Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка технологии таблетированных лекарственных форм на основе нового полусинтетического производного бетулина, обладающего противотуберкулезной активностью
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 15.00.01
Оглавление диссертации Погребняк, Людмила Владимировна :: 2005 :: Пятигорск
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Тритерпеноиды, строение, классификация, биологическая активность.
1.2. Теоретически обоснованный синтез лекарственных веществ с заданными фармакологическими свойствами.
1.3. Туберкулез, лечение, механизмы действия противотуберкулезных средств.
1.3.1. Препараты, применяемые для лечения туберкулеза.
1.4. Таблетированные лекарственные формы. Современное состояние вопроса.
1.4.1. Прессуемые вещества, их влияние па качество таблеток.
1.4.2. Роль вспомогательных веществ в создании таблеток.
1.4.3. Исследования по таблетированию лекарственных веществ.
Введение диссертации по теме "Технология лекарств и организация фармацевтического дела", Погребняк, Людмила Владимировна, автореферат
Актуальность темы. Изыскание эффективных лекарственных средств на основе природных соединений для профилактики и лечения различных заболеваний относится к числу актуальных проблем современной фармации. Препараты, содержащие тритерпеноиды и соответствующие фитокомплексы, обладают широким спектром биологического действия, который связан с влиянием этих соединений на различные группы ферментных систем (каталазу, пероксидазу, карбоксипептидазу, ацетилхолинэстеразу и т.д.). Тритерпеноиды способны вызывать противосклеротический, противовоспалительный, антиаллергический, желчегонный эффекты. Заслуживает внимания свойство природных тритерпеноидов служить исходным материалом для полусинтеза производных с наиболее выраженным фармакотерапевтическим действием. Такой опыт уже имеется в отношении производных глицирризиновой кислоты, создание которых позволило тритерпеноидам солодки занять свое место во всех областях медицинской практики.
Другой перспективной моделью для реализации усиления терапевтического воздействия и расширения спектра фармакологического влияния являются тритерпеноиды, выделенные из коры березы, в частности, бетулин. Бетулин по химической структуре представляет собой 20(29)-лупен-Зр,28-диола. Вещество обладает антисептическими свойствами, т.е. может быть использовано как предмет компьютерного прогноза биологической активности, причем в таком социально значимом, востребованном направлении как синтез производных противотуберкулезного действия. Перспективным направлением является создание высокоэффективных лекарственных средств, способных ингибировать полирезистентные микобактерии туберкулеза.
Использование современных компьютерных технологий при исследовании структурных особенностей отдельных классов веществ открывает перспективы теоретического синтеза и прогнозирования ожидаемой активности высокоэффективных антибактериальных препаратов с минимальными затратами финансовых, трудовых ресурсов и сокращением времени поиска
В этой связи целью настоящих исследований является разработка лекарственной формы для высокоэффективного антимикробного соединения на основе целенаправленной химической модификации мажорного тритерпеноида коры березы (бетулина). Для реализации данной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Предложить оптимальную технологическую схему выделения чистого бетулина (20(29)-лупен-3(3,28-диола) из коры березы.
2. Теоретически обосновать возможность синтеза на основе бетулина нового вещества с заданным фармакологическим действием.
3. Разработать оригинальный вариант синтеза нового производного бетулина (циклобет). Предложить технологическую схему синтеза.
4. Исследовать токсичность бетулина и циклобета на здоровых животных.
5. Изучить действие циклобета на микобактерии туберкулеза.
6. Установить основные составляющие механизма действия циклобета in vitro и in vivo.
7. Разработать оптимальную лекарственную форму, содержащую синтезированное производное бетулина (циклобет) и обеспечивающую его противотуберкулезный эффект.
Научная новизна.
Разработана оптимальная технологическая схема выделения индивидуального бетулина из экстракта коры березы. Теоретически обоснована возможность синтеза дихлорциклопропанового производного бетулина (циклобета) с противотуберкулезным действием. Впервые осуществлен синтез 19-(2,2-дихлоро-1 -метил-циклопропил)-лупан-3,28-диола (циклобет), разработана технологическая схема синтеза. Установлена низкая токсичность бетулина и циклобета, соответствующая по шкале токсичности практически нетоксичным веществам. Впервые изучено влияние циклобета на микобактерии туберкулеза. Выявлено, что по своему противотуберкулезному действию циклобет не уступает аналогичному влиянию официнальных препаратов, в частности, антибиотиков. Отмечено, что в противотуберкулезном действии циклобета существенное место принадлежит усилению прооксидантной активности. Разработана оригинальная таблетированная лекарственная форма, содержащая синтезированное дихлорциклопропановое производное бетулина (циклобет). Установлены особенности технологии производства данной лекарственной формы.
