998; 16: 170-173.
63. George, P., K.Hernandez, H.O.Hustu, L.Morella, C.Holton, D.Pinkel: A Study of "total therapy" of acute lymphocytic leukemia in children. J. Pediatrics 72 (1968) 399
64. Haley E et al. The requirement for L-asparagine of mouse leukemic cells L5178Y in culture (Abstract). Cancer Res 21: 532 (1961)
65. Hawkims D.S., Park J.R., Thomson B.G., et al. Asparaginase pharmacokinetics after intensive polyethylene glycol-conjugated L-asparaginase for children with relapsed acute lymphoblastic leukemia. Clin Cancer Res -2004 Aug 15 - v. 10-N. 16-pp. 5335-5341
66. Henze G., H.Riehm Intensive Induction Treatment for Childhood ALL (a BFM Study Group Report).,Klin.Paediatr.pp 73-89, 1981
67. Ho D.H., Thetford В.,Carter G., et al. Clinical Pharamcology of polyethylene glycol-L-asparaginase. Drug Metab Dispos 1986 14: 349-352
68. Hoelzer D., Thiel E., Buechner T. Treatment of acute lymphoblastic leukemia.Semin Hematol. 1994; 31: 1-15
69. Holcenger J.S., Teller D.C. Physical properties of antitumor glutaminase-asparaginase from Pseudomonas 7A. // J Biol Chem 1976 - v.251 -N. 17 - pp. 5375-5380
70. Jones, В., J.F. Holland et al.: Optimal use of L- asparaginase in acute lymphocytic leukemia. Med. Pediatr. Oncol. 3 (1977) 387-400
71. Kaplan EL., Beier P.: Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 53:457, 1958
72. Kaspers et al. In vitro cellular drug resistance and prognosis in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukemia.
73. Keating M. J., et al. L-asparaginase and PEG asparaginase-past, present and future.Leuk Lymphoma 1993; 10: 153-157
74. Khan A., Hill J.M. Atopic hypersensitivity to L-asparaginase: resistance to immunosuppression. // Int Arch Allergy Appl Immunol 1971 - v.40 - N.3 - pp. 463-569
75. Lobel JS, 0"Brein RT, Meintosh S. et al. Methotrexate and asparaginase combination chemotherapy in refractory acute lymphoblastic leukemia of childhood. Cancer, 1979, 43, 1089-94.
76. Mashburn L.T., Wriston J.C. Tumor inhibitory effect of L-asparaginase from Escherichia coli. // Arch Biochem Biophys 1964 - v. 105 - pp. 451-452
77. Muller H.J, Boos J. Use of L-asparaginase in childhood ALL.// Critical reviews in Oncology/Hematology 28 1998- pp 97-113.
78. Muller H.J., Beier R., da Palma J.C., et al. PEG-asparaginase (Oncaspar™) 2,500 U/m2 BSA in re-induction and relapse treatment of the ALL/NHL-BFM protocols. // Cancer Chemother Pharmacol 2002 - v.49 - pp. 149-154
79. Muller H.J., Loning L., Horn A., et al. Pegilated asparaginase (Oncaspar™) in children with ALL: drug monitoring in reinduction according to the ALL/NHL-BFM 95 protocols. Br J Hematol 2000 - v. 110 - pp.379-384
80. Muss H., В., Spell N., Scudiery D., A Phase II studi of polyethylene glucol (PEG) conjugated asparaginase in patient with refractory acute leukaemia. Invest New Drags 1990; 8:125-130.
81. Nowak-Gottl U.> Ahike E., Schulze-Westhoff P. et al. Changes in coagulation and fibrinolysis in childhood ALL: a two step dose reduction of one E.Coli asparaginase preparation. Br. Journal of Haematology, 1996, 95, 123-126.
82. Oettgen H. et al. Inhibition of Leukemias in Man by L-Asparaginase. Can. Res. 27, part 1,2619-31,Dec. 1967
83. Oettgen H. et al.Toxicity of E Coli L-Asparaginase in Man. Cancer, Feb. 1970, Vol.25, pp 58-83
84. Panosyan E., Avramis I.A., Seibel N.L., et al. Glutamine (Gin) deamonation by asparaginases (ASNases) in children with high risk acute lymphoblastic leukemia (HR ALL), (CCG-1961 study) abstract., // Blood 2002 - v.100 - p. 759A
85. Panosyan E.H., Seibel N.L., Gaynon P.S., et al. Asparaginase antibody and asparaginase activity in childhood in higher risk acute lymphoblastic leukemia: Children's Cancer Group Study CCG-1961. // J Pediatr Hematol Oncol 2004 - v.26 - N.4 - pp. 217-226
86. Pinkel D.: History and development of total therapy for acute lymphocytic leukemia, in Murphy SB, Gilbert JR (eds): Leukemia Research: Advances in Cell Biology and Treatment. New York, Elsevier Science Publishing, 1983, pp. 189-201
87. Pui CH et al. Risk Factors for Hyperglycemia in Children with Leukemia, receiving L-Asparaginase and Prednisone. J.Ped. July 1981, Vol.99, N16 pp 46-50.
