Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клинический, гемодинамический и нейро-гуморальный эффекты перевода больных хронической сердечной недостаточностью с терапии нерекомендованными к применению β-адреноблокаторами на небиволол и бисопролол в условиях амбулаторной практики

3

На правах рукописи

005000890

ЖУБРИНА ЕВГЕНИЯ СЕРГЕЕВНА

Клинический, гемодинамический и нейро-гуморальный эффекты перевода

больных хронической сердечной недостаточностью с терапии нерекомендованными к применению р-адреноблокаторами на небиволол и бисопролол в условиях амбулаторной практики

14.01.05 —кардиология

1 О НОЯ 2011

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2011

Работа выполнена в научно-диспансерном отделе НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГУ «Российский кардиологический научно-исследовательский комплекс» Министерства здравоохранения и социального развития России.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Агеев Фаиль Таипович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Сидоренко Борис Алексеевич Привалова Елена Витальевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова» МЗ и СР РФ

диссертационного совета Д 208.073.04. по присуждению ученой степени кандидада медицинских наук в ФГУ "Российский кардиологический научно-практический комплекс" МЗ и СР РФ. Адрес: 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15А.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ "Российского кардиологического научно-практического комплекса" МЗ и СР РФ

Автореферат разослан " Я " ..........2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

к.м.н Полевая Т.Ю.

Защита состоится

(С

2011 года в 1330 часов на заседании

Актуальность проблемы

Положительное влияние терапии ß-адреноблокаторами на течение и прогноз хронической сердечной недостаточности (ХСН), одного из самых распространенных, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы, постоянно демонстрируется в крупных мультицентровых рандомизированных исследованиях, что позволяет отнести эти препараты к IA классу доказанности (Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностики и лечению ХСН, 2010; ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure, 2008). Тем не менее, частота назначения ß-адреноблокаторов больным ХСН в настоящее время остается относительно низкой. Так по данным европейских эпидемиологических исследований представители этого класса препаратов назначаются не более, чем 65% случаев (De Groote P. et al., 2007, Shah, Sunil M. et al., 2008). Для России этот показатель составляет от 48,9 до 57,8% (Беленков Ю.Н. и соавт., 2003). Причем в реальной клинической практике отдается предпочтение препаратам, эффективность которых в условиях сердечной недостаточности не доказана или сомнительна (атенолол и метопролола тартрат), а ß-адреноблокаторы с доказанной эффективностью (бисопролол, метопролола сукцинат, карведилол и небиволол) используются не более, чем в 5% случаев.

Повышение приверженности врачей принятым рекомендациям, в том числе и в отношении назначения рекомендованных ß-адреноблокаторов для лечения ХСН вместо препаратов без доказанной эффективности, в рамках повышения качества медицинской помощи является одним из приоритетным направлением в современной медицине. Однако недостаток исследований по прямому непосредственному сопоставлению различных препаратов одного класса оставляет вопрос об оправданности такой тактики медикаментозной терапии в клинической практике открытым. Кроме того, существенные различия по влиянию на сердечнососудистую систему даже у представителей данного класса лекарственных препаратов с доказанной эффективностью диктуют необходимость разработки тактики лечения таких больных, основанной на определении предпочтительности препарата в зависимости от клинической ситуации.

Цель настоящего исследования: оценить клинический, гемодинамический и нейро-гуморальный эффекты перевода больных ХСН с терапии нерекомедованными к применению Р-адреноблокаторами (атенололом или метопрола тартратом) на бисопролол или небиволол в амбулаторной практике.

Для решения поставленной цели определены следующие задачи:

1. Оценить влияние перевода больных ХСН, получающих терапию метопролола тартратом и атенололом, на небиволол или бисопролол на клиническое течение, качество жизни, функцию левого желудочка, содержание мозгового натриуре-тического пептида и скорость пульсовой волны у пациентов с ХСН как с сохранной, так и со сниженной ФВ левого желудочка.

2. Сравнить влияние небиволола и бисопролола на клиническое течение заболевания, качество жизни, функцию левого желудочка, содержание мозгового на-триуретического пептида у пациентов ХСН.

3. Сравнить влияние на небиволола и бисопролола на уровень маркеров фиброза у пациентов ХСН.

4. Сравнить влияние небиволола и бисопролола на скорость пульсовой волны у больных ХСН.

5. Провести сравнение двух стратегий терапии р -блокаторами больных систолической ХСН: стратегии назначения и/или титрования дозы метопролола тартрата со стратегией перевода больных на бисопролол или небиволол.

Научная новизна исследования.

В рамках настоящей работы впервые была продемонстрировано, что перевод больных с ХСН с нерекомендованных при этом заболевании р-адреноблокаторов (метопролола тартрата или атенолола) на бисопролол или небиволол сопровождается достоверным улучшением их функционального состояния, качества жизни, показателей гемодинамики и снижением уровня мозгового натрийуретического гормона. Выявлено, что и небиволол и бисопролол оказывают сопоставимое положительное влияние на клинические, гемодинамические и нейрогуморальные показатели у больных ХСН как с сохраненной, так и сниженной фракцией выброса левого желудочка. Впервые в прямом сравнительном исследовании была проведена оценка влияния двух Р-адреноблокаторов на процессы обмена миокардиального

коллагена и было показано, что лишь небиволол способен ингибировать синтез коллагена в миокарде. Показано, что улучшение исследуемых показателей при переводе больных ХСН на небиволол или бисопролол не зависело от дополнительного снижения ЧСС. Это позволило предположить, что у больных ХСН с исходно не высокой ЧСС (68±9 уд"1) положительное действие р-адреноблокаторов было связано с реализацией их иных, не «частотных» механизмов действия.

Практическая значимость работы.

Результаты проведенного исследования показали целесообразность незамедлительного перевода больных ХСН как с сохранной, так и со сниженной ФВ ЛЖ с терапии метопролола тартратом или атенололом на бисопролол или небиволол уже в амбулаторных условиях. Было доказано, что увеличение дозы ранее назначенного больным с систолической формой ХСН метопролола тартрата не целесообразно, поскольку уступает стратегии перевода таких больных на небиволол или бисопролол по влиянию на функциональный класс, толерантность к нагрузкам, ФВЛЖ и СПВ.

Выявленное в настоящем исследовании различие между небивололом и бисопрололом по способности подавлять синтез коллагена может стать основой для усовершенствования существующих рекомендаций по лечению больных ХСН с учетом состояния процессов обмена коллагена в миокарде и антифибротических свойств (3-адреноблокаторов, используемых в лечении таких больных.

Внедрение результатов работы в практику.

Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ и СР РФ.

Апробация диссертационной работы.

