Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Применение ноотропов у больных резидуальной шизофренией

До настоящего времени шизофрения остается одной из наиболее актуальных проблем современной психиатрии. Широкое внедрение нейролептической терапии для лечения этого заболевания значительно изменило облик психиатрических больниц и позволило пересмотреть существовавшие представления о фатальной неизбежности развития дефекта при шизофрении (Снежневский А.В., 1983, Тиганов А.С., 1999, Авруцкий Г.Я., Гурович И.Я., Громова В.В., 1974, Авруцкий Г.Я., Недува А.А., Фотьянов М.И., 1981, Barnas С. et al, 1990, Gur R.E, 1993). Высокая эффективность нейролептических препаратов при терапии шизофрении позволила расширить показания для их назначения как для купирования острых психотических состояний, так и для противорецидивной терапии (Мосолов С.Н., 2001, Недува А.А., 1988, Бовин Р.Я, 1991, Пантелеева Г.П., Цуцульковская М.Я. и соавт., 1983, Калинин В.В., 1999, Lieberman А., 2002).

Однако, уже в начале 50-х.годов, сразу после открытия нейролептиков, выяснилось, что кроме антипсихотического действия они обладают общетоксическим эффектом, проявляющимся в ряде случаев сложной совокупностью психических, неврологических и других нежелательных явлений (Авруцкий Г.Я., 1962, Болондинский В.К. 1965, Вартанян Ф.Е., Герчиков JI.H., 1980). J. Delay и соавт. (1952 г.) объединили весь комплекс фармакологических свойств нейролептиков (терапевтическое воздействие на различные острые и вялотекущие психотические проявления и возникающие экстрапирамидные и вегетативные нарушения) в единый «нейролептический» синдром. Было установлено, что развивающиеся в процессе терапии нейролептиками побочные эффекты усугубляют течение свойственных самому шизофреническому процессу нарушений. При этом побочные эффекты могли неправильно интерпретироваться, как постпсихотическая депрессия, негативные симптомы или даже аггравация болезни (Рыжаков Б.А., 1996, Flaum М., Andreasen N., 1995). Такие ошибочные заключения иногда приводили к повышению дозы антипсихотических препаратов, дополнительному назначению других нейролептиков, антидепрессантов или анксиолитиков, каждый из которых сам по себе мог вызывать добавочные нежелательные явления.

До настоящего времени основное внимание при изучении нежелательных явлений при терапии нейролептиками уделялось экстрапирамидной симптоматике (ранние дискинезии, акатизия, паркинсонизм, поздние дискинезии), которая остаётся самой изученной (Малин Д.И., Козырев В.В., Равилов Р.С., 2002, Гурович И.Я., Флейс Э.П., 1969, Lieberman J.А., 2002). При этом на первом этапе нейролептической терапии развиваются острые дистонические реакции, затем - нейролептический паркинсонизм, акатизия с тасикинезией и поздняя дискинезия. Для коррекции большинства из этих нарушений традиционно применяют такие холинолитики такие как тригексифенидил (циклодол), которые, однако, не только не «смягчают» побочное действие нейролептиков, а в ряде случаев и усиливают его.

В последние годы, в том числе благодаря введению в клиническую практику новых «атипичных» нейролептиков и проведению многочисленных исследований, посвященных проблеме когнитивного функционирования у больных шизофренией, актуализировался интерес к психическим побочным эффектам антипсихотических препаратов (Калинин В.В, 2001, Aleman A. et al., 1999, Borison R.L., 1996, David A.S. et al. 1997, Chabrol H, Peresson G, Bonnet D, 1999, Harvey P.D, Keefe R.S., 2001, Freidman J.I., 2000,). Нежелательное влияние нейролептиков на психические процессы, а именно на аффективное, когнитивное и социальное функционирование, объединяется в настоящее время в концепцию синдрома «дефицита, вызванного нейролептиком» (NIDS). Термин NIDS, по мнению Shriqui С. (1999), фокусирует внимание специалистов на психических побочных эффектах нейролептиков, которые ограничивают полное восстановление психических функций больных шизофренией. При этом подчеркивается, что в результате терапии нейролептиками больных с психотическим состоянием, несмотря на кажущееся улучшение их когнитивных функций за счет редукции бреда и галлюцинаций, истинная скорость и объем информационных процессов уменьшается.

Современный этап развития психофармакотерапии, строящийся на приоритете безопасности использования психотропных средств, отражает тенденцию отхода от изучения только клинических проявлений заболевания и их динамики в процессе терапии, и рост интереса к оценке побочного действия психотропных препаратов, а также возможностей их коррекции.

