Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:ПРИМЕНЕНИЕ ОБРАБОТКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ НИЗКОТЕМПЕРАТУРНОЙ ПЛАЗМОЙ В ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 14.04.01
Автореферат диссертации по медицине на тему ПРИМЕНЕНИЕ ОБРАБОТКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ НИЗКОТЕМПЕРАТУРНОЙ ПЛАЗМОЙ В ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
На правах рукописи
Богма Марина Владимировна
ПРИМЕНЕНИЕ ОБРАБОТКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ НИЗКОТЕМПЕРАТУРНОЙ ПЛАЗМОЙ В ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
14.04.01 - Технология получения лекарств
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
1 О НОЯ 2011
Санкт-Петербург 2011
005001666
Диссертационная работа выполнена в ГОУ ДПО Санкт-Петербургской Медицинской академии последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор
Манойлова Любовь Михайловна
Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, доцент
Флисюк Елена Владимировна
доктор фармацевтических наук, профессор Молохова Елена Игоревна
Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России
Защита состоится «22» ноября 2011 г. в 16.00 часов на заседании Диссертационного совета Д.208.088.01 при ГБОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия Минздравсоцразвитш России (197376, Санкт-Петербург, ул. проф. Попова, д. 14, лит.А).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии по адресу: 197277, Санкт-Петербург, пр. Испытателей, д.14.
Дата размещения объявления о защите диссертации на сайте Министерства образования и науки Российской Федерации http://www.mon.gov.ru « 21 » октября 2011 г. и на сайте ГБОУ ВПО СПХФА http://www.spcpa.ru « 21 » октября 2011 г.
Автореферат разослан « 21 » октября 2011 г.
Ученый секретарь
Диссертационного Совета Д.208.088.01, канд. фарм. наук, доцент
Ы^/у Н.В. Марченко
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы.
Одной из экономичных технологий получения таблетированных лекарственных форм является метод прямого прессования, позволяющий значительно сократить производственный процесс за счёт исключения таких стадий, как приготовление гранулирующего раствора, увлажнения, влажного гранулирования, сушки, сухой грануляции. Это позволяет повысить качество готовой продукции, увеличивает стабильность препаратов в процессе хранения.
В ранее проведенных исследованиях (Самылина И.А. и соавт., Хишова О.М. и соавт., и др.) был сделан акцент на таблетировании лекарственного растительного сырья (ЛРС) с использованием вспомогательных веществ, но не уделялось внимание способам деконтаминации ЛРС. Для снижения числа жизнеспособных микроорганизмов в настоящее время в ЛРС изучены различные виды воздействий: УФ-, ИК-обработка, у- излучение. Каждый из этих методов имеет свои преимущества и недостатки. Общим ограничением является сохранение всего комплекса БАВ, содержащихся в ЛРС. Наряду с указанными выше способами для снижения числа микроорганизмов в медицине используется обработка низкотемпературной плазмой. Однако применение данной технологии в обработке ЛРС не изучено. Низкотемпературная плазма (НП) представляет собой ионизированный газ (степень ионизации 10"4 - 10"6) в котором температура тяжелых частиц на несколько порядков меньше температуры электронов. В такой плазме газ холодный 300-400 К, а электроны «нагреты» до 104 - 105 К. Тело, введенное в эту плазму, подвергается лишь поверхностному воздействию, а его объемные свойства не изменяются. Поверхность тела, контактирующего с плазмой, подвергается интенсивной бомбардировке активными частицами. Процессом можно управлять, меняя химический состав исходного газа, давление, мощность разряда, потенциал поверхности, время экспозиции в активной зоне разряда и т.д.
В качестве объектов исследования выбраны цветки бессмертника песчаного, листья мяты перечной и корни одуванчика лекарственного. Объекты
однонаправленной фармакологической активностью - желчегонной, противовоспалительной, спазмолитической, антиоксидантной, благодаря чему задействуются различные механизмы воздействия на ключевые звенья этиологии и патогенеза заболеваний гепатобилиарного тракта. Заболевания печени и желчевыводящих путей выявляются у 50-60% взрослого населения РФ. Особенно успешным применение лекарственных растений может быть при лечении заболеваний, которые часто характеризуются затяжным хроническим течением и требуют длительной терапии (такие как заболевания билиарного тракта: желчнокаменная болезнь, дискинезия желчевыводящих путей, холангиты и др.).
Таким образом, целью исследования является определение технологических свойств лекарственного растительного сырья различного анатомо-морфологического строения предварительно обработанного низкотемпературной плазмой для таблетирования, а именно:
■/ измельченных цветков бессмертника песчаного (ИЦБП); / измельченных листьев мяты перечной (ИЛМП); V измельченных корней одуванчика лекарственного (ИКОЛ). Реализация поставленной цели была достигнута решением следующих задач:
1. Исследование эффективности обработки низкотемпературной плазмой для деконтаминации ЛРС;
2. Изучение физико-химических и технологических свойств ЛРС различного анатомо-морфологического строения (измельченных цветков бессмертника, листьев мяты и корней одуванчика) до и после обработки низкотемпературной плазмой;
3. Разработка технологии таблеток измельченных цветков бессмертника, листьев мяты и корней одуванчика, обработанных низкотемпературной плазмой;
4. Исследование биологически активных веществ-маркеров в сырье и готовых препаратах бессмертника, мяты и одуванчика до и после
обработки низкотемпературной плазмой методами ИК-спектроскопии, УФ-спектрофотометрии, ВЭТСХ, ВЭЖХ;
5. Изучение влияния обработки ЛРС низкотемпературной плазмой на токсикометрические показатели сырья.
Научная новизна работы. На основе научно-экспериментальных данных впервые предложена обоснованная технология и созданы лекарственные формы измельченных цветков бессмертника песчаного, листьев мяты перечной и корней одуванчика лекарственного, обработанного низкотемпературной плазмой, в виде таблеток методом прямого прессования без использования вспомогательных веществ.
Разработан способ снижения микробной обсемененности лекарственного растительного сырья путем обработки низкотемпературной плазмой.
Разработана методика количественного определения суммы флавоноидов методом дифференциальной спектрофотометрии в лекарственном сырье и таблетках цветков бессмертника. Использование в качестве экстрагента спирта этилового 95% с добавлением твин-80 позволило сократить кратность экстракции.
Разработана методика количественного определения суммы фруктозанов методом прямой спектрофотометрии в лекарственном сырье и таблетках одуванчика лекарственного, основанной на способности поглощения продуктами реакции фруктозанов с резорцином в среде хлористоводородной кислоты в видимой части спектра.
Научная новизна полученных результатов подтверждена патентом на изобретение Российской Федерации.
Практическая значимость.
Установлено, что технологические свойства измельчённого ЛРС, обработанного НП позволяют получать таблетки из каждого вида сырья различного анатомо-морфологического строения: цветков бессмертника, листьев мяты и корней одуванчика. Результаты выполненных исследований использованы при наработке экспериментальных серий таблеток из
растительного сырья бессмертника, мяты и одуванчика, прошедшего предварительную обработку низкотемпературной плазмой на ООО «Растительные ресурсы» (Акт внедрения от 16.02.2011 г.) и на ЗАО «Вертекс» (Акт внедрения от 12.04.2011 г.).
Установлено положительное влияние низкотемпературной плазмы на технологические свойства JIPC различного анатомо-морфологического строения.
Предложен способ снижения микробной обсеменённости лекарственного растительного сырья заключающийся в обработке измельченного ЛРС низкотемпературной плазмой. Способ деконтаминации лекарственного растительного сырья // Патент RU 2428203 С1 МПК А61К 41/00; заявл. 13.05.2010; опубл. 10.09.2011, Бюл. №25 / Богма М.В., Ерузин A.A., Потехина Т.С., Манойлова JI.M., Гавриленко И.Б.
Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры управления и экономики фармации, фармацевтической технологии, фармацевтической химии и фармакогнозии ГОУ ДПО СПб МАЛО (Акт внедрения от 09.02.2011 г.), в образовательном процессе АОУ СПО ТО «Тюменский медицинский колледж» (Акт внедрения от 14.03.2011 г.), в лекционном курсе для студентов IV курса факультета промышленной технологии лекарств по дисциплине «Химия и технология фитопрепаратов» в разделе «Технология галеновых препаратов» и в лабораторном практикуме для студентов IV курса факультета промышленной технологии лекарств по дисциплине «Химия и технология фитопрепаратов» в разделе «Химические и хроматографические методы анализа гликозидов» ГОУ ВПО СПХФА (Акт внедрения от 15.04.2011 г.);
Апробация работы. Основные положения, материалы и фрагменты диссертации доложены и обсуждены на международной конференции молодых ботаников в Санкт-Петербурге (Санкт-Петербург, 2006), научных конференциях по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2008, 2009),
междисциплинарном научно-практическом семинаре «Социально-экономические проблемы здоровья и здравоохранения в России» (Санкт-Петербург, 2009).
Публикации. По результатам диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 3 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК и получен 1 Патент РФ.
Положения, выносимые на защиту.
1. Результаты исследования влияния обработки низкотемпературной плазмой на физико-химические, технологические свойства и микробиологическую чистоту измельченного ЛРС;
2. Результаты исследования состава биологически активных веществ в сырье и таблетированных препаратах цветков бессмертника, листьев мяты и корней одуванчика до и после обработки низкотемпературной плазмой методами ИК-спектроскопии, УФ-спектрофотометрии, ВЭТСХ, ВЭЖХ;
3. Технология таблеток измельченных цветков бессмертника песчаного, измельченных листьев мяты перечной и измельченных корней одуванчика лекарственного с использованием низкотемпературной плазмы.