Апробация диссертации состоялась 26 ноября 2011 года на межотделенческой конференции Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «РК НПК МЗ и СР РФ».

Публикации по теме диссертации.

По теме диссертации опубликовано 6 работ; в публикациях представлены основные результаты исследования.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который содержит 209 источников. Работа проиллюстрирована 25 таблицами и 19 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Настоящая работа включала в себя два этапа клинического исследования: Этап 1. Проспективное сравнительное рандомизированное исследование: оценка клинической гемодинамической и нейрогуморальной эффективности перевода больных ХСН с терапии нерекомендованными к применению р-адреноблокаторами (метопролола тартрата или атенолола) на небиволол или бисопролол в условиях амбулаторной практики.

Этап 2. Ретроспективное сравнительное исследование: оценка эффективности стратегии назначения и\или титрования дозы метопролола тартрата у больных ХСН и сниженной ФВ левого желудочка.

В рамках первого проспективного этапа в исследование было включено 67 больных находящихся на длительной (более 6 месяцев) терапии Р-адреноблокаторами, не рекомендованными для лечения ХСН (атенололом и метопролола тартратом). Диагноз ХСН как с сохранной, так и со сниженной ФВ левого желудочка выставлялся в соответствие с диагностическими алгоритмами, рекомендованными ВНОК и ОССН (Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностики и лечению ХСН, 2010). Исходная характеристика больных представлена в таблице 1. Таблица 1. Исходная характеристика больных ХСН

Показатель

Клинические данные

Возраст, лет 67±3

Мужчины/женщины,п % 50 (74%)/17(26%)

Длительность ХСН, лет . ■ 4,6±3,6

Форма ХСН( со сниженной ФВ ЛЖ/с сохраненной ФВ ЛЖ), п % Этиология ХСН (ишемическая/неишемическая), п % 35(52%)/32 (48%) 55 (82%) /12 (18%)

ФКХСН (II/III ФК),п% 61(91%)/6 (9%)

Систолическое АД мм рт.ст. 131±17

Диастолическое АД, мм рт.ст. 80±7

ЧСС, мин"1 68±11

Инструментально-лабораторные данные

ФВ лж, % 47±12

Диастолическая дисфункция ЛЖ, п % 67 (100%)

незначительная/ выраженная/ мерцательная 38 (57%)/16 (24%)/13 (19%)

аритмия

СПВ, м/с 15,5±4,9

ЭТ-ргоВЫР, пг\мл 644[265;1341]

Терапия

Ингибиторы АПФ, п % 66 (97%)

Блокаторы ангиотеизиновых рецепторов, п % 1 (3%)

Диуретики, п % 31(47%)

Дигоксин, п % 10 (16%)

Спиронолактон, п % 13 (19%)

Р - адреноблокаторы, п % 67(100%)

в том числе

метопролола тартрат 48 (71%, средняя доза—

атенолол 59,3±27,3мг/сут)

19 (28%, средняя доза —

50±22,4мг/сут)

Примечание: данные представлены как среднее значение по группе ± стандартная ошибка среднего, за исключением уровня NT-proBNP) где данные представлены как медиана [25-ый процентиль;75-ый процентшь].

В исследование не включались больные с недавно перенесённым обострением ХСН (менее чем за 2 недели до начала исследования); значимыми поражениями клапанов сердца; констриктивным перикардитом или гемодинамически значимым перикардиальным выпотом; гипертрофической или рестриктивной кардиомиопатией; лёгочным сердцем или другими заболеваниями, связанными с изолированной правожелудочковой недостаточностью; острым коронарным синдромом, инсультом или реваскуляризацией миокарда менее чем за 3 месяца до включения больного в исследование; сахарным диабетом II типа, требующим инсулинотерапии или сахарным диабетом I типа; другие состояния, сопровождающиеся повышением активности маркеров фиброза (заболевания соединительной ткани, онкологические, ревматологические заболевания, выраженный фиброз печени, легких).

Продолжительность исследования составила 6 месяцев (24 недели) с момента приема первой дозы одного из исследуемых препаратов. Все больные,

удовлетворявшие критериям включения, были случайным образом распределены на приём р-адреноблокатора небиволола (п=32) или бисопролола (п=34). Предварительной отмены нерекомендованных к применению Р -адреноблокаторов не производилось: перевод больных на исследуемый препарат осуществлялся в точке рандомизации больных в исследуемые группы. Титрование дозы препарата проводилось по методике, рекомендованной ВНОК и ОССН.

Из 67 больных включенных в исследование завершили протокол 62 пациента. В группе бисопролола выбыло 2 больных: из них 1 по причине внезапной смерти, 1 отказался от продолжения участия в исследовании в связи с развитием головокружения и слабости на фоне инициации приема бисопролола. В группе небиволола было исключено 3 больных: 1 пациент в связи с развившейся бронхообструкцией на фоне приема препарата, 1 пациент был исключен из исследования в связи с прогрессированием тяжелой стенокардии, которая потребовала госпитализации пациента для проведения коронарной ангиографии с последующей реваскуляризацией миокарда, 1 пациент выбыл в связи с низкой приверженности к проводимой терапии. Средняя доза препаратов составила: 6,4±3,3 мг для небиволола и 6,8±3,3 мг для бисопролола. Уровень целевой дозы (10мг для обоих препаратов) был достигнут у 48% больных.

В рамках второго (ретроспективного) этапа исследования были сформированы 2 группы. Первую составили пациенты из группы проспективного наблюдения; во вторую были отобраны больные ХСН, прошедшие в разное время обследование и наблюдавшихся на базе Научно-Диспансерного Отдела НИИ кардиологии имАЛ.Мясникова ФГУ РКНПК МЗ и СР. В обе группы отбирались больные только со сниженной сократимостью миокарда (ФВ ЛЖ < 40%) и имевшие данные уровня маркеров фиброза миокарда. Таким образом, первую группу сформировали больные, получавшие длительное время (более 6 мес) нерекомендованные при ХСН р-адреноблокаторы и переведенные на терапию небивололом (9 человек) или бисопрололом (11 человек). Вторую группу сформировали пациенты, которые ранее принимали нерекомендованный атенолол и были переведены на метопролола тартрат или те, кто уже принимал метопролола тартрат, и продолжил его прием в той же или

большей дозировке (И человек). Группы сравнения были статистически сопоставимы по основным клиническим и инструментально-лабораторным показателям.

Методы исследования

Всем больным, вошедшим в оба этапа исследования, исходно, а также спустя 6 месяцев с момента начала терапии проводилось клиническое и инструментальное обследование, включавшее в себя трансторакальную эхокардиографию и определение уровня N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) и маркеров синтеза (С-концевого пропептида проколлагена I, CICP ) и распада (коллагена С-концевого телопептида коллагена I, СИР) коллагена I типа в сыворотке крови.