В настоящее время можно выделить несколько подходов к улучшению переносимости нейролептической терапии. Один из них - сочетание традиционных нейролептиков с антихолинергическими препаратами, которые, однако, сами по себе являются достаточно токсичными, приводят к ухудшению когнитивных функций, являются средствами злоупотребления (Малин Д.И., Козырев В.В., Равилов Р.С., 2002, Hogarty G. Е., Flesher S., 1999). Второй подход - перевод больных с лечения традиционными нейролептиками на применение атипичных нейролептиков (Калинин В.В., Рыбкин П.В., 2001, Emsley R., 2002). Третьим и наименее изученным подходом к коррекции данного вида нарушений является присоединение к лечению традиционными нейролептиками ноотропных препаратов, которые, по мнению многих авторов (Рыбкин П.В., 1996, Аведисова А.С., 1999), не только уменьшают нежелательные явления антипсихотической терапии, но и положительно действуют на интеллектуально - мнестические функции.

Ноотропы имеют множественные точки приложения, вовлекая в механизм своего действия большое количество анатомо-функциональных систем - нейротрансмиттерные, сосудистые, метаболизм клетки, реологические и т.д. Многокомпонентность действия этих препаратов, регулирующих метаболические, нейромедиаторные и другие сдвиги в организме, тем самым расширяет компенсаторные возможности мозговых структур.

Благодаря этим свойствам ноотропы нашли широкое применение для лечения различных состояний, в том числе мнестических, возникающих вследствие гипоксии, интоксикации, острого или хронического алкоголизма, травмы и различных дегенеративных поражений мозга и т.п. Эти препараты применяются для увеличения умственной деятельности человека, особенно в пожилом и старческом возрасте; восстановления задержки умственного развития у детей; лечения дизлексии, вестибулярных нарушений, сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, тромбофлебит, инсульт) и заболеваний крови (анемии), а также для повышения устойчивости организма к экстремальным условиям. Широкое применение ноотропы получили при лечении расстройств психоорганического синдрома различного генеза.

Ряд исследований посвящен изучению эффективности ноотропов при лечении больных шизофренией. Положительные данные получены при их использовании как профилактического средства, предотвращающего развитие экстрапирамидных расстройств при терапии нейролептиками (протективное действие). Выделено их антипаркинсоническое действие. Несмотря на положительную терапевтическую динамику, подчёркиваемую многими авторами, количество таких исследований очень ограничено. Часто они выполнены при изучении ноотропов у больных вялотекущей шизофренией, у которых продуктивные неврозоподобные и психопатоподобные расстройства перекрывают психофармакологическую активность этих препаратов (Аведисова А.С., 1999, Бенькович Б.И., 1997, Голенков А.В., Фактулович А.Я., Цымбалова А.Б., 1998). Более отчетливое действие ноотропов проявляется у больных резидуальной шизофренией, состояние которых характеризуется отсутствием продуктивной симптоматики, выраженными негативными нарушениями и когнитивным дефицитом. Такая клиническая модель для изучения ноотропов практически не исследована.

Другим важным, но не изученным аспектом в использовании ноотропов являются их дозировки. Чаще в психиатрической практике используются низкие дозы этих препаратов, тогда как в неврологической практике, где достигается их отчётливое положительное действие на двигательные расстройства и когнитивные функции, применяемые дозы ноотропов возрастают в 3-4 раза (Ezzat О.Н, Ibraheem М.М, Makhawy В., 1998).

До настоящего времени динамика психопатологических расстройств в результате сочетанного применения ноотропов с традиционными нейролептиками у больных шизофренией остаётся малоизученной. С помощью применения специальных ' клинико-психопатологических и патопсихологических методов, можно получить наиболее полную картину изменения интеллектуально-мнестических свойств при применении высоких доз ноотропов, что позволит в дальнейшем обосновывать их применение у больных резидуальной шизофренией.

Актуальность изложенного определила необходимость целенаправленного сравнительного исследования действия ноотропных препаратов при лечении больных резидуальной шизофренией.

Цель исследования:

Разработка показаний для применения ноотропов больными резидуальной шизофренией на основе сравнительного анализа их эффективности/переносимости и влияния на когнитивные функции.

Задачи:

1. Провести клинико-фармакологическое изучение высоких и низких доз пирацетама у больных резидуальной шизофренией, длительно принимающих нейролептики

Jf " Si, i^M Ш, -««M^-VVi»,.

2. Провести клинико-фармакологическое изучение высоких и низких доз Гинкго Билоба у больных резидуальной шизофренией

3. Представить сравнительный анализ эффективности и переносимости пирацетама и Гинкго Билоба у больных резидуальной шизофренией.

4. Изучить влияние ноотропов на когнитивные функции больных резидуальной шизофренией

5. Разработать дифференцированные показания для применения ноотропов больным резидуальной шизофренией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые на большом клиническом материале изучено применение высоких и низких доз ноотропов у больных резидуальной шизофренией. Получены новые сравнительные данные о спектре психотропной активности, переносимости и особенностях терапевтического действия ноотропных препаратов - пирацетама и Гинкго Билоба.