4. Результаты микробиологических и фармакологических исследований таблеток измельченных цветков бессмертника песчаного, измельченных листьев мяты перечной и измельченных корней одуванчика лекарственного.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), экспериментальной части (главы 2-6), общих выводов, списка литературы и приложений. Работа изложена на 143 страницах машинописного текста, содержит 28 таблиц, 25 рисунков. Список литературы включает 180 источников, в том числе 39 на иностранных языках.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Введение
Во введении изложены актуальность, цель и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость работы.
Глава 1. Обзор литературы
Представлен обзор литературы, в котором обобщены сведения о роли в современной медицине фитопрепаратов, используемых при лечении и профилактике заболеваний гепатобилиарного тракта; раскрыты вопросы условий и ареалов произрастания, промысловых запасов и организации заготовок сырья; приведены данные о применении бессмертника, мяты и одуванчика в народной и научной медицине; освещены способы переработки лекарственного растительного сырья; способы деконтаминации ЛРС, использование НП в медицине.
Глава 2. Материалы и методы исследования
Объекты исследования - стандартное растительное сырьё цветки бессмертника песчаного, листья мяты перечной и корни одуванчика лекарственного, отвечающие требованиям НД. Описаны методика и прибор для обработки исследуемого сырья низкотемпературной плазмой. Приведены методики исследования биологически активных веществ-маркеров в сырье и таблетках бессмертника, мяты и одуванчика до и после обработки низкотемпературной плазмой методами ИК-спектроскопии, УФ-спектрофотометрии, ВЭТСХ, ВЭЖХ.
Описаны методики определения физико-химических и технологических показателей качества таблетированных лекарственных форм: сыпучесть, насыпная масса, фракционный состав, прессуемость, прочность на истирание, распадаемость.
В главе приведены методы и приборы, используемые для анализа сырья и таблеток, а также методы математико-статистической обработки результатов измерений.
2.1. Разработка методики количественного определения флавоноидов в цветках и таблетках ИЦБП.
Для анализа цветков и таблеток бессмертника предложен метод дифференциальной спектрофотометрии, с определением суммарного содержания флавоноидов, в пересчете на рутин, а не на изосалипурпозид. В
8
сравнении с существующим методом (ГФХ1), разработанный метод позволяет сократить время и кратность экстракции ЛРС.
Суммарное содержание суммы флавоноидов в пересчете на рутин в таблетках цветков бессмертника должно быть не менее 9,0 ± 0,45%.
Таблица 1 - Метрологические характеристики определения содержания суммы флавоноидов в таблетках бессмертника.
Б Х,% Б Р,% КРД Дх е
9 9,555 0,1138 95 2,26 0,257 2,69
Случайная составляющая погрешности измерений составляет не более 3% при доверительной вероятности 0,95. Систематическая погрешность метода не превосходит ошибки определения.
2.2. Разработка методики количественного определения фруктозанов в корнях и таблетках ИКОЛ.
Для стандартизации корней и таблеток одуванчика предложено определения суммарного содержания фруктозанов, в пересчёте на фруктозу.
Суммарное содержание суммы фруктозанов в пересчете на фруктозу в таблетках корней одуванчика должно быть не менее 41,56 ± 1,10%.
Таблица 2 - Метрологические характеристики определения содержания суммы фруктозанов в корнях одуванчика.
{ Х,% Б Р,% Дх 8
9 41,56 0,88594 95 2,26 1,10 2,65
Случайная составляющая погрешности измерений составляет не более 3% при доверительной вероятности 0,95. Систематическая погрешность метода не превосходит ошибки определения.
Глава 3. Исследование влияния обработки ЛРС низкотемпературной плазмой на микробиологическую чистоту
На данном этапе исследований нами определялась эффективность обработки низкотемпературной плазмой для деконтаминации ЛРС.
Обработку образцов измельченного ЛРС осуществляли на ионно-плазменной камерной вакуумной установке ННВ-6.6-И1 (Россия). Время
воздействия - 5 мин, частота разряда 1,76 МГц; рабочее давление газа плазмы 0,1 Па.
Не изменяя времени воздействия и мощности разряда, в модельном эксперименте оценивали влияние состава газовой фазы на микроорганизмы цветков бессмертника, листьев мяты и корней одуванчика, содержащих естественную микробиоту. В качестве газовой фазы использовали: азот,
кислород, аргон и смесь азота и кислорода.
Таблица 3 - Микробиологические показатели измельченного ЛРС до и после
обработки НП.
ЛРС Содержание жизнеспособных клеток (КОЕ)\г Газовая фаза Не обработанные НП образцы
Смесь азота и кислорода Кислород Азот Аргон
ИЦБП Бактерий 3-10" 2-10' 6-10' 4-10' 2-10'
Грибов 1,4-1С 70 60 2,5-10' 1,5-10'
ИЛМП Бактерий 3,6-10' 2,5-10' 6-10" 7-10' 8-10'
Грибов 9-10" 70 65 6-102 7,5-Ю-1
икол Бактерий 2,1-Ю4 3,2'Ю4 5,МО" 3,0-104 3,2-103
Грибов 3,1-10' 80 70 3,7-10' 4,0-104
На основании анализа приведенных результатов установлено, что после обработки НП происходит снижение числа грибов. Причем в образцах, помещенных в среду кислорода и азота, число грибов снижается в 50 раз (для корней одуванчика), в 20 раз (для цветков бессмертника и листьев мяты) по сравнению с контролем.
Антимикотическое действие НП исследовали на искусственно обсемененных образцах, проводя их обработку в среде кислорода.
Таблица 4 - Фунгицидное действие НП.
Содержание жизнеспособных клеток (КОЕ) А. гщег в 1 г материала Содержание жизнеспособных клеток (КОЕ) Мисог ер. в 1 г материала
Опыт 2,8-10' 3,0-10'
Контроль 5,5-103 7,2-103
На примере тест-микроорганизмов A. niger и Mucor sp. подтверждено ингибирующее влияние плазменной обработки в токе кислорода на мицелиальные грибы. Степень снижения числа грибов составляет 3 порядка (в 1000 раз).
Для изучения влияния обработки НП (воздействия высокоэнергетическими активными частицами плазмы: ионами, возбужденными молекулами, метастабильными частицами и т.д.) на микроорганизмы была проведена микроскопия фиксированных препаратов тест-микроорганизмов.
На фиксированных микропрепаратах Asp. niger, обработанных НП наблюдаются кольчатые образования на стенках гифов. Фиксированные микропрепараты Е. coli и St. aureus, обработанные НП не окрашивались по Граму. Наблюдаемый эффект предположительно связан с разрушением клеточной оболочки под воздействием НП как грам-отрицательных (Е. coli), так и грам-положительных (St. aureus) бактерий.
Путем обработки JIPC низкотемпературной плазмой достигнута микробиологическая чистота для разработанных лекарственных средств категории ЗБ.
Глава 4. Исследование влияния обработки низкотемпературной плазмой на физико-химические и технологические свойства ЛРС
Следующий этап исследований заключался в выборе вспомогательных веществ, для получения таблеток, удовлетворяющих требованиям ГФХ1. Состав выбирался путем сравнения показателей сыпучести, прессуемости и прочности на истирание таблеток, содержащих различные композиции смесей ЛРС со вспомогательными веществами: крахмалом, микрокристаллической целлюлозой, лактозой моногидратом 200 Mesh.
Установлено, что только введение в состав таблеток бессмертника МКЦ в количестве 50% (что не соответствует требованиям ГФ XI по содержанию вспомогательных веществ), позволило получить таблетки методом прямого прессования, удовлетворяющие требованиям ГФ XI.
С целью снижения количества вспомогательных веществ исследовали возможность применения обработки измельчённого ЛРС НП.
Изучены физико-химические и технологические свойства ЛРС различного анатомо-морфологического строения (измельченных цветков бессмертника, листьев мяты и корней одуванчика) до и после обработки низкотемпературной плазмой (время воздействия - 5 мин, частота разряда 1,76 МГц; рабочее давление газа плазмы кислорода 0,1 Па). Из каждого образца прессовали модельные таблетки (диаметр 9 мм, рабочее давление прессования 120 МПа).
Таблица 5 - Основные физико-химические и технологические свойства измельченных цветков бессмертника песчаного, листьев мяты перечной и корпей одуванчика лекарственного до и после обработки НП.___
Объект Остаточная влага, % Насыпная масса, г/см3 Сыпучесть, г/с Прессуемость, кгс/см2 Прочность на истирание, %
ИЦБП 10,0± 0,5 0,15± 0,01 0,3 6± 0,07 0,5± 0,1 56,1±2,5
ИЦБП+НП 9,0± 0,3 0,20± 0,01 0,40± 0,05 6,5± 0,5 98,0± 2,5
ИЛМП 10,0i 0,5 0,68± 0,03 1,55± 0,06 4,5±0,1 99,5± 2,5
ИЛМП+НП 10,0± 0,5 0,65± 0,01 1,48± 0,07 б,5± 0,5 99,3± 2,5
ИКОЛ 15,0± 0,5 0,50± 0,15 1,21±0,21 5,3± 0,5 98,6± 2,5
ИКОЛ+НП 15,0± 0,5 0,50±0,15 1,21± 0,21 5,3± 0,5 98,4± 2,5
НП - низкотемпературная плазма
До обработки НП по ряду показателей качества полученные таблетки из измельченного ЛРС не соответствовали требованиям ГФ XI. Морфологическая структура частиц листьев мяты в результате прессования давала плохо распадающуюся таблетку. Так, время распадаемости модельных таблеток измельченных листьев мяты составляло 30 мин, прочность на сжатие таблеток измельченных цветков бессмертника - 0,5 кгс.
Обработка сырья низкотемпературной плазмой позволила устранить указанные недостатки и получить таблетки с показателями качества, удовлетворяющими требованиям ГФ XI из видов сырья, отличающегося анатомо-морфологическим строением. Время распадаемости модельных таблеток измельченных листьев мяты снизилось с 30 мин до 1 мин, прочность
таблеток измельченных листьев мяты снизилось с 30 мин до 1 мин, прочность на сжатие таблеток измельченных цветков бессмертника увеличилась с 0,5 до 6,5 кгс.