Практическая значимость результатов исследования. Проведенные исследования выявили противотуберкулезную активность дихлорциклопропанового производного бетулина (циклобета). Результаты исследований могут служить экспериментальным обоснованием для разработки на основе циклобета новых лечебных средств для терапии больных туберкулезом, т.е. настоящие исследования посвящены социально-значимому направлению в медицине, а созданная лекарственная форма будет востребованна.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Результаты апробации технологической схемы выделения чистого бетулина из суммарного препарата путем перекристаллизации в бутаноле.
2. Способ синтеза нового соединения - циклобет - с заданным противотуберкулезным действием путем межфазного дихлорциклопроГтнирования.
3. Результаты исследований острой и гепатотоксичности бетулина и циклобета.
4. Данные исследования по противотуберкулезной активности дихлорциклопропанового производного бетулина (циклобета), связанной с прооксидантным эффектом.
5. Результаты технологических исследований и разработки состава таблетированной лекарственной формы, содержащей циклобет.
Внедрение результатов исследований в практику. Проведена апробация и внедрение на предприятиях: Институт цитологии и генетики РАН и НПР информационных систем и технологий «Сплайн» - акты внедрения научной разработки по наработке субстанции циклобет и использовании методики получения дихлорциклопропановых производных; ООО Квантум Фармасыотикалс - акт внедрения научной разработки на способ прогнозирования противотуберкулезной активности органических молекул, ОАО «Ирбитский ХФЗ» - акт апробации технологии таблеток циклобет. Новизну исследований подтверждает наличие соответствующей приоритетной справки Российского агентства по патентам и товарным знакам Российской Федерации на изобретение: «Дихлорциклопропановос производное пентациклического тритерпеноида бетулина, обладающее противотуберкулезным действием». Разработаны технические условия па «Производное бетулина из внешней коры березы с мягким туберкулостатическим эффектом, биологически активная добавка».
Апробация работы и публикации. Результаты работы доложены на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2001-2004 гг.), а также на 54-й, 56-й, 58-й, 59-й региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров ПятГФА (г. Пятигорск, 1999 г., 2001 г., 2003 г., 2004 г.). По теме диссертации опубликовано 10 работ.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 132 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 таблицами и 16 рисунками. Состоит из введения, 7 глав, одна из которых посвящена обзору литературы, 6 — собственным исследованиям, общего заключения, выводов и списка литературы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка технологии таблетированных лекарственных форм на основе нового полусинтетического производного бетулина, обладающего противотуберкулезной активностью"
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
1. Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена технологическая схема выделения субстанции бетулина из коры березы, позволяющая получать продукт с высоким выходом и низкой себестоимостью.
2. Проведены квантово-химические расчеты бетулина и его 50 химических модификаций. Полученные молекулярные дескрипторы использованы для компьютерного скрининга на основе многомерного анализа данных. ^Результаты прогнозирования биологической активности позволили выбрать наиболее перспективные соединения из числа производных бетулина.
3. Впервые осуществлен направленный синтез нового соединения и методом Н'-ЯМР доказана структура 19-(2,2-дихлоро-1-метил-циклопропил)-лупан-3,28-диол, для которого была теоретически выявлена противотуберкулезная активность.
4. Проведено исследование общей острой токсичности и специфической гепатотоксичности нового дихлорциклопропанового производного (циклобета). Показано, что циклобет относится к практически неопасным веществам, а в терапевтической дозе 50 мг/кг приводит к несущественному угнетению активности микросомальных ферментов печени.
5. Экспериментально доказана эффективность циклобета в отношении больничных штаммов микобактерий туберкулеза в дозе 20 мг/мл (аналогично рифампицину) в 95% случаев.
6. Выявлен механизм действия циклобета на микобактерии туберкулеза, предположительно связанный с экспериментально показанной прооксидантной активностью. Доказана возможность проявления
• исследуемым соединением как прооксидантного, так и антиоксидантного эффекта.
7. Разработан состав и предложена технологическая схема получения таблеток циклобета. В качестве вспомогательных веществ предложены лактоза, натрия додецилсульфат, крахмал и кальция стеарат.
Основными этапами производства являются смешение, влажное гранулирование и прессование. 8. Разработана методика количественного определения циклобета в таблетках методом спектрофотометрии, установлены нормы качества, а также срок годности таблеток (3,5 года).