Установлено различие в действии разных по спектру психотропной активности ноотропов на экстрапирамидные, психопатологические и интеллектуально-мнестические расстройства больных резидуальной шизофренией.

Показана принципиальная важность для достижения терапевтической эффективности ноотропов при резидуальной шизофрении не только их действия на интеллектуально - мнестические, но и на психопатологические (негативные, общие психопатологические) и экстрамирамидные расстройства.

Впервые на основе анализа клинико-психопатологического состояния больных резидуальной шизофренией и оценки их интеллектуально-мнестического функционирования в процессе терапии ноотропами выделены основные преимущества применения высоких доз препаратов по сравнению с низкими дозами. Обоснована возможность дифференцированного назначения ноотропов в психиатрической практике больным резидуальной шизофренией, в клинической картине которой преобладают астено - адинамические и апато -абулические расстройства.

Показана принципиальная возможность индивидуального прогнозирования терапевтической эффективности ноотропных препаратов в зависимости от структуры резидуального состояния больных шизофренией.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Разработаны рекомендации по применению пирацетама и Гинкго Билоба для лечения больных резидуальной шизофренией с преобладанием в клинической картине астено-адинамических и апато-абулических расстройств, учитывающие полученные данные об особенностях действия этих ноотропных препаратов. Это позволяет при оказании специализированной помощи больным резидуальной шизофренией оптимизировать проводимую терапию и тем самым способствовать повышению их социального функционирования, трудоспособности и качества жизни.

Оценка эффективности и переносимости ноотропных препаратов в высоких и низких дозах даёт возможность дифференцированно подходить к лечению больных резидуальной шизофренией.

Результаты проведенного исследования расширяют возможности терапии больных резидуальной шизофренией, позволяют оптимизировать терапевтические воздействия, направленные на редукцию болезненных проявлений, повысить эффективность лечения больных, длительное время получающих терапию традиционными нейролептиками.

Предложенный подход для оптимизации лечения больных резидуальной шизофренией внедрён в клинических отделениях ГНЦС и СП им. В. П. Сербского, в Московских городских психиатрических больницах №№ 8,12,13.

ВЫВОДЫ

1. Применение ноотропов (пирацетама и Гинкго Билоба) у больных резидуальной шизофренией на фоне длительной терапии нейролептиками повышает эффективность лечения за счёт редукции общей психопатологической симптоматики, экстрапирамидных расстройств и улучшения интеллектуально-мнестических функций. Лечение традиционными нейролептиками без ноотропов (контрольная группа) приводит к ухудшению состояния больных (в 45% случаев) за счёт нарастания этой же симптоматики.

2. Назначение высоких доз пирацетама (4800 мг) повышает эффективность терапии по сравнению с низкими дозами (1200 мг) на 13%; назначение высоких доз Гинкго Билоба (360 мг) повышает эффективность терапии по сравнению с низкими дозами (120 мг) на 13%.

2.1. Терапия больных резидуальной шизофренией высокими дозами пирацетама по сравнению с низкими приводит к:

2.1.1. Более ранней (с 7 дня терапии по сравнению с 14 днём) и более выраженной редукции психопатологической симптоматики (на 12,2% по сравнению с 5,8%).

2.1.2. Более существенному уменьшению выраженности экстрапирамидных расстройств (на 33% по сравнению с 24,2%).

2.1.3. Более отчётливому повышению активности больных (на 32% по сравнению с 23%).

2.2. Терапия больных резидуальной шизофренией высокими дозами Гинкго Билоба по сравнению с низкими приводит к:

2.2.1. Более ранней (с 7 дня) редукции психопатологических расстройств.

2.2.2. Более существенному уменьшению экстрапирамидной симптоматики (на 32,6% по сравнению с 9,65%).

3. Сравнение пирацетама и Гинкго Билоба при терапии больных резидуальной шизофренией показало преимущество пирацетама в степени редукции психопатологической и экстрапирамидной симптоматики, а также преимущество Гинкго Билоба в степени повышения активности пациентов:

3.1. Применение высоких доз пирацетама превосходит высокие дозы Гинкго Билоба в редукции психопатологической симптоматики (на 3,2%), экстрапирамидной симптоматики (на 0,5%) и уступает Гинкго Билоба в степени повышения активности больных (на 7%).

3.2. Применение низких доз пирацетама на 3,5% превосходит низкие дозы Гинкго Билоба в редукции психопатологической симптоматики, на 14,6% - экстрапирамидной и на 3% уступает Гинкго Билоба в степени повышения активности больных.