В низкотемпературной плазме в среде кислорода образуется целый спектр частиц: возбужденные молекулы кислорода, атомы кислорода в нормальном и возбужденном состоянии, отрицательные ионы и озон. Наиболее существенный вклад в протекание окислительных процессов на поверхности ЛРС, вносят: атомарный кислород, метастабильные молекулы кислорода (за счет неспаренных электронов на валентных орбиталях) и озон.
При плазменной обработке измельченных цветков бессмертника на их поверхности появляется большое количество активных центров за счет протекания химических процессов между активными частицами кислородной плазмы и целлюлозным скелетом клеток цветков бессмертника песчаного с воскообразным покрытием. По этой же причине изначально гидрофобная поверхность измельченных листьев мяты становится гидрофильной (происходит скачкообразное изменение контактного угла смачивания поверхности водой - для цветков бессмертника с 80° до 15°, для листьев мяты со 140° до 5-8°).
Применение обработки сырья НП делает возможным получение таблеток измельчённых цветков бессмертника песчаного методом прямого прессования при давлении 120 МПа без использования вспомогательных веществ.
Следует отметить, что различий между обработанными низкотемпературной плазмой и необработанными НП образцами микроскопическими исследованиями в проходящем свете, с использованием ДИК (дифференциальный интерференционный контраста), трансмиссионной электронной микроскопии и атомной силовой микроскопии выявить не удалось.
Глава 5. Исследование биологически активных веществ в сырье и таблетках ИЦБП, ИЛМП и И КОЛ до и после обработки низкотемпературной плазмой
Исследование качественного состава биологически активных веществ в сырье и таблетированных формах бессмертника, мяты и одуванчика до и после обработки низкотемпературной плазмой проводили методами ИК-спектроскопии, ВЭТСХ и ВЭЖХ.
Так как выбранные объекты являются фармакопейным сырьем с изученным химическим составом, то целью фитохимического анализа было установить, влияет ли обработка сырья НП на содержание и качественный состав действующих веществ. До и после обработки низкотемпературной плазмой снимались ИК спектры изучаемого сырья. Соответствие спектров оценивали по относительной интенсивности и положению полос поглощения. Спектры измельченных цветков бессмертника песчаного после обработки НП, полученные в области 4000 - 400 см'1, полностью соответствовали спектрам измельченных цветков бессмертника песчаного соответственно, до обработай низкотемпературной плазмой.
На следующем этапе оценивали влияние низкотемпературной плазмы на качественный состав сырья методом ВЭТСХ. ВЭТСХ проводили на пластинах Si 60 F254s HPTLC LiChrospher (Merck, Германия). В качестве подвижной фазы были использованы системы растворителей: этилацетат - муравьиная кислота -вода в соотношении 88:6:6 (флавоноиды) и спирт этиловый - вода 55:45 (фруктоза и олигофруктаны). Пластины просматривали после проявления реактивами, в качестве которых использовали 5% раствор FeCl3 в спирте этиловом (тест на флавоноиды) и 25% H2S04 в спирте этиловом (тест на фруктозу). Хроматограммы, обработанные H2S04, нагревали на устройстве для сушки пластин TLC Plate Heater III (5 мин, 110°C) (Camag, Швейцария). Регистрацию хроматограмм проводили с применением системы Desaga-system (Desaga GmbH, Германия). Для документирования и обработки полученных изображений использовали прибор Cab UVIS UV-unit с фотокамерой HV-C20
(Hitachi, Ltd., Япония) и программу ProViDoc VD 40 3.01.510 (Desaga GmbH, Германия). В качестве веществ-свидетелей использовали 0,01% спиртовые растворы ГСО рутина и ГСО кверцетина для Н. arenarium, ГСО лютеолина -для М. piperita, а так же 0,05% водный раствор ГСО фруктозы - для Т. officinale.
При анализе хроматограмм было установлено, что извлечения из сырья, обработанного НП, и интактного сырья идентичны, различий в химическом составе не обнаружено.
Полученные результаты были подтверждены с использованием метода обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Сравнивали полученные хроматограммы при длинах волн 254 и 366 нм интактных образцов измельченного сырья и образцов, обработанных НП. Сравнительный анализ спектров, полученных с помощью ВЭЖХ, не показал никаких изменений в образцах обработанных НП: хроматограммы обработанных образцов полностью соответствовали хроматограммам контрольных образцов, снятых при 254 и 366 нм, соответственно.
Количественное определение действующих веществ проводили методом
спектрофотометрии.
Таблица 6 - Количественное содержание действующих веществ в измельченном ЛРС до и после обработки НП.
ЛРС Содержание действующих веществ, % Газовая фаза при обработке НП Не обработан ные НП образцы
Смесь азота и кислорода Кислород Азот Аргон
ИЦБП Сумма флавоноидов в пересчете на рутин 9,59±0,45 9,87±0,14 9,52± 0,14 9,67±0,18 9,26±0,29
ИЛМП Сумма флавоноидов в пересчете на рутин 1,89±0,04 1,78±0,07 1,81± 0,03 1,69±0,07 1,83±0,04
икол Сумма фруктозанов в пересчете на фруктозу 45,1б±1,бЗ 43,0б±1,31 40,04± 1,04 41,48±1,5б 42,0±1,5
В результате проведенных исследований установлено, что обработка исследуемого сырья НП не приводит к изменению качественного состава и снижению содержания в нем действующих веществ.
Глава 6. Результаты фармакологических исследований таблеток ИЦБП. ИЛМП и ИКОЛ*
Так как в качестве объектов исследования используется фармакопейное сырьё, с уже исследованным фармакологическим действием и токсичностью, то целью данных исследований было выяснить, приводит ли обработка ЛРС НП к появлению токсичных свойств. Определение показателей острой токсичности проводили на половозрелых крысах обоего пола, массой 140-160 г. Образцы вводились внутрижелудочно (в/ж) в 1% крахмальной взвеси. В качестве опытных образцов использовали растёртые таблетки ИЦБП, ИЛМП и ИКОЛ, полученные из сырья, обработанного НП, в качестве контроля - не обработанные НП. Введение осуществляли перорально через металлический атравматичный зонд, который медленно погружали до желудка в возрастающих дозах по методу Литчфилда-Уилкоксона. Период наблюдения составлял 14 суток.
Значения ЛД50 таблеток измельчённых цветков бессмертника песчаного, измельчённых листьев мяты перечной и измельчённых корней одуванчика лекарственного, полученных при помощи НП, для беспородных белых крыс обоего пола при в/ж введении находятся выше 15 г/кг.
Анализ данных не выявил каких-либо достоверных различий в динамике массы тела между опытными и контрольными животными.
Животные всех экспериментальных групп были подвергнуты эвтаназии декапитацией в конце исследования (через 14 дней). Состояние внутренних органов: головного мозга, щитовидной железы, сердца, легких, желудка, тонкой и толстой кишки, печени, поджелудочной железы, почек, надпочечников, яичников или яичек, селезенки не отличались от контроля.
' Исследования проведены совместно с сотрудниками ФГУН "ИНСТИТУТ ТОКСИКОЛОГИИ" ФМБА России, г. Санкт-Петербург
Анализ величин массовых коэффициентов не выявил каких-либо достоверных отличий как между группами животных, получавших сравниваемые образцы, так и по отношению к контрольной группе.
Таким образом, результаты токсикометрии, данные наблюдений за экспериментальными животными на протяжении 14 дней после острого введения, а также данные некропсии позволяют отнести образцы таблеток измельчённых цветков бессмертника песчаного, измельчённых листьев мяты перечной и измельчённых корней одуванчика лекарственного, обработанные ЯП к VI классу относительно безвредных лекарственных веществ.
ВЫВОДЫ
1. Обработка образцов измельченных цветков бессмертника, листьев мяты и корней одуванчика низкотемпературной плазмой (время воздействия - 5 мин, частота разряда 1,76 МГц; рабочее давление газа плазмы кислорода 0,1 Па) позволила получить таблетную массу с требуемой для пероральных препаратов микробиологической чистотой (ГФ XII).
2. Установлено, что технологические свойства измельчённого ЛРС, обработанного низкотемпературной плазмой позволяют получать таблетки методом прямого прессования из ЛРС различного анатомо-морфологического строения: цветков бессмертника, листьев мяты и корней одуванчика.
3. Установлено, что обработка низкотемпературной плазмой при предлагаемых параметрах позволила увеличить прочность на сжатие таблеток измельченных цветков бессмертника с 0,5 до 6,5 кгс, снизить время распадаемости модельных таблеток измельченных листьев мяты с 30 мин до 1 мин.
4. Методами ИК-спектроскопии, УФ-спектрофотометрии, ВЭТСХ и ВЭЖХ установлены идентичность качественного и количественного состава БАВ до и после обработки ЛРС низкотемпературной плазмой;
5. Доказана безвредность обработки ЛРС низкотемпературной плазмой на моделях острой и хронической токсичности.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Богма, М.В. Оценка перспективности таблетированных форм одуванчика лекарственного / М.В. Богма, М.Г. Ожигова, Е.С. Ананьева // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр.- Пятигорск, 2008. - Вып.63. - С.130-131.
2. Богма, М.В. Разработка методики стандартизации таблеток бессмертника / М.В. Богма, Д.В. Чижиков // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр.- Пятигорск, 2008. -Вып.63. -С.219-220.
3. Богма, М.В. Исследование влияния обработки низкотемпературной плазмой на содержание действующих веществ в лекарственном растительном сырье / М.В. Богма, A.A. Ерузин // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. / под ред. М.В. Гаврилина / ПятигорскаяГФА. Пятигорск, 2009. -Вып. 64. -С.137-139.
