Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Применение небиволола в комплексной терапии больных с хронической сердечной недостаточностью

На правах рукописи

УДК 616.12-008.46-039-085.22

Коваленко Елена Викторовна

ПРИМЕНЕНИЕ НЕБИВОЛ ОЛА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.00.06. - « Кардиология»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Евдокимова Анна Григорьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Стрюк Раиса Ивановна

доктор медицинских наук,

профессор Арутюнов Григорий Павлович

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Защита состоится Л/3 2004 года в ^~^часов на

заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико- стоматологический университет» МЗ РФ.

Адрес: 103006 Москва, ул. Долгоруковская, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Балуда М.В.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин превращающего фермента

ИА - индекс атерогенности

ИАЭ - индекс агрегации эритроцитов

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИДЭ - индекс деформируемости эритроцитов

ИКДО - индекс конечного диастолического объема

ИКСО - индекс конечного систолического объема

ИММ - индекс массы миокарда

ИОТ - индекс относительной толщины

КДО - конечный диастолический объем

КДР - конечный диастолический размер

КСО - конечный систолический объем

КСР - конечный систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ММ - масса миокарда

МО - минутный объём

МСс - миокардиальный стресс в систолу

МСд - миокардиальный стресс в диастолу

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

Пт - площадь тела

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система САД - систолическое артериальное давление САС - симпато-адреналовая система СИ - сердечный индекс ТГ - триглицериды ТЗС - толщина задней стенки ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки УИ - ударный индекс УО - ударный объем ФВ - фракция выброса ФК - функциональный класс ХС - общий холестерин

ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ- электрокардиограмма ЭхоКГ - эхокардиография

MLHFQ - Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire NOS - синтаза оксида азота NYHA - New York Heart Association

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения во многих странах мира. Несмотря на появление высокоэффективных методов лечения, за последние десятилетия отмечен рост заболеваемости ХСН. В настоящее время ХСН страдают около 20 млн. человек во всём мире. Распространенность ХСН, согласно различным эпидемиологическим исследованиям, колеблется в пределах 0,2 - 4% [Коули Д., 1998], а в России по данным «ЭПОХА-ХСН» - 5,5% [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2003]. Смертность среди больных с тяжелой сердечной недостаточностью превышает 50% в год, а среди больных с легкой степенью заболевания более 10% [Kannel W.B., 1993], причем выживаемость больных ХСН неишемической этиологии на 2-15% лучше, чем пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) [Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., 2000]. Поэтому разработке новых подходов лечения ХСН уделяется сейчас огромное внимание. Интенсивные исследования, проведенные за последние несколько десятилетий по изучению патогенеза сердечной недостаточности, постепенно изменили представления об этом патологическом состоянии и привели к созданию теории единого сердечно-сосудистого континуума, или непрерывного развития сердечно-сосудистых заболеваний - от факторов риска до гибели пациента [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2002]. Определяющая роль в сердечно-сосудистом континууме отводится гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпато-адреналовой системы (САС) организма [Мареев М.Ю., Packer M., 2001]. Повышение концентрации в крови норадреналина и адреналина увеличивает потребность миокарда в кислороде, усиливает ишемию и нарушения ритма сердца, а также приводит к процессам ремоделирования, гипертрофии, апоптозу и некрозу кардиомиоцитов, влияет на выработку оксида азота [Cohn J.N., 2000].

На сегодняшний день доказанным считается применение при ХСН только трех препаратов из группы (БАБ): карведилола, метопролола с

замедленной формой высвобождения и бисопролола. На. основании результатов многочисленных исследований было сделано заключение, что эффективность блокады катехоламинов связана с липофильностью БАБ и отсутствием у них внутренней симпатомиметической активности.

В патогенезе как ИБС, так и ХСН особое место занимает эндотелиальная дисфункция [Агеев Ф.Т., 2003]. При этом нарушается выработка эндотелиальных

факторов дилатации, ведущими из которых являются системы брадикинина и эндотелиалъиый фактор расслабления ЭФР-NO, что приводит к увеличению периферического сосудистого сопротивления, ухудшению микроциркуляции, прогрессированию процессов ремоделирования миокарда и сосудов, в том числе и коронарных артерий. Поэтому большие надежды возлагаются на активацию экзогенными факторами системы

В связи с этим особый интерес вызывает применение нового ß-адреноблокатора -небиволола. Небиволол представляет собой суперселективный ßi-адреноблокатор с вазодилатирующим эффектом за счет модуляции выработки оксида азота эндотелием сосудов. Наличие у небиволола уникальных свойств определяет перспективность его применения у больных ИБС с ХСН. В настоящее время эффективность терапии небиволола у больных пожилого возраста с ХСН изучается в рамках международного исследования SENIORS. Имеющиеся в литературе данные о применении небиволола у больных с ХСН единичны с малым количеством наблюдений.

Известно, что у постинфарктных больных ХСН безболевая ишемия миокарда (ББИМ) является прогностически неблагоприятной и сопряжена с высоким риском коронарных событий [Вёрткин АЛ., 1995]. В связи с этим большой интерес имеет оценка влияния небиволола, обладающего дополнительным вазодилатирующим эффектом, на количество и продолжительность эпизодов ББИМ.

Нарушение системы гемостаза и реологических свойств крови у больных с ХСН приводит к прогрессированию заболевания и развитию осложнений [Балуда В.П., 1992, Jafri S.M., 1997]. Однако, влияние небиволола на агрегацию тромбоцитов и вязкостные свойства крови у данной категории больных детально не изучено. Отсутствуют данные и о влиянии небиволола на липидный спектр крови у пациентов, получающих диуретическую терапию, что особенно важно у больных ИБС с ХСН, имеющих нарушения липидного обмена.

Таким образом, для повышения эффективности лечения больных ИБС с ХСН II-III ФК необходимо исследовать влияние небиволола на клиническое состояние больных, динамику ишемических событий, на гемодинамические показатели и структурно-функциональные параметры миокарда левого желудочка (ЛЖ), а также оценить его влияние на тромбоцитарный гемостаз, реологические свойства крови и липидный спектр крови.

Цель исследования: Комплексное изучение клинической эффективности применения небиволола в составе комбинированной терапии (каптоприл, диуретики, сердечные гликозиды и нитраты при необходимости), его влияния на качество жизни, на показатели гемодинамики, ремоделирования и локальной сократимости миокарда ЛЖ, на тромбоцитарный гемостаз, реологические свойства крови и липидный спектр у больных ИБС с ХСН П-Ш ФК.

Задачи исследования:

1. Изучить клиническую эффективность применения небиволола в составе комплексной терапии (каптоприл, диуретики, сердечные гликозиды и нитраты при необходимости) у больных ИБС с ХСН П-Ш ФК.

2. Оценить влияние небиволола в составе комплексной терапии больных ИБС с ХСН П-Ш ФК на количество и продолжительность эпизодов ББИМ.

3. Оценить изменения центральной и периферической гемодинамики, параметров ремоделирования и локальной сократимости миокарда левого желудочка у больных ИБС с ХСН П-Ш ФК при лечении небивололом на фоне комплексной терапии.

4. Исследовать влияние небиволола в составе комплексной терапии на тромбоцитарный гемостаз и реологические свойства крови у больных ИБС с ХСН II-III ФК.

5. Оценить воздействие небиволола на показатели липидного спектра крови у больных с ХСН П-Ш ФК в составе комплексной терапии.

6. Сравнить эффективность небиволола с метопрололом в составе комплексной терапии и с традиционной терапией больных ИБС с ХСН П-Ш ФК.

Научная новизна работы. Проведенная работа продемонстрировала эффективность включения небиволола в состав комплексной терапии (каптоприл, диуретики, сердечные гликозиды и нитраты при необходимости). Показано положительное влияние терапии небивололом на количество и продолжительность эпизодов ББИМ, а также на качество жизни больных ИБС с ХСН. Выявлено, что добавление небиволола к комплексной терапии благоприятно влияет на систолическую функцию ЛЖ и препятствует прогрессированию процессов ремоделирования миокарда ЛЖ. Впервые изучено влияние и показано коррегирующее воздействие небиволола в составе комбинированной терапии на функциональное состояние тромбоцитов и реологические свойства крови у больных с ХСН. Впервые

исследовано воздействие комплексной терапии с включением небиволола на показатели липидного спектра крови больных ИБС с ХСН.