88. Pui C-H., Sandlund J.T., Harrison P.L. at all. Persistance of lymphoblasts in bone marrow on day 15 and days 22 to 25 of remission induction predicts a dismal treatment outcome in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2002, 1, 43-47.
89. Reiter A., Schrappe M. et al.: Chemotherapy in 998 Unselected Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Patients. Results and Conclusions of the Multicenter Trial ALL-BFM 86. Blood 84: 3122-3133,1994
90. Riccardi R., Holcenberg J., Glaubenger D., et al. L-asparaginase pharmacokinetics and asparaginase levels in cerebrospinal fluid of rhesus monkeys and humans. Cancer Res 1981; 41:4554-4558.
91. Rivera G.K., et al. Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukaemia with reinforced early treatment and rotational combination chemotherapy. Lancet 1991; 337: 61— 68
92. Sallan S.E., Hitchcock-Bryan S. Gelberg R., et al. Influence of intensive asparaginase in treatment of childhood non-T-cell acute lymphoblastic leukemia. // Cancer Res 1983 - v.43 -N.ll-pp. 5601-5607
93. Sallan SE, Gelber RD, Kimbal V, et al, More is better: update of of Dana-Farber Institute/ Children's Hospital Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia trials, Hamatol Blut Trans, 1990, 33, 459-466
94. Schartz M.K., Lash E.D.,Oettgen H.F., et al. L-Asparaginase activity in plasma and other biological fluids. Cancer 1970; 25: 244-252
95. Schorin M.A., Blattner S., Gelber R.D., et al. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: Results of DANA-Faber Cancer Institute/Children's Hospital Acute Lymphoblastic Leukemia Consortium Protocol 85-01. J Clin Oncol 1994; 12: 740-747.
96. Schrappe, M. et al.: Therapy results in ALL-BFM study since 1990. (Abstract). Med. Pediatr. Oncol. 28 (1997) 245
97. Silverman L.B., Declerck L., Sallan S.E., et al. Results of Dana-Farber Cancer Institute Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (19811995). Leukemia 2000; 14: 2247-2256.
98. Sobin L.H., Kidd J.G. Alterations in protein and nucleic acid metabolism of lymphoma 6C3HED-og cellas in mice given guinea-pig serum. // J Exp Med 1966 - Jan 1 - v.123 — N. 1 - pp. 55-74
99. Sobin L.H., Kidd J.G. The incorporation of l-asparagin-14C by lymphoma 6C3HED cells: its inhibition by guinea-pig serum. // Cancer Res 1966 - v.26 - N.2 - pp. 208-211
100. Top P.C., Tissing W.J.E., Kuiper J.W. et al. L-Asparaginase-induced Severei
101. Necrotizing Pancreatitis Successfully Treated With Percutaneous Drainage. Pediatr Blood Cancer 2004, 43, 1-3.
102. Veerman AJP. et al. High cure rate with a moderately intesive treatment regimen in non-high-risk childhood aute lymphoblastic leukemia: results of protocol ALL-VI from the Dutch Leukemia Study Group/ J.C1.0nc.,v.l4, N3,1996, pp 911-918
103. Vieira Pinheiro J.P., Lanvers C., Wuertwein G., Beier R., et al. Drug monitoring of low-dose PEG-asparaginase (Oncaspar™) in children with relapsed acute lymphblastic leukemia. Brit JHematol2001; 113: 115-119
104. Vieira Pinherio J.P., Ahlke E., Nowak-Gottl U., et al. Pharmacokinetic of dose adjustment of Erwinia asparaginase in protocol II of the pediatric ALL/NHL-BFM treatment protocols. Br J Hematol 1999 - v. 104 - pp.313-320
105. Wada H., Imamura H., Saito Y., et al Antitumor enzyme: polyethylene glycol-modified asparaginase. Ann N Y Acad Sci 1990; 613: 95-108.
106. Weetman R., Baehner R. Latent Onset of Clinical Pancreatitis in Children, receiving L-Asparaginase Therapy.,Cancer 34:780-785,1974
107. Woo M.H., Hak L.J., Storm M.C., et al. Cerebrospinal fluid asparagines concentration after Escherichia coli asparaginase in children with acute lymphoblastic leukaemia. Journal of Clinical Oncology 1999; 17:271-280.
108. Yellin Т.О., Wriston J.C. Purification and properties of guinea-pig serum asparaginase. Biochemistry 1966-v.5 - pp. 1605-1612103