4. Богма, М. В. Нанотехнологии в фармации и медицине / М.В. Богма // Социально-экономические проблемы здоровья и здравоохранения в России: Сборник трудов междисциплинарного научно-практического семинара (21 ноября 2009 г.). - С. 162-165.
5. Богма, М.В. Исследование возможности применения низкотемпературной плазмы для деконтаминации лекарственного растительного сырья / М.В. Богма, Т.С. Потехина, A.A. Ерузин, И.Б. Гавриленко, Л.М. Манойлова // Проблемы медицинской микологии - 2009. -Т.11,4.-С.21-23.
6. Половинко, А.Е. Тяжелые металлы и качество лекарственного растительного сырья / А.Е. Половинко, М.В. Богма // Новая Аптека. - 2010. - № 5.-С.57-59.
7. Богма, М.В. Влияние обработки низкотемпературной плазмой на химический состав и микробиологические показатели лекарственного растительного сырья / М.В. Боша, H.A. Османова, A.A. Ерузин, Т.С. Потехина, Л.М. Манойлова // Химия растительного сырья. - 2011. - № 1. - С. 137-140.
8. Патент RU 2428203 С1 МПК А61К 41/00 // Способ деконтаминации лекарственного растительного сырья / заявл. 13.05.2010; опубл. 10.09.2011, Бюл. №25 / Богма М.В., Ерузин A.A., Потехина Т.С., Манойлова Л.М., Гавриленко И.Б.
Приложение А. Технологическая схема производства таблеток измельченных цветков бессмертника песчаного, листьев мяты перечной и корней одуванчика лекарственного.
ЛО. 5.1. Фасовка таблеток
/Ю. 5.2.
Упаковка
ПО. 6.1.
Размол некондиционных таблеток
ВР. 2.1. Подготовка воздуха
ВР. 2,2. Подготовка дезинфицирующих растворов для санитарной обработки
ВР. 2.3. Подготовка помещений и оборудования
ВР. 2.4. Подготовка персонала
ВР, 2.5. Подготовка технологической одеады
ВР.3,1. Сушка сырья
ВР. 3.2. _ Просеивание сырья
ВР 3.3. Обработка сырья НП
ТП. 4.1. Таблетированиа
ТП. 4.2. Обеспыливание таблеток
<-
<г
\\
ВР. 1, Подготовка воды
ВР 2.
Санитарная
обработка
производства
ВР. 3.
сВР.1.
Подготовка сырья
ТП. 4. Кт,Кх
ТаВлетирование и обеспыливание
УМО. 6. Кт.Кх
Фасовка таблеток и упаковка
—> Прометок
Потери
Влага
Отсевы
Потери
Приложение Б. Показатели качества таблеток измельченных цветков бессмертника песчаного, листьев мяты перечной и корней одуванчика лекарственного.
Показатель Таблетки ИЦБП Таблетки ИЛМП Таблетки ИКОЛ
Внешний вид Таблетки плоскоцилиндрической формы с фаской и цельными краями. Поверхность гладкая. Без запаха.
Цвет Желтый Зеленый Светло-коричневый с темно-коричневыми вкраплениями
Средняя масса (г) и отклонение от ср. массы, % 0,3 2± 2,0 0,3 4± 2,0 0,32± 2,0
Содержание золы общей, % Нераствор, в 10% HCl, % 5,0 2,8 5,8 3,5 7,8 3,2
Подлинность Качественные реакции тех При прибавлении к 1 мл спиртового извлечения 0,1 г порошка магния и 1 мл конц. хлористоводородной кислоты постепенно появляется красное окаршивание (флавоноиды) Порошок от прибавления 20% спиртового раствора альфа - нафтола и концентрированной серной кислоты окрашивается в фиолетово -розовый цвет (инулин)
Подвижная фаза: этилацетат -муравьиная кислота - вода 88:6:6. Проявление 5% раствором БеСЬ (флавоноиды)в спирте этиловом. Подвижная фаза: спирт этиловый -вода 55:45. Проявление 25% Н2804 в спирте этиловом (фруктоза)
Количественное определение Суммы флавоноидов в перечете на рутин Сумма фруктозанов в пересчете на фруктозу не менее 41,56±1,10%
не менее 9,55±0,26% не менее 1,82±0,06%
Прочность на истирание, % Не менее 97% Не менее 97% Не менее 97%
Распадаемостъ, мин Не более 15 мин Не более 15 мин Не более 15 мин
Микробиологическая чистота Категория ЗБ Категория ЗБ Категория ЗБ
На правах рукописи
Богма Марина Владимировна
Применение обработки лекарственного растительного сырья низкотемпературной плазмой в технологии таблетированных лекарственных форм
Специальность 14.04.01 —Технология получения лекарств
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
Печать Н. В. Андриановой
Подписано к печати 19.10.2011. Формат 60 х 90/16. Бумага тип. Печать ризограф. _Гарнитура «Тайме». Печ. л.1,0, Тираж 100 экз. Заказ 983__
Санкт-Петербург 2011
Оглавление диссертации Богма, Марина Владимировна :: 2011 :: Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. Особенности применения препаратов выбора при заболеваниях гепатобилиарной системы
1.1. Функциональные особенности заболеваний желчного пузыря.
1.2. Современные подходы к использованию лекарственных препаратов при дискинезии желчного пузыря.
1.3. Обзор препаратов растительного происхождения и биологически-активных добавок, применяемых при дискинезии желчного пузыря.
1.4. Обзор химического состава, фармакологических свойств, лекарственных форм и препаратов цветков бессмертника песчаного, листьев мяты перечной и корней одуванчика лекарственного.
1.5. Технологическая схема переработки лекарственного растительного сырья.
1.6. Способы деконтаминации лекарственного растительного сырья.
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Характеристика объектов исследования.
2.2. Методы исследования.
2.2.1. Методы товароведческого анализа.
2.2.1.1. Определение влажности сырья.
2.2.1.2. Определение золы общей.
2.2.1.3. Определение золы, нерастворимой в 10% хлористоводородной кислоте.
2.2.2. Методы технологических исследований.
2.2.2.1 .Определение фракционного состава.
2.2.2.2. Определение насыпной массы.
2.2.2.3. Определение сыпучести.
2.2.2.4. Определение прессуемости.
2.2.3. Методы оценки качества полученных таблеток.
2.2.3.1. Исследование прочности.
2.2.3.2. Прочность на истирание.
2.2.3.3. Определение распадаемости.
2.2.3.4. Измерение угла смачивания.
2.2.4. Методы микробиологических исследований.
2.2.5. Методы фитохимического анализа.
2.2.5.1. Качественный анализ биологически-активных веществ в образцах сырья и ЛФ.
2.2.5.2. Разработка методик количественного определения действующих веществ в ЛФ.
2.2.6. Методы фармакологических исследований.
2.2.7. Методы микроскопического анализа.69
Глава 3. Исследование влияния обработки ЛРС низкотемпературной плазмой на микробиологическую чистоту
3.1. Описание экспериментальной установки.
3.2. Описание работы установки. Схема установки.
3.3. Исследование влияния обработки ЛРС низкотемпературной плазмой на микробиологическую чистоту.
Глава 4. Исследование влияния обработки низкотемпературной ^ плазмой на физико-химические и технологические свойства ЛРС
Глава 5. Исследование биологически активных веществ в сырье и таблетках ИЦБП, ИЛМП и ИКОЛ до и после обработки 101 низкотемпературной плазмой
Глава 6. Результаты фармакологических исследований таблеток
ИЦБП, ИЛМП и ИКОЛ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Технология получения лекарств", Богма, Марина Владимировна, автореферат
Заболевания печени и желчевыводящих путей выявляются у 50-60% взрослого населения России. Большинство патологий гепатобилиарной системы сопровождаются нарушениями секреторной и метаболической функций печени. В процесс вовлекаются углеводный, липидный и белковый обмены, угнетается синтез и биотрансформация витаминов, ферментов, стероидных гормонов и пигментов. Нарушается детоксикация экзо- и эндотоксинов [118, 126, 128]. Лечение таких болезней должно носить комплексный характер и быть направлено на устранение основных патологических синдромов, общих для большинства заболеваний печени: цитолиза, внутри- и внепечёночного холестаза, токсического поражения гепатоцитов, недостаточности синтетических и метаболических процессов, воспаления, болевого синдрома.
Препараты растительного происхождения сочетают гепатопротекторную, желчегонную активность и широко используются при заболеваниях печени. За последние 15 лет в России в качестве средств терапии- патологий гепатобилиарной системы зарегистрировано лишь 10 химических лекарственных препаратов, 8 из которых являются импортными. Проблема усугубляется необоснованно широким распространением дорогостоящих биологически активных добавок и лекарственных препаратов зарубежного происхождения, которые не отвечают требованиям эффективности и безопасности и характеризуются слабыми фармакоэкономическими показателями. Группа растительных препаратов, комплексно воздействующих на всю гепатобилиарную систему, представлена весьма ограниченным перечнем: Лив-52 (HIMALAYA DRUG Со, Индия), Гепатофальк планта (Dr. Falk, Германия), Гепабене (Ratiopharm, Германия), Гербион (KRKA, Словения), Сибектан (ВИЛАР, Россия), Танацехол (ВИЛАР, Россия), Холагол (Galena/NortonHealthcare, Чехия/Великобритания), Холагогум (RHONE-POU-LENC RORER, США
Франция), Холафлукс (RHONE-POULENC RORER, США-Франция), Хофитол Laboratoires (ROSA-PHYTOPHARMA, Болгария). Гепатофальк, будучи достаточно-эффективным готовым лекарственным средством данной группы является самым дорогим препаратом среди аналогов [35, 36, 41, 71, 107]. При этом устойчиво высокий спрос регистрируется на отечественные препараты, что делает актуальной разработку отечественных гепатотропных средств на основе доступного растительного сырья. В РФ для терапии патологий- гепатобилиарной системы широко применяют брикеты, сборы в фильтр-пакетах, полуфабрикаты- JTPC для изготовления водных извлечений в домашних условиях. Однако этот вид лекарственной формы является явно устаревшим: она практически не стандартизуется; имеет ограниченный срок годности, требует особых условий хранения. Кроме того, водная экстракция-позволяет извлечь только часть биологически^ активных веществ; находящихся в- сырье, на практике - не более 20%. Все они' не могут считаться* удовлетворительными как по- качеству (малый' срок годности, микробная загрязнённость и др.) так и по способу дозирования.