4. Побочные эффекты при терапии больных резидуальной шизофренией Гинкго Билоба и пирацетама отличаются как по спектру, так и по частоте их возникновения. При применении Гинкго Билоба преобладают вегетативные и кардиоваскулярные побочные эффекты, число которых почти в два раза превышает таковые у больных, использующих пирацетам. При применении пирацетама преобладают психомоторные побочные расстройства, число которых почти в два раза превышает таковые при использовании Гинкго Билоба. Терапия высокими дозами препаратов приводит к увеличению почти в полтора раза частоты возникновения побочных вегетативных и кардиоваскулярных расстройств при назначении Гинкго Билоба и психомоторных - пирацетама.

5. У больных резидуальной шизофренией, длительно принимающих нейролептики, выявлено значительное ухудшение ителлектуально-мнестических функций: более чем на 40% объёма кратковременной памяти, на 58%-объёма долговременной памяти, почти в два раза объёма и качества внимания. Назначение ноотропов улучшает функции памяти и внимания, но не влияет на показатели интеллекта.

5.1. Применение высоких доз пирацетама по сравнению с низкими приводит к:

5.1.1. Более выраженному увеличению объёма кратковременной (на 34,5% по сравнению с 20%) и долговременной (на 35% по сравнению с 15,3%) памяти.

5.1.2. Более отчётливому увеличению объёма (на 34,5% по сравнению с 20,8%) и качества (на 58% по сравнению с 39%) внимания, а также скорости выполнения заданий (на 25,5% по сравнению с 11,3%).

5.2. Применение высоких доз Гинкго Билоба по сравнению с низкими дозами приводит к:

5.2.1. Более выраженному увеличению объёма кратковременной (на 2% по сравнению с 12%) и долговременной (на 20% по сравнению с 13,4%) памяти.

5.2.2. Более отчётливому увеличению объёма (на57% по сравнению с 26,8%) и качества (на 58% по сравнению с 52%) внимания, а также скорости выполнения заданий (на 10% по сравнению с 7,5%). юг Cj>. JG

189

6. Назначение ноотропов больным шизофренией показано при длительном (не менее года) отсутствии психотической симптоматики и преобладании дефицитарных, а также экстрапирамидных расстройств. Длительность применения ноотропов должна превышать 4-6 недель, что соответствует срокам наступления «медленного» специфического компонента действия ноотропов. Пирацетам следует назначать больным шизофренией, резидуальное состояние которых определяется апато-абулическим синдромом с преобладание экстрапирамидных и негативных расстройств, а Гинкго Билоба - больным шизофренией, резидуальное состояние которых определяется астено-адинамическим синдромом с преобладанием общих психопатологических нарушений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У больных с шизофренией длительное применение нейролептиков часто приводит к развитию побочных эффектов, усугубляющих течение свойственных самому шизофреническому процессу нарушений. В настоящее время одним из подходов к улучшению переносимости нейролептической терапии является присоединение к лечению традиционными нейролептиками ноотропных препаратов, которые, по мнению многих авторов (Рыбкин П. В., 1996, Аведисова А. С., 1999), не только уменьшают нежелательные явления антипсихотической терапии, но и положительно действуют на интеллектуально - мнестические функции.

Изучение литературы показало, что до настоящего времени динамика психопатологических расстройств в результате сочетанного примеиения ноотропов с традиционными нейролептиками у больных шизофренией остаётся малоизученной. С помощью применения специальных клинико-психопатологических и патопсихологических методов, можно получить наиболее полную картину изменения интеллектуально-мнестических свойств при использовании ноотропов, что позволит в дальнейшем обосновывать их применение у больных резидуальной шизофренией.

В настоящее время практически не существует работ, сравнивающих действия разных доз ноотропов на интеллектуально-мнестические функции, психопатологические и экстрапирамидные расстройства у больных с резидуальной шизофренией. Это сделало необходимым проведение целенаправленного исследования этого вопроса.

Для исследования отбирались больные с резидуальной шизофренией при условии стойкости резидуального состояния (минимум один год до настоящего обследования), непрерывно получающие терапию нейролептиками со времени установления диагноза шизофрении, а в течение последнего года - терапию малыми и неизменными дозами нейролептиков.

Общее количество баллов по шкале PANSS > 60 баллов. Исследуемую выборку составили 138 больных. Все пациенты наблюдались в условиях стационара, причинами госпитализации в который являлись социальные факторы (невозможность обеспечения себя в случае проживания больного без родственников; собственное желание больного находиться под наблюдением врача в отделении, в котором он неоднократно проходил лечение; прохождение комиссии по вопросу трудоспособности в условиях стационара, а также перевод из загородных больниц). Большинство исследуемых пациентов были мужчины (64,5%), средний возраст пациентов составил 51,8±1,7 лет. В основном все больные имели среднее специальное образование (71,01% - 98 человек), неоконченное высшее -25,4% (35 человек) и только 3,6% (5 человек) - высшее образование. Большинство включенных в исследование пациентов являлись инвалидами второй группы по психическому заболеванию (94,2%), у 2,1 % (трое больных) было выявлено заметное снижение профессионального статуса, а 3,6% (5 человек) не работали. Преобладали одинокие больные (85,5% - 118 человек), в браке состояло только 14,5% (20 человек). Приведенная социо-демографическая характеристика исследуемых пациентов представляется типичной для больных с резидуальной шизофренией и соответствует данным, приведенным в других исследованиях (4, 7).