Для оценки клинического состояния больных использовалась шкала оценки клинического состояния - ШОКС (модификация В.Ю.Мареева, 2000 г.). Качество жизни больных с ХСН оценивалось с помощью специализированного «Миннесотского вопросника качества жизни при сердечной недостаточности» (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire, MLHFQ) и визуально-аналоговой шкалы (ВАШ). При определении функционального класса (ФК) ХСН использовалась классификация Нью-Йоркской Ассоциации Сердца (NYHA). Для более объективной оценки функционального класса ХСН использовался тест 6-минутной ходьбы (6-МТХ, дистанция пройденной ходьбы в течение 6 минут в метрах).

При эхокардиографическом исследование фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) была рассчитана по методу Симпсона. Больные с исходной ФВ более 50% были отнесены в подгруппу ХСН с сохраненной ФВ левого желудочка. Оценка диастолической функции левого желудочка. Состояние диастолической функции левого желудочка оценивали с помощью импульсного доплеровского исследования трансмитрального кровотока и кровотока в легочных венах, тканевого доплеровского исследования диастолического подъёма основания левого желудочка и М-модального цветного исследования скорости распространения раннего диастолического кровотока в левом желудочке. При этом оценивались следующие показатели: время изоволюмического расслабления левого желудочка (ВИВР),время замедления кровотока раннего диастолического наполнения левого желудочка (décélération time, DT), максимальные скорости раннего диастолического наполнения (Е) и наполнения в

систолу предсердий (А) и их соотношение (E/A), продолжительность наполнения в систолу предсердий (A dur), максимальные скорости систолического (S) и диастолического антеградного (D) кровотоков в легочных венах и их соотношение (S/D), максимальная скорость обратного диастолического кровотока в легочных венах (Ar) и его продолжительность (Ar dur), разница продолжительности волны А и волны Ar (Adur-Ar dur), максимальная скорость диастолического подъёма основания левого желудочка в раннюю диастолу (Е') и соотношение Е/Е',скорость распространения раннего диастолического кровотока в левом желудочке (Vp) и соотношение Е/ Vp. Поскольку улучшение характера наполнения левого желудочка у пациентов с незначительной и выраженной диаетолической дисфункцией проявляется по-разному, нами было раздельно проанализировали влияние исследуемых ß-адреноблокаторов на диастолическую функцию ЛЖ у пациентов с различной тяжестью диастолической дисфункции.

Для определения содержания NT-proBNP и маркеров фиброза образцы венозной крови больных центрифугировались со скоростью 1500 оборотов в минуту. Полученную сыворотку замораживали и хранили при температуре -70°С вплоть до выполнения анализа. Уровень NT-proBNP в плазме был определен методом электрохемилюминисценции с помощью анализатора Elecsys 1010 фирмы «Roche Hitachi». С целью оценки уровня маркеров фиброза применялся ферментный иммунологический метод исследования. При этом для определения уровня CICP использовались наборы реактивов фирмы Quidel (CICP enzyme immunoassay), а для CITP - фирмы Roche Diagnostics (Elecsys ß-CrossLaps/serum assay).

Статистическая обработка полученных результатов.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft,USA) и SPSS 11.5 for windows (SPSS Inc.USA) с использованием стандартных алгоритмов вариационной статистики.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

I. Эффективность перевода больных ХСН с терапии нерекомендованнымн к применению (1-адреноблокаторами (атенололом или метопролола тартратом) на бисопролол и нсбиволол в амбулаторной практике

1.1. Влияние перевода на бисопролол или небиволол на показатели АД и ЧСС у больных ХСН. Перевод больных ХСН на небиволол или бисопролол сопровождался незначительным снижением уровня артериального давления и снижением ЧСС в среднем на 4 мин_11, что составило 6,4% (таб.2).

Таблица 2. Динамика показателей АД и ЧСС у больных ХСН при переводе на небиволол или

Показатель исходно 6 мес

САД, мм. рт.ст.

все больные 132±17 12&ЫЗ**

ХСН со сниженной ФВ ЛЖ 12б±14 124±13

ХСН с сохранной ФВ ЛЖ 137±20 132±12*

ДАД, мм. рт.ст.

все больные 84±11 79±7 *

ХСН со сниженной ФВ ЛЖ 78±6 74±7**

ХСН с сохранной ФВ ЛЖ 89±11 79±8

ЧСС, мин'1

все больные 68±9 64-Ы0***

ХСН со сниженной ФВЛЖ 68±8 64±8**

ХСН с сохранной ФВЛЖ 68±11 62±7***

— р <0,1; — р <0,05; *** — р <0,01 по сравнению со значением показателя на начальным визите.

1.2. Влияние перевода на бисопролол или небиволол на клшшко-фуикциональный статус и качество жизни у больных ХСН. За время исследования в общей группе больных ХСН снижение функционального класса (ФК по классификации ЫУНА) ХСН удалось достичь у 22 (35%) больных. Из них 11 пациентов (33%) улучшили ФК в подгруппе больных ХСН со сниженной ФВ ЛЖ и 10 пациентов (34%) в группе с сохраненной ФВ ЛЖ. Ухудшение ФК было отмечено только у одного пациента в группе с сохраненной ФВ ЛЖ. Перевод больных ХСН на небиволол или бисопролол сопровождался улучшением ФК ХСН и снижением тяжести клинического состояния, а также увеличением дистанции 6-минутного теста ходьбы. Кроме того, перевод пациентов на исследуемые препараты ассоциировался с улучшением качества жизни, что с большей выраженностью имело место у больных ХСН с исходно сниженной ФВ левого желудочка (таб.3).

Таблица 3. Динамика показателей клинико-функционального статуса и качества жизни при переводе на небиволол или бисопролол_

Показатель исходно 6 мес

Средний ФК

все больные 2,1 ±0,3 1,7±0,5***

ХСН со сниженной ФВ ЛЖ 2,1 ±0,1 1,8±0,5***

ХСН с сохранной ФВ ЛЖ 2,0±0,2 1,7±0,5***

Шкала ШОКС, баллы

все больные 2,6±0,8 2,1±0,8****

ХСН со сниженной ФВ ЛЖ 2,4±0,8 2,0±0,9****

ХСН с сохранной ФВ ЛЖ 2,3±0,6 1,9±0,7***

6-минутный тест ходьбы, м

все больные 365±43 386±52****

ХСН со сниженной ФВ ЛЖ 361±46 386±55***

ХСН с сохранной ФВ ЛЖ 367±51 388±51****

Визуально-аналоговая

шкала,%

все больные 53±16 58±16****

ХСН со сниженной ФВ ЛЖ 57±16 63±15***

ХСН с сохранной ФВ ЛЖ 53±15 60±15***

Вопросник 1\ПЛ1Г(2, баллы

все больные 35±13 30±13***

ХСН со сниженной ФВ ЛЖ 37±13 30±15**

ХСН с сохранной ФВ ЛЖ 34±14 30±14

— р<0,1, **— р<0,05, *** — р <0,01 и **** — р <0,001 по сравнению со значением показателя на начальным визите.