Разработка технологии фитопрепаратов из измельченного JIPC имеет трудности, связанные с достижением необходимой' микробиологической чистоты. Для> снижения числа жизнеспособных микроорганизмов в JIPC изучены различные воздействия: УФ-, ИК-обработка, у- излучение. Каждый из этих методов имеет свои преимущества и недостатки. Общим* ограничением является сохранение всего комплекса БАВ, содержащегося? в JÏPC [29, 139, 145]. Однако в технологии изделий медицинского назначения-используется обработка низкотемпературной плазмой, позволяющая получать объекты разных категорий микробиологической чистоты. Принимая во- внимание высокие требования по микробиологической чистоте (категория 3 Б) к пероральным лекарственным формам из JIPC и сопоставляя их с нормами, предъявляемыми к лекарственному сырью (категория 4), представляет интерес изучить возможность применения низкотемпературной плазмы для деконтаминации JIPC.
В' качестве объектов исследования выбраны цветки бессмертника песчаного, листья мяты перечной и корни одуванчика лекарственного. Объекты,исследования отличаются анатомо-морфологическим строением, но обладают однонаправленной фармакологической активностью — желчегонной, противовоспалительной, спазмолитической; антиоксидантной, благодаря чему задействуются различные механизмы воздействия, на ключевые звенья этиологии и- патогенеза- заболеваний гепатобилиарного тракта.
Таким образом* целью исследованиям является определение технологических свойств лекарственного растительного - сырья; различного анатомо-морфологического строения? предварительно обработанного низкотемпературной плазмой для таблетирования, а именно: измельченных цветков бессмертника песчаного (ИЦБП); ^ измельченных листьев мяты перечной (ИЛМП); ^ измельченных корней одуванчика лекарственного (ИКОЛ). Реализация поставленной цели была достигнута решением следующих'задач:
1. Исследование эффективности обработки; низкотемпературной плазмошдля деконтаминации; ЛРС;
2. Изучение физико-химических и технологических свойств ЛРС различного анатомо-морфологического строения (измельченных цветков бессмертника, листьев мяты и корней одуванчика) до и после обработки низкотемпературной плазмой;
3. Разработка технологии таблеток измельченных цветков бессмертника, листьев мяты и корней одуванчика, обработанных низкотемпературной плазмой;
4. Исследование биологически активных веществ-маркеровт сырье и готовых препаратах бессмертника, мяты и одуванчика до1 и после обработки низкотемпературной плазмой методами ИК-спектроскопии, УФ-спектрофотометрии, ВЭТСХ, ВЭЖХ;
5. Изучение влияния обработки ЛРС низкотемпературной плазмой на токсикометрические показатели сырья.
Научная новизна работы. На основе научно-экспериментальных данных впервые предложена обоснованная технология* и созданы лекарственные формы измельченного сырья бессмертника, мяты и одуванчика, обработанного низкотемпературной плазмой, в виде таблеток методом прямого прессования без использования вспомогательных веществ.
Разработан способ снижения микробной обсемененности лекарственного растительного сырья путем обработки низкотемпературной плазмой.
Усовершенствована методика количественного определения суммы флавоноидов методом дифференциальной спектрофотометрии* в, г лекарственном сырье и таблетках цветков бессмертника. Использование в качестве экстрагента спирта этилового 95% с добавлением твин-80 позволило сократить кратность экстракции.
Разработана методика количественного определения суммы фруктозанов методом прямой спектрофотометрии в лекарственном-сырье и 1 таблетках одуванчика, основанной на способности поглощения продуктами реакции фруктозанов с резорцином в среде хлористоводородной кислоты в видимой части спектра.
Практическая значимость.
Установлено, что технологические свойства измельчённого ЛРС, > обработанного НП позволяют получать таблетки из каждого вида сырья различного анатомо-морфологического строения: цветков бессмертника, листьев мяты и корней одуванчика. Результаты выполненных исследований использованы при наработке экспериментальных серий таблеток из растительного сырья бессмертника, мяты и одуванчика, прошедшего предварительную обработку низкотемпературной плазмой на ООО
Растительные ресурсы» (Акт внедрения от 16.02.2011 г.) и на ЗАО «Вертекс» (Акт внедрения от 12.04.2011 г.).
Установлено положительное влияние низкотемпературной плазмы на технологические свойства JIPC различного анатомо-морфологического строения.
Предложен способ снижения микробной обсеменённости лекарственного растительного сырья заключающийся в обработке измельченного JIPC низкотемпературной плазмой. Способ деконтаминации лекарственного растительного сырья // Патент RU 2428203 С1 МПК А61К 41/00; заявл. 13.05.2010; опубл. 10.09.2011, Бюл.№25 / Богма М.В., Ерузин A.A., Потехина Т.С., МанойловаЛМ., Гавриленко И.Б.
Результаты исследования- используются'в,учебном процессе, кафедры управления и экономики фармации, фармацевтической технологии, фармацевтической химии и фармакогнозии ГОУ ДПОf СПб МАПО ■ (Акт внедрения от 09.02.2011 г.), в образовательном процессе АОУ СПО ТО «Тюменский медицинский колледж» (Акт внедрения от 14.03.2011 г.), в лекционном курсе для студентов IV курса факультета промышленной технологии^лекарств по дисциплине «Химия и технология фитопрепаратов» в разделе «Технология галеновых препаратов» и в лабораторном практикуме для студентов IV курса факультета промышленной технологии лекарств по дисциплине «Химия и технология фитопрепаратов» в разделе «Химические и хроматографические методы анализа гликозидов» ГОУ ВИО СПХФА (Акт внедрения от 15.04.2011 г.);
Апробация работы. Основные положения, материалы и фрагменты диссертации доложены и обсуждены на международной конференции молодых ботаников в Санкт-Петербурге (Санкт-Петербург, 2006), научных конференциях по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2008, 2009), междисциплинарном научно-практическом семинаре «Социальноэкономические проблемы здоровья и здравоохранения в России (Санкт-Петербург, 2009).
Публикации. По результатам диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 3 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК и получен 1 Патент РФ.
Заключение диссертационного исследования на тему "ПРИМЕНЕНИЕ ОБРАБОТКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ НИЗКОТЕМПЕРАТУРНОЙ ПЛАЗМОЙ В ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ"
выводы
1. Обработка образцов измельченных цветков бессмертника, листьев мяты и корней одуванчика низкотемпературной плазмой (время воздействия — 5 мин, частота разряда 1,76 МГц; рабочее давление газа плазмы кислорода 0,1 Па) позволила получить таблетную массу с требуемой для пероральных препаратов микробиологической чистотой (ГФ XII).
2. Установлено, что технологические свойства измельчённого ЛРС, обработанного низкотемпературной плазмой позволяют получать таблетки методом прямого прессования из ЛРС различного анатомо-морфологического строения: цветков бессмертника, листьев мяты и корней одуванчика.
3. Установлено, что обработка низкотемпературной плазмой при предлагаемых параметрах позволила увеличить прочность на сжатие таблеток измельченных цветков бессмертника с 0,5 до 6,5 кгс, снизить время распадаемости модельных таблеток измельченных листьев мяты с 30 мин до 1 мин.
4. Методами ИК-спектроскопии, УФ-спектрофотометрии, ВЭТСХ и ВЭЖХ установлены идентичность качественного и количественного состава БАВ до и после обработки ЛРС низкотемпературной плазмой;
5. Доказана безвредность обработки ЛРС низкотемпературной плазмой на моделях острой и хронической токсичности.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Богма, Марина Владимировна
1. Абрамова, Н.В., Методические указания к лабораторным занятиям по теме «Таблетки» / Н.В. Абрамова, В.А. Вайнштейн. СПб.: СПХФА, 2001.-60 с.
2. Анцупова, Т.П. Растения тибетской медицины: опыт фармакогностического исследования / Т.П. Анцупова. Новосибирск: Наука, 1989. - С.59-132.
3. Бабак, О.Я. Хронические гепатиты / О .Я. Бабак. Киев: Блиц-Принт, 1999.-208 с.
4. Базарон, Э. Г. "Вайдурья-онбо" — трактат индо-тибетской медицины / Э. Г. Базарон, Т. А. Асеева / Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1985.— 116 с.
5. Базарон, Э.Г. «Онцар гадон дэр дзод» тибетский медицинский трактат / Э.Г. Базарон, Ц. Ламжаев, В.Н. Пупышев; пер. с тиб — Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1989. — 161 с.
6. Бандюкова; В.А. Распространение флавоноидов в некоторых семействах высших растений / В.А. Бандюкова // Раст. ресурсы. 1968. -Т.4, вып. 1.-97-112.
7. Барабой, В.А. Биологическое действие растительных фенольных соединений/ В.А. Барабой. Киев: Наукова думка, 1976. - С. 96-126.
8. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький. Л.: Медгиз, 1963. -152 с.
9. Беликов, В.Г. Применение математического планирования и обработка результатов экспериментов в фармации / В.Г. Беликов, В.Д. Пономарев, Н.И. Коковкин-ГЦербак. М.: Медицина, 1973. - 232 с.
10. Беликов, В.В. Унифицированная методика определения флавоноидов для стандартизации фитохимических препаратов /В.В. Беликов // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока : тезисы Всесоюзной конф. Томск, 1989. - С. 21-22.