Длительность активного этапа течения шизофрении у всех больных составляла в среднем 9,7±2,01 лет. Характерной особенностью состояния всех пациентов до лечения было наличие той или иной степени выраженности побочной экстрапирамидной симптоматики.

В анамнезе клиническое состояние пациентов характеризовалось галлюцинаторно-параноидными (68,9% - 95 человек) и аффективно-бредовыми (31,1% - 43 человека) приступами. Течение заболевания (согласно МКБ - ] 0) определялось, либо как эпизодическое с нарастанием негативной симптоматики в ремиссиях - (64,5%) 89 пациентов (F 20.01), либо как обострения с сохраняющейся, но не нарастающей негативной симптоматикой в ремиссиях - (35,5%) 49 пациентов (F 20.02). Средняя длительность резидуального периода составляла 15,4 ± 1,2 месяцев. Большинство больных (47,1%) стационировались в психиатрические больницы от 10 до 24 раз. Структура резидульного состояния характеризовалась астено -адинамическим (53,6%, 74 человека) и апато - абулическим синдромами (46,4%, 64 человека). Все пациенты на протяжении периода наблюдения получали поддерживающее лечение нейролептиками в неизменных дозах (галоперидол 15 мг в сутки или трифтазин 15 мг. в сутки), а также корректорами (циклодол до 6 мг в сутки).

Больные в произвольном порядке распределялись по терапевтическим группам:

1 группа - больные, получающие высокие дозы Гинкго Билоба (360 мг.) -34 человека;

2 группа - больные, получающие Гинкго Билоба в низкой дозе (120 мг)-24 человека;

3 группа - больные, получающие пирацетам в высоких дозах (4,8 г.)-30 человек;

4 группа - больные, получающие пирацетам в низкой дозе (1,2 г)-30 человек;

5 группа - контрольная группа (больные, не получавшие ноотропов) - 20 человек.

Длительность исследования составляла 6 недель и была достаточной для выявления собственно ноотропного действия изучаемых препаратов.

В случаях появления нежелательных явлений при терапии ноотропами (диссомнические расстройства, тревога, усиление двигательной активности) допускалось дополнительное назначение 10 мг реланиума внутримышечно на ночь.

Все исследуемые группы больных до начала терапии были равноценны по социо-демографическим и по .клиническим характеристикам. Соотношение больных с сильно выраженными расстройствами и с умеренно выраженными психическими нарушениями во всех группах было одинаково -5:1.

Надежность результатов настоящей работы в большей степени определяла гомогенность пяти изучаемых групп пациентов, получающих разные препараты ноотропного ряда по социо - демографическим и клиническим характеристикам. Больные в выделенных группах относительно равномерно распределялись по таким значимым факторам, как пол, возраст, длительность и тяжесть состояния. С больными не проводили специальные психотерапевтические занятия и они не выделялись в особые группы.

Методы исследования включали клинико-психопатологическое обследование, а также оценку динамики тяжести заболевания и общей эффективности терапии по шкале CGI, позитивных, негативных и общепатологических расстройств по шкале PANSS, выраженность экстрапирамидной симптоматики, тест дифференцированной самооценки состояния "Самочувствие, активность, настроение", методики исследования интеллектуально-мнестических функций.

Общая эффективность высоких и низких доз Гинкго Билоба и пирацетама при терапии больных резидуальной шизофренией оценивалась при помощи традиционного психопатологического анализа заболевания, а также по шкале CGI. При анализе результатов лечения было выявлено, что степень выраженности заболевания (шкала CGI - S) претерпевала существенные изменения в процессе терапии ноотропами. Динамика этих изменений была неодинаковой в группах больных, принимающих разные дозы препаратов.

Наибольшие изменения в состоянии отмечались у больных, принимавших высокие дозы ноотропов. При этом следует подчеркнуть, что самыми выраженными они были при лечении пирацетамом, тогда как положительная динамика в состоянии больных, принимавших высокие дозы Гинкго Билоба, приводила в основном, к увеличению числа больных с умеренно выраженными психическими нарушениями. В конце терапии критерию «слабо выраженных психических нарушений» соответствовало в полтора раза больше больных, принимавших пирацетам, чем Гинкго Билоба. При этом критерию «выраженных психических нарушений» соответствовало лишь 7% больных (2 человека) в третьей группе пациентов и 10% - в первой группе больных.