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2005 года, Погребняк, Людмила Владимировна
1. Achanta, A.S. Endpoint determination and its relevance to physicochemical characteristics of solid dosage forms / A.S. Achanta, P.C. Andusumili, K.W. James // Drug Dev. and 1.d. Pharm. - 1997. - Vol. 23, № 6. - P. 539-546.
2. Adler, C. Bisdesmosidische triterpenesaponine/ C.Adler, K. Hiller // Pharmazie. 1985. - N 10. - P. 676-693.
3. Antitumor Agents From Alnus Oregona (Betulaceae) / Sneth K., Bianchi E., Wiedhoph R., Cole J.R. // J. Pharm. Scien. 1973. - Vol. 62, №1. - P. 13-15.
4. Baas, W.J. Naturally Occuring Seco-Ring-A-Triterpenoids and Their Possible Biological Significance/ Baas W.J. // Phytocemistry. 1985. - N9. - P. 18751889.
5. Batta, A.K. Crystalline chemical components of some vegetable drugs/ Batta A.K., Ragaswami S. // Phitochem. 1973. - Vol. 12.- P. 214-216.
6. Bibliographic databases for synthetic feasibility assessment. /Galvez J., Garcia R., Salabert M.T., Soler R. // J. Chem. Inf. Сотр. Sci.- 1994,- N 34,- P. 520525.
7. Bioactive Compound Design: Possibilities for Industrial Use /Davidson K., Clare W., Loren S. et al./ BIOS Sci. Publ. Oxford, 1996.- P.47-56.
8. Broto, P. Broto-Moreau autocorrelation of a topological structure/ Broto, P., Moreau G., Vandicke C. // Eur. J. Med. Chem. -1984. -N 19. -P. 66-70.
9. Burden, F.R. Physicochemical Descriptors for Development of Aquatic Toxicity QSARs for Surfactants / Burden F.R. // QSAR 1997. N 16. - P. 309-314.
10. Carstensen, J.T. Theory of pharmaceutical system / Carstensen J.T. New York: Acad, press, 1973. - P. 224-238.
11. Clare, B.W. Absorption of ACE-inhibitors from small intestine and colon / Clare B.W., Supuran C.T. // J. Pharm. Sci. 1994.-N20. P. 768-773.
12. Das, M.C., Triterpenoids / Das M.C., Maxato S.B. // Phytocemistry. 1983. -N5.-P. 1071-1095.
13. Discovery of betulinic acid as a selective inhibitor of human melanoma that functions by induction of apoptosis / E. Pisha, H. Chai, I. Lee, T. Chagwedera ets.// Nature medicine.- 1995,- Vol.1, N 10.-P. 1046-1051.
14. Discriminating between drugs and nondrugs by Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS). / Anzali S., Bamickel G., Cezanne B. et al/ J. Med. Chem.- 2001,- Vol. 4 (15). P. 2432-2437.
15. Ekman, R. The Suberin Monomers and Triterpenoids from the Outer Bark of Betula VeiTucosa Ehrh./ Ekman R. // Holzforschung. 1983. - Vol. 37, N4. -P. 205-211.
16. Induction and regulation of NF Kappa В during aging: Role of protein kinases. / Del Papa N, Comforti G., Gambini D., et al./ Clin. Immunol. Immunopathol. 1996. -№ 81. - P.219-223
17. Iwuagwu, M.A. The effect of bleaching on the disintegrant properties of maize starch / M.A. Iwuagwu, A.A. Agidi // STP pharma sci. 2000. - Vol. 10, №2.-P. 143-147.
18. Jug, K. Structure of Lansiosides : Biologically Active New Triterpene Glicosides from Lansium domesticum / Jug K. // J. Org. Chem. 1983. - N 48,- P. 1344.
19. Konoshima, T. Studies on inhibitors of skin-tumor promotion. I. Inhibitory effects of triterpenes from Euptelea polyandra on Epstein-Barr virus activation/ Konoshima Т., Tarasaki M., Kozura M. // J. Nat. Prod. 1987. -Vol. 50, N6.-P. 1167-1170.
20. Konstantinova, E.V. Average vertex distance degree/ Konstantinova E.V. // J.Chem. Inf. Сотр. Sci. 1997. - N 36. - P. 54-57.
21. Kornchankul, W. Correlation between wet granulation kinetic parameters and tablet characteristics / Kornchankul W., Parikh N., Safer A. // Drugs made Germ. 2001. - Vol. 44, № 3. - P. 78-87.