11. Белоусов, В. А. Влияние на насыпную массу и текучесть порошков их гранулометрического состава / В.А. Белоусов, Э.Э. Иванов // Хим. фарм. Журнал. 1977. - №2.- С. 21-25.
12. Белоусов, В.А. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков / В.А. Белоусов, М.Б. Вальтер. Mi: Медицина, 1980. - С.216.
13. Белоусов, В. А. Проблемы прямого прессования. Текучесть-порошковых материалов / В. А. Белоусов // Хим.-фарм. журн. -1987. -№ 8.-G. 972-979.
14. Белоусов, Ю.Б. Фитопрепараты и печень / Ю.Б. Белоусов, K.F. Гуревич // Фарматека. 2006. - № 1. - С. 58-88.
15. Бельмер, G.B. Нарушение моторики желчевыводящих путей; / С.В.Бельмер // Практика пед и агора 2007. — №3.
16. Беляева, IT.M. Вирусные гепатиты прошлое и будущее / IT.M. . Беляева//Рос. мед. журн. - 2002.- Т. 4; № 2, -G. 39-4Г.
17. Беляков, К. В. Определение инулина в корневищах и корнях девясила высокого (Inula helenium L.) / К. В. Беляков, Д. М: Попов' // Фармация. 1998. - №1. - С. 34-36.
18. Борзунов, Е.Е. Исследования в области физико-химической механики таблетирования лекарственных порошковых веществ: автореф. дис. д-ра фармац. наук / Е.Е. Борзунов. Львов, 1972. - 41 с.
19. Браун, С. Элементарные процессы в плазме газового разряда / С. Браун. М.: Госатомиздат, 1961.- С. 272-280.
20. Буеверов, А.О. Лекарственный гепатит: если препарат нельзя отменить / А.О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2007.-№5.-С. 13-19.
21. Буеверов, А.О. Общие представления о лекарственных поражениях печени / А.О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. -№ 4. - С. 7-11.
22. Вахрушев, Я.М. Применение тыквеола в лечении нарушений функционального состояния желчевыводящих путей у больных хроническим некалькулезным холециститом / Я.М1. Вахрушев, Л.И. Петрова // Клиническая медицина. 2004. - Т. 82, № 10. - С. 49-51.
23. Велихов, Е.П. Физические явления в газоразрядной плазме / Е.П. Велихов, A.C. Ковалев, А.Т. Рахимов. М.: Наука, 1987. - 26 с.
24. Венчиков, А.И. Биотики (к теории и практике применения микроэлементов). Изд.2, перераб. и доп. / А.И. Венчиков. -М.: 1978. -280 с.
25. Галушина, H.B. Об эффективности применения микродоз растительных экстрактов / Н.В. Галушина, Е.Е. Лесиовская, Е.И. Саканян // VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тез. докл. М., 2000.- С. 387.
26. Ганиткевич, Я. В. Роль желчи и желчных кислот в физиологии и патологии организма: Экспериментальные исследования / Я.В. Ганиткевич.— Киев: Наук, думка, 1980. 180 с.
27. Георгиевский, В.П. Биологически активные вещества лекарственных растений / В.П. Георгиевский, Н.Ф. Комисаренко, С.П. Дмитрук. Новосибирск: Наука, 1990. - 333 с.
28. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / под ред. Н.Е. Бузикашвили, Д.В. Самойлов. М.: Практика, 1998. - 459 с.
29. Глузман, М.Х. Применение ПАВ для интенсификации процесса экстрагирования лекарственных веществ из растений / М.Х. Глузман, Б.Н. Дашевская. Мед. Пром. СССР, 1964. - №9. - С.38.
30. ГОСТ12.1.007-88. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности;
31. Государственный реестр лекарственных средств. Веб-сайт Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития электронный ресурс. Режим доступа: http: //www.regmed.ru
32. Государственный реестр лекарственных средств России. ЛРС-Энциклопедия лекарств / под ред. Г.Л. Вышковского. М.: «РЛС-2007», 2007.-Вып.15. - 1488с.
33. Государственная фармакопея СССР: в 2 вып. // М.:Медицина, 1987- 1990.Т. 1,2.
34. Государственная Фармакопея Российской Федерации // Изд-во «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. 704 с.
35. Гринкевич, Н.И. Химический анализ лекарственных растений / Н.И. Гринкевич. — М.: Высшая школа, 1983. С.82-93.
36. Гриценко, E.H. Новые флавоноидные соединения Galeopsis ladanum / E.H. Гриценко, В.И. Литвиненко. / Химия природных соединений. 1969. - №1. -С.55-56.
37. Громова, Э.Г. Справочник по лекарственным средствам / Э.Г. Громова. СПб.: ИКФ "Фолиант", 1996. - 640 с.
38. Гроссгейм, A.A. Растительные богатства Кавказа / А.А.Гроссгейм. М., 1952. - С.251.
39. Дараган, А.Г. Физика таблетирования и основные технологические процессы получения таблеток / А.Г. Дараган // Химико-фармацевтическая промышленность: обзор, информ. / ЦБНТИ Минмедпром. 1983. - Вып. 10.-25 с.
40. Дармограй, В.Н. Флавоноиды некоторых видов рода Arenaria, Cerastium / В.Н. Дармограй. // Химия природных соединений. 1979. -№1.- С.23.
41. Дейнека, В.И. ВЭЖХ в исследовании флавоноидов / В.И. Дейнека. // Хим.-фармац. журн. 2004. - Т. 38, № 9. - С. 23-27.
42. Дегтярева, И.И. Применение препарата Легалон при хронических диффузных заболеваниях печени / И.И. Дегтярева // Здоровье Украины. 2001. -№ 4. - С. 22-25.
43. Дмитрук, С.Е. Рынок фитопрепаратов в России и возможности его пополнения отечественными средствами: обзор / С.Е. Дмитрук, С.И. Дмитрук // Вестн. СО АН ВШ. 1999. - №2. - С54-60.
44. Доркина, Е.Г. Изучение гепатозащитного действия природных флавоно-идных соединений / Е.Г. Доркина // Эксперим. клин, фармакол. 2004. - Т. 67, №6. -С. 41-44.
45. Дроговоз, С.М. Нарушение интенсивности желчеотделения и химического состава желчи при дистрофии печени, вызваннойчетыреххлористым углеродом / С.М. Дроговоз // Вопр. мед. химии. -1971. Т. 17, № 4. - С. 397-400.
46. Егоров, В. А. Характеристика гепатопротекторных лекарственных средств, представленных на фармацевтическом рынке России / В .А. Егоров // Фармация. 1999. - № 6. - С. 23-25.
47. Запрометов, М.Н. Основы биохимии фенольных соединений / М.Н. Запрометов. М.: Высшая школа, 1974. - 214 с.
48. Ивашин, Д.С. Лекарственные растения Украины / Д.С. Ивашин, З.Ф. Катина, И.З. Рыбачук. Киев, 1972. - С.240.
49. Ильченко, Л.Ю. Гепабене в лечении гепатобилиарной системы у пожилых / Л.Ю. Ильченко // Рус. мед. журн. 2003. - Т. 11, № 1. - С. 2427.
50. Йорданов, Д. Фитотерапия. / Д. Йорданов, П. Николов, А. Бойгинов. София: Медицина и физкультура, 1972. - С. 185-186.
51. Карташова, Г.С. Количественное определение флавоноидов в надземной части репешка волосистого / Г.С. Карташова, Л.В. Судос. / Химико-фармацевтический журнал. 1997. - №9. - С. 27-29.
52. Клышев, Л.К. Флавоноиды растений / Л.К. Клышев, В.А. Бандюкова, Л.С, Алюкина. Алма-Ата, 1978.- 9-10.
53. Коржавых, Э. А. Таблетки и их разновидности / Э.А. Коржавых, A.C. Румянцев // Рос. аптеки. 2003. - № 12. - С. 16-20.
54. Крапивина, С. А. Плазмохимические технологические параметры. / С.А. Крапивина. Л.: Химия , 1981. - С. 46-53.
55. Крапивина, С.А. Низкотемпературная газоразрядная плазма и ее применение в технологических процессах. / С.А. Крапивина. Учеб. пособ.-Л.: ЛТИ им. Ленсовета. - 1987.- 79 с.
56. Крылов, A.A. Руководство по фитотерапии / A.A. Крылов, В.А. Марченко. СПб.: Питер-Юг, 2000. - 260 с.
57. Кугач, В.В. Лекарственные формы флавоноидов / В.В. Кугач, Н.И. Никулынина, В.И. Ищенко // Химико-фармацевтический журнал.- 1988. Т.22. - С. 1018-1025.
58. Куркин, В.А. Определение флавоноидов в прополисе / В.А. Куркин, В.Б. Браславский, Г.Г. Запесочная / Фармация. 1992. - T.XLI.- №1. С.35-39.
59. Лавренов, В.К. Современная энциклопедия лекарственных растений / В.К. Лавренов, Г.В. Лавренова. — СПб.: Издательский дом «Нева», 2006.-С.54.
60. Лекарственные растения Государственной фармакопеи. Фарамакогнозия / под ред. И.А. Самылиной, В.А. Северцева. — М., 2003.-534 с.
61. Лесиовская, Е.Е. Фармакотерапия с основами фитотерапии / Е.Е. Лесиовская, Л.В. Пастушенков. Учеб. пособ.- 2-е изд.- М.:ГЭОТАР-МЕД, 2003.-592 с.
62. Маев, И.В. Заболевания желчевыводящих путей и печени : лечение препаратом гепабене / И.В. Маев, Е.Д. Саечникова // Фарматека. 2004. - № 5. -С. 28-31.
63. Маев, И.В. Лечение и профилактика печеночной энцефалопатии гепато-протекторами / И.В. Маев, К.Г. Гуревич // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2001. - Т. 11, № 4. - С. 41-45.