1.3. Влияние перевода на небиволол или бисопролол на структурно-функциональные показатели левого желудочка у больных ХСН. Перевод больных ХСН на небиволол или бисопролол ассоциировался с увеличением ФВ левого желудочка достоверно (на 9,2%) в подгруппе больных с исходно сниженной ФВЛЖ. За время исследования индексы КДО и КСО левого желудочка как в целом во всей группе, так и в подгруппах со снижено и сохранной ФВ левого желудочка не показали достоверной динамики. Индекс массы миокарда (ИММ) в целом не изменился ни в одной из описываемых групп (таб.4). Тем не менее, у тех больных, ИММ ЛЖ которых превышал общегрупповую медиану (127,3 г\м2), было отмечена достоверная динамика показателя в сторону её уменьшения (рис.1).

Таблица 4. Динамика структурных и функциональных показателей левого желудочка при переводе больных ХСН на небиволол или бисопролол_

Показатель исходно 6 мес

Индекс КДО, мл/иг'

все больные 68,9±27,2 71,б±28,9*

ХСН со сниженной ФВ ЛЖ 82,6±28,4 86,8±29

ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ 53,3±14,9 54,4±16,1

Индекс КСО, мл/м''

все больные 38,5±23,б 38,2±24,1

ХСН со сниженной ФВ ЛЖ 52,8±23,б 52,6±24,2

ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ 22,2±7,5 21,7±8

Индекс массы миокарда, г/м2

все дольные 130,5±32,3 127,4±30,7

ХСН со сниженной ФВ ЛЖ 141,4±35Д 136,2±34,5

ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ 11870±22,9 ] 16,6±21,7

ИММ ЛЖ > медианы 155,7±24,7 147,0±44,3**

ИММЛЖ< медианы 105,2±14,2 107,5±15,6

ФВ ЛЖ, %

все больные 47±12 51±13***

ХСН со сниженной ФВ ЛЖ 37±7 41±9**

ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ 58±6 60±7*

Левое предсердие, см

все больные 4,37±0,6 4,4±0,5*

ХСН со сниженной ФВ ЛЖ 4,4±0,6 4,4±0,5

ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ 4,3±0,5 4,4±0.4

—р<0,1, **—р<0,05, *** — р <0,01 и **** - р <0,001 по сравнению со значением показателя на начальным визите.

г/м2

200 ~ О ИСХОДНО

Ш 6 тес

Рисунок 1. Динамика индекса массы миокарда левого желудочка при переводе на небиволол или бисопролол у больных ХСН в зависимости от исходного уровня данного показателя. »* —р<0,05.

1.4. Влияние перевода на небиволол или бисопролол на диастолическую функцию левого желудочка у больных ХСН. Перевод пациентов с ХСН на бисопролол или небиволол не сопровождался достоверным изменением состояния диастолической функции левого желудочка, причём как у пациентов с незначительной, так и с выраженной диастолической дисфункцией (таб.5). При раздельном анализе бисопролол и небиволол не оказали значимого влияния на показатели диастолической функции левого желудочка за исключением достоверного снижения ЕЛ/р и повышения ВИВР в группе бисопролола и достоверного повышения Аг и скорости Ур в группе небиволола.

Таблица 5. Динамика доплеровских показателей левого желудочка при переводе больных ХСН на небиволол или бисопролол в подгруппах с различной степенью выраженности диастолической дисфункции левого желудочка

Показатель общая группа (11=62) небиволол (п=29) бисопролол (п=33)

исходно бмес исходно 6 мес исходно 6 мес

Е, м/с незначительная ДЦ выраженная ДЦ МА 53 ± 16 71 ±15 86 ±19 57± 18* 69 ±21 84 ± 19 52 ± 14 69 ±17 85 ± 15 56 ±18 71 ±24 85 ±27 54 ±18 74 ±14 87 ±22 59 ±18* 65 ±20 83 ± 17*

Е/А незначительная ДД выраженная ДЦ МА 0,76 ±0,3 1,5 ±0,2 0,85 ±0,3** 1,3 ±0,1 0,73 ±0,16 1,29 ±0,33 0,81 ±0,29 1,34 ±0,71 0,80 ±0,37 1,78 ±1,23 0,88 ±0,3 1,29 ±0,53

ОТ, мс незначительная ДЦ выраженная ДЦ МА 248 ±59 178 ± 21 151 ±19 232 ±55 190 ±42* 159 ±23 255 ± 56 184 ±16 167 ±14 238 ±68 193 ±24 160 ±13 242 ± 62 169 ±26 143 ±16 226 ±62 185±60 157 ±27*

ВИВР , мс незначительная ДЦ выраженная ДЦ МА 109 ±22 86 ±21 74 ±17 107 ±20 93 ±23 72 ±17 110 ±22 84 ±18 71 ± 5 105 ± 18 91 ±20 70 ±15 108 ±22 88 ±26 75 ±20 107 ±23 96 ±26** 72 ± 18

Б/О незначительная ДЦ выраженная ДД МА 1,55 ±0,39 0,91 ±0,37 0,48 ±0,18 1,53 ±0,52 0,99 ± 0,48 0,48 ±0,14 1,59 ±0,25 0,97 ±0,37 0,43 ±0,15 1,57 ± 0,47 1,06 ±0,47 0,52 ±0,18 1,52 ±0,48 0,82 ±0,38 0,50 ±0,20 1,50 ±0,56 0,90 ±0,52 0,45 ±0,11

Аг, см/с незначительная ДЦ выраженная ДЦ МА 27 ±5 25 ±5 26 ±5 25 ±4 26 ±4 4± 5 27 ±4** 24 ±4 28 ±6 26 ±6 27 ±6 26 ± 5

А()иг-Агс)иг, см незначительная ДЦ выраженная ДЦ МА 14± 18 -12 ±29 7 ±22 -14 ±25 15 ± 15 2 ±27 9 ±25 -15 ±28 13 ± 21 -30 ±22 6 ± 19 -14±24

Е\ м/с незначительная ДД выраженная ДЦ МА 5,0 ±1,1 4,7 ±1,1 6,7 ± 1,1 4,9 ± 0,9 4,1 ±0,9* 6,6 ± и 4,9 ± 0,9 4,5 ± 0,9 7,5 ± 0,8 4,8 ±0,8 4,0 ± 0,8 7,2 ±0,8 5,1 ± 1,2 4,8 ±1,5 6,3 ±1,1 4,9 ±0,9 4,1 ± 1,0* 6,3 ± 1,4