Практическая значимость работы. Показано, что для оптимизации лечения больных ИБС с ХСН И-Ш ФК необходимо использовать небиволол в структуре комплексной терапии, включающей каптоприл, диуретики, сердечные гликозиды и нитраты по показаниям. Для назначения небиволола необходима стабилизация клинического состояния больного. Подбор дозы препарата должен проводиться путем медленного титрования до индивидуальной эффективной дозы. Предпочтительно использовать небиволол в составе комплексной терапии при наличие у больных ИБС с ХСН П-Ш ФК клиники стенокардии и нарушенного липидного профиля крови.

Апробация работы. Основные результаты доложены на Ежегодной Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (10.12.2002 г., Москва), XXV Научной конференции молодых ученых МГМСУ (26.03.2003 г., Москва) и на Российском национальном конгрессе кардиологов (9.10.2003 г., Москва).

Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры терапии № 1 факультета последипломного образования и кафедры терапии № 2 факультета последипломного образования МГМСУ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Внедрение результатов работы. Практические рекомендации диссертации используются в клинической работе 4 и 6 терапевтического, 1 и 2 кардиологических отделений городской клинической больницы № 52 г. Москвы.

Объем и структура диссертации. Материал изложен на 157 страницах машинописного текста, включает 47 таблиц, 6 рисунков, 14 диаграмм. Работа состоит из введения, 6 глав, включающих обзор литературы, описание материалов и методов, результатов собственных исследований, клинических примеров, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения. Список литературы содержит 236 источников, в том числе 91 отечественный и 145 иностранных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика обследованных больных

Обследовано 86 больных (62 мужчин и 24 женщины) с ХСН П-Ш функциональных классов по классификации NYHA, в возрасте от 47 до 79 лет, средний возраст 64,2±1,7 года.

Причиной развития ХСН у всех больных явилась ишемическая болезнь сердца. Для наблюдения отбирались пациенты с исходной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ниже 45% по данным эхо кардиографии. В исследование не включались больные с инфарктом миокарда давностью менее 6 месяцев, с нестабильной стенокардией, со стойкой артериальной гипотензией (САД < 95 мм рт. ст.), тяжелой и злокачественной артериальной гипертензией, сахарным диабетом, синдромом слабости синусового узла, AV-блокадой П-Ш степени, страдающие выраженной брадикардией (<58 уд/мин), клинически .значимыми обструктивными заболеваниями легких, легочным сердцем, почечной и печеночной недостаточностью.

На первом этапе, проходившем в условиях стационара, достигалась стабилизация клинического состояния больного, появлялся стабильно положительный диурез, не возобновлялись приступы кардиальной астмы и имелась возможность эффективной терапии per os. Затем пациенты методом слепой рандомизации распределялись в три группы.

Больные 1-ой группы (38 человек), получали небиволол в дозе от 2,5 до 5,0 мг в сутки (в среднем 3,8±1,1 мг/с.) в дополнение к комплексной терапии, включавшей диуретики, сердечные гликозиды и каптоприл в дозе 12,5-25 мг в сутки (в среднем 17,6±1,9 мг/с). Сердечные гликозиды (дигоксин 250 мкг в сутки) назначались 9 больным (23,7%) с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Стенокардия Н-Ш ФК была определена у 17 (44,7%) больных по классификации Канадской ассоциации кардиологов.

Больные 2-ой группы сравнения (12 человек) получали на фоне базовой терапии диуретиками и каптоприлом в дозе от 12,5 до 37,5 мг в сутки (в среднем 20,6±3,1 мг/с), метопролол в дозе от 50 до 100 мг в сутки (в среднем 53,5±4,3 мг/с). Дигоксин (250 мкг в сутки) назначался 3 больным (25,0%) с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Стенокардию П-Ш функционального класса имели 5 (41,6%) человек.

Больные 3-ей группы сравнения (36 человек) получали традиционную терапию ХСН, включавшую диуретики, сердечные гликозиды и каптоприл в дозе 12,5-75,0 мг в сутки (в среднем 37,8±4,6 мг/с). Сердечные гликозиды (дигоксин 250 мкг в сутки) назначались 13 больным (36,1%) с тахисистолической формой мерцательной аритмии. У 15 больных (41,6%) была стенокардия Н-Ш ФК.

В нашей работе применялись небиволол («Небилет», фирма «Берлин-Хеми/Группа Менарини», Италия-Германия) в таблетках по 5 мг и метопролол («Корвитол», фирма «Берлин-Хеми/Группа Менарини», Италия-Германия) в таблетках по 50 мг. Подбор дозы препаратов проводился методом титрования. Небиволол назначался в условиях стационара с начальной дозы 2,5 мг, а у 17 больных (из-за склонности к гипотонии) - с 1,25 мг, под тщательным контролем клинического состояния пациента, с учетом цифр артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) и суточного диуреза. Начальная доза метопролола составила 12,5 мг в сутки. В процессе титрования доза небиволола и метопролола удваивалась каждые две недели после клинического осмотра больного. Подбиралась наибольшая переносимая доза, при этом, целевой была доза 5 мг в сутки для небиволола и 50-100 мг для метопролола. Период наблюдения за больными составлял 4 месяца.

Методы исследования

1. Оценка клинической эффективности различных схем терапии проводилась на основании динамики проявлений ХСН при включении больных в группу наблюдения, па этапах титрования дозы р-адреноблокаторов, далее ежемесячно до 4 месяцев лечения. Определялась динамика клинических проявлений по шкале оценки клинического состояния (ШОКС) в модификации В.Ю.Мареева. Результат оценивался по сумме баллов, при этом 0 - отражал отсутствие признаков ХСН, а максимальное количество баллов 20 - соответствовало критической выраженности симптомов ХСН. Интегральным показателем эффективности лечения являлась динамика функционального класса ХСН (по NYHA).

2. Для определения толерантности к физической нагрузке использовалась проба с 6-минутной ходьбой по горизонтальной поверхности (по коридору). Проба проводилась при включении больного в группу наблюдения и через 4 месяца лечения.

3. Оценка качества жизни пациентов проводилась с использованием опросника Миннесотского Университета (MLHFQ) для больных с ХСН, адаптированного к условиям России. Результат оценивался по сумме баллов, наилучшему качеству жизни соответствует 0 баллов, наихудшему - 105 баллов.

4. Для определения параметров центральной гемодинамики и структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ проводилось эхокардиографическое исследование на аппарате «General electric RT-X 400» (США) датчиком с дозированной решеткой частоты 2,5 МГц и использованием режимов двухмерной (В-

режима) и одномерной (М-режима) эхокардиографии в соответствии с рекомендациями Комитета по номенклатуре и стандартизации Американской ассоциации эхокардиографии (ASE). Изучались следующие показатели: передне-задний размер левого предсердия (ЛП), конечный систолический (КСР) и конечный диастолический (КДР) размеры (см), конечный систолический (КСО) и конечный диастолический (КДО) объемы левого желудочка (ЛЖ) (мл), ударный объем ЛЖ (У О) (мл) и фракция выброса ЛЖ в % (ФВ), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) (см) и задней стенки левого желудочка (ГЭС) (см), массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) (г) и индекс массы миокарда ЛЖ (ИММ) (г/м2), индекс относительной толщины (ИОТ), миокардиальный стресс в систолу и в диастолу (МСС и МСД) [Васюк ЮЛ., 2003]. Эхо-КГ исследование проводилось до включение больного в исследование и через 4 месяца наблюдения, а у больных первых двух групп дополнительно в конце этапа титрования эффективной дозы р-адреноблокатора.

5. Исследование региональной сократительной функции миокарда ЛЖ осуществлялось методом трансторакальной эхокардиографии на аппарате «General electric RT-X 400» (США) датчиком с дозированной решеткой частоты 2,5 МГц. В оценке локальной сократимости использовался 16-сегментный подход, рекомендованный ASE [Bourdillon P.D.V., 1989]. Сегментарная сократимость оценивалась из различных доступов на трех уровнях ЛЖ с последующим расчетом индекса асинергии (НАС) до включения больного в исследование и через 4 месяца терапии.

6. Для оценки эпизодов ББИМ проводилось суточное мониторирование ЭКГ с использованием портативного регистратора ЭКГ и АД (осциллометрическим методом) CardioTens (Meditech, Венгрия). Определялись количество и продолжительность эпизодов ББИМ до включения больных в исследование и через 4 месяца терапии. В качестве признаков ББИМ использовали депрессию или подъем сегмента ST ишемического типа на 1 мм и более через 0,08 с после точки J продолжительностью не менее 1 мин [Верткин АЛ., 1995, Лупанов В.П., 2002].

