Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Применение метиаприла при недостаточности кровообращения у больных ИБС

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ РГв Н.А. СЕМАШКО

* 8 4ЛР

на правах рукописи

ТИТОВА ДИНА ХАТЫПОВНА

УДК 616.12-008.1-085.225.2

ПРИМЕНЕНИЕ МЕТИАПРИЛА ПРИ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КРОВООБРАЩЕНИЯ У ВОЛЬНЫХ ИБС

Специальность - кардиология 14.00.06

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

/О

* А

. » ¡>

Москва - 1994 г.

Работа выполнена б Московском медицинском стоматологическом институте имени Н.А.Семашко

Научный руководитель доктор медицинских наук Глезер М.Г. Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Б.А.Сидоренко доктор медицинских наук профессор Е.И.Паров

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет

Защита состоится "17" мая 1994 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 084.08.01 при Московском медицинском стоматологическом институте имени Н.А.Семапко по адресу: Ыосква, ул.Долгоруковская, д.38, строение 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ккзсковского медицинского стоматологического института имени Н.А.Семаако (ул.Вуче-тича, д. 10а)

Автореферат разослан "Н" апреля 1994 г.

Ученый секретарь специализированного Совета

доктор медицинских наук профессор Л.Л.Кириченко

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОЕЛЕШ Хроническая сердечная недостаточность является исходом практически всех заболеваний сердечно-сосудистой системы, основной причиной снижения трудоспособности, инвалидиза-щш и смертности этих больных. В течение 5 лет после диагностирования сердечной недостаточности, летальность составляет от ЭО до 80Х [Llkoff et al.. 1985]. По данным ВКНЦ РАМН, эа 13-летний период наблпдевкя, летальность Сольных с хронической сердечной недостаточность» составила 28Z IH.M. Мухарлямов, 1987]. В настоящее время в ОНА огсоло 2 миллионов больных сердечной недостаточностью и ожидается, что в блктглкшие десятилетия эта цифра существенно возрастет. Ежегодный процент смертности колеблется от 15Z у общего тела бальных и до ЕОХ среди больных имеющих IV ф.к. НК по NYHA [Pouler, 1S92J. Недостаточность кровообращения (НК) - это одна из наиболее частых причин госпитализаций больных. Около 35Х всех больных с диагнозом застойная сердечная недостаточность госпитализируется ежегодно fSOLVD, 1991].

В сваяи с этим проведение адекватной терапии сердочной но-достаточ7!остл является весьма актуальным. Лекарственная терапия сердечной недостаточности осуществляется. по трем основных направлениям: 1. позшзеике сократительной способности миокарда, 2. уменьшение объема щтркулярупщей крови (ОЦК), 3. уменьшение пред- и пос-ленагруэки. В настоящее время именно третьему направления в терапии уделяется болыгое внимание. Введение в клиническую практику препаратов, аягкбирувздах аягиотензкнпревращащий фермент (ИАПФ) позволило существенно изменить прогноз для больных с тяжелыми формами НК. Так, при длительном применении ИАПФ в многоцентровых кооперативно исследованиях (исследования SAVE, V-HeFT, SOLVD, CONSENSUS) показано снижение смертности среди больных с НК III-IV класса по NYHA на 20-40Х, улучшение клинической симптоматики, уменьшение частоты госпптаяиэацш! на ЗОХ, увеличение толерантное-

ти к физической нагрувке, переход больных в менее тяжелый функциональный класс, улучшение качества ливни и т.д. [Pfeffer et al., 1992, Cohn et al., 1991,1992; Hanson, 1992; Pitt, 1992]. Эги данные, а также хоровая переносимость КАШ позволила рассматривать препараты этой группы не только в качестве дополнительных средств

при проведения комбинированной терапии сердечной недостаточности, но и, для целого ряда больных, как препарата выбора при проведении ионотерапии ГО.В. Мареев и соавт.,1992; Riesger et al.,1093J.

В нашей стране (в ЦХЛС-ВНИХФИ) разработан препарат, относящийся к группе КАШ - ыетиаприл, являющийся первый проиаводаш не природных аминокислот. Данные о лршенении ыетигприла у больных с сердечной недостаточностью в литературе отсутствуют.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Пелью настоящего исследования явилось изучение вовькетюста использования первого отечественного ингибитора анпшензштроврг-аашего ферыента - метиапршга - в качестве препарата для лечения сердечной недостаточности и его влияния на систему кровооЗредг-ния.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Квучить клиническую эффективность меткаприда у больных с НК различных стадий.

2. Изучить влияние метааприла на параметры геыодашамгзс! в покое в горизонтально« положении.

3. Изучить реакцию параметров центральной геиодинамикн в ответ на изометрическую нагрузку у больных с НК различных стадий.

4. Йвучить влияние ыетиаприла на параметра гемодинамики при

изометрической нагрузке у больных с НК.

5. Сопоставить влияние иетиаприла и известного ИАП5 эналапри-ла на параметры гемодинамики в покое и при изометрической нагрузке у больных с НК,

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

Впервые изучена эф^ктивность отечественного препарата группы ИАПФ метиаприлз при лечении сердечной недостаточности и показана возможность применения препарата в лечебной практике. Впервые изучено влияние метиапрнда на характер гемодиначических сдвигов в системе кровообращения в покое и при физической нагрузке. Показано, что положительный эффект препарата обусловлен увеличением сердечного выброса и снижением периферического сопротивления, а такяе улучиеяием реакции параметров гемодинамики в ответ на физическуп нагрузи. Впервые показано, что эффект препарата зависит от стадии недостаточности кровообращения, наличия артериальной гипертензии, от исходной величины ЧСС и наличия мерцательной аритмии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Установлена целесообразности применения метиаприлз в качестве препарата для лечения недостаточности кровообращения различной выраженности. Показана возможность применения препарата независимо от величины артериального давления, исходной частоты сердечных сокращений и наличия различных нарушении ритма сердца. Установлено, что для больных с синусовым ритмом и брадикардией метиаприл, такаю как и другие препараты группы ИАГК>, является препаратом вы-

бора для лечения сердечной недостаточности. Показано улучшение реакции гемодинамики на физическую нагрузку еа счет увеличения реакции сердечного выброса и уменьшения периферического сопротивления.

ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ ОБ АПРОБАЦИИ РАБОТЫ. Основные результаты работы докладывались ка конференции молодых ученых ШСИ имени Н.А.Семашко, 1993; конгрессе кардиологов. Бишкек, 1993.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация ивлокена на 174 страницах машинописного текста, состоит иэ введения, обзора литературы, главы материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включавщего 168 источников, ив них 53 отечественных и 115 зарубежных. В диссертацию включено 25 рисунков и 20 таблиц.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования проведены у 136 больных с ИБС. Ив них 12 больных (контрольная группа) не имели признаков НК, а 124 - имели НК 1-Ш ст. (по классификации В.Х.Василенко и Н.Д. Стрежеско). 100 больным с НК (НК 1 ст. - 20 чел., IIA ст. 30 чел, ПБ ст. - Э0 чел, III ст. - 20 чел.) проводилась терапия кетиаприлом, 24 -эналаприлом (Энап, фирма КРКА, Югославия). Группы были сопоставимы по возрасту, по соотношению мужчин и кенвдш, соотношению больных с нормальным АД и артериальной гипертензией (АГ), количеству больных с постикфарктным кардиосклерозом; в группе больных, получавших ыетиаприл было Оольиии число больных с нарукенияыи ритма сердца.

Исследование центральной гемодинамики проводилось методом трансторакальной тетраполярной реографии (реоплетиамографа 4 РПГ-2М) по КиЫсек и соавт. [1966] в модификации Ю. Т.Пушкаря и соавт. [1977]. Чтобы нивелировать различия в параметрах, обусловленные различиями в росте и массе тела больных, полученные параметры приводили к величине поверхности тела. Рассчитывали значения ударного и сердечного индексов (УИ и СИ), величину удельного периферического сопротивления (УПС).

АД определялось аускультативным методом по Н.С.Короткову. ЧСС рассчитывали по ЗКГ, которая регистрировалась в 12 общепринятых отведениях (электрокардиограф 6 НЭК-4, Германия).

Исследование центральной гемодинамики проводили 70 из 100 больных, получавших метиалрил, всем больным контрольной группы и в группе Сольных, леченных эналалрилом.

Исследование параметров гемодинамики проводили в покое в горизонтальном положении и при изометрической нагрузке (в течение 1 мин) кистевого сжатия с силой равной 501 от максимальной до назначения метиаприла или эналаприла, после однократного приема (острый лекарственный тест) препаратов (100 мг и 10 мг, соответствию) и на фоне 1сурсоврй терапии. Продолжительность терапии составляла 14-36 дней (в среднем 24+3 дня). Часть больных продолжала прием препарата амбулаторно, контроль проводился 1 раз в месяц, продолжительность наблюдения свыше 1 года была у 12 больных, получавших метиалрил, и у 5 больных, получавших эналаприл.

Все больные получали нитраты в средней дозе - 57,5 мг, мочегонные применялись у 34 Сольных, сердечные глнковиды - у 5 больных, у 37 больных сердечные гликоэиды сочетались с мочэгонныии. При проведении комбинированной терапии ИАПФ присоединяли к основному лечению после достижения стабильного состояния гемодинамики (в среднем на 5-7 день лечения гликовидами и мочегонными).

За положительный эффект принимали улучшение клинической картины ваболевания, уменьшение выраженности проявлений недостаточности кровообращения, увеличение СИ в покое более, чем на ЗОХ и улучшение реакции параметров гемодинамики в ответ иа изометрическую нагрузку.

Ревультаты обрабатывали статистически с использованием критерия Ь Стьюдента на ЭВМ 1ВМ ХТ-А01 Ш-1502. За статистически значимые различия принимали вначения Р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСЩЕНИЕ

На фоне приема метиаприла у 96Х больных отмечалось субъективное улучшение и уменьшение ЕЫраженности НК в различной степени: уменьшалась слабость, одьшка, тахикардия, только у 4Х больных (4 человека) после курсового лечения метиаприлои оставалась тахикардия от 80 до 90 в минуту. После курсового лечения отеки исчезли у 84% больных, уменьшились - у 13Х больных (13 человек) и только у 37. (3 человека) выраженность отеков осталась прежней. Масса толп снизилась у большинства больных в различной степени в зависимости от выраженности НК от 0,6 кг до 3,5 кг.

Улучшение клинической картины и самочувствия больных отмечается в большинстве случаев уже на 2-е сутки приема метиаприла. Однако, на 4-6 сутки лечения у некоторых больных, особенно с АГ, наблюдается уменьшение положительного клинического и гемодинами-ческого эффекта, который при продолжении терапии черев 2-3 дня вновь возвращается к исходному или становится более выраженным.

Довы необходимые для успешной терапии метиаприлом широко варьировали у больных и составляли от 150 до 800 мг в сутки, в среднем 300 мг. Препарат хорошо переносится больными, побочные эффекты отмечены лишь у 1 больной (головная боль).

На фоне терапии метиаприлом отмечена возможность уменьшения доз сердечных глигсояидов и мочегонных, уменьшение частоты стено-кардических приступов, в одном случае исчеановение желудочковых нарушений ритма сердца.

У 70Z больных, леченных ыетиаприлом, был получен положительный гемодинамический эффект. Среди них клиническое улучшение на фоне курсового приеиа ыетиаприла отмечено у 942 больных (66 человек) . Улучшение параметров гемодинамики в покое отмечено у 49Х (34 человек). У 51 X (36 человек) не было достоверного улучшения или и8менениг. гемодинамики в покое,но ни в одном случае не было отмечено ухудшения параметров гемодинамики в покое; важно, что почти у половины (15 человек) этих больных наступило улучшение параметров гемодинамики в ответ на изометрическую нагрузку на фоне курсового приема метиалрила.

Положительный клинический и гемодинамический эффект чаще отмечался у больных с более легкими стадиями сердечной недостаточности, Тек, гемодинамический эффект в покое отмечен у 70Z больных с НК I ст., у Z7X больных с НК НА ст.. у 4Х с НК IIB ст. и ни в одном случае при НК I!I ст. Однако при физической нагрузке в последней группе эффект отмечен у 90Х больных.

При исследовании в покое в горизонтальном положении у больных с НК выявлены закономерные изменения гемодинамики, выражавшиеся в более низких цифрах АД У больных с НК III ст., свидетельствутсдие о значительном снижении сократительной функции миокарда, в увеличении степени тахикардии и УПС, а также в снижении сердечного выброса, по мере увеличения степени НК. Более низкие значения сердечного выброса отмечены у больных с мерцательной аритмией (УН - 24.7 + 1.5 мл и'2, СМ- 1.9+0.1 л мин_1м"?), по сравнению с больными имеющими синусовый ритм (УИ - 28.0 + 1.1 мл и'2 и СИ 2.0 + 0.1 л мшТЧг2), а такне при наличие брадикардии, несмотря на

достоверно более высокие вначения УИ (37.ОЗ.9 мл м 2), чем у больных с нормальной (26.6+1.1 ил м~2) и высокой ЧСС (23.5+1.6 ил м"2).

Проведенный шалив различий в параметрах гемодинамики у больных с НК в вависимости от высота АД, наличия мерцательной аритмии и исходной величины, позволяет заключить: 1) существенной разницы в величине сердечного выброса у больных с нормальным и повышенным АД нет. и, если низкое АД не обусловлено потерей сократительной кассы миокарда, то повышенное АЛ и УПС, увеличивающие посленаг-руэку на миокард могут существенно ухудшить работу сердца; 2) мерцательная аритмия обусловливает Солее низкие вначения УИ и лаке наличие тахикардии не обеспечивает у этих больных должной высоты СИ. Более того, уменьшенное время диастолического наполнения у больных с тахиаритмией вносит определенный вклад в малое значение УИ у этих больных. Это подтверждается анализом гемсдинамичес-ких параметров, полученных у больных с различной исходной ЧСС, где у больных с тахикардией вначения УИ достоверно более низкие, чем у больных с брадвкардией и имеют тенденции к более низким значениям по сразнени» с больными, имеющими нормальную ЧСС. 3) наличие брадикардии, также нельвя, по-видимому, рассматривать как благоприятный гемодинамический фактор, т.к. уменьшенная симпатическая стимуляция но позволяет даае при достаточно Сольсои УИ обеспечить необходимую высоту СИ. Это наше предположение подтверждается данными подученными при физической нагрузке у данной группы больных, обсуждение этих результатов будет приведено ниде.

Как видно из данных, представленных на рис. 1, меткапршг при всех стадиях НК приводил к достоверному урежению ЧСС, снижении диастолического АД, повышении сердечного выброса (у больных с НК I, 11А и ПБ ст.) и снижения УПС. При этом наиболее выраженные изменения гемодинамических параметров отмечались у бальных с НК

УН, ¡а X

□ о

(Я, д юа *

3,0

2,0

А-

4С.

СЗ

2С.

111

Е.

УЛС, ЯШ се* см к 2

5000.

400СУ

зооа

ю

от к

-10

-30

- К Ш ст. Я - НХ НЕ С1.

- НК III ст.

* - штг дхтоеяого рлзиял-. по сраншсс с показателями да дечзм

Рис. I. Влияние метиаприла на параметры гемодинамики в покое у больных НК

ПА и 11Б ст. Положительный гемодкнамический эффект препарата обусловлен периферической вазодилатацией и снижением после нагрузки на миокард. По данным разных исследователей отмечено не только уменьшение после нагрузки [Schofer et al., 1990, Scott et al., 1983], но понижение преднагруэки [JI.Т. Малая, Ю.Г. Горб, 1985; A.B. Сыренский, Д. Герчак, 1985], что облегчает работу сердца. Достоверное урежение ЧСС у больных с НК можно расценивать как увеличение степени компенсации больных, с одной стороны, так и как уменьшение симпатических влияний на сердце за счет блокирования действия ангиотенэина II, с другой стороны. Эффект при курсовой терапии почти всегда был более выраженным, чем после однократного приема. Зависимости между направленностью и выраженностью изменений величин сердечного выброса, наблюдаемых после однократного приема метиаприла и изменений на фоне курсовой терапии нами не выявлено. Поэтому острый лекарственный тест целесообразно применять лишь для подбора дое для коррекции АД беэ контроля за ге-модинамическими показателями.

Под влиянием метиаприла достоверное урежение "ЧСС происходит лишь у больных с тахикардией (от 92+2.4 до 79+2.1 уд в мин). В группе больных с нормальной ЧСС изменений не выявлено. Важно подчеркнуть отсутствие урежения ЧСС у больных с брадккардией (ЧСС < 60 в мин). Величина сердечного выброса увеличивалась примерно в одинаковой степени (30-40 X) у больных с разной исходной ЧСС, на фоне курсовой терапии абсолютные значения СИ достоверно между собой не отличались. Следовательно препарат может быть использован с успехом у больных с различной исходной ЧСС.