е/е- незначительная ДЦ выраженная ДД МА 10,8 ±3,2 16,2 ±6,0 13,1 ±3,2 11,9 ±3,2* 17,8 ± 8,3 13,0 ±3,8 10.5 ±2,2 15.6 ±5,3 11,3 ±1,8 11,6 ±3,6 18,8 ±9,9 11,6 ±2,4 11,1 ±3,9 17,0 ±7,2 13,9 ±3,5 12,1 ±2,9* 16.5 ±6,1 13.6 ±4,3

см/с незначительная ДД выраженная ДД МА 28 ±6 28 ±8 29 ±7 28 ±6 33 ±8** 36 ±7* 28 ±6 29 ±7 33 ±9 29 ±6* 36 ± 7** 40 ±8* 29 ±7 27 ±10 31 ±7 27 ±5 29 ±9 34 ±6

Е/Ур незначительная ДД выраженная ДЦ МА 1,9 ±0,62 2,8 ±1,14 2,8 ±0,7 2,1 ± 0,6 2,2 ±1,0** 2,3 ± 0,6* 1,9 ±0,7 2,5 ±1,1 2,7 ±0,9 1,9 ±0,7 2,0 ± 0,8 2,2 ±0,8* 1,9 ±0,5 3,1 ± 1,2 2,8 ± 0,7 2,2 ±0,6** 2,5 ±1,2** 2,4 ±0,5

* — р <0,1, ** —р<0,05, *** —р <0,01 и**** — р <0,001 по сравнению со значением показателя на начальным визите.

1.5. Влияние перевода на небиволол или бисопролол на скорость пульсовой волны у больных ХСН. Перевод больных ХСН на исследуемые препараты сопровождался достоверным снижением скорости пульсовой волны (СПВ), как в целом по группе, так и в подгруппах со сниженной и сохраненной ФВ ЛЖ (таб. 6). Степень снижения СПВ на фоне бисопролола и небиволола была примерно равной.

Таблица 6. Динамика скорости пульсовой волны СПВ (м/с) при переводе больных ХСН на терапию небивололом и бисопрололом.__

общая группа (п=62) н сби вол ол(п=29) бисопролол (п=33)

исходно 6 мес Исходно 6 мес исходно 6 мес

все бальные 15,5±4,9 14,6±2,9** 15,9±5,6 14,5±2,7** 15,3 ±4,4 14,6±3,6**

больные ХСН со сниженной ФВЛЖ 13,6±2,б 13,0±2,3** 14,0±2,4 13,5±2,5 13,2±2,9 12,4±2,2

бальные ХСН с сохранной ФВЛЖ 17,5±5,8 16,2±3,0** 17,4±2,0 15,9±0,6 17,6±4,7 16,б±3,8

* — р<0,1, ** — р <0,05, *** — р<0,01 и**" — р <0,001 по сравнению со знамением показателя на начальным визите.

1.6. Влияние перевода на небиволол или бисопролол на уровень Г^-концевого

предшественника мозгового натриуретического гормона (NT-proBNP) у больных ХСН. Несмотря на то, что среди всех больных содержание NT-proBNP за время исследования практически не изменилось (таб.7), в подгруппе с исходно высоким содержанием этого пептида (то есть превышающим общегрупповую медиану - 572 пг\мл) было отмечено достоверное его снижение (рис.2).

Таблица 7. Динамика содержания ЫТ-рюВКР (пг/мл) при переводе больных ХСН па небиволол или бисопролол_____________________________

общая группа (п=62) иебиволол(п=29) бисопролол (п=33)

исходно б мес исходно 6 мес исходно 6 мес

все больные больные ХСН со сниженной ФВ ЛЖ 572,6 [221,6; 1194] 772 [482;1201] 499,5 [282,7; 1113] 752,4 [447,9;1339] 489 [221;1012] 705 [476; 1012] 391 [282; 1003] 615 [378;1056] 657 [203; 1348] 827 [567;1б61] 537 [278;1333] 896 [450;1576]

больные ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ 234,2 [108,7;825] 308,3 [208,8;776,1] 240 [200;876] 398 [236;776] 203 [112;825] 282 [160;822]

1ЧТ-рго1ШР все больные

> медианы < медианы

Рисунок 2 . Влияние перевода на небиволол или бисопролол на содержание 1ЧТ-ргоВ№ у больных ХСН в зависимости от исходного уровня данного пептида. * — р<0,05; пунктирной линией обозначена медиана содержания ЭТ-ргоВКР .

1.7. Влияние перевода на небиволол или бисопролол на динамику маркеров

синтеза и распада коллагена у больных ХСН. Перевод больных ХСН на небиволол ,

но не на бисопролол был ассоциирован со снижением уровня маркера синтеза

коллагена I (СЮР) как у больных с сохранной, так и со сниженной ФВ ЛЖ. Влияние

на уровень маркера распада I (СГГР) не было отмечено ни в одной из групп терапии

(таб.8). С целью более точного описания состояния коллагенового обмена, нами были

рассчитаны отношения С1СР/С1ТР (синтез/распад коллагена I типа) для каждой

группы больных. На фоне терапии небивололом имело место достоверное снижение

данного отношения (с 299[173;468] до 253[176;365], р<0,05). При этом, в подгруппе

больных с исходно высоким С1СР/С1ТР (больше среднегрупповой медианы), что

отражает смещение баланса коллагена в сторону его синтеза, т.е. исходно более

выраженный кардиофиброз, снижение этого отношения с 461 [314;716] до 343[278;447]

носило высоко достоверный характер (р<0,01). В тоже время, в группе с исходно

невысокими значениями С1СР/С1ТР (незначительно выраженный кардиофиброз)

16

достоверной динамики этого показателя выявлено не было (с 186[149;250] до 218[166;2451, р=0,3). Напротив, терапия бисопрололом не сопровождалось достоверной динамикой отношения С1СР/С1СР как в общем по группе (с 244[189;394] до 257[179;400], р=0,6), так и в подгруппе больных с исходно высоким отношением (с 358 [291;542] по 297 [208;561], р=0,2), а в подгруппе больных, отношение С1СР/С1ТР которых не превышала групповую медиану, имела место тенденция к увеличения показателя с 189[142;213] до 223[123;283], р<0,1 (рис.3).