7. Изучение тромбоцитарного гемостаза проводилось совместно с сотрудниками клинической лаборатории отделения кардиореанимации 52 ГКБ. Определялась спонтанная и индуцированная агрегации тромбоцитов при включении больного в

группу наблюдения и через 4 месяца лечения. Агрегационную активпость тромбоцитов изучали по методу Борна [Bom G.V.R., 1962] в модификации В.Г. Лычева с вычислением суммирующего индекса по Ховарду [Балуда В.П., 1980, Howard M.A., 1973]. В качестве индукторов агрегации использовали аденозиндифосфат (АДФ) фирмы "Реанал" (Венгрия) - в конечной концентрации 2 мкМ. Исследование проводили на фотоэлектроколориметре КФК-2МП (Россия).

8. Определение реологических свойств крови осуществлялось совместно с

лабораторией отделения кардиореанимации 52 ГКБ, при включении больного в группу

наблюдения и через 4 месяца лечения. Для определения реологических свойств крови,

плазмы использовали вискозиметр ротационного типа АКР-2. Измерение вязкости

крови проводилось на скоростях сдвига 200 с-1, 100 с-1 и 20 с-1. Измерение вязкости

плазмы проводилось аналогично измерению вязкости крови при скорости сдвига 100 с-1.

9. Исследования липидного спектра крови выполнены совместно с сотрудниками клинической лаборатории отделения кардиореанимации 52 ГКБ. Уровень общего холестерина (КС), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), и триглицеридов (ТГ) определяли ферментативным методом с использованием реактивов фирмы «Boehringer Mannheim». Уровень липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и холестериновый индекс атерогенности (ИА) (по Климову А.Г.) рассчитывались по формулам. Исследование липидного спектра проводилось при включении больного в группу наблюдения и через 4 месяца терапии.

10. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ "STATISTICA 5.1" (StatSoft, США). Описание изучаемых параметров в группах производилось путём расчета средних значений и стандартной ошибки средних. Парные групповые сравнения проводились непараметрическим методом Mann -Whitney и параметрическими методами с использованием t критерия для относительных величин. За величину значимости различий принято 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Обследовано 86 больных ИБС с ХСН И-Ш ФК, имевшие ФВ ЛЖ менее 45 %. На фоне проводимой терапии в 1 группе из 23 больных III ФК во П ФК перешло 19 человек (82,6%), 2 больных перешли в I ФК (8,7%), а 2 осталось в Ш ФК (8,7%). Из 15 человек II ФК в I ФК перешло 12 (80%) больных, во II ФК осталось 3 человека. В результате к концу наблюдения в III ФК было 2 (5,2%) больных, во II ФК - 22 (57,9%)

человека, остальные 14 (36,9%) человек имели ХСН I ФК. Во второй группе к концу наблюдения у 6 (75%) больных, имевших исходно III ФК, был определен II ФК. 1 (12,5%) больной остался в III ФК, а 1 (12,5%) больной сменил III ФК на I ФК. 3 (75%) больных из II ФК перешли в I ФК, 1 (25%) больной остался во II ФК. Через 4 месяца Ш ФК имел 1 (8,4%) человек, II ФК - 7 (58,3%) человек, а I ФК - 4 (33,3%) человека.

В третьей группе через 4 месяца наблюдения из больных со II ФК 2 (14,3%) перешло в Ш ФК в связи с прогрессированием сердечной недостаточности, у 7 (50%) больных был определен I ФК, а 5 (35,7%) человек осталось во II ФК. Из 22 пациентов Щ ФК декомпенсировался 1 (4,5%) больной (IV ФК), во II ФК перешли 15 (68,2%) больных, в Ш ФК остались 6 (27,3%) человек. Таким образом, к завершению наблюдения в I ФК было 7 (19,4%) человек, во II ФК - 20 (55,6%) больных, в III ФК -8 (22,2%) больных, в IV ФК - 1 (2,8%) больной.

Динамика клинического состояния по ШОКС, тяжести ХСН, толерантности к физической нагрузке (в пробе с 6-минутной ходьбой) и среднего балла качества жизни по MLHFQ представлены в табл. 1.

Таблица 1.

Изменение - основных - показателей клинического состояния через 4 месяца терапии у больных ИБС с ХСН П-Ш ФК (М±ш)

Показатель 1 группа (п=3 8) 2 группа п=12) 3 группа (п=36)

Исходно Через 4 мес. Исходно Через 4 мес. Исходно Через 4 мес.

Средний балл по ШОКС 9,56±0,43 *,76±0,31*** 10,0±0,8 5,3±0,74*ф* 9,8±0,6 5,1±0,83**

ФКХСН [noNYHA) 2,6±0,1 1,64±0,11*** 2,66±0,16 1,82±0,3** 2,61 ±0,Н 2,07±0,15**

Средний бал (по MLHFQ) 5б,7±7,2 34,1±5,4М 56,4±6,9 37,7±6,3* 57,1±7,0 39,8±7,5

Проба с 6-минутной ходьбой (м) 331±45 485±38** 329±42 465±41* 334±39 458±37*

*р<0,05, ** р<0,01, ***р<0,001 - достоверность изменений относительно исходных

значений.

Изменение частоты ангинозных приступов, потребности в сублингвальном нитроглицерине и показателей ишемических событий через 4 месяца лечения больных ИБС с ХСН II - III ФК представлено в табл. 2 и 3.

Изменение частоты ангинозных приступов, потребности в сублингвальном нитроглицерине через 4 месяца лечения больных ИБС с ХСН II - Ш ФК (М±m)

Показатель 1 группа (п=13) 2 группа (п=4) 3 группа (п=11)

Исходно Через 4 м. Исходно Через 4 м. Исходно Через 4 м.

Количество приступов стенокардии в неделю 5,9±1,1 (п=17) 2,43±0,8* (п=17) 6,1±0,9 (п=5) 3,8±0,4* (п=5) 6Д±0,7 (п=15) 5,06±0,4 (п=15)

Количество таблеток нитроглицерина в неделю 7,7±1,4 (п=13) 3,6±0,7* (п=13) 8,9±2,5 (п=5) 5,4±1,13 (п=5) 8,1±2,1 (п=11) 6,8±1,3 (п=11)

*р<0,05 - достоверность изменений относительно исходных значений.

Таблица 3.

Изменения показателей ишемических событий, через 4 месяца лечения у больных ИБС с ХСН II - III ФК (М±ш)

Показатель 1 группа (п= 24) 2 группа (п=7) 3 группа (п=23)

Исходно Через 4 м. Исходно Через 4 м. Исходно Через 4 м.

Общая длительность эпизодов ББИМ, мин 22,3±2,6 8,1±2,9**ф 21,7±4,9 9,4±2,3** 23,1±3,3 18,9±2,5

Число эпизодов ББИМ, эпизодов/24ч б,9±2,7 2,71 ±0,7** 5,4±23 3,1±1,2 7,1±1,4 5,84±U

*р<0,05, ** р<0,01, ***р<0,001- достоверность изменений относительно исходных значений.

При сравнении динамики показателей клинического состояния выявлены достоверные различия между группой небиволола и третьей группой по изменению средней величины ФК ХСН, количества таблеток нитроглицерина и приступов стенокардии в неделю (р<0,05) и высокодостоверные различия по уменьшению количества и длительности эпизодов ББИМ (р<0,01). Достоверными были различия между группой метопролола и третьей группой по изменению показателей ББИМ (р<0,05). При этом разница в динамике данных показателей между группами небиволола и метопролола не была статистически значимой (р>0,05).

Через 4 месяца лечения положительные изменения основных гемодинамических показателей и параметров структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ наблюдались во всех группах наблюдения.

Результаты, полученные на фоне лечения больных с ХСН П-Ш ФК небиволола в составе комплексной терапии, представлены в табл.4.

Изменение показателей гемодинамики (Mim) у больных 1 группы через 4 месяца лечения

Показатель (п=38) Исходно Через 4 месяца Д% Р

ЧСС (удУмин.) 91,1б±2,71 70,211,27 -22,9 <0,01

САД (мм рт. ст.) 132,4±3,3 118,911,72 -10,2 <0,01

ДАД (мм рт. ст.) 88,6±2,7 79,2±1,21 -10,6 <0,01

КДО (мл) 235,58±12,48 189,46± 10,68 -19,6 <0,01

ИКДО (мл/м:) 119,43±8,03 97,8±5,1 -18,1 <0,05

КСО (мл) 143,29±9,9 99,44±6,5 -30,6 <0,01

ИКСО (мл/м^) 76,04±5,64 55,13±3,65 -27,5 <0,01

УО(мл) 78,91±б,8 89,9±2,3 +14,0 <0,05

ФВ (%) 38,52±0,88 47,3±3,48 +22,8 <0,01

СИ (л/мин.м'') ЗД7±0,78 3,13±0,25 -4,3 >0,05

ОПСС (динхс/см5) 1371,99±69,8 1179,2161,85 -14,0 <0,05

Как видно из таблицы 4, достоверное уменьшение КДО и КСО на 19,6% и 30,6%, соответственно, привело к увеличению ударного объема (УО) на 14,0%. На этом фоне ФВ возросла на 22,8% (р<0,01). Несмотря на увеличение УО сердечный индекс незначительно уменьшился на 4,3%, что связано с достоверным и существенным сокращением ЧСС на 22,9% (р<0,01).

К концу наблюдения достоверно уменьшились САД и ДАД на 10,2% и 10,6%, соответственно, при этом средние значения не выходили за пределы нормальных показателей, что особенно важно у больных с ХСН, склонных к гипотонии. ОПСС уменьшилось на 14,0% (р<0,05), подтверждая снижение постнагрузки.

Динамика основных параметров ремоделирования миокарда ЛЖ к окончанию периода наблюдения на фоне приема небиволола в составе комплексной терапии представлены в табл. 5.

Таблица 5.

Изменение показателей ремоделирования (Mim) у больных 1 группы через 4

Показатели Исходно Через 4 месяца Д% Р

КДР(см) 6,5410,19 5,910,14 -9,8 <0,05

КСР (см) 5,1810,18 4,51Ю,13 -12,9 <0,01

ИОТ(ед) 0,32±0,01 0,36Ю,01 +12,5 <0,01

ММЛЖ(г) 268,45118,3 228,2111,8 -15,0 <0,05

ИМЩг/м"1) 137,618,9 116,416,28 -15,4 <0,05

MC (г/см2) диастола 230,17112,0 176,7516,2 -23,2 <0,01

систола 209,118,7 157,6614,2 -24,6 <0,01

Различия достоверны при р<0,05; различия высокодостоверны при р<0,01.

Через 4 месяца в первой группе отмечалось достоверный прирост индекса относительной толщины (ИОТ) на 12,5%, что связано с положительным изменением КДР на 9,8% и указывает на уменьшение дилатации полости ЛЖ. Благоприятная динамика индекса массы миокарда (ИММ) достигла уровня статистической значимости, свидетельствуя о приостановлении прогрессирования процессов патологической гипертрофии ЛЖ. Миокардиальный стресс (МС) достоверно уменьшился как в систолу, так и в диастолу, отражая снижение реальной нагрузки на миокард (пред-и постнагрузки).

Результаты основных гемодинамических параметров, полученные у пациентов второй группы через 4 месяца терапии отражены в табл. 6.

Таблица 6.

Изменение показателей гемодинамики (М±ш) у больных 2 группы через 4

Показатель Исходно Через 4 месяца А% Р

ЧСС (уд./мин.) 89,0± 1,76 71,2±1,97 -20,0 <0,01

САД (мм рт. ст.) 131,0±3,18 118,0±1,86 -9,9 <0,01

ДАД (мм рт. ст.) 91,22±5,2 81,3±2,0 -10,8 <0,05

КДО (мл) 221,83±16,08 192,2± 11,24 -13,4 >0,05

ИКДО (мл/мг) 113,4±7,14 97,6±5,6 -13,9 >0,05

КСО (мл) 132,7±14,5 100,4±6,76 -24,3 <0,05

ИКСО (мл/м2) 73,2±4,9 55,9±3,4 -23,6 <0,05

УО(мл) 83,24±7,92 91,3±4,95 +9,7 >0,05

ФВ (%) 40,6±0,8 47,8± 1,16 +17,7 <0,01

СИ (л/мин.м^) 3,16±0,25 3,05±0,2 -3,5 >0,05

ОПСС (динхс/см5) 1348,061137,8 1206,1±86,7 -10,5 >0,05

Различия достоверны при р<0,05; различия высокодостоверны при р<0,01.

Уменьшение КДО и КСО на 13,4% и 24,3%, соответственно, способствовало, хотя и недостоверному, приросту УО на 9,7% (р>0,05). Данные изменения привели к достоверному увеличению ФВ на 17,7% (р<0,01). СИ снизился незначительно на фоне высокодостоверного уменьшения ЧСС на 20,0% (р<0,01). Динамика ОПСС была недостоверной и проходила в пределах нормальных значений.

Влияние метопролола в составе комплексной терапии на показатели структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ у больных ИБС с ХСН П-Ш ФК представлено в табл. 7.

Изменение показателей ремоделирования (М±т) у больных 2 группы через 4 месяца лечения (п=12)_

Показатели Исходно Через 4 месяца Д% Р

КДР (см) 6,38±0,23 5,9±0,18 -8,2 >0,05

КСР(см) 5,31±0,16 4,73±0,18 -10,9 <0,05

ИОТ(ед) 0,34±0,01 0,38±0,02 +11,7 >0,05

ММЛЖ(г) 233,9±13,5 204,0±10,3 -12,8 >0,05

ИММ (г/м") 122,5±6,2 105,5±5,3 -13,9 >0,05

МС (г/см2) диастола 218,75±9,6 171,2±5,5 -21,7 <0,01

систола 196,б±7,5 153,9±4,1 -21,4 <0,01

Различия достоверны при р<0,05; различия высокодостоверны при р<0,01.

Положительные изменения КДР, ИОТ, ИММ носили характер тенденции, подтверждая замедление процессов дезадаптивного ремоделирования ЛЖ на фоне приема метопролола. Уменьшение МС в систолу и диастолу на 21,4% и 21,7%, соответственно, было высокодостоверным, отражая уменьшение пред- и постнагрузки на миокард ЛЖ.

В третьей группе наблюдения отмечалась положительная динамика изменений гемодинамических параметров, представленная в табл. 8.

Таблица 8.

Изменение показателей гемодинамики (М±т) у больных 3 группы через 4

Показатель Исходно Через 4 месяца Д% Р

ЧСС (уд./мин.) 89,0±3,0 84,4±2,1 -5,2 >0,05

САД (мм рт. ст.) 135,8±3,4 123,1±3,2 -9,4 <0,01

ДАД (мм рт.ст.) 83,0±1,9 75,4±1,6 -9,2 <0,01

КДО (мл) 240,9±13,4 211,2±16,7 -12,3 <0,05

ИКДО (мл/м-1) 122,4±8,0 108,8±10,2 -11,1 <0,05

КСО (мл) 152,3±9,6 124,6±11,0 -19,2 <0,05

ИКСО (мл/мг) 81,0±5,5 66,1 ±4,5 -18,4 <0,05

УО (мл) 81,6±4,9 87,8±б,6 +7,5 >0,05

ФВ (%) 37,1±1,1 41,б±1,7 +12,1 <0,01

СИ (л/минхм2) 3,3±0,3 ?,4±0,1 +3,0 >0,05

ОПСС (динхс/см5) 1256,0±89,0 1151,9±56,8 -8,3 >0,05

Различия достоверпы при р<0,05; различия высокодостоверны при р<0,01.

В третьей группе улучшение показателей КДО и КСО способствовало увеличению УО и ФВ на 7,5% и 12,1%. Изменение СИ и ОПСС не достигло уровня статистической значимости. Достоверно уменьшились САД и ДАД на 9,4% и 9,2%, соответственно (р<0,01).

Влияние каптоприла на процессы ремоделирования миокарда ЛЖ показано в табл. 9.

Таблица 9.

Изменение показателей ремоделирования (М±ш) у больных 3 группы через 4 месяца лечения (п=36)

Показатели Исходно Через 4 месяца Д% Р

КДР (см) 6,5±0,15 5,93±0,14 -8,7 <0,01

КСР (см) 5,2±0,13 4,63Ю,15 -10,9 <0,01

ИОТ (ед) 0,32±0,015 0,34510,011 +7,8 >0,05

ММЛЖ(г) 242,6114,4 222,3112,4 -8,4 >0,05

ИММ(г/м') 128,9±8,7 115,716,0 •9,2 >0,05

МС (г/см2) диастола 227,95±12,9 182,319,12 -19,8 <0,01

систола 204,916,2 163,514,9 -20,2 <0,01

Различия достоверны при р<0,05; различия высокодостоверны при р<0,01.