64. Макарова, Н.В. Статистика в Excel: учеб. пособие / Н.В. Макарова, В.Я. Трофимец. М.: Финансы и статистика, 2002. - 368 с.
65. Максютина, Л.С. Растительные лекарственные средства. / Л.С. Масютина. Киев: Здоровье, 1985. - 280 с.
66. Манойлова, Л.М., Забалуева, Н.И. Организация проведения фитопрофилактики заболеваний органов пищеварения. Учебное пособие. / Л.М. Манойлова, Н.И. Забалуева / СПб. Изд-во СПбМАПО.- 1999.-С. 24.
67. Марченко, Н.В. Обоснование перспективности создания и разработка технологии фитокардиопротектора: автореф. дис. . канд. фарм. наук : защищена 18.03.2002 : утв. 25.09ю2002 / Н.В. Марченко. -СПб : Изд-во СПбХФА, 2002. 27 с.
68. Махкамов, С.М. Основы таблеточного производства / С.М. Махкамов. Ташкент: Изд-во Фан, 2004. - 148 с.
69. Махлаюк, В.П. Лекарственные растения в народной медицине. /
70. B.П.Махалюк. Саратов: Приволжское кн.изд., 1993. - 418 с.
71. Минаева, В. Г. Флавоноиды в онтогенезе растений и их практическое использование / В.Г. Минаева. — Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1978. — С. 224—253.
72. Миназова, Г.И. Спектрофотометрическое определение суммы флавоноидов в сборе "Гепафит" / Миназова, Г.И., Денисова С.Б. / Фармация. 1997. - №1. - С.34-36.
73. Минина, С.А. Флавоновые гликозиды. Методы выделения, очистки, разделения и анализа / С.А. Минина, Л.Л. Шимолина. -Л.:ЛХФИ, 1991.-28 с.
74. Минина, С. А. Химия и технология фитопрепаратов / С. А. Минина, И.Е. Каухова. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 560 с.
75. Минушкин, О.Н Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии и гепатологии / О.Н.Минушкин. Москва - 2006 - С. 12-15.
76. Минушкин, О.Н. Гепатопротекторы в лечении хронических заболеваний печени различной этиологии / О.Н. Минушкин, Л.В. Масловский, И.В. Зверков // Болезни органов пищеварения. — 2003. — Т. 5, № 1. —С. 8-11.
77. Минушкин, О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечении заболеваний печени / О.Н. Минушкин // Лечащий врач. 2002. - № 6.1. C. 55-58.
78. Муравьев, И.И. Технология лекарств: Т1. / И.И. Муравьева. -М.Медицина, 1980. 390 с.
79. Надинская, М.Ю. Современные подходы к лечению печеночной энцефалопатии / М.Ю. Надинская // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2001.-№ 6.-С. 16-23.
80. Настойка мяты // Государственная фармакопея СССР. 10 издание. М.:Медгиз, 1968. - статья № 689.
81. Николаев, С.М. Растительные лекарственные препараты при повреждениях гепатобилиарной системы / С.М. Николаев. — Новосибирск: Наука, 1992. 153 с.
82. Новиков, В.Е. Фармакология гепатопротекторов / В.Е. Новиков, Е.И. Климкина // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2005. - Т. 4, № 1. - С. 2-20.
83. Ногаллер, A.M. Новое в гепатологии / A.M. Ногаллер // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2002. — № 14. — С. 87-93.
84. Общее руководство по методологиям научных исследований и оценке народной медицины. ВОЗ, 2000. - Электронный ресурс. — Режим доступа: http://wvvrw.who.int/topics/traditionalmedicine/definitions/ru/in
85. Осипова, А.С. Растительные гепатопротекторы (Лив 52) в схеме лечения хронического гепатита / А.С. Осипова // Рус. мед. журн. 2005. -Т. 7,№ 1. — С. 33-35.
86. Пакудина, 3. П. Распространение в растениях и физико-химические свойства флавонов, флавонолов и их гликозидов / З.П. Пакудина, A.C. Садыков. — Ташкент: Фан, 1970.— С. 42.
87. Патент США № 5364645, МКИ А 23 L 3/00. Способ борьбы с микроорганизмами пульсирующим лазерным излучением.- 1996.
88. Патент РФ № 1798607, МКИ F 26 В 33/3 Устройство для сушки дисперсных материалов ИК-облучением.- 1993.
89. Патент РФ № 2161505 С1 (51) МПК 7 A61L2/00, A61L2/12, A61L2/08 Стерилизации материалов при помощи СВЧ-излучения с высокой напряженностью поля и устройство для реализации способа. -2001.
90. Патент РФ № 2336893 С1 (51) МПК А61К36/28, А61Р1/16, B01D11/02 Способ получения гепатозащитного средства из цветков бархатцев распростертых (Tagetes patula L.). — 2008.
91. Патент РФ № 2317109' С1 (51) МПК A61L2/14, A61L2/16, АО 1N1/02 Способ камерной стерилизации биологических трансплантатов низкотемпературной плазмой пероксида водорода. -2008.
92. Петков, В. Лекарство, организм, фармакологический эффект / В. Петков. — София: Медицина и физкультура, 1974. — 350 с.
93. Подвысоцкий, В.О. Фармакогнозия растительных веществ / В.О. Подвысоцкий. Казань, 1886. - 242 с.
94. Подымова, С.Д. Болезни печени / С.Д. Подымова. М. : Медицина, 2005. - 768 с.
95. Попов, Д.М. Контроль качества сырья и препаратов пустырника спектрофотометрическим методом / Д.М. Попов, Е.В. Пащинская, Л.И. Коваленко / Фармация. T.XLI. - №4. - С.27.
96. Посохова, Е.А. Микросомальная ферментная система печени и патология печени / Е.А. Посохова // Эксперим. и клинич. фармакология. 1996. - Т. 59, № 4. - С. 73-76.
97. Прокопенко, А.П. Современное состояние и пути повышения уровня фитохимических производств. Сообщ. 1. Технология и технологическая документация /А.П. Прокопенко, П.П. Ветров, Г.А. Жуков // Фармаком 1993. -№ 4 . - С . 3-9.
98. Пупышев, В.Н. Некоторые особенности структуры «Чжуд-ши» / В.Н. Пупшев. Б.Г. Бальжиров / Пульсовая диагностика тибетской медицины. Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1988. — с.57-64.
99. Радченко, В.Г. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы / В.Г. Радченко, A.B. Шабров, E.H. Зиновьева. СПб.: Диалект; М. : БИНОМ, 2005. - 864 с.
100. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав и использование. Семейство Asteraceae (Compositae) / под ред. A.A. Федорова. СПб.: Наука, 1993. - 352 с.
101. Растительные ресурсы СССР. Цветковые растения, их химический состав и использование / под ред. П.Д. Соколова. СПб., 1991.-Т.6.-С. 53-54.
102. Регистр лекарственных средств России (PJIC): Энциклопедия лекарств Электронный ресурс. — Режим доступа: http://www.rlsnet.ru/pageroot.html.
103. Россия в цифрах. 2009: крат. стат. сборник / Росстат. М., 2009. -462 с.
104. Рудакова, A.B. Современная фармакотерапия: доказательства эффективности / A.B. Рудакова, П.Ф. Хвещук. — СПб.: ВМедА, 2002. -256 с.
105. Руководство к лабораторным занятиям по микробиологии с основами асептики и биотехнологии. Учебное пособие / Под ред. H.A. Заикиной. Курск: КГМУ, 2002. - 236 с.
106. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., Медицина, 2005. -с. 41-53
107. Самылина, H.A. Использование алюминия хлорида для определения суммы флавоноидов в цветках боярышника. / Самылина, И.А. Евдокимова, О.В., Кашникова, М.В / Фармация. 1994. - №4. -С.23-25.
108. Самылина, И.А. Пути использования лекарственного растительного сырья и его стандартизация. / И.А. Самылина, И.А. Баландина // Фармация. -2004. №2. — 39-41.
109. Саутин, С.Н. Планирование эксперимента в химии и химической технологии / С.Н. Саутин. М.: Химия, 1975. - 308 с.
110. Саутин, С.Н. Теоретические основы планирования экспериментальных исследований / С.Н. Саутин, А.Е. Пунин. Л.: ЛТИ им. Ленсовета, 1978. - 64 с.
111. Смирнова, Л.П. Количественное определение суммы флавоноидов в цветках бессмертника песчаного / Л.П. Смирнова, Л.Н. Первых / Химико-фармацевтический журнал. 1998. - №6. - С. 47-53.
112. Смирнова, Л.П. Количественное определение суммы флавоноидов в желчегонном сборе / Л.П. Смирнова, Л.Н. Первых / Хим.-фарм. журн., 1999, № 12. С.37-39.
113. Соколов, С.Я. Справочник по лекарственным растениям (фитотерапия). / С.Я. Соколов, И.П. Замотаев. — 2-изд., стереотипное. — М.: Недра, 1989.-512 с.
114. Соколов, С.Я. Фитотерапия и фитофармакология: руководство для врачей / С.Я. Соколов. М.: Медицинское информационное агентство, 2000. — 120 с.
115. Справочник Видаль: лекарственные препараты в России / под ред. В.Г. Кукеса. -М.: АстраФармСервис, 2005. 1488 с.
116. Статистика в медицине и биологии: руководство в 2-х т. / под ред. Ю.М. Комарова. М.: Медицина, 2000. - 412 с.
117. Тенцова, А. II. Вспомогательные вещества и терапевтическая активность лекарств / А.П. Тенцова, П.С. Ажгихин — М., 1971.— С. 107—110.
118. Технология лекарственных форм: Учебник в 2-х томах. Т.2. / Под ред. Ивановой Л.А. М.: Медицина. - 1991. - 544 с.
119. Турищев, С.Н. Современная фитотерапия / С.Н. Турищев. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 84 с.