22. Kruszewski, J. Evidence for Requirement of the Second 7r-Bond in the Di-7t-Methane Rearrangement and Observation of Excited State / Kruszewski, J., Krygowski T.M. // Tetrahedron Lett. -1972.- N 36.- P. 3839-3842.
23. Kulshreshtha, M. Jyoti. The Triterpenoids/ M. Jyoti Kulshreshtha, D.K. Kulshreshtha, R.P. Rastogi // Phytochemistry. 1972. - Vol. 11. - P. 23692381.
24. Liu, J. Исследование химических компонентов растения Pyrus communis / Liu J., Zuo C. // Zhiwu Xuebao, Acta bot. sin. 1987. - Vol. 29, N1. - P. 84-87.
25. Neurosci, J. Hebbian synapses in visual cortex. / Neurosci J.// Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1994. - Vol. 91, № 9. - P. 4082-5
26. Optimisation at the Semiempirical Self-consistent-reaction-field Level Using the AMP AC and MOPAC Programs / Rzepa H.S., Yi M.Y., ICarelson M.M., Zerner M.C. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1991. - N 2.- P.635.
27. Poroikov, V. Computer-aided prediction of biological activity spectra. Application for finding and optimization of new leads. Rational Approaches to Drug Design /Poroikov V., Filimonov D.- Barcelona, 2001. P.403-407.
28. Randic, M. Molecular Descriptors Calculation/ Randic M. // J. Chem. Inf. Сотр. Sci. -1995. N 35. - P. 372-382.
29. Robustness of biological activity spectra predicting by computer program PASS for non-congeneric sets of chemical compounds /Kos. A., Poroikov V.V., Filimonov D.A. et al. / J. Chem. Inform. Comput. Sci. 2000. - Vol. 40, №6.-P. 1349-1355.
30. Rowe, R.C. Computerized approaches to tablet formulation: Pap. 136th Brit. Pharm. Conf., Cardiff, Sept. 13th-16th, 1999: Sci. Proc. / Rowe R.S. // J. pharm. and Pharmacol. 1999. - № 51. - P. 4.
31. Rucker, G. Molecular walk count of order 01/ Rucker, G., Rucker C. // J.Chem. Inf. Сотр. Sci.- 1993.- N 33.- P. 683-695.
32. Sadeghnejad, G.R. The influence of particle size on the dissolution of poorly soluble drugs / Sadeghenejad G.R., Rajabi-Siahboom A.R. // J. Pharm. and Pharmacol. 1999. - N 51. - P. 273.
33. Schuur, J., Comparison of modified theory with experiment/ Schuur J., Gasteiger J. // Anal. Chem. -1997. N 83. - P. 2398-2405.
34. Submolecular polarity parameter / Kaliszan R., Osmialowski K., Tomellini S.A., Hsu S.H. // Chromatographia. 1985. - N 20. - P. 705-708.
35. The Prediction and Calculation of Properties of Atoms in Molecules./ Tomasi J., Bonaccorsi R., Cammi R., Olivares del Valle F.J. // J. Mol.Struc. -1991. -N 234,- P.401.
36. Todeschini, R. Estimating environmental pollution by xenobiotic chemicals using QSAR (QSBR) models / Todeschini R., Gramatica P. // QSAR -1998.-N 16.-P. 113-119.
37. Todeschini, R. Parsimonious multiscale classification models/ Todeschini R., Lasagni M., Marengo E. // J. Chemom.- 1994. -N 8.- P. 263-273.
38. Tomas-Barberan, F.A. A cytotoxic triterpenoid and flavonois from Crossopteryx febrifuga / Tomas-Barberan F.A., Hostettmanu K.// Planta Med. 1988. - Vol. 54, N3. - P. 266-267.
39. Top 200 medicines: can new actions be discovered through computer-aided prediction? /Poroikov V., Akimov D., Shabelnikova E., Filimonov D. //SAR and QSAR in Environmental Research. 2001.- Vol. 12, № 4.- P. 327-344.
40. Wenzel, D.C. On Investigation of Triterpenes as Steroid Hormones / Wenzel D.C., EmickG.H. //J. Amer.Pharm.Assoc. 1959. - Vol. 45., N 3. -P.44-45.
41. Woitke, H.D.Fortschritte in der Erforschung der Triterpensaponine. Eine Ubersicht. Teil 2/ Woitke H.D., Kayser J.P., Hiller K.// Pharmazie. 1970. -N4.-S. 213-241.