На фоне комплексной терапии достоверно уменьшились КДР и КСР на 8,7% и 10,9% (р<0,01). Изменение ИОТ и ИММ на 7,8% и 9,2%, соответственно имело характер положительной тенденции. Достоверно снизился МС и в систолу и в диастолу на 20,2% и 19,8%, соответственно.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о положительных изменениях центральной гемодинамики, и ослабление процессов ремоделирования ЛЖ во всех группах наблюдения. Однако необходимо отметить неодинаковую степень динамики показателей при применении различных схем терапии. ФВ, как показатель систолической функции ЛЖ, увеличилась на фоне приема небиволола и метопролола в составе комплексной терапии на 22,8% и 17,7%, соответственно (р<0,01), в то время как в третьей группе ФВ возросла на 12,1% (р<0,01). При этом различия между группой небиволола и третьей группой достигли статистической достоверности (р<0,05). ММ ЛЖ и ИММ в большей степени уменьшились в первых двух группах на 15,0% и 15,4% (р<0,05); 12,8% и 13,9% (р>0,05), соответственно, нежели в третьей группе - на 8,4% и 9,2% (р>0,05), что свидетельствует о прекращении прогрессирования и даже обратном развитии (в группе небиволола) патологической гипертрофии ЛЖ.

Во всех группах мы оценили изменение основных параметров гемодинамики и ремоделирования миокарда ЛЖ в зависимости от ФК ХСН. Исходно между больными со II ФК и Ш ФК была достоверная разница по показателям КДО, ИКДО, КСО, ИКСО и ФВ (р<0,05). Через 4 месяца терапии в 1 группе наблюдения у больных с Ш ФК

отмечалась более выраженная положительная динамика ИКДО и ИКСО, в то время как изменения у больных с II ФК ХСН не достигли уровня статистической значимости. На этом фоне отмечен рост УО у больных с II и III ФК ХСН на 9,9% и 15,3%, соответственно. Несмотря на более значимую динамику у больных с более тяжелым классом ХСН, абсолютные значения УО были больше у больных с II ФК ХСН и составили 90,08±6,6 мл. ФВ возросла у больных II и III ФК на 22,6% и 23,8%, соответственно.

Изменение параметров ремоделирования также было более существенным у больных с исходно III ФК. Достоверно увеличился НОТ на 12,9%. ММ ЛЖ и ИММ уменьшились на 16,6% и 16,1% у пациентов с III ФК и на 9,9% и 11,8%, соответственно у больных со II ФК. Однако абсолютные значения оставались более благоприятными у больных с меньшим ФК ХСН.

Во второй группе у больных с ХСН II ФК к концу наблюдения достоверно уменьшилась ЧСС на 17,8% (р<0,05). Благоприятные изменения КДО, КСО и их индексированных показателей на 12,1%, 13,5%, 12,7%, 20,7% не достигли уровня статистической достоверности. При этом ФВ достоверно увеличилась на 14,0% (р<0,05). САД и ДАД не достоверно снизились на 4,8% и 9,6%, соответственно.

У больных с ХСН Ш ФК отмечалась более выраженная положительная динамика изменений. Так, ЧСС и САД высокодостоверно уменьшились на 20,0% и 12,0%; достоверно уменьшились КСО и ИКСО на 20,5% и 21,6%. ФВ возросла на 23,6% (р<0,01).

У больных с ХСН II ФК на фоне 4-х месячной терапии уменьшились средние величины КДР, КСР, соответственно, на 13,6%, 10,8%. Однако, данные изменения не носили достоверного характера. Увеличение ИОТ на 8,8% имело характер тенденции (р<0,1). Через 4 месяца отмечалась тенденция к уменьшению ММ ЛЖ и ИММ на 11,2% и 11,4%, соответственно (р<0,1).

Следует отметить, МС достоверно снизился и в систолу, и в диастолу (р<0,05).

У больных с ХСН Ш ФК к концу наблюдения отмечен более значимый положительный сдвиг изменений КСР на 14,8% (р<0,01). ИОТ не достоверно увеличился на 12,5%, имея характер тенденции (р<0,1).

ММ ЛЖ и ИММ снизились на 13,2% и 14,1%, не достигнув статистической достоверности. МС в диастолу достоверно уменьшился на 21,4%, а изменение МС в систолу на 22,3% носило высокодостоверный характер.

Изменение параметров гемодинамики и показателей ремоделирования ЛЖ у исследуемых больных с III ФК ХСН и больных с II ФК третьей группы наблюдения имело однонаправленный характер и было существеннее у пациентов с более тяжёлым ФКХСН.

Во всех группах исходно и через 4 месяца комбинированной терапии оценивалось состояние сегментарной сократимости миокарда ЛЖ с расчетом индекса асинергии (ИАС). Результаты динамики И АС в зависимости от схемы терапии представлены в табл. 10.

Таблица 10.

Изменение ИАС (М±m) у больных ИБС с ХСН Н-Ш ФК через 4 месяца комплексной терапии

п- количество сегментов.

Через 4 месяца терапии во всех группах достоверно уменьшился ИАС, соответственно, на 14,6%, 13,7% и 9,8%, что отражает значимое улучшение исходно нарушенной локальной сократимости миокарда ЛЖ.

Функциональное состояние тромбоцитов, реологические свойства крови и изменение этих показателей на фоне различных схем терапии исследовались у 60 больных с ХСН Н-Ш ФК. При оценке исходных показателей агрегации тромбоцитов в зависимости от ФК ХСН, отмечалось увеличение интенсивности агрегации тромбоцитов с нарастанием степени тяжести недостаточности кровообращения. Различия между средними показателями агрегации тромбоцитов у больных П и III ФК были статистически достоверны (р<0,05).

К завершению наблюдения во всех группах произошло достоверное снижение агрегационной активности тромбоцитов. Уменьшение спонтанной и индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов составило в 1 группе 49,0% и 27,9%, соответственно, во 2 группе 33,2% и 22,6%, в 3 группе 25,8% и 18,0%. Результаты изменений агрегационной активности тромбоцитов представлены в табл. 11. При этом различие в динамике вышеуказанных показателей у пациентов первых двух групп в сравнении с третьей группой было достоверным (р<0,05).

Изменение спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов (Mim) у больных ИБС с ХСН П-Ш ФК через 4 месяца комплексной терапии

Показатель 1 группа (п=32) 2 группа (п=9) 3 группа (п=20)

Исходно Через 4 м. Исходно Через 4 м. Исходно Через 4 м.

Спонтанная агрегация (%) 17,6±1,7 8,9±0,9** 19,7±6,5 13,16±2,9 20,6±3,1 15,3±2,4*

Агрегация, индуцированная АДФ (2 мкМ) (%) 85,44±2,5 61,6±1,9** 86,4±2,9 56,06±1,8*ф 91,8±2,0 75,3±2,0*

Выявленные изменения, на наш взгляд, связаны как с улучшением гемодинамических показателей, так и с антиагрегационным эффектом изучаемых препаратов.

Установлено, что р-блокаторы способны угнетать высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов внутренней поверхности плазматической мембраны тромбоцита, путем ингибирования фосфолипаз. Это ограничивает образование метаболитов арахидоновой кислоты, в том числе тромбоксана А2 и МДА. С другой стороны, р-блокаторы блокируют р-рецепторы тромбоцитов, возбуждение которых приводит (через снижение концентрации цАМФ) к усилению агрегации [Winther К., 1985].

Более выраженный положительный эффект от применения небиволола связан, на наш взгляд, с дополнительным антиагрегационным действием высвобождаемого оксида азота. При агрегации тромбоцитов включается NO-зависимый механизм отрицательной обратной связи, ограничивающий этот процесс. Высвобождаемый оксид азота ингибирует агрегацию и адгезию из самих агрегирующих тромбоцитов. Затем происходит взаимодействие между тромбоцитами и эндотелиальными клетками. Агрегирующие тромбоциты выделяют АДФ, который активирует eNOS. Образующийся эндотелиальный N0 предупреждает агрегацию тромбоцитов и противодействует вазоконстрикторному эффекту тромбоксана А2 и серотонина, которые продуцируются тромбоцитами [Kader K.N., 2000].

Ангиагрегационный эффект каптоприла предположительно связан с угнетением активности циклооксигеназы тромбоцитов и способностью тормозить деградацию брадикинина, стимулируя этим синтез простоциклинов [Соколов Е.И., Балуда М.В., 1998].

Через 4 месяца лечения во всех группах наблюдения отмечалась благоприятная динамика реологических свойств крови. У пациентов, принимавших небиволол, к окончанию исследования достоверно уменьшилась вязкость крови при 200 о б. с, 100 об.с, 20 об.с. на 15,7%, 15,9% и 12,4% (р<0,01), соответственно, не достигнув

нормальных показателей. Изменение вязкости плазмы было недостоверным и происходило в пределах нормальных значений. Индекс деформируемости эритроцитов (ИДЭ) увеличился на 4,7% (р<0,01), а индекс агрегации эритроцитов (ИАЭ) уменьшился на 5,4% (р<0,01).

Во второй группе вязкость крови на высоких и средних скоростях сдвига достоверно снизилась на 12,4% и 11,6%, соответственно. Изменение вязкости крови при 20 об.с. не достигло уровня статистической значимости (р>0,05). Недостоверными были и изменения ИДЭ. ИАЭ достоверно уменьшился на 4,14%.

Изменение реологических свойств крови у пациентов третьей группы привело к достоверному снижению исходно повышенной вязкости крови на всех скоростях сдвига (р<0,05). Отмечалось достоверное снижение ИАЭ при практически не изменившемся ИДЭ. Полученные результаты не противоречат литературным данным. Статистически достоверных различий между группами наблюдения по данным параметрам не выявлено.

Изменения реологических свойств крови в группах наблюдения, на наш взгляд, можно связать как с улучшением показателей центральной гемодинамики и увеличением скорости кровотока, так и со снижением агрегации эритроцитов, а у пациентов, принимавших небиволол, кроме того и с улучшением вязкоэластических свойств мембран эритроцитов.

Известно, что р-адреноблокаторы и диуретики снижают чувствительность к инсулину и усугубляют дислипидемию [Pollare Т., 1989]. Это особенно актуально у больных с ХСН, которые вынуждены регулярно применять диуретики. Однако, исследования последних лет показали, что иАПФ и новые р-адреноблокаторы с вазодилатирующим эффектом либо не влияют, либо улучшают липидный профиль [Jacob S., 1996]. Поэтому для нас особенно интересно было посмотреть изменение показателей липидного спектра на фоне применения различных схем терапии.

Было обследовано 60 больных ИБС с ХСН И-Ш ФК с исходно нарушенными показателями липидного спектра крови.

Через 4 месяца терапия небивололом способствовала достоверному снижению общего холестерина на 6,6% и атерогенной фракции - ЛПНП - на 9,5%. Положительные изменения других показателей липидного спектра не имело статистически достоверного характера.

Во второй группе у 10 больных на фоне приема метопролола в составе комплексной терапии общий холестерин уменьшился на 2,0%, ЛПНП - на 2,5 %. Одновременно наблюдается снижение ЛПВП на 5,9% и повышение триглицеридов и ЛПОНП на 5,5% и 4,2%, соответственно. Индекс атерогенности увеличился на 5,3%. Однако все изменения носили недостоверный характер (р>0,05). Полученные

результаты соответствуют имеющимся в литературе данным о влиянии метопролола на липидный профиль крови.

При приеме только комплексной терапии отмечались как благоприятные, так и негативные изменения состава липидов крови. Уровень общего ХС стал ниже на 4,7%, при этом уменьшилась атерогенная фракция ЛПНП на 4,0%, но возросла концентрация ЛПОНП на 3,5% и снизились антиатерогенные ЛПВП на 5,1%. При этом произошло увеличение ИА на 2,2%. Однако, все изменения липидного спектра крови носили не достоверный характер (р>0,05).

Таким образом, наилучшие положительные изменения липидного спектра крови отмечаются в группе небиволола. Подобное влияние небиволола на дислипидемию связано со способностью 1-небиволола стимулировать выработку оксида азота -мощного вазопротектора, обладающего антиоксидантной активностью. Установлено, что N0 ингибирует высвобождение пептидных митогенов из тромбоцитов и за счет повышения цГМФ тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток [Jeremy J.Y., 1999].

Изменение показателей липидного спектра третьей группы, получавших только комплексную терапию были более благоприятными, чем второй и не носили достоверного характера. Отсутствие достоверных отрицательных изменений в нашем исследовании при регулярной диуретической терапии можно считать благоприятным эффектом комплексного лечения. Динамика показателей липидного спектра крови у больных ИБС с ХСН П-Ш ФК на фоне различных схем терапии представлена на рис. 2.

10-1-

5 ¡0 -5 -10 -15

ХС ТГ ЛПВП ЛПОНП ЛПНП ИА

□ 1 группа В 2 группа 0 3 группа

Рис. 2. Изменение показателей липидного спектра крови у больных ИБС с ХСН П-Ш ФК на фоне различных схем терапии

ВЫВОДЫ

1. Влияние небиволола в составе комплексной терапии (каптоприл, диуретики, сердечные гликозиды, нитраты по показаниям) на клиническое состояние, качество жизни, количество и продолжительность эпизодов ББИМ, показатели гемодинамики, структурно-функционального состояния, локальной сократимости миокарда ЛЖ сопоставимо с действием метопролола в составе комплексной терапии и более эффективно, нежели применение только комплексной терапии у больных ИБС с ХСН П-ШФК.

2. Применение небиволола в составе комплексной терапии больных ИБС с ХСН П-Ш функциональных классов повышает эффективность лечения, улучшая их клиническое состояние, качество жизни, повышая толерантность к физической нагрузке, способствует уменьшению потребности в приеме нитратов.

3. Небиволол в составе комплексной терапии больных ИБС с ХСН П-Ш ФК уменьшает количество и продолжительность эпизодов безболевой ишемии миокарда.

4. Включение небиволола в состав комплексной терапии больных ИБС с ХСН П-Ш функциональных классов способствует улучшению гемодинамических параметров, структурно-функционального состояния и показателей локальной сократимости миокарда ЛЖ.

5. Небиволол улучшает исходно изменённые показатели тромбоцитарного гемостаза и реологические свойства крови, повышая эффективность комплексной терапии больных ИБС с ХСН П-Ш функциональных классов.

6. Включение небиволола в состав комплексной терапии больных ИБС с ХСН П-Ш функциональных классов улучшает исходно нарушенные показатели липидного спектра крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения эффективности лечения хронической сердечной недостаточности П-Ш ФК у больных ИБС показано включение небиволола в состав комплексной терапии ингибиторами АПФ, диуретиками и сердечными гликозидами.

2. Подбор дозы небиволола должен проводиться путем медленного титрования, начиная с малых доз (1,25 мг при САД < 100 мм рт. ст. или 2,5 мг в сутки при САД > 100 мм рт. ст.), с удвоением их не ранее двух недель, до достижения оптимальной индивидуальной дозы.

3. Целесообразно применение небиволола в составе комплексной терапии при наличии у больных ИБС с ХСН II-III ФК клиники стенокардии с целью повышения эффективности лечения и снижения потребления нитроглицерина.

4. Предпочтительно включение в состав комплексной терапии небиволола у больных ИБС с ХСН П-Ш ФК с исходно нарушенным липидным профилем.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние небиволола на клинические и гемодинамические показатели у больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью // Новые методы диагностики и лечения в медицинских учреждениях Управления Делами Президента Российской Федерации: Сб. науч. работ конференции 24 мая 2002 г./ - М. - 2001. - С.21-22. А.Г. Евдокимова, А.Э. Радзевич, О.И. Терещенко, ТА. Пичугина, E.В. Коваленко, ГА. Кочнова, В В. Евдокимов, Л.М. Морозова.

2. Влияние небиволола на клинические показатели и ремоделирование миокарда левого желудочка у больных ИБС с ХСН // Материалы Российского конгресса кардиологов. - С.-Петербург. - 2002. - С. 131. А.Э. Радзевич, А.Г. Евдокимова, О.И. Терещенко, Т.А. Пичугина, Е.В. Коваленко.

3. Влияние р-адреноблокаторов (карведилола и небиволола) на клинические показатели и ремоделирование миокарда левого желудочка у больных ИБС с ХСН // Материалы Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности. - М. - 2002. - С. 12. А.Э. Радзевич, А.Г. Евдокимова, О.И. Терещенко, Т.А. Пичугина, Е.В. Коваленко.

4. Влияние небилета на клинические показатели и ремоделирование миокарда левого желудочка у больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью // Сборник трудов XXV Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ. - М. - 2003. - С. 9-10. Е.В. Коваленко.