Таблица 8. Динамика маркеров обмена коллагена I типа при переводе больных на небиволол или бисопролол._________

Показатель небиволол (п=29) бисопролол(п=32)

исходно бмес исходно 6 мес

С1СР нг\л все больные ХСН со сниженной ФВЛЖ ХСН с сохраненной ФВЛЖ 111,1 [ 103; 178,2] 111,1 [106,8;123,2] 111,0 [102,6; 123,2] 91,2 [79,5; 113,2]"' 94,2 [82,9;121,8]" 88,2 [76,5;105,1]" 120,8 [100,9; 140,8] 127,8 [103,2; 141,6] 116,3 [100,6; 137,3] 119,7 [101,2;133,7] 123,3[ 102,2;133,5] 119,7 [92,6;141,0]

СТГР нг\мл все больные ХСН со сниженной ФВЛЖ ХСН с сохраненной ФВЛЖ 0,37[0,28;0,54] 0,31[0,24;0,52] 0,39[0,34;0,62] 0,36[0,29,0,45 0,33[0,24;0,37] 0,4[0,3;0,56] 0,46[0,33;0,74] 0,43[0,26;0,73] 0,56[0,34;0,76] 0,45[0,33;0,62] 0,37[0,31;0,48] 0,62[0,39;0,67]

**-р 00,05, ***-р<0,01.

С1СР\С1ТР

>меднвны < медианы >.мед паны < медианы

- небиволол Ш - бисопролол ***- р<0,001 ** - р<0,05 — - медиана

Рисунок 3. Отношение С-концевого пропептида проколлагена I (СЮР) к С-концевому телопептиду коллагена Г (С1ТР) на фоне перевода больных ХСН на терапию небивололом и бисопрололом.

1.8. Сравнительная клиническая эффективность небиволола и бисопролола у больных ХСН. За время исследования между группами небиволола и бисопролола отсутствовали какие-либо достоверные различия по влиянию на клиническое состояние, качество жизни, функцию ЛЖ, СПВ и уровень КтТ-ргоВ^'Р (таб.9), единственным исключением явилось достоверно более выраженное снижение уровня маркера синтеза коллагена I типа (С1СР) у больных в группе небиволола по сравнению с группой бисопролола (на -12,8% против -1,4%, соответственно, р<0,01).

Таблица 9. Сравнительное влияние перевода на небиволол или бисопролол на основные клинические и лабораторно-инструментальные показатели у больных ХСН.__

Показатель Д% Р между группами

небиволол (п=29) бисопролол (п=33)

САД -2,9±9,1* -1,4±12,6 нд

ДАД -2,2±10,1 -2,7±Ю,0* нд

ЧСС -6,6±Ю,1*** -6,3±12,7*** нд

Средний ФК ХСН -17,2 ±26,1*** -17,1 ±23,3*** нд

6-минутный тест ходьбы +7,1±10,3** 5,1±8,0*** нд

Качество жизни MLHFQ -13,2±35** -9,1±30** нд

Визуально-аналоговая шкала 9,3±21,3* 20,1±40,2*** нд

Шкала ШОКС -19,8±24,3*** -17,6±22,6*** НД

ФВЛЖ +5,0±16,8** +9,6±17,9** нд

иммлж -2,8±0,5 -1,2±0,4 НД

Е/Е' 12,7±27,0 8,2±25,2 нд

СПВ -5,7±9,6** -4,2±10,1** нд

NT-proBNP общее +13,2 (-18,7;37,2) +8,3 (-30,7;54,4) нд

Больные с NT-proBNP<644 пг/мл +15,1 (-11,4;47,2) +13,0 (-23,1 ;47,2) нд

Больные с NT-proBNP>644 пг/мл -18,4 (-41,5;14,1) -19,7 (-48,7;16) 1И

СЮР (маркер синтеза коллагена) -12,8±21,5*** -1,4±27,7 р<0,01

CITP (маркер распада коллагена) 5,3±50,3 3,9±48,2 нд

* —р <0,1, ** — р <0,05, — р <0,01 по сравнению со значением показателя на начальным визите

1.9. Связь между снижением ЧСС И динамикой основных клинических и

инструментально-лабораторных показателей при переводе больных ХСН на

рекомендованные р-адреноблокаторы. Учитывая имевшее место (хотя и

незначительное, всего на 4 удара в мин) дополнительнгое снижение ЧСС,

отмечавшееся при переводе больных на небиволол и бисопролол, нами был проведен

корреляцонный анализ связи (ассоциации) между дополнительным снижением ЧСС и

18

динамиками функционального класса, дистанции 6-минутного теста ходьбы, уровня

NT-proBNP, фракции выброса левого желудочка, интегрального показателя

диастолической функции левого желудочка (Е/Е') и скорости пульсовой волны

(таб.10). Достоверной связи между снижением ЧСС и динамикой основных

клинических и лабораторно-инструментальных показателей установлено не было.

Таблица 10. Анализ связи между снижением ЧСС и динамиками среднего ФК, дистанцией 6 минутого теста ходьбы, уровня NT-proBNP, ФВ ЛЖ, интегрального показателя диастолической функции левого желудочка Е/Е' и СПВ._

Показатели Л ЧСС

R Р

Д средний ФК СИ 0,18 0,1

Д дистанция б-мииутного теста -0,005 0,6

ходьбы

А уровень ГчТ-ргоВ№ 0,01 0,9

Д ФВ левого желудочка 0,15 0,2

ДЕ/Е' 0,008 0,9

А СПВ 0,11 0,6

II. Эффективность стратегии назначения и/или титрования дозы мстопролола тартрата у больных ХСН и сниженной ФВ ЛЖ по сравнению со стратегией перевода больных па бисопролол или небиволол.

11.1. Влияние стратегии назначения и\или титрования метопролола тартрата на

ЧСС и АД у больных ХСН и сниженной ФВ ЛЖ по сравнению со стратегией

перевода больных на бисопролол или небиволол. Сравниваемые группы не

отличались друг от друга по влиянию на АД и ЧСС (таб.10). И в одном и в другом

случае отмечалась тенденция к снижению ЧСС.

Таблица 11. Динамика АД и ЧСС у больных ХСН и ФВ левого желудочка менее 40%.

Показатель метопролола тартрат(п=11) бнеопролол/небиволол (п=20)

исходно 6 м ее ИСХОДНО 6 мес

САД, мм. рт. ст. 124±10 12Ш1 128±16 127±14

ДАД, мм. рт.ст 72±20 80±б 78±5 75±б

ЧСС, мин1 71±8 67±10 б8±12 64±12

11.2. Влияние стратегии назначения и/или тирования дозы метопролола тартрата

на клипико-функциональный статус и качество жизни у больных ХСН и

сниженной ФВ ЛЖ по сравнению со стратегией перевода на бисопролол или

небиволол. За время наблюдения снижение ФК было достигнуто только у 1 пациента

(9%) в группе метопролола тартрата. При этом в группе бисопролол/нсбиволол

снижение ФК ХСН имело место у 6 из 20 больных (30%). Ухудшение ФК не было

19

отмечено ни у одного пациента в исследовании. В группе метопролола тартрата отмечалась лишь тенденция к увеличению дистанции 6-минутного теста ходьбы, в то время как, в группе бисопролола/небиволола было отмечено не только достоверное увеличение этого показателя, но и достоверное снижение среднего ФК ХСН и степени тяжести клинического состояния по шкале ШОКС (таб.12).