Под влиянием метиаприла у больных с НК различных стадий отмечено снкжрние как систолического, так и диастолического АД. Однако выраженность снижения АД 8ависела от наличия АГ. Так, у больных с нормальным АД имелась лишь тенденция к снижению систоличес-

кого АД, диастолнчесгое АД снижалось достоверно после однократного и курсового приема (от 84+1.7 до 78+1.6 и до 77+0.9 мм рт.ст.соответственно); у больных с АГ курсовой прием метиаприла приводил к достоверному снижению АД систолического (от 180+5.2 до 152+4.2 wm рт.ст.), а дкастолическое АД достоверно снижалось и после однократного, и после курсового приема (от 105+3.0 до 94+3.0 и до 91+2.6 ш рт. ст. соответственно). Но снижение УПС в группах больных с норм&тьныи м повышенным АД было достоверным как после однократного (от 4219+149 до 3570+173 и от 5444+383 до 4692+377 дин сек си'5 м-2 соответственно), так и после курсового приеыа метиаприла (до 3189+ 171 и до 4088+397 дин сек см"5 м-2, соответстзенно, т.е. пркк?рно на 30%). У больных без АГ после од-но1фатного и курсового приема нгткаприла УН и СИ увеличивались достоверно (УИ - от 25.7+1.1 до 31.7+1.5 и до 36.4+1.9 мл м-5; -40Z, соответственно; CÎ1 - от 1.9+0.1 до 2.2+0.1 и до 2.5+0.2 л шш"1 м~2, соответственно). В то ке вреия у больных с АГ сердечный выброс увеличивался в меньшей степени и недостоверно: после одно;сратного к курсового приема метиаприла УИ увеличивался соответственно от 27.9+2.2 до 30.3+3.1 и до 34.6+4.1 мл м-2, а СИ -от 2.0+0.2 до 2.1+0.2 и до 2.3+0.2 л мин"1ы"2, соответственно.

Таким образом, метиаприд оказывает благоприятный эффект на гемодинамику в покое у больных с НК, более выраденный у больных с нормальным АД. При этом мгтиаприл не выэывает дополнительного снижения систолического АД у больных с нормальным АД, что могло бы ограничивать его применение при исходно низких цифрах АД.

Выраденность изменений гемодинаиических параметров, полученная при применении кеткепрола, сходна с той, которая получена нами при применении эяалаприда (рис. 2) и которую указывают другие авторы при использовании рЕожгашх препаратов ИАШ у больных с НК tCody,1985; Duntoen et el.,lS83; Levlne et al.,1984; DICarlo et

Рис. 2. Влияние метиаприла и эналаприла на показатели гемодинамики /Д %/ в покое и при нагрузке у больных НК

al.,1983; Fraser et al., 1985; Creager et al., 1985; KJekshus et al., 1983, 1984; Dicksteln, Sundersen, 1984; Gomez et al., 1986; Sharpe et al., 1984]. В последние годы все шире обсулдается вопрос о малой эффективности и даже нецелесообразности использования сердечных гликозидов в лечении НК у больных с синусовыа ритмом и в качестве альтернативы им предлагаются ИАПФ. Анализ влияния метиаприла на параметры центральной гемодинамики у больных с синусовым ритмом и с мерцательной аритмией позволил выявить несколько большую степень увеличения СИ и УИ, и степень снижения УБС у Сольных с мерцательной аритмией по сравнению с больными, имеющими синусовый ритм. Однако абсолютные значения параметров до лечения и после применения метиаприла достоверно не отличались в этих группах больных. Таким образом метиаприл колет быть с одинаковым успехом использован для лечения больных как с синусовым ритмом, так и с мерцанием предсердий.

Взлным положительным эффектом метиаприла является его способность улучшать реакцию параметров гемодинамики у больных с НК в ответ на изометрическую физическую нагрузку.

Нами выявлено, что у больных с НК в ответ на нагрузку в большинстве случаев отмечается неадекватная реакция, выражающаяся в снижении, вместо повышения, сердечного выброса и повышении (вместо снижения) УПС (рис. 3). Причем по мере увеличения степени НК увеличивается число больных с неадекватной реакцией и нарастает выраженность неадекватной реакции. Так, установлено, что в ответ на нагрузку среди больных, не имевших признаков НК, лишь в Z случаях было снижение СИ и у 3 больных прирост СИ не превышал 10Z. В то хе время среди больных с НК по мере увеличения ее тяжести число больных с неадекватной реакцией сердечного выброса росло. Так, в группе больных с НК 1 ст. СИ при нагрузке снижался в 1/4 случа-

So'1*0"- Do"®1«- 0. -вшя.ЕА-еш«. цА-юш ».