5. Новое решение проблемы сердечной компенсации при недостаточности кровообращения // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. -М- - 2003. - С. 112. А.Г. Евдокимова, А.Э. Радзевич, О.И. Терещенко, ТА. Пичугина, Е.В. Коваленко.

6. Новое решение проблемы хронической сердечной недостаточности у больных ИБС // Материалы ежегодной Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности».- М. - 2003. - С. 127-128. А.Г. Евдокимова, А.Э. Радзевич, О.И. Терещенко, Е.В. Коваленко, ТА. Пичугина, Н.В. Чуркина.

7. Небиволол в лечении больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью // «Кардиология». - 2004. - №2. - С. 15-18. А.Г. Евдокимова, А.Э. Радзевич, О.И. Терещенко, Е.В. Коваленко, ТА. Пичугина.

Заказ №571. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06

Í-96 5/

Актуальность темы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения во многих странах мира [1, 18, 125, 138]. Несмотря на появление высокоэффективных методов лечения, за последние десятилетия отмечен рост заболеваемости ХСН [18,163]. Это связано как с успешным осуществлением различных программ здравоохранения (ранняя диагностика и хирургическое лечение пороков сердца и ишемической болезни сердца (ИБС), улучшение медикаментозной терапии), так и с повышением жизненного уровня и продолжительностью жизни населения [16]. В результате всё больше больных доживают до возраста, когда вероятность возникновения ХСН возрастает. Установлено, что у пациентов старше 65 лет ХСН развивается в 10% случаев и является главной причиной инвалидизации и смертности [44, 143].

В настоящее время в мире ХСН страдают около 20 млн. человек [55, 57]. Ежегодная заболеваемость ХСН превосходит многие распространенные онкологические заболевания и составляет, примерно, 300 на 100 000 населения в год [57, 154].

Распространенность ХСН, согласно различным эпидемиологическим исследованиям, колеблется в пределах 0,2 - 4% [14, 57,154], а в России, согласно Нижегородскому регистру, она составляет 9,7% [87]. По данным исследования «Эпоха ХСН» в России встречаемость триады симптомов - одышки, утомляемости, сердцебиения - составляет 5,5% [14, 19, 20].

Наиболее частой причиной развития ХСН, согласно результатам многоцентрового исследования SOLVD, а также проведенного в России исследования "Эпоха ХСН", является ишемическая болезнь сердца, доля которой составляет 6068% [19, 108].

Летальность от ХСН остаётся довольно высокой. Смертность среди больных с тяжелой сердечной недостаточностью превышает 50% в год, а среди больных с легкой степенью заболевания более 10% [57, 92, 181], причем выживаемость больных ХСН неишемической этиологии на 2-15% лучше, чем пациентов с ИБС [1, 18, 65, 108, 125]. Поэтому разработке новых подходов лечения ХСН уделяется сейчас огромное внимание.

Интенсивные исследования, проведенные за последние несколько десятилетий по патогенезу сердечной недостаточности, постепенно изменили представления об этом патологическом состоянии и привели к созданию теории единого сердечнососудистого континуума, или непрерывного развития сердечно-сосудистых заболеваний - от факторов риска до гибели пациента [15, 56, 138]. Определяющая роль в сердечно-сосудистом континууме отводится гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпато-адреналовой системы (САС) организма [16, 39, 131, 148]. Повреждающее влияние ангиотензина II, норадреналина и адреналина обусловлено не только системным прессорным эффектом, но также и их местным аутокринным / паракринным / интракринным действием (autocrine / paracrine / intracrine effect) на кардиомиоциты и окружающие ткани [16, 69, 139,210].

Основное место в лечении ХСН занимают ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) [12, 15, 139, 171]. Однако несмотря на применение иАПФ у больных с ХСН, пятилетняя смертность у данной категории больных составляет 50% [14, 80]. Значительный вклад в структуру смертности больных ХСН вносит активация САС, что представляет собой теоретическую основу для применения p-адреноблокаторов в лечении ХСН [43, 50, 112, 126, 153, 236].

Первоначальное повышение активности САС при ХСН носит компенсаторный характер, способствуя повышению сердечного выброса и перераспределению регионарного кровотока в сторону сердца и скелетной мускулатуры [1, 15, 69, 112]. При этом почечная вазоконстрикция приводит к задержке натрия и воды. Однако дальнейший рост активности САС увеличивает потребность миокарда в кислороде, усиливает ишемию и нарушения ритма сердца, а также способствует процессам ремоделирования, гипертрофии, апоптозу и некрозу кардиомиоцитов [51, 70, 110, 121, 198]. Установлено, что концентрация норадреналина в плазме крови является независимым фактором смерти при ХСН [51, 66, 112, 122, 187].

На сегодняшний день оправданным считается применение при ХСН только трех препаратов из p-адреноблокаторов (БАБ): карведилола, метопролола с замедленной формой высвобождения и бисопролола [16, 55, 148, 172, 236]. Основу данных доказательной медицины составляют USCP - американская программа по карведилолу [190, 199], исследование CIBIS II [117] с бисопрололом и исследование

MERIT HF [184] с замедленной формой высвобождения метопролола. Карведилол, бисопролол и метопролол достоверно снижали общую, сердечно-сосудистую и внезапную смертность, а также уменьшали частоту госпитализаций и улучшали качество жизни у больных с ХСН II-III функционального класса [57, 75, 126, 236]. В настоящее время благодаря исследованию COPERNICUS с карведилолом показания к назначению ß-адреноблокаторов расширены до всех функциональных классов [191]. Одним из первых у больных с ХСН стал применяться метопролол тартрат, который в многочисленных исследованиях показал положительное влияние на течение ХСН. Так в исследовании MDS применение метопролола у больных кардиомиопатией и ХСН II-III ФК в течение 18 месяцев выявило снижение смертности на 34%, однако оно имело недостоверный характер [216]. В исследовании SPIC, где метопролол IR применялся также у 175 больных с дилатационной кардиомиопатией, и при ретроспективном анализе Goteborg Metoprolol IR Trial в подгруппе больных, перенесших инфаркт миокарда и имевших признаки ХСН еще до исследования, выявлено значимое снижение общей смертности, соответственно на 21% за 2 года и на 50% за год [129]. В многоцентровом двойном слепом исследовании COMET изучалось влияние карведилола и метопролола на клинический исход у пациентов с ХСН [197]. За время наблюдения в группе карведилола умерло 34%, в то время как в группе метопролола - 40%, частота всех случаев смерти и госпитализаций по любым причинам в группах карведилола и метопролола достигла соответственно 74% и 76%. По частоте побочных эффектов и случаев отмены препараты друг от друга не отличались. Несмотря на выявленную в COMET большую эффективность карведилола, результаты этого исследования не достаточны для того, чтобы сделать окончательное заключение о превосходстве карведилола над метопрололом, как средства лечения ХСН.

Положительный эффект БАБ при ХСН не может рассматриваться как классовый признак. Такой вывод был сделан после получения результатов исследования BEST [130] с неселекгивным БАБ буциндололом, который недостоверно снижал общую смертность и частоту госпитализаций от ХСН, причем в группе пациентов черной расы наблюдалось ухудшение прогноза и рост риска смерти на 17%. При изучении эффективности ксамотерола у больных с ХСН было выявлено достоверное увеличение смертности на фоне его применения [233]. Предполагается, что эффективность блокады катехоламинов связана с липофильностью БАБ и отсутствием у них внутренней симпатомиметической активности [57, 75, 80, 126].

В патогенезе как ИБС, так и ХСН особое место занимает эндотелиальная дисфункция [3, 17, 62]. Ведущими эндотелиальными модуляторами дилатации являются системы брадикинина и эндотелиальный фактор расслабления ЭФР-NO [39, 66]. Эндогенный оксид азота (N0) в настоящее время рассматривается как эндогенный вазодилататор [17, 81]. Основная роль эндотелия как нейроэндокринного органа связана с обеспечением дилатации сосудистого русла [177, 192]. Причины развития эндотелиальной дисфункции при ХСН многообразны и связаны с длительно существующей гемодинамической перегрузкой приводящих артерий (высоким напряжением сдвига), гиперактивацией РААС и САС, что проявляется извращением дилатируюшей реакции эндотелия на обычные стимулы, нарушением образования или блокадой действия систем брадикинина и ЭФР-NO [17, 178]. В норме в ответ на эти стимулы клетки эндотелия реагируют усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки, в первую очередь NO и его дериватов, а также простациклина и эндотелийзависимого фактора гиперполяризации. ЭФР-NO оказывает антипролиферативное влияние на гладкомышечные клетки сосудистой стенки [179]. Кроме того, в просвете сосуда этот комплекс дает ряд важных системных эффектов, направленных на защиту сосудистой стенки и предупреждение тромбообразования [124, 178, 192]. Поэтому большие надежды возлагаются на активацию экзогенными факторами системы L-аргинин/НО/гуанилатциклазы.