Таблица 12. Динамика показателей клинико-функционального статуса и качества жизни у больных с сердечной недостаточностью и ФВ левого желудочка менее 40%.

Показатель метопролола тартрат (п=11) бнеопролол/небиволол (п=20)

исходно 6 мес исходно 6 мес

Средний ФК 2,2*0,4 2,1±0,3 2,1±0,4 1,8±0,4**

Шкала ШОКС, 2,7*1,2 2,3±1,1 2,7±0,8 2,2±0,7**

баллы

6-минутный тест 353±48 366±51* 361±46 383±54«*

ходьбы, м

Вопросник МЫШ}, 28±15 23±11 35±14 31±10

баллы

* —Р<0,1, ** — р<0,05, "" —-р <0,01 по сравнению со значением показателя на начальным визите.

11.3. Влияние стратегии назначения и\или тирования дозы метопролола тартрата на структурно-функциональные показатели левого желудочка по сравнению со стратегией перевода на бисопролол или иебиволол. Стратегия назначения и\или тирования метопролола тартрата у больных ХСН и ФВ менее 40% не сопровождалась достоверным увеличением ФВ, в то время, как перевод на бисопролол или небиволол ассоциировался с достоверным ее приростом на 14,6% (таб.13). Терапия ни одним из исследуемых р-адреноблокаторов не сопровождалась достоверной динамикой ИКДО и ИКСО, а также ИММ ЛЖ (таб.12).

Таблица 13. Динамика структурно-функциональных показателей левого желудочка у больных ХСН и сниженной ФВ ЛЖ.

Показатель метопролола тартрат п=11 бисопролол/небиволол п=20

исходно 6 мес исходно 6 мес

ИКДО, мл/мг 118,1±22,5 124,3±44,4 89,4±32,9 94,3±33,2

ИКСО, мл/м2 80,4±25,1 82,3±39,5 59,9±2б,9 59,3±27,3

ИММ ЛЖ, г/м2 134,5±23,9 146,0±45,1 148,0±36,6 141,4^36,0

ФВЛЖ,% 33,1±7,4 35,1±7,8 33,9±6,2 38,7±10,1***

— р<0,1, ** — р <0,05, *** —р<0,01 по сравнению со значением показателя на начальным визите.

П.4. Влияние стратегии назначения и/или тирования дозы метопролола тартрата на доплеровские показатели трансмитрального потока у больных ХСН и сниженной ФВ левого желудочка по сравнению со стратегией перевода на

бнсопролол или небиволол. Как стратегия назначения и/или титрования дозы метопролола тартрата, так и стратегия перевода больных ХСН на терапию небивололом иди бисопрололом не сопровождалась достоверными изменениями показателей трансмитрального потока у больных ХСН и ФВ левого желудочка менее 40% (таб.14).

Таблица 14. Динамика доплеровских показателей траисмитрально потока у больных ХСН со сниженной ФВ ЛЖ на фоне терапии (З-адреноблокаторами. _

Показатель метопролола тартрат(п=11) бнеопролол/небиволол (п=20)

Исходно 6 мес исходно 6 мес

Е/А 1,5±1,1 1,8±0,8 0,9±0,43 1,1*0,6

ВИВР.мс 86,0±25,6 89,0±21,0 100,9±27,5 99,4±26,8

DT, мс ] 65,3±65,9 145,0±23,5 211,4±71,8 200,б±53,2

11.5. Влияние стратегии назначения и\или тирования дозы метопролола тартрата на скорость пульсовой волны у больных ХСН и сниженной ФВ левого желудочка по сравнению со стратегией перевода на бисопролол или небиволол. Терапия метопролола тартратом не ассоциировалась с достоверным снижением СПВ (с 11,0±4,7 до 10,8±4,6 м/с, р=0,4). В то время как перевод на небиволол или бисопролол сопровождался достоверным снижением этого показателя (с 13,2±2,3 м/с до 12,7±2,4 м/с, р<0,05).

11.6. Влияние стратегии назначения и/или тирования дозы метопролола тартрата на уровень NT-proBNP у больных ХСН и сниженной ФВ левого желудочка по сравнению со стратегией перевода на бисопролол или небиволол. За время исследования ни стратегия назначения и/или тирования дозы метопролола тартрата (с 1017 [531; 1996] до 1042 [650;2409], р>0,1), ни стратегия перевода больных ХСН на небиволол или бисопролол (с 834 [668;1768] до 809 [447;1339], р>0,1) не сопровождалась достоверной динамикой уровня NT-proBNP.

11.7. Влияние стратегии назначения и/или тирования дозы метопролола тартрата на маркеры синтеза и распада коллагена у больных ХСН и сниженной ФВ левого желудочка по сравнению со стратегией перевода больных на бисопролол или небиволол. Только прием небиволола достоверно ассоциировался со снижением уровня маркера синтеза коллагена (CICP). Влияние на уровень маркера распада коллагена С-концевого телопептида коллагена I (CITP) не было выявлено ни в одной

из групп исследуемой терапии. Отношение уровней маркера синтеза коллагена I типа (СЮР) к маркеру распада коллагена I типа (С1ТР) также незначительно снизилась, однако достоверности динамики полученных результатов получено не было (таб.15).

Таблица 15. Динамика маркеров синтеза коллагена на фоне терапии Р-адреноблокаторами у больных ХСН и сниженной ФВ левого желудочка.__

Показатель метопролола тартрат п=11 небиволол п=9 бисопролол 11=11

исходно бмес исходно 6 мес исходно бмес

CICP, нг\мл 78,5 [61,3; 143,7] 86,7 [69,6;92,5] 122,2 [109,б;136,6] 91,2 [79,5; 100,9] *** 126,4 [109,5;130,8] 116,4 [101,2;181]

СГГР, нЛмл 0,415 Г0,33;0,54] 0,50 [0,29;0,62] 0,31 [0,24;0,52] 0,29 [0,24;0,33] 0,41 [0,22;0,96] 0,48 [0,35;0,62]

CICP/CICT 214 [165;265] 175 [148;290] 393 [198;508] 372 [223;474] 232 [174;578] 274 [160;324]

*** — р <0,01 по сравнению со значением показателя на начальным визите.

II.8 Сравнительное влияние двух стратегий на основные клинические и лабораторно-инструментальпые показатели у больных ХСН со сниженной ФВ левого желудочка. Хотя по степени изменения исследуемых показателей достоверных различий между сравниваемыми группами отмечено не было, только стратегия перевода больных на небиволол или бисопролол сопровождалась достоверным улучшением клинического состояния (средний ФК, ШОКС и дистанция 6-минутного теста ходьбы), а также более значимым повышением ФВ левого желудочка и снижением СПВ (таб. 16).