к - sxofuо; лхтоаоого rüwius со с?девсз> с кьштыял с eesz

Рис. 3. Изменение параметров г&модааамЕКн при изометрической нагрузке у больных ИБС в зависимости ог наякчня н выраженности НК

ев, с НК ПА - более, чем у половины больных, при НК 1 IB - в 2/3 случаев и почти у всех больных с НК III ст. Важно, что нами не выявлено различий в величине исходного СИ у больных с НК, имевших нормальную и неадекватную реакцию СИ на нагрузку, ни в среднем по всей группе исследованных Сольных, ни в группах с различной степенью НК, т.е. исходная величина СИ не может служить предиктором неадекватности реакции на физическую нагрузку.По-видимому, выявление неадекватной реакции СИ в ответ на изометрическую нагрузку при отсутствии клинических признаков НК, должно рассматриваться,

как признак латентной сердечной недостаточности. Это совпадает с 0

мнением других исследователей, проводивших нагрузочные тесты у больных с НК СИ.И. Кпповикпва, 3.Д. Хасанова, 1983; Е.Б. Гельфгат и соавт., 1987, А.А. Михайлов и соавт., 1985]. Неадекватная реакция СИ, обусловлена с одной стороны неадекватной (снижение вместо повышения) реакцией УИ, за счет: 1. снижения систолического резерва сердца, вследствие потери сократительной массы миокарда, снижением силы сокращения и уменьшения наклона кривой соотношения конечно-систолического давления к объему у больных с НК по сравнению со здоровыми людьми (Gourgon et al., 1982]; 2. нарушением функционирования механизма Франка-Старлкнга, и с другой стороны нарушением реакции ЧСС, за счет меньшей степени активации симпатического тонуса при нагрувке у больных с НК, вследствие меньшего увеличением корадреналина в плазме при нагрузке у больных с НК (Chidsey et al., 1962), уменьшения числа бета-адренорецепторов в миокарде с относительным снижением его чувствительности к симпатическим влияниям (Brlston et al., 19863, снижения содержания ка-техоламииов в миокарде ГИ.И.Сивков, В.Г.Кукес, 1973), а также на-руиения барорецрпторной чувствительности [Goldstein et. al., 1975) у больных с НК. Снижение УПО на изометрическую нагрузку отмечено только у больных без НК. У Сольных с НК изменение УПС было проти-

вополсяото направленным. Неадекватная реакция УГО на нагрувку у больных с НК возможно связана с невозможностью отечных и ригидных сосудов расшириться и обеспечить необходимое увеличение регионарного кровотока CLlpkin et al., 1988; Zells et al., 1980]. Полагают, что нарушение периферического кровотока является фактором лимитирующим транспорт кислорода во время нагрузки CLe Jemtel et al., 1983).

Выявлено, что у больных с мерцательной аритмией при нагрузке в большей степени снижался сердечный выброс и в меньшей степени нарастала ЧСС, чем у больных с синусовым ритмом, что свидетельствует о бальзей степени снижения сократительной функции миокарда у больных с мерцательной аритмией.

При проведении анализа реакции на физическую нагрузку у больных с НК в зависимости от наличия у них АГ выявлено, что у больных с АГ абсолютные вначения АД и УПС достигают на нагрузке достоверно более высоких значений, чем у лиц с нормальным АД. В то же время у бальных с АГ в несколько меньшей степени происходило снижение УИ на нагрувке » не отмечено существенного изменения СИ, в то время как у больных с нормальным АД, УИ и СИ на нагрувке снижались более отчетливо. Это, казалось бы, в какой то мере, противоречит наяим представлениям о том, что АГ сама по себе ухудшает реакцию на физическую нагрузку. Однако, следует учитывать, что в группе людей, с так называемым "нормальным АД", было много больных с тяжелым поражением миокарда, со значительным снижением сократительной функции сердца, что не позволяет обеспечивать достаточной величины сердечного выброса и АД.