В отличие от пациентов, принимавших высокие дозы ноотропов, среди принимавших низкие дозы, улучшение было менее выраженным. Однако и здесь более значимые результаты наблюдались в группе больных, принимавших пирацетам (4 группа). При этом процент больных с «умеренно выраженными психическими нарушениями» вырос на 33 %, а у принимавших Гинкго Билоба - на 37 %. Число пациентов, у которых к концу терапии состояние соответствовало критерию «слабо выраженных психических нарушений», также был большим у принимавших пирацетам (33 %), чем у леченных Гинкго Билоба (21 %). При этом «сильно выраженные психические нарушения» наблюдались у 25% больных, использующих низкие дозы Гинкго Билоба, и только у 17% в группе пациентов, принимавших пирацетам в низких дозах.

В контрольной группе к концу терапии состояние только 5% больных соответствовало критерию «слабо выраженных психических нарушений», критерию «умеренно выраженных ьЛахических нарушений» соответствовало состояние 10% больных и осталось на таком же уровне число пациентов с «сильно выраженными психическими нарушениями» (85%).

Таким образом, в результате лечения, наибольшие изменения в состоянии отмечались у больных, принимавших высокие дозы ноотропов, преимущественно пирацетама. Так, к концу терапии высокими дозами t пирацетама число пациентов со «слабо выраженными психическими нарушениями» в полтора раза превышало таковое у больных, принимавших высокие дозы Гинкго Билоба, почти в два раза - низкие дозы пирацетама и почти в четыре раза - низкие дозы Гинкго Билоба. Применение ноотропов приводило к увеличению числа пациентов, состояние которых соответствовало критерию «умеренно выраженные психические нарушения». К концу лечения среди пациентов, принимавших высокие дозы препаратов, было выявлено лишь 17% случаев «выраженных психических нарушений», тогда как у пациентов, принимавших низкие дозы, эти случаи составляли 42%. При этом, их было в два раза меньше при использовании пирацетама, чем Гинкго Билоба. В контрольной группе больных число больных, состояние которых соответствовало «сильно выраженным психическим нарушениям» не изменилось в процессе терапии.

При оценке общей эффективности терапии (CGI-1) в изучаемых группах больных отмечено различие в степени положительной динамики, а также в скорости наступлении терапевтического эффекта. К концу терапии её эффективность преобладала у больных, принимавших высокие дозы препаратов. В группе пациентов, принимавших высокие дозы Гинкго Билоба (1 группа), выраженная эффективность терапии наблюдалась у 26,4% больных, существенная - у 29,4%, незначительная - у 44% больных. У пациентов, принимавших высокие дозы пирацетама (3 группа), изменения были более наглядными. Так, у 43,3% больных наблюдался выраженный терапевтический эффект, у 16,6%- существенный, у 40% - незначительный. В то время как в группе больных, принимавших низкие дозы Гинкго Билоба (2 группа), отсутствовали больные с выраженной эффективностью терапии; существенная эффективность наблюдалась у 41,6 % больных, незначительная - у 41,6%, а у 16% состояние оставалось без перемен. В группе больных, принимавших низкие дозы пирацетама, только у 6,6% больных наблюдалась выраженная эффективность, существенная - у 40%, незначительная - у 43,3% и состояние 10% больных не изменялось. В контрольной группе у 45% больных наблюдалось незначительное снижение эффективности терапии. г

Об общей эффективности терапии ноотропами свидетельствует также соотношение процента респондеров и нонреспондеров (шкала CGI -1). К концу терапии самый большой процент респондеров наблюдался в группах больных, принимавших высокие дозы ноотропов, а нонреспондеров - низкие дозы ноотропов и в контрольной группе. Так, в процессе применения высоких доз пирацетама и Гинкго Билоба, число респондеров составляло 60% (18 человек) и 56% (19 человек) соответственно, тогда как в группах больных, принимавших низкие дозы пирацетама и Гинкго Билоба, их процент составлял -47 % (14 человек) и 43 % (10 человек).