42. Zupan J. Clustering of large data sets. / Zupan J. New York: Research Studies Press, 1982. - P. 67.
43. A.c. 789481 /СССР/. Способ получения бетулина / Т.Ф. Ионова, Ковалев
44. B.Е., В.Е. Некрасов и др. (СССР) // РЖ 19. Химия: Свод.т. / ВИНИТИ. -1981.-№ 16.-е. 54.
45. Алания, М.Д., Циклоартановые тритерпеноиды сосудистых растений / Алания М.Д.// Раст. Ресурсы. 1965. - т.2. - вып. 4. - С. 510-522.
46. Анализ гликозидов даммаронового ряда в природных и синтетических смесях методом высокоэффективной жидкостной хроматографии / В.В. Маханьков, Н.Ф. Самошина, Г.В. Малиновская и др. // Химия природ, соединений. 1990. -№1. - С. 57-61.
47. Анисимов, М.В. О биологической роли тритерпеновых гликозидов / М.В. Анисимов, В.Я. Чирва // Успехи соврем, биологии. 1980. - №3.1. C.351-364.
48. Барнаулов, О.Д. Сравнительная оценка влияния некоторых тритерпеновых соединений на резистентность организма к повреждающим воздействиям / Барнаулов О.Д. // Экстрактивные вещества древесных растений. — Новосибирск, 1986.— С. 160-161.
49. Беленький, М.П. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд., перераб. и доп./ Беленький М.П. — М.: Медицина, 1963.- 149 с.
50. Белова, Н.В. Тритерпены в растениях Ericaceae / Н.В. Белова, Л.Е. Шубанович // Химия природ, соединений. 1967. - №1. - С. 62.
51. Белоусов, В.А. Закономерности прессования тонкодисперсных структур, разработка и внедрение высокопроизводительных роторных прессов для прямого таблетирования: Автореф. дис. . д-ра фармац. наук / В.А. Белоусов. Харьков, 1989. — 42 с.
52. Богадельникова, И.В. Антибактериальная терапия туберкулеза легких: Учебное пособие для студентов / Богадельникова И.В., Перельман Н.И. -М.: Изд-во ММА им. Сеченова, 2001. 30 с.
53. Бомштейн, A.JI. Разработка отечественных противоопухолевых препаратов на основе биологически активных веществ сульфатного мыла / A.JI. Бомштейн, Л.В. Лобанова, Т.Б. Векслер // Лесохимия и орган, синтез: Тез. докл. Сыктывкар, 1994. - С. 34.
54. Борзунов, Е.Е. Доошдження в галуз1 таблетування лпсарьских препарат1в / Е.Е. Борзунов, A.IT. Дашевськая, Ясер Мохаммед Сащ Абдельган // Фармац. журн. 1994. -№ 2. - С. 62-68.
55. Борзунов, Е.Е. Исследования в области физико-химической механики таблетирования лекарственных порошкообразных веществ: Автореф. . д-ра фармац. наук / Е.Е. Борзунов. Львов, 1972. - 42 с.
56. Валтер, Н.Б. Проблемы прессования таблетированных лекарственных средств / Н.Б. Валтер // Хим.-фармац. журн. 1987. — Т.22, № 9. - С. 1029-1034.
57. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре. И-42-2-82. МЗ СССР. ММП. -М, 1983.- 13 с.
58. Вымятнина, З.К. Влияние экстрактов из некоторых лекарственных растений, обладающих антиульцерогенными свойствами на секреторную функцию желудка / З.К. Вымятнина // Раст. ресурсы. 1997. - Т. 33, №1. -С. 100-104
59. Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. / Гацура В.В.— М.: Медицина, 1974. С.115 — 116.
60. Гоненков, В.А. Антиокислительная активность спиртовых настоев из некоторых лекарственных растений / В.А. Гоненков, В.Г. Голотин // Валеология,- 1996.-№3.-С. 134-138.
61. Государственная фармакопея СССР. 11-е изд.: в 2 вып. - М.: Медицина, 1990. - Вып. 1.-334 е.; Вып. 2. - 398 с.
62. Грибоедова, А.В. О возможности расширения ассортимента готовых лекарственных средств промышленного производства / А.В. Грибоедова, Е.И. Панченко, Т.П. Зарячная // Хим.-фармац. журн. 1993. - Т. 27, № 4. - С. 24-26.
63. Дараган, А.Г. Физика таблетирования и основные технологические процессы получения таблеток / А.Г. Дараган // Хим.-фармац. пр-во (Обзор, информ.). -М.: ЦБНИМинмедпром., 1983.-Вып. 10.-38 с.