Наличие брадикардии, по-видимому, является фактором неблагоприятно влияющим на течение НК. Так, при проведении нагрузочной пробы у больных с брадикардией нами выявлено сниденме СИ в существенно большей степени (на 9Z), чем у больных с нормальной ЧСС

и тахикардией, где снижение СИ составляло около 5Х, хотя степень снижения УМ в этих трех группах больных была практически одинаковой. "Повышенный тонус вагуса, неадекватная барорефлекторная функция у этих больных, препятствуют адекватному увеличению ЧСС в ответ на нагрузку, снижают и реакцию СИ.

На фене приема метиаприла (рис.4 и 5) степень снижения УИ и СИ при нагрузке уменьшалась, а во многих случаях наблюдалось даже повышение сердечного выброса. УЕС при нагрузке нарастало в меньшей степени или даже снижалось; в меньшей степени нарастали АД и ЧСС (рис.4 и 6) что чожет свидетельствовать о меньшем потреблении миокардом кислорода. Наиболее выраженное положительное действие метиаприла на нагрузочную реакцию было в группах больных с НК I,. ПА и ПБ ст., но даже у больных с НК III ст. в среднем по группе отмечалось отсутствие снижения сердечного выброса и меньшее нарастание УПС. Восстановление адекватной реакции сердечного выброса на нагрузку наблюдалось у 301 больных с НК. Следует отметить, что метиаприл приводил к более выраженному эффекту при нагрузке у больных с АГ, у которых в меньшей степени нарастали АД и УПС; у больных с Орадикардией, у которых отмечалось явное улучшение реакции ЧСС, свидетельствующее о восстановлении у них Сарорефлек-торной Функции; у больных с синусовым ритмом. Эти данные могут свидетельствовать о предпочтительном использовании препаратов группы ИАПФ у категорий больных, которым ограничено или противопоказано (синусовый ритм, брадикардия) назначение сердечных гли-коэидов.

Направленность и выраженность изменений параметров гемодинамики при натруэки под влиянием метиаприла было сходным с теми, которые отмечены в группе больных, получавших эналаприл.

Многоплановое положительное действие метиаприла на сердечно-сосудистую систему делает перспективным его использование для лечения больных с НК.

час. та кия -I

65

I

и а

ЕИ

ун. »и и -г

40.

* (

дг ;

ь

40

Л*

5

-ю

4

-Хй

и

л*

5

-10

- гас I ст.

- К ЦБ ст. . - «Я III «I.

д - х> иявш д -ак

к - ¡иск*» ххтс££явп> питая оо сммм» с шшшм г оэксг

«с

30

Рис; 4. Влияние метиаприла на величину ЧСС и УИ при изометрической нагрузке у (Зольных НК

ся. л кия -1 х -г

3,0 2,5. 2,0 1.5 1,0

АХ

1С 5

-5 -1С

3.0 г.5

4

1.5 1,0

Л*

10

5

з,с

г.5

2,0 1.5 !.-

10 ь

ЕГ

гг^Ш.

З.о,

2.5

г.о,

1.0

д<

10 5

-5

-10

ТОС, дхв сек си -5 м г

зооа

зах

«ю

о-""

н п

Л (

ж

Л 1

25

...

н п

Л «

25

о - НК I ст. • - ис ИЛ ст. д - НК ИВ ст. » - КК III ст.

д - ю еяпад и - оатоття - ик ж - ЯШ1И ДХГЮВЕРНОГО РДЗШИЯ ВО СРШВОЮ С ГСКЛЗДТИЯ« В ПОКОЕ

Рис*. 5. Влияние метиаприла на величину СИ и УПС при изометрической нагрузке у больных НК

о—

к

15

5

'4

IOO

90

00,

д í

25

lb

Н!

iü ■7731 . _

АД янаст., ии рт. ст.

100,

90

во

-л »

IOC

во <

L

д<

25

15

Л*

»

ш

и

¿Í

25.

15

-L-^tezr

о - нх I ет. , - Ж II* ct. л - ИС IIB ст. А - КК III ст.

П - д> пятя g - ожжргжй g - КУРС

* . KAMWz юстоваисго рлзлкж со срлжзию с похлзлтыаи в покос Рас. 6. Влияние мотиаприла на величину АД при изометрической нагрузке у больных НК

вывода

1. Метиаприл оказывает положительный клинический эффект у 94Х больных, положительный гемодинамический эффект у 70% больных с НК различных стадий. При НК I ст гемодинамический эффект в покое отмечен у 707. больных, ПА ст - у 277., IIB ст - у 47. больных и ни у одного больного при НК 111 ст., у больных последней группы метиаприл улучшает реакцию гемодинамики на нагрузку в 907. случаев.