Таким образом, во всех группах больных, принимавших ноотропы (вне зависимости от их дозы), наблюдался положительный терапевтический эффект. Эффективность терапии при сочетании нейролептиков с низкими дозами ноотропов повышалась на 10%, а при дополнительном назначении высоких доз - на 16%. Анализ соотношения числа респондеров к нонреспондерам в пяти изученных группах больных, показал, что оно зависит от клинического состояния на момент включения в исследование. Среди респондеров значительно преобладали больные с астено - адинамическими расстройствами, а среди нонреспондеров - больные с апато - абулическими нарушениями. Так, больные с астено - адинамическими состояниями были оценены как респондеры в 74,3% (55 человек) и как нонреспондеры в 25,7% (19 человек) случаев. Среди больных с апато - абулическими расстройствами как респондеры оценены только 9,4% (6 человек), а нонреспондеров-90,6% (58 человек) случаев. Следует отметить, что среди больных с апато-абулическими расстройствами больший процент респондеров отмечался при использовании пирацетама (в 6% случаев по сравнению с 3,1% при использовании Гинкго Билоба), а среди больных, состояние которых определялось астено-адинамическими расстройствами в 36,5% случаев при использовании пирацетама и 37,8% - при использовании Гинкго Билоба. В контрольной группе больных не было выявлено случаев положительной динамики состояния, все больные этой группы вне зависимости от клинической оценки их состояния (25% - астено-адинамические и 75% апато-абулические) относились к нонреспондерам.

На протяжении терапии у всех больных наблюдалось постепенное снижение среднего балла шкалы PANSS, однако степень и время его редукции были различными. Анализ полученных данных позволил заключить, что наиболее ранняя (на седьмой день терапии) и выраженная редукция среднего балла по шкале PANSS наблюдалась у больных, принимавших высокие дозы пирацетама и Гинкго Билоба (на 12,2% и 9 % соответственно). Среди больных, принимавших низкие дозы препаратов, наибольшая редукция среднего балла отмечалась в группе больных, получавших пирацетам (на 5,8 % по сравнению с фоном), а изменение среднего балла у пациентов, леченных низкими дозами Гинкго Билоба, не носили статистической значимости на всем протяжении лечения.

Применение пирацетама оказывало более выраженное воздействие на редукцию негативной симптоматики: у больных уменьшались явления эмоциональной отгороженности, повышалась способность к налаживанию межперсональных контактов, а также редуцировались такие симптомы как апатия, утрата энергии и волевых побуждений, что повышало активность и инициативность больных в повседневной деятельности. Применение Гинкго Билоба имело большее воздействие на редукцию общей психопатологической симптоматики (снижалась моторная заторможенность, уменьшалась малоконтактность, повышалась инициативность), что в свою очередь также повышало активность и улучшало самочувствие больных. Таким образом, во всех исследуемых группах наблюдалось снижение среднего общего балла по шкале PANSS при наличии различий в скорости и степени выраженности редукции показателей субшкал в каждой группе больных.

Проведенный анализ динамики баллов самоопросника «Самочувствие, активность, настроение» (САН) в контрольной группе обнаружил отсутствие достоверных изменений в показателях субшкал самочувствия и настроения, а также ухудшение активности пациентов к концу лечения (р>0,05). Применение ноотропов в любых дозах оказывало положительное влияние на активность больных. По сравнению с контрольной группой активирующий эффект наступал раньше при применении высоких доз препаратов: причем у больных, принимавших высокие дозы Гинкго Билоба к концу лечения наблюдалось более выраженное увеличение показателя активности (на 7% больше, чем у больных, принимавших высокие дозы пирацетама). У больных, леченных низкими дозами ноотропов, достоверное увеличение показателя активности наступало позже - на 30 день терапии, и было менее выраженным (при использовании Гинкго Билоба наблюдалось более выраженное увеличение активности - на 3% больше, чем у пирацетама).

Использование ноотропов приводило к редукции экстрапирамидной симптоматики у больных резидуальной шизофренией. Наиболее выраженные положительные изменения наблюдались у больных, принимавших высокие дозы пирацетама (3 группа) - к концу терапии редукция показателя составила 34% по сравнению с фоном. Несколько меньшая редукция экстрапирамидной симптоматики отмечалась у больных, леченных низкими дозами пирацетама (на 23%) и высокими дозами Гинкго Билоба (на 30,6%). У пациентов, принимавших низкие дозы Гинкго Билоба, улучшение этого показателя не было статистически значимым. В отличие от пациентов, получавших ноотропы, в контрольной группе больных отмечался рост экстрапирамидной симптоматики, которая носила статистически значимый характер уже с 14 дня лечения.

Переносимость изучаемых ноотропов оценивалась при помощи шкалы UKU, позволяющей провести анализ времени появления различных побочных расстройств (кардиоваскулярных, вегетативных, психомоторных).

Во всех группах больных наибольшее число нежелательных эффектов возникало уже в первые дни лечения, а максимальное - на 14 день терапии. Начиная с 21 дня терапии отмечалось достоверное (р<0,005) и устойчивое

J ft «<> . "V ж* снижение числа побочных эффектов. При этом побочные эффекты существенно не влияли на самочувствие больных.

При сравнении числа побочных эффектов в изучаемых группах выявлено, что наибольшее их количество наблюдалось в контрольной группе больных (2,55 побочных эффекта у одного больного).