64. Даутов, А.Х. Влияние режима сушки гранулята на технологические свойства ветеринарных пенообразующих таблеток / А.Х. Даутов, В.А. Лиходед // Фармация здравоохранению: Тез. докл. научн.-практич. конф. - Уфа, 1996. - С. 43-45.
65. Досон, Р. Справочник биохимика / Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. -М.: Мир, 1991.-543 с.
66. Задорожная, Н.А. Исследования пенетрационных свойств порошков для разработки лекарственных препаратов в твердых капсулах / Н.А. Задорожная // Фармаком. 2001. - № 4. - С. 52-55.
67. Ингибиторы опухоли I: Предварительное исследование противоопухолевой активности Саррацинии желтой (Sarracenia flava)/ D.H. Miles, U.Kokpol, L.H. Zalkow и др. // Журн. теоретич. фармацевтики. 1974. - Т.63, №4. - С. 74-76.
68. Исследование противогриппозной активности тритерпеноидов / В.Г. Платонов, А.Д. Зорина, М.А. Гордон, Н.Л. Чижов и др. // Хим.-фармац. журн. 1995. - Т. 29, №2. - С.42-46.
69. Карачунский, М.А. Туберкулез в наши дни / М.А. Карачунский // Рос. мед. журн. -2001. Т. 9, № 21. - С. 951-954.
70. Кислицын, А.Н. Экстрактивные вещества бересты: выделение, состав, свойства, применение / А.Н. Кислицын //Химия древесины. 1994. -№3. - С. 3-28.
71. Козулицына, Т.Н. Методические указания по применению унифицированных микробиологических методов исследований при туберкулезе / Т.Н. Козулицына, А.З. Смолянская, М.Г. Москвитина М., 1978.-С. 72.
72. Кольман-Иванов, Э.Э. Таблетирование в химической промышленности / Э.Э. Кольман-Иванов -М.: Химия, 1976. 197 с.
73. Компьютерный прогноз и направленный синтез нового производного бетулина, обладающего противотуберкулезным действием / А.В. Погребняк, Ю.К. Василенко, Э.Т. Оганесян и др. // Хим.-фармац. журн. -2002.-Т. 36, № 10.-С. 71-73.
74. Кофеат олеаноловой кислоты из внешней коры березы Betula daurica / Л.Э. Одинокова, В.А. Денисенко, Н.Д. Похило, Н.И. Уварова // Химия природ, соединений. 1985. - №2. - С. 270-271.
75. Кузнецов, А.В. Экспериментально-теоретическое обоснование выбора способа прессования и вспомогательных веществ в технологии таблетированных лекарственных форм: Автореф. . дис. д-ра фармац. наук / А.В. Кузнецов. — Пятигорск, 2002. — 41 с.
76. Кузнецов, А.В. Экспериментально-теоретическое обоснование выбора способа прессования и вспомогательных веществ в технологии таблетированных лекарственных форм: Дис. . д-ра фармац. наук. / А.В. Кузнецов Пятигорск, 2002. - 281 с.
77. Мартынов, Е.Г. Урсоловая кислота из плодов Aronia Melanocarpa / Е.Г. Мартынов, Н.И. Супрунов // Химия природ, соединений. 1980. - № 1. -С. 129.
78. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. 14-е изд. перераб. и доп. / М.Д. Машковский - М.: Новая Волна, 2000. - Т. 1. - 539 с.
79. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. 14-е изд. перераб. и доп. / М.Д. Машковский - М.: Новая Волна, 2000. - Т. 2. - 608 с.
80. Мижрахи, В. Генетика и туберкулез. /Мижрахи В. Tubercle and Lung Disease, 1997. - № 3-4. - С. 171-174.
81. Мирон, С.Б. Разработка ресурсосберегающей технологии таблетирования / С.Б. Мирон, М.А. Балабудкин // Актуальные проблемы создания новых лекарственных средств: Тез. докл. Всерос. научн. конф. 21-23 нояб. 1996 г. СПб, 1996. - С.97-98.
82. Мирошниченко, И.И. Методы оценки биодоступности in vitro и in vivo / И.И. Мирошниченко // Человек и лекарство: Тез. докл. 9 Рос. нац. конгр. 8-12 апр. 2002 г. М., 2002. - С. 659.
83. Мордовской, Г.Г. Приготовление и использование новой питательной среды для выращивания микобактерий туберкулеза / Г.Г. Мордовской -М. 1972.-С.9.
84. Назаров, Н.П. Химия стероидных гормонов / Назаров Н.П., Бергельсон Л.Д.-М, 1955,- 752 с.
85. Об ассоциации тритерпеновых гликозидов в водных растворах и влияние магнитной обработки на этот процесс / Г.Н. Шадрин, Т.В. Серченко, В.В. Крымова, О.Е. Таримов // Раст. ресурсы. — 1990. Т. 26, вып. 3. — С. 437440.
86. Оценка антиокислительной активности плазмы крови с применением желточных липопротеидов / Г.И. Клебанов, И.В. Бабенкова, Ю.О. Теселкин и др. // Лабораторное дело. 1988. - №5. - С. 59-62.
87. П. де Майо. Терпеиоиды. Пер. с англ. / П. де Майо. М.: Изд-во иностр. лит., 1963. - С. 289-372, 417-422.
88. Парфенов, А.И. Дисбактериоз кишечника. Практическая колопроктология / А.И. Парфенов, Г.А. Осипов, П.О. Богомолов // электронный ресурс. - Режим доступа: \vw\v.procto]og.ru/arLicles0405.htm.-Загл. с экрана.
89. Пат. 0114383289143 832. Japan. Противораковые агенты, содержащие бетулин / Н. Jamaguchi, М. Sugimoto, Т. Murakami, N. Tanalca (Japan)// Chemical Abstracts.- 1990. Vol. 112, P. 48788.
90. Пат. 5468888 США, МКИ 6 С 07 с 233/80 Производные лупана, их получение и лекарственные композиции на их основе. В. Romaine, N. Dereu, М. Evers и др. (США). Chemical Abstracts.- 1990. - Vol. Ill, P. 48788
91. Перельман, М.И. Туберкулез / Перельман М.И., Протопопова Н.М. М.: Медицина, 1990. - 302 с.
92. Першин, Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии / Г.Н. Першин -М.: Медицина, 1971.-С. 171-184.
93. Петров, А.Ю. Исследования по разработке состава и выбору оптимальной технологии таблетирования бромкамфоры / А.Ю. Петров // Хим.-фармац. журн. 2002. - Т. 36, №3. - С. 46-47.
94. Петров, А.Ю. Оптимизация технологии производства воспроизведенных и оригинальных лекарственных средств и их таблетированных лекарственных форм: Автореф. . д-ра фармац. наук / А.Ю. Петров. -Пятигорск, 2002. 46 с.
95. Пирузян, JI.A. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного / Пирузян Л.А.//Вестн. АН СССР. 1977.- N 2. С.50-60.
96. Поройков, В.В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного / Поройков, В.В. // Химия в России. -1999. -№ 2.-С. 8-12.
97. Противоопухолевые вещества из ольхи орегонской (Alnus oregona) Семейство березовых (Betulaceae). /Шет К., Бианчи Е., Виелхопф P. et al.// Журн. теоретич. фармацевтики. 1973. - Т. 62, №1.- С. 32-33
98. Пушкина, Н.Н. Биохимические методы исследования. / Пушкина Н.Н. -М.: Медгиз, 1963. С. 44-46.
99. Пушкина, Н.Н. Биохимические методы исследования. / Пушкина Н.Н. -М.: Медгиз, 1963. С. 41-43.
100. Пшуков, Ю.Г. Методика одновременного определения коэффициента поглощения, коэффициента образования внутреннего сока и коэффициента увеличения объема при растворении экстрактивных веществ / Ю.Г. Пшуков // Фармация. 1980. - №4. - С. 24-27.
101. Пшуков, Ю.Г. Равновесный метод определения экстрактивных веществ в растительном сырье / Ю.Г. Пшуков, И.А. Муравьев // Фармация. 1986.- № 6. С. 17-21.
102. Рапп, О.А. Некоторые фармакологические свойства препаратов из разных органов и частей Betula pendula / О.А. Рапп, В.Г. Пашинский // Растит, ресурсы,- 1994.- Т. 30, №1-2.- С.93-98.
103. Рапп, О.А. Противоязвенная активность экстракта из коры Betula pendula / О.А. Рапп, В.Г. Пашинский, Т.П. Фомина // Раст. ресурсы. 1995. -Т. 31, №2.-С. 50-56.
104. Решетников, В.И. Технология и стандартизация таблеток лигнина медицинского / В.И. Решетников, М.Д. Решетникова // Фармация в XXI веке: инновации и традиции: Тез. докл. междунар. науч. конф. 7-8 апр., 1999. СПб, 1999. - С. 69-70.
105. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. В.П. Фисенко. М.: ИИА, 2000. -398 с.
106. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: ЗАО ИИА «Ремедиум», 2000. - С. 105-106.
107. Семенченко, В.Ф. Исследование природных тритерпеноидов в ряду лупана и Р-амирина и разработка на их основе новых лекарственных средств: Автореф. Дис. . д-ра фармац. наук / В.Ф. Семенченко. -Пятигорск, 1993. 40 с.
108. Семенченко, В.Ф. Исследование природных тритерпеноидов в ряду лупана и Р-амирина и разработка на их основе новых лекарственных средств: Дис. .д-ра фармац. наук. / В.Ф. Семенченко — Пятигорск, 1993. -283 с.
109. Ш.Сидоров, К.К. Методы определения острой токсичности и опасности химических веществ (токсикометрия) / К.К. Сидоров М.: Медицина, 1970.- 117 с.
110. Скакун, Н.П. Использование антиоксидантов для лечения больных туберкулезом / Н.П. Скакун // Фармакология и токсикология. 1991. -Т.54, № 1.-С. 80-84.
111. Сливкин, А.И. Компьютерный анализ взаимосвязи структура-активность производных гидразида изоникотиновой кислоты / Сливкин, А.И., Хайкин, Б.Я. // Проблемы химии и хим. технологии: Сб. докл. 8 регион, конф. Воронеж, 2000. - С. 79.
112. Сравнительное исследование цитотоксического эффекта тритерпеноидов ряда дамарана и бетулина на ранний эмбриогенез морского ежа / М.М. Анисимов, Е.Б. Шенцова, В.В. Щеглов и др. // Токсикология и клиническая токсикология. 1978. - Т. 16. - С. 31-36.
113. Стрельцова, P.M. Фармация в XXI веке: инновации и традиции / Стрельцова P.M. // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: Материалы 3 Междунар. съезда 7-8 апр., 1999 г. СПб, 1999. - С. 76.
114. Строев Е.А. Практикум по биологической химии: Учеб. пособие для фармац. вузов и фак. / Строев Е.А., Макарова В.Г. М.: Высш. шк., 1986. -С. 209.
115. Строев, Е.А. Практикум по биологической химии: Учеб. пособие для фармац. вузов и фак. / Строев Е.А., Макарова В.Г. М.: Высш. шк., 1986. -С. 211-213.
116. Терисерп. Временная ФС ВФС 42-2701-96. М., 1996. - 5 с.
117. Технология и стандартизация лекарств / Под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева: Сб. науч. тр. Харьков: ООО РиРеГ, 1996. - 784 с.
118. Турова, А.Д. К фармакологии экспериментального атеросклероза / А.Д. Турова, А.С. Гладких, А.И. Яцыно // Фармакология сердечнососудистых веществ. Киев, 1965. - С. 198-204.
119. Фармакологические свойства тритерпеноидов коры березы / Ю.К. Василенко, В.Ф. Семенченко, JI.M. Фролова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология, 1993.-Т. 56, №4.-С. 53-55.
120. Федин, А.И. Антиоксидантная терапия нарушений мозгового кровообращения / А.И. Федин, С.А. Румянцева электронный ресурс. -Режим доступа: www.nycomed.ru. загл. с экрана.
121. Хорлин, А.Я. Химическое исследование тритерпеновых сапонинов: Дис. . д-ра хим. наук. / А.Я. Хорлин М., 1964. - 248 с.
122. Чайка, JI.A. Лекарственная форма: биофармацевтические аспекты, влияние на биодоступность и фармакодинамику лекарств / JI.A. Чайка // Фармаком.- 1994.-№ 10-11.-С. 20-21.
123. Чуканов, В.И. Проблема излечения больных туберкулезом органов дыхания / В.И. Чуканов // Рос. мед. журн. 2001. - Т. 9, № 21. - С. 954960.
124. Шевченко, С.М. Принципы разработки гидрофобных препаратов: Автореф. . канд. фармац. наук / С.М. Шевченко. Харьков, 1971. - 23 с.
125. Щербинина, Е.Ф. Фармакологическое изучение синюхи голубой флоры Западной Сибири: Автореф. дис. . канд. фармац. наук / Е.Ф. Щербинина. Пятигорск, 1990. - 20 с.
126. Яцюк, А.Н. Исследования критических параметров промышленной технологии получения многокомпонентного аналитического препарата / А.Н. Яцюк, Ю.В. Ведмеденко, М.В. Штейнгард // Фармаком. 2001. - № 4.-С. 34-38.