2. У 70Х больных отмечается неадекватная реакция гемодинамики на физическую нагрузку в виде снижения сердечного выброса (вместо повышения) и значительного повышения периферического сопротивления (вместо отсутствия изменения или снижения), наблюдаемых у больных без НК.

3. Проба с изометрической нагрузкой кистевого сжатия с силой равной 507. от максимальной в течение 1 минуты безопасна и может быть использована для оценки функционального состояния сократительной способности миокарда и для выявления больных с латентными формами НК.

4. По частоте и выраженности эффекта и частоте побочных эффектов метиаприл сравним с известным ингибитором ангиотензинпрев-ращающего фермента эналаприлом.

5. Положительный гемодинамический эффект метиаприла у больных с НК обусловлен снижением периферического сопротивления сосудов (на 20?.), повышением сердечного выброса (на 307.) и нормализацией частоты сердечных сокращений в покое, улучшением реакции гемодинамики в ответ на физическую нагрузку (у 30Х больных). Большая выраженность эффекта отмечена у больных с НК IIA и 11В ст.

6. Метиалрил может быть использован для лечения больных с НК в различных стадиях, вне зависимости от наличия артериальной ги-пертензии, нарушений ритма сердца,' исходной частоты сердечных сокращений, как в виде ионотерапии, так и в комплексе с другими препаратами, используемыми для лечения больных с НК.

7. Метиапршг ысдло рассматривать как препарат выбора для лечения НК у больных с синусовым ритмом и брадикардкей.

8. Дозы метиаприла, необходимые для лечения составляют в среднем 300 иг в сут, препарат хорошо переносится больными, побочные эффекты редки - у IX больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Метиалрил, увеличивающий сердечный вьйрос, сикяаэдий периферическое сопротивление и улучшающий реакцию на физическую нагрузку, может быть использован для лечения больных с НК различных стадий, но ка;1бодее выраженный эффект препарат оказывает при НК IIA и ПБ ст.

Эффект препарата ыскат проявляться с первого дня лечения, но стойкое улучаение наблюдается при длительной терапии. Дозы необходимые для получения эффекта в среднем составляют 300 иг в сут (2 тебл 3 раза в сут), но могут варьировать довольно широко (от 150 до 800 иг в сут). При длительной терапии толерантность к препарату ке возникает и при внезапном прекращении пркека синдрома отмены ке наблюдается.

Обычно препарат не снижает -нормальные и низкие цифры АД, но у больных с НК и сопутствующей артериальной гипертензией подбор доз ыодет производиться по результатам острого лекарственного теста.

Метиалрил может быть использован, как у больных с синусовым рктаои, так к с мерцательной аритмией иевавксимо от исходной час-

тоты сердечных сокращений. Метиаприл может быть испольвован при нарушениях проводимости и ритма сердца.

Метиаприл мояет быть испольвован в виде монотерапии у больных с легкими формами НК, и в комплексе с другими препаратами при лечении более тяжелых форм НК. Добавление метиаприла к традиционной терапии НК повволяет у некоторых больных уменьшать дозы гли-ко8идов и мочегонных препаратов.

Препарат хорошо переносится больными, побочные эффекты в виде головной боли отмечены в IX случаев.

СПИСОК РДВОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Эффект отечественного ингибитора ангиотензинпревращахицего фермента кеткапркда у больных с недостаточностью кровообращения //В кн.: Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины. Теэ. докл. конф. молодых ученых ШСИ им. H.A. Семашко, М., 1993. - С. 37.

Опыт применения первого отечественного ингибитора АПФ метиаприла (совм. с Глезер Ы.Г., Тумановой O.A.) //Аптека и больница. 1993, N 1, С. 18-20.

Лечение сердечной недостаточности с помощью отечественного ингкбитора глгкотензин-преврааагацего фермента метиаприла (совм. с Глезер М.Г., Орловым Л.Л.) //Tee. докл. 1 конгресса кардиологов Центральной Азии, 1993. - С. 315-316.

Зах.54. тир. 70 экз.