Побочные эффекты при использовании Гинкго Билоба и пирацетама отличались как по спектру, так и по частоте их возникновения. Применение Гинкго Билоба как в высоких, так и в низких дозировках в большей степени приводило к развитию нарушений вегетативных функций (расстройства со стороны желудочно - кишечного тракта, головные боли), а также к возникновению кардиоваскулярных побочных эффектов (головокружение, гипотензия, тахикардия). Число этих побочных эффектов почти в два раза превышало таковые у больных, использующих пирацетам. При применении пирацетама как в высоких, так и в низких дозировках, преобладали психомоторные нарушения в виде усиления тревоги, беспокойства, двигательной активности и диссомнии. Число этих нарушений почти в два раза превышало таковые при использовании Гинкго Билоба. В связи с усилением двигательной активности из исследования были исключены пять больных, принимавших высокие дозы пирацетама и трое больных, принимавших высокие дозы Гинкго Билоба. Следует особо отметить, что возникавшие в процессе лечения психомоторные побочные эффекты не вызывали экзацербации процесса, проявлялись в виде усиления беспокойства и тревоги, купировались внутримышечным назначением 10 мг реланиума и уменьшались в процессе терапии. Использование высоких доз препаратов приводило к увеличению почти в полтора раза частоты возникновения побочных вегетативных, психомоторных и кардиоваскулярных расстройств, однако их появление не являлось причиной отказа от лечения ноотропами.

В отличие от активирующих психомоторных эффектов в процессе терапии ноотропами, у большинства больных контрольной группы наблюдались расстройства в виде повышенной слабости (80%) и уменьшения двигательной активности (60%), которые в отличие от подобных проявлений при терапии ноотропами, носили стойкий характер и усиливались в процессе терапии.

Для изучения кратковременной и долговременной памяти тест "10 слов для запоминания" (Лурия А. Р., 1962). Применение ноотропов увеличивало объём кратковременной памяти. Более выраженный эффект наблюдался у больных, принимавших высокие дозы препаратов. При этом у больных, принимавших пирацетам, показатель объёма кратковременной памяти на 10,5% превышал таковой у пациентов, использующих Гинкго Билоба. В группах больных, получавших низкие дозы препаратов, увеличение объёма кратковременной памяти было также большим (на 10%) среди пациентов, принимавших пирацетам. В контрольной группе больных к концу терапии показатель кратковременной памяти снизился на 12,1% от исходного уровня.

Как показали данные, полученные в конце исследования, показатели долговременной памяти у всех больных, принимавших ноотропы (1-4 группы) улучшались в процессе лечения. Наилучшие результаты отмечались у больных, принимавших высокие дозы препаратов, по сравнению с обычными. При этом больные, получавшие высокие дозы пирацетама воспроизводили к концу терапии на 15% слов больше, чем пациенты, принимавшие высокие дозы Гинкго Билоба. При терапии низкими дозами препаратов, так же отмечалось преимущество пирацетама. В контрольной группе больных к концу терапии показатель долговременной памяти снизился на 20% от исходного уровня. Следует отметить, что улучшение кратковременной и долговременной памяти наступало на 21, 30, 44 дни и по времени совпадало со сроком наступления «медленного» специфического компонента действия ноотропов (1).

Изучение показателей внимания у больных с резидуальной шизофренией (таблица Крепелина) показало, что улучшение показателя объёма внимания наступало раньше при лечении пирацетамом, а степень его улучшения была больше в процессе терапии Гинкго Билоба. Так, в группе больных, принимавших высокие дозы Гинкго Билоба, к концу терапии объем внимания увеличился на 57% от исходного уровня, а при применении высоких доз пирацетама - на 34,5% по сравнению с фоном. В группе больных, принимавших низкие дозы Гинкго Билоба (2 группа), объем внимания к концу лечения возрос на 26,8%, а низкие дозы пирацетама, - на 20,8% от исходного уровня.

Показатель качества внимания (число допущенных ошибок при выполнении теста по Крепелину) также улучшился в процессе терапии ноотропами во всех исследованных группах. При этом, терапия высокими дозами препаратов приводила к более выраженному снижению числа ошибок (на 58% при терапии Гинкго Билоба и пирацетамом), чем низкими дозами (на 52% при лечении Гинкго Билоба, и на 39% - пирацетамом). В контрольной группе отмечалось увеличение числа сделанных ошибок на 3,4% по сравнению с фоном.

В результате терапии ноотропами наблюдалось достоверное улучшение скорости выполнения заданий. К концу терапии, отмечалось большее увеличение этого показателя в группе больных, принимавших высокие и низкие дозы пирацетама (на 25,5% и 11,3% соответственно), чем группах, получавших высокие и низкие дозы Гинкго Билоба (на 10% и 7,5% соответственно). В контрольной группе к концу лечения наблюдалось ухудшение скорости выполнения задания на 25,7% по сравнению с фоном (р<0,05).