В связи с этим особый интерес вызывает применение нового БАБ небиволола (небилет 5 мг, фирма «Берлин-Хеми/Группа Менарини», Италия-Германия). Препарат представляет собой рацематное соединение энантиомеров dl-небиволола [160]. С энантиомером d-небиволола связана высокая кардиоселекгивность БАБ О i/p2=293) [159]. L-небиволол обладает уникальным механизмом - модуляцией синтеза оксида азота (NO) эндотелием сосудов с последующей физиологической вазодилатацией [159]. Наличие у небиволола уникальных свойств определяет перспективность его применения у больных ИБС с ХСН. В настоящее время эффективность терапии небиволола у больных пожилого возраста с ХСН изучается в рамках международного исследования SENIORS [209]. Имеющие в литературе данные по применению небиволола в комплексной терапии больных ИБС с ХСН единичны с малым количеством наблюдений.

Известно, что у постинфарктных больных ХСН безболевая ишемия миокарда (ББИМ) является прогностически неблагоприятной и сопряжена с высоким риском коронарных событий [90, 96]. В связи с этим представляет интерес оценка влияния небиволола, обладающего дополнительным вазодилатирующим эффектом, на количество и продолжительность эпизодов ББИМ.

В широкомасштабных исследованиях по ХСН с различной тяжестью заболевания в среднем определялось 6-15% тромбоэмболических осложнений [94, 125]. Это обусловлено нарушениями системы гемостаза и реологических свойств крови у больных с ХСН [158]. Однако, влияние небиволола на агрегацию тромбоцитов и вязкостные свойства крови у данной категории больных детально не изучено, тогда как эти сведения необходимы для оценки эффективности и возможной коррекции проводимой терапии. Отсутствуют данные о влиянии небиволола и на липидный спектр крови у больных с ХСН и исходно нарушенным липидным обменом.

Таким образом, исследование динамики клинического состояния больных, длительности и продолжительности эпизодов ББИМ, показателей центральной и периферической гемодинамики, процессов ремоделирования миокарда левого желудочка, определение тромбоцитарного гемостаза, реологических свойств и липидного спектра крови позволит оценить эффективность применения небиволола в составе комплексной терапии больных ИБС с ХСН.

Цель исследования

Комплексное изучение клинической эффективности применения небиволола в составе комбинированной терапии, включающей каптоприл, диуретики, сердечные гликозиды и нитраты (по показаниям); его влияние на качество жизни, состояние центральной гемодинамики, параметры ремоделирования и локальной сократимости миокарда левого желудочка, показатели тромбоцитарного гемостаза, реологические свойства крови и липидного спектра у больных ИБС с ХСН II-III ФК.

Задачи исследования

1. Изучить клиническую эффективность применения небиволола в составе комплексной терапии, включающей каптоприл, диуретики, сердечные гликозиды и нитраты (по показаниям) у больных ИБС с ХСН II-III ФК.

2. Оценить влияние небиволола в составе комплексной терапии больных ИБС с ХСН II-III ФК на количество и продолжительность эпизодов ББИМ.

3. Оценить изменения центральной и периферической гемодинамики, параметров ремоделирования и локальной сократимости миокарда левого желудочка у больных ИБС с ХСН II-III ФК при лечении небивололом на фоне комплексной терапии.

4. Исследовать влияние небиволола в составе комплексной терапии на тромбоцитарный гемостаз и реологические свойства крови у больных ИБС с ХСН II-III ФК.

5. Оценить воздействие небиволола на показатели липидного спектра крови у больных с ХСН II-III ФК на фоне комплексной терапии.

6. Сравнить эффективность небиволола с метопрололом в составе комплексной терапии и традиционной терапией больных ИБС с ХСН II-III ФК.

Научная новизна работы

В работе впервые комплексно оценена клиническая эффективность включения небиволола в состав комбинированной терапии, состоящей из каптоприла, диуретиков, сердечных гликозидов и нитратов (по показаниям), исследовано его влияние на параметры безболевой ишемии миокарда, показатели гемодинамики и структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка у больных ИБС с ХСН II-III ФК.

Впервые изучено влияние и показано коррегирующее воздействие небиволола на агрегацию тромбоцитов и реологические свойства крови у больных с ХСН II-III ФК, обусловленной ИБС.

Впервые исследовано воздействие комплексной терапии с включением небиволола на исходно нарушенные показатели липидного спектра крови больных ИБС с ХСН.

Практическая значимость работы

Показано, что небиволол может быть использован в структуре комплексной терапии больных ИБС с ХСН II-III ФК. Применение небиволола у больных ИБС с ХСН II-III ФК позволяет улучшить клиническое состояние, качество жизни, параметры гемодинамики и структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка, реологию крови, показатели тромбоцитарного гемостаза и липидного спектра крови, уменьшить количество и продолжительность эпизодов безболевой ишемии миокарда и потребность в приеме нитратов, что, в свою очередь, приведет к снижению риска осложнений, повышению эффективности лечения и сокращению частоты повторных госпитализаций. Для назначения небиволола необходима стабилизация клинического состояния больного. Подбор дозы препарата должен проводиться путем медленного титрования до индивидуальной эффективной дозы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Небиволол существенно повышает эффективность комплексной терапии больных ИБС с ХСН II-III ФК.

2. Небиволол в составе комплексной терапии уменьшает количество и продолжительность эпизодов безболевой ишемии миокарда.

3. Небиволол в составе комплексной терапии наряду с положительным воздействием на показатели центральной гемодинамики, процессы ремоделирования и параметры локальной сократимости миокарда ЛЖ оказывает существенное благоприятное влияние на липидный спектр, систему тромбоцитарного гемостаза и реологические свойства крови.

ВЫВОДЫ

1. Влияние небиволола в составе комплексной терапии (каптоприл, диуретики, сердечные гликозиды и нитраты по показаниям) на клиническое состояние, качество жизни, количество и продолжительность эпизодов ББИМ, показатели гемодинамики, параметры структурно-функционального состояния и локальной сократимости миокарда ЛЖ сопоставимо с действием метопролола в составе комплексной терапии и более эффективно, нежели применение только комплексной терапии у больных ИБС с ХСН II-III ФК.

2. Применение небиволола в составе комплексной терапии больных ИБС с ХСН II-III ФК повышает эффективность лечения, улучшая их клиническое состояние, качество жизни, повышая толерантность к физической нагрузке, способствует уменьшению потребности в приеме нитратов.

3. Небиволол в составе комплексной терапии больных ИБС с ХСН II-III ФК уменьшает количество и продолжительность эпизодов безболевой ишемии миокарда.

4. Включение небиволола в состав комплексной терапии больных ИБС с ХСН II-III ФК способствует улучшению гемодинамических параметров, структурно-функционального состояния и показателей локальной сократимости миокарда ЛЖ.

5. Небиволол улучшает исходно изменённые показатели тромбоцитарного гемостаза и реологические свойства крови, повышая эффективность комплексной терапии больных ИБС с ХСН II-III ФК.

6. Включение небиволола в состав комплексной терапии больных ИБС с ХСН II-III ФК улучшает исходно нарушенные показатели липидного спектра крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения эффективности лечения хронической сердечной недостаточности Н-Ш ФК у больных ИБС показано включение небиволола в состав комплексной терапии ингибиторами АПФ, диуретиками и сердечными гликозидами.

2. Подбор дозы небиволола должен проводиться путем медленного титрования, начиная с малых доз (1,25 мг при АДс < 100 мм рт. ст. или 2,5 мг в сутки при АДс >100 мм рт. ст.), с удвоением их не ранее двух недель, до достижения оптимальной индивидуальной дозы.

3. Целесообразно применение небиволола в составе комплексной терапии при наличии у больных ИБС с ХСН П-Ш ФК клиники стенокардии с целью повышения эффективности лечения и снижения потребления нитроглицерина.

4.

Предпочтительно включение небиволола в состав комплексной терапии у больных ИБС с ХСН II-III ФК с исходно нарушенным липидным профилем.