120. Ушаков, Е.А. Проблемы применения гепатопротекторов / Е.А. Ушаков // Фарматека. 2004. - Т.84, № 6. - С. 45-55.
121. Фитохимическое исследование лекарственного растительного сырья. / Методические указания для выполнения лабораторных работ. -СПб.: СПХФИ, 1994.
122. Хабриев, Р.У. Анализ состояния качества отечественных лекарственных средств. / Р.У. Хабриев, Р.И. Ягудина / Хим.-фарм. ж., Т.37. -№8.-2003, с.41-43.
123. Хаджай, Я. И. Фармакологическое действие и клиническое применение флавоноидов / Я.И. Хаджай / Тез докл. второгосимпозиума по фенольным .соединениям/Алма-Ата, 12—17 окт. 1970.—Алма-Ата, 1970.—С. 137—138;
124. Шаршунова, М. Тонкослойная хроматография в фармации: и клинической биохимии / М. Шаршунова, В. Шварц, ТА: Мйхалец: М.: Мир, 1980. - 621 с.
125. Шатц, В.Д. Высокоэффективная жидкостная хроматография: Основы теории. Методология. Применение: в лекарственной химии / В.Д. Шатц, О.В. Сахартова. Рига: Зинатне, 19881 — 390 с.
126. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей: пер. с англ. / Шерлок ГШ, Дули Дж. М.: Гэотар Медицина, 1999. — 864 с:
127. Шмерко, Е.П., Лечение и профилактика растительными средствами: Болезни дыхательной системы / Е.П. Шмерко, И.Ф. Мазан. -М.: Лечприрода., 1993.-С. 5-21.
128. Шульпекова, Ю.О. Препараты растительного происхождения в лечении заболеваний печени / Ю.О. Шульпекова // Рус. мед. журн. -2006. Т. 14, № 4. - С. 337-340. •
129. Эмануэль, И. М. Физико-химические основы применения фенольных соединений в химии и биологии / И.М. Эмануэль // Фенольные соединения и их биологические функции.— М.: Наука, 1968.—С. 311-331.
130. Энциклопедический словарь ЛР и продуктов "животного происхождения / Под ред. Г.П. Яковлев и К.Ф. Блиновой. -СПб: Спец Лит, 1999. С.316-317.
131. Ярцева, И.Б. Количественное определение суммы флавоноидов в траве одуванчика лекарственного / И.Б. Ярцева, В.А. Куркина // Фармация. 1996. №4.- С.34-37.
132. Armstrong, N.A. The effect of machine speed on the consolidation of four directly compossible tablet diluents / N.A. Armstrong, Z.P.Palfrey // J. Pharm. Pharmacol. 1989. - V.41, №3. - P. 149-151.
133. Aulton, M.E. Pharmaceutics. The science of dosage form design / ed. M.E. Aulton. Churchill Livingstone, 2002. - 679 p.
134. Briggs, C. Peppermint: Medicinal herb and Flavouring Agent / C. Briggs. 1993. P. 89-92.
135. Brinker, F. Herbal-drug interactions and adverse effects / F. Brinker // Herbal Gram. 2004. - Vol. 64, № 1. - P. 66-68.
136. Britishe Pharmacopeia. London: Her Majesty stationery office, 1988. - 1140 p.
137. Celik, M. The past, present and future of tableting technology : Pap. Rutgers Conf. «Tableting Technol. Year 2001», Piscataway N. J., march, 1995. Celik M. // Drug Dev. and Ind. Pharm. - 1996. - Vol. 22, № 1. - P. 1 - 11.
138. Duke, J. A. CRS handbook of medical herbs / J.A. Duke.- Boca Raton (Fia): CRC press., 1986.- 677p.
139. Fiorani, M. Dietary flavonoids as intracellular substrates for an erythrocyte trans-plasma membrane oxidoreductase activity / M. Fiorani, A. Accorsi // Br. J. Nutr. 2005. - Vol. 94, № 3. - P. 338-345.
140. Garrett, E.R. Sensitive direct spectrophotometric determination of fructose and sucrose after acid degradation / E.R.Garrett, J.Blanch // J. Anal. Chem. -1967. -Vol. 39,№10.-P.l 109-1113.
141. Gold, G. Flow electrostática of tableting material. Tablet lubrication / G. Gold, B.T. Palermo // J. Pharm. sein. 1965. - Vol. 54, №10. - P. 15171519.
142. Haslam, E. Natural polyphenols (vegetable tannins) as drugs: possible modes of action/ E.Haslam// J. Nat. Prod. 1996. - 59. - P. 205-215.
143. Herró, E. Mentha piperita (peppermint) / E. Herró, S. Jacob // Dermatitis. 2010. - 21 (6). - P. 327-329.
144. Levy, C. Use of herbal supplement for chronic liver disease / C. Levy, L. Seeff, K. Lindor // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol. 2, № 11. -P. 947-956.
145. Mahesh, A. Hepatocurative potential of sesquiterpene lactones of Taraxacum officinale on carbon tetrachloride induced liver toxicity in mice / A. Mahesh, R. Jeyachandran // Acta Biol. Hung. 2010. - 61(2). - P. 175190.
146. Markhan, K.R. Isolation techniques for flavonoides / K.R. Markhan // The flavonoides/ London, 1975. - P. 237.
147. Medina, J. Pathophysiological basis for antioxidant therapy in chronic liver disease / J. Medina, R. Moreno-Otero // Drugs. 2005. - Vol. 65, № 17. -P. 2445-2461.
148. Meier, B. Thinking about Standartisation //Pharmacy World and Science.-1994,-Vol. 16, №6. P. 13.
149. Midletton, E. Some biological properties of plant flavonoids / E. Midletton //Ann. Allergy. 1988. - Vol.61. - № 6. - P. 53-57.
150. Moon, Y.J. Dietary flavonoids : effects on xenobiotic and carcinogen metabolism / Y. Moon, X. Wang, M. Morris // Toxicol. In Vitro. 2006. -Vol. 20, № 2.-P. 187-210.
151. Morikawa, T. Medicinal flowers. XXX. Eight new glycosides, everlastosides F-M, from the flowers of Helichrysum arenarium / T. Morikawa, L.B. Wang // Chem. Pharm. Bull. 2009. - 57(8). - P. 853-859.
152. Nelson, E. The, physics of tablet compression. Determination of energy expenditure in the tablet compression process / E. Nelson,* L.W. Busse, T. Higushi // J. Amer. Pharm. Ass. Sei. Ed. 1955. - Vol. 44, №4. -P. 223-225.
153. Pogani, J. A new approach to the theory of tabletting / J. Pogany, A.G. David, M.D. Kenez-// Acta pharm, Hung. 1988. - Vol. 58, № 2. - P. 49-55.
154. Pulisic, A. Direct compression-procedure of tablet production / A. Pulisic, R. Senjkovic // Farm. Glas. 1993. - Vol. 49, № 6. - P. 167-176.
155. Rice-Evans, C. Structure-antioxidant activity relationships of flavonoids and isoflavonoids / C. Rice-Evans, N. Miller // Flavonoids in Health and Diseases. -1999. Vol. 5, № 5. - P. 933-956.
156. Seyoum, A. Structure-radical scavenging relationship of flavonoids / A. Seyoum, K. Asres, F.K. El-Fiky // Phytochemistry. 2006. - V. 67. - P. 2058- 2070.
157. Schorn, P. Identification of Herbal form, Derived Drags and Formulations //Pharm. Ind.-1993.-Vol.55, №3.-P.268-271.
158. Sinner, M. / M. Sinner // J. Chromatography.- 1978.- Vol. 156, №1.-P. 194-204.
159. Sendeil, F.I. A study of powder adhesion to metal suraces during compression of effervescent Pharmaceutical tablets / F.I. Sendeil, I.N. Slaniforth //J. Pharm. Pharmacol. 1986. - Vol. 38, №7. - P. 489-493.
160. Sroka, Z. Antioxidative and antiradical properties of plant phenolics / Z. Sro-ka // Z. Naturforsch. 2005. - Bd. 60, № 11. - S. 833-843.
161. Tsukamoto, H. Experimental models of hepatic fibrosis a review / H. Tsuka-moto, M. Matsuoka, S. French // Semin. Liver Dis. 1990. - Vol. 10, № l.-P. 56-65.
162. Vogel, G. Natural substances with effects on the liver / G.Vogel // New Natural Products and Plant Drugs with Pharmacological, Biological or Therapeutical activity. Berlin - Heidelberg - New York: Springer Verlag, 1977.-P. 249-265.
163. Yrainger, N. Herbae drugs and phytopharmaceuticals. Handbook for practice on scientific basic / Norman Yrainger // Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart, 1994.-P. 161-164.
164. Wagner, H., Bladt, S. Plant Drug Analysis. A Thin Layer Chromatography Atlas. 2nd ed. / H. Wagner, S. Bladt. Berlin-Heidelberg -New York, 1996.-384 p.
165. Wagner, H., Plant constituents with antihepatotoxic activity / H. Wagner, J.L.Beal, E.Reinhard // In: Natural Products as Medicinal Agents: Hippokrates-Verlag. -Stuttgart, 1981.-P.22-24.
166. Walle, U. K. Bioavailable flavonoids: Cytochrome P450 mediated metabolism of methoxyflavones / U.K. Walle, T. Walle //Drug Metabolism and Disposition.- 2007.- 35 (ll).-P. 1985-1989.
167. Wermuth, C. The practice of medicinal chemistry / C. Wermuth. -London: Acad. Press, 1995. p. 627-631.
168. Williams, C.A. Flavonoids, cinnamic acids and coumarins from the different tissues and medicinal preparations of Taraxacum officinale // C.A. Williams, F. Goldstone, J. Greenham // Phytochemistry. 1996. - 42(1). -P. 121-127.