Таблица 16. Сравнительное влияние терапии Р-адреноблокаторами на клиническое состояние, качество жизни, ФВ ЛЖ, СПВ, уровень КГ-ргоВМР и маркеров фиброза у больных ХСН.

Показатель динамика показателей (Д%) Р между группами

метопролола тартрат п=11 бисопролол/небиволол п=20

САД 3,6±5,9 -0,1±10,0 нд

ДАД 3,5±9,9 -2,8±9,4 нд

ЧСС -5,4±10,2 -5,6±13,8* нд

Средний ФК ХСН -3,3 ±10,4 -12,5 ±20,1** нд

6-минутный тест ходьбы 3,7±7,5* 6,6±11,9** нд

Качество жизни МЬНБО -15,5±18,6 -3,3±32,8 нд

Шкала ШОКС -5,8±39,2 -14,1±22,7** нд

ФВЛЖ 8,6±18,2 14,5±21,9** нд

СПВ -1,7±11,5 -3,3±11,7** НД

ЫТ-ргоВЫР 23,9 [-26,2,48,7] 6,1 [-24,9;64,4] НД

ентиль); ;— р <0,1, **— р <0,05 по сравнению со значениями показателя на начальным визиге

выводы

1. Перевод больных ХСН как с сохраненной, так и со сниженной ФВ ЛЖ с терапии нерекомендованными p-адреноблокаторами на бисопролол или небиволол приводит к незначительному, но достоверному снижению ЧСС (в среднем на 6,6%), улучшению качества жизни (по MLHFQ на 11%), снижению среднего ФК ХСН (на 17%) и повышению толерантности к нагрузкам (увеличение дистанции 6-МТХ на 6%).

2. Перевод больных ХСН на терапию небивололом или бисопрололом сопровождается ростом сократимости миокарда (достоверно на 9,2% - у больных с исходно сниженной ФВ ЛЖ), снижением ИММ ЛЖ (достоверно на -5,4% - у больных с исходно высокими его значениями) и урозня NT-proBNP (достоверно на -5,6% -у больных с исходно высоким его содержанием), а также снижением СПВ на -4,7% (р<0,05).

3. Отмеченное улучшение клинического, гемодинамического и нейро-гуморалыюго статуса больных ХСН не зависит от дополнительного снижения ЧСС, полученного при переводе пациентов с терапии нерекомендованными Р-адреноблокаторами на небиволол или бисопролол.

4. Небиволол и бисопролол продемонстрировали сопоставимую эффективность в отношении улучшения функционального состояния, качества жизни, повышения толерантности к нагрузкам, функционального состояния миокарда левого желудочка и динамики уровня NT-proBNP у больных ХСН как с сохраненной так и со сниженной ФВ левого желудочка.

5. У пациентов с ХСН только небиволол продемонстрировал способность подавлять синтез коллагена, что проявлялось снижением уровня CICP в среднем на -12,8% (р<0,0001). Достоверное антифибротическое действие небиволола отмечалось как при сохранённой, так и при сниженной ФВЛЖ.

6. Стратегия назначения или титрования дозы метопролола тартрата уступает стратегии перевода больных ХСН на терапию бисопрололом или небивололом по влиянию на клинический, гемодинамический и нейро-гуморальный статус у больных ХСН и сниженной ФВ ЛЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Результаты работы позволяют рекомендовать незамедлительный перевод больных ХСН с терапии нерекомендованными ß-адреноблокаторами (метопролола тартратом или атенололом) на бисопролол или небиволол в амбулаторных условиях.

2. Учитывая выявленный антифибротический эффект, назначение небиволола является более предпочтительным у больных ХСН в условиях повышенного фиб-рообразования в миокарде, сопровождающегося гипертрофией миокарда и выраженной диастолической дисфункцией левого желудочка.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Жубрина Е.С., Овчинников А.Г., СередининаЕ.М., Масенко В.П., Кулев Б.Д., Агеев Ф.Т. Эффективность перевода больных ХСН с терапии "нерекомендованными" ß-блокаторами на Четырнадцатого Всероссийского Съезда сердечно-сосудистых хирургов 9-12 ноября 2008 го-да.небиволол и бисопролол. Сборник научных трудов: с. 285.

2. Жубрина Е.С., Овчинников А.Г., Середеиина Е.М., Бланкова З.Н., Масенко В.П., Хеймец Г.И., Агеев Ф.Т. Эффективность амбулаторного перевода больных с хронической сердечной недостаточностью с «нерекомендованных» при этом заболевании ß-адреноблокаторов на небиволол или бисопролол. Сердечная Недостаточность 2009; №10(3): с.132-136.

3. Жубрина Е.С., Овчинников А.Г., Середенина Е.М., Патрушева И.Ф., Бланкова З.Н., Кузьмина А.Е., Хеймец Г.И., Агеев Ф.Т. Оптимизация применения ß-адреноблокаторов при лечении хронической сердечной недостаточности в амбулаторной практике. Тер Архив 2009;№ 81(11): с.35-40.

4. Жубрина Е. С., Овчинников А. Г., Середенина Е. М., Масенко В. П., Агеев Ф. Т. Влияние терапии небивололом по сравнению с бисопрололом на уровень маркеров коллагенового обмена у пациентов с хронической сердечной недостаточности. Сборник тезисов IV конгресса (X конференция) общества специалистов по сердечной сердечной недостаточности, 2010;с. 17.

5. Агеев Ф.Т., Жубрина Е.С., Овчинников А.Г., Середенина Е.М. Клинический, гемодинамиче-ский и нейрогуморальный эффект перевода больных с хронической сердечной недостаточностью с «нерекомендованных» к примененинию ß-адреноблокаторов на бисопролол в амбулаторной практике. Кардиология 2010; № 6: с. 41-47.

6. Zhubrina E.S., Ovchinnikov A.G., Seredenina Е.М., Masenko VP., Ageev F.T. Effect of nebivolol in comparison with bisoprolol on myocardial collagen turnover in patients with chronic heart failure. European Journal of Heart Failure 2010; 9(Suppl 1): 854.

Подписано в печать:

01.10.2011

Заказ № 6019 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru