Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Кардиотропные эффекты производных фенотиазина

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

САРКИСЯН КРИСТИНА ХОРЕНОВНА

КАРДИОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОТИАЗИНА

14.03.06-ФАРМАКОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ ИА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК

ЛЕН 2010

ПЯТИГОРСК 2010

004615962

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Защита диссертации состоится «22» декабря 2010 г. в _9_ часов на заседании диссертационного совета Д 208.069.01 при ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» (357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» (357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11).

Ивашев Михаил Николаевич

Официальные оппоненты: заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Гаевый Михаил Дмитриевич

кандидат фармацевтических наук Буркова Лариса Александровна

Учёный секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Несмотря на значительные успехи, достигнутые за последние десятилетия в лечении и профилактике сердечно - сосудистых заболеваний, эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что распространенность клинически выраженной хронической сердечной недостаточности (ХСН) и аритмической болезни сердца увеличиваются, особенно среди лиц пожилого возраста, и составляет в развитых странах мира около 1-2% среди населения в целом и от 10 до 25% среди лиц старше 65 лет (Мареев В.Ю., Даниелян М.О., Беленков Ю.Н., 2007; Owan Т.Е. et al., 2006; Стуров Н.В., 2006; Скворцов А.А. и соавт., 2006). Аритмии сердца и ХСН являются наиболее важными синдромами в кардиологической клинике, которые приводят к значительному уменьшению продолжительности жизни (Голицын С.П., 2006; Седова Э.М., 2008; Carson P. et al., 2005; Bardy G.H. et al., 2005). Они закономерно осложняют ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертензию, миокардиты, пороки сердца, кардиомиопатии, другие состояния. Несмотря на достижения современной лекарственной терапии, аритмии сердца и ХСН в развитых странах по-прежнему ассоциируются с тяжелым прогнозом по течению и исходам. Все это ставит задачи дальнейшего развития фармакотераневтических стратегий.

В настоящее время существует довольно обширный арсенал сердечко-сосудистых средств (13-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ (иАПФ), миокардиальные цитопротекторы и др.). При сердечно-сосудистой патологии применяются производные фенотиазина (этацизин, нонахлазин, аминазин), однако их длительное применение сопровождается развитием побочных реакций. Поэтому поиск новых веществ с кардиотропным действием в ряду производных фенотиазина, обладающих низкой токсичностью, представляется актуальным.

Всё вышеперечисленное подтверждает актуальность темы данной диссертационной работы и определяет её цели и задачи.

Цель исследования: Изучение кардиотропного действия N-замещённых производных фенотиазина в условиях экспериментальной нормы и патологии.

Задачи исследования:

1. Провести скрининг новых химических соединений на наличие активности в отношении показателей работы сердца на нормотензивных экспериментальных животных. Выявить наиболее активное соединение.

2. Изучить зависимость доза - эффект исследуемого соединения и препарата сравнения этацизина.

3. Провести изучение антигипоксического действия исследуемого производного фенотиазина на моделях циркуляторной и нормобарической гипоксии.

4. Изучить антиаритмическое действие исследуемого производного фенотиазина на аконитиновой и хлоркальциевой моделях аритмии сердца.

5. Оценить наличие и выраженность кардиопротекторного действия исследуемого производного фенотиазина и препарата сравнения каптоприла в условиях экспериментальной хронической сердечной недостаточности на крысах линии \Vistar при однократном и курсовом введении.

6. Изучить толерантность к физической нагрузке в условиях хронической сердечной недостаточности при курсовом введении (14 дней) соединения МИКС-8 и препарата сравнения каптоприла.

7. На основании полученных данных сформулировать рекомендации по дальнейшему фармакологическому изучению нового производного фенотиазина.

Научная новизна исследования Впервые изучено влияние >}-замещённых производных фенотиазина (3 вещества), производных бензодиазепина (3 вещества), бегоимидазола (2 вещества), бен-зоксазина (1 вещество), производных триазина (4 вещества), производных триазола (4 вещества) на показатели работы сердца на нормотензивных экспериментальных животных. Выявлено, что существенное влияние на показатели сердечнососудистой системы оказывают производные фенотиазина.

Впервые среди 17 веществ выявлено высоко активное соединение — производное фенотиазина (МИКС-8), - и изучены его кардиотропные эффекты при экспериментальной аритмии и хронической сердечной недостаточности и показан его терапевтический (кардиопротекторный) эффект.

Впервые установлено, что соединение МИКС-8 увеличивает толерантность к физической нагрузке животных с ХСН. Также установлено, что МИКС-8 обладает антигипоксическим эффектом при циркуляторной и нормобарической гипоксии.

Научно - практическая значимость исследования Выполненные исследования по изучению кардиотропного действия производных фенотиазина могут явиться обоснованием целесообразности проведения дальнейшего углублённого исследования для разработки на базе нового Ы-замещённого производного фенотиазина кардиопротекторного лекарственного средства с антиаритмическим и кардиотоническим действием.

Основные положения, выносимые на защиту 1. В результате проведённого скрининга выявлено, что производные фенотиазина обладают достоверным влиянием на показатели работы сердца у животных; среди

этих веществ наиболее активное соединение - N-замещённое производное фено-тиазина под лабораторным шифром МИКС-8 в дозе 1 мг/кг.

2. Соединение МИКС-8 в дозах 1/10, 1/50 и 1/3000 от максимально вводимой дозы при изучении острой токсичности обладает антиаритмическим действием в условиях различных нарушений ритма сердца у экспериментальных животных, превосходя по антиаритмической активности препарат сравнения этацизин.

3. Соединение МИКС-8 и препарат сравнения каптоприл оказывают кардиопротек-торный эффект у наркотизированных и бодрствующих крыс с ХСН при однократном и курсовом внутрибрюшинном введении в дозе 1 мг/кг и 0,1 мг/кг соответственно.

4. Толерантность к физической нагрузке у крыс с ХСН при курсовом введении соединения МИКС-8 была существенно выше, чем у препарата сравнения капто-прила. МИКС-8 обладает выраженным антигипоксическим эффектом.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты проведённых исследований включены в план НИР кафедр биологии, физиологии и патологии, биохимии и микробиологии ПятГ'ФА (акты об использовании результатов НИР, составленные на основе информационного письма «Кардиотропшле эффекты производных фенотказила» от 02.10 2009 г.).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук Диссертационная работа выполнена в Пятигорской государственной фармацевтической академии в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии.

Апробация и публикация результатов исследования Основные результаты диссертационной работы (материалы исследования) доложены на 64-й, 65-й межрегиональной конференции по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск 2009 г., Пятигорск 2010 г.), VII конференции ревматологов Южного Федерального Округа (Ессентуки, 21-22 апреля 2009 г.), 5-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 1 - 4 июня 2010 г.), 16th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (Copenhagen, Denmarc, 17-23 July 2010), Международной конференции «Информация о лекарственных средствах - качественному использованию лекарств» (Казань, 15-16 октября 2010 г.).

По материалам диссертационной работы опубликовано 17 печатных работ, из них 9 - в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Объём и CTpyicrvpa диссертации

Диссертационная работа изложена на 150 страницах текста компьютерного введения, иллюстрирована 29 таблицами и 56 рисунками. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), собственных результатов исследований (глава 3, 4, 5), заключения, общих выводов и списка литературы. Список литературы включает 113 источников, в том числе 90 отечественных и 23 зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальные исследования проведены на бодрствующих и наркотизированных белых крысах стока Wistar массой 250 - 300 г возрастом 5-7 недель (п = 690), а также белых мышах - самцах массой 20-21 г (п 1 156). Животные выращены в виварии Пятигорской государственной фармацевтической академии, содержались б стандартных условиях вивария.

Исследуемые соединения для фармакологического изучения были предоставлены кафедрой химии природных и высокомолекулярных соединений химического факультета Южного федерального университета г. Ростова-на-Дону. Фармакологическое исследование данных соединений было одобрено ректором ГОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Росздрава», профессором М.В. Гаврилиным.

При скрининге исследуемые вещества вводили крысам однократно в дозах 10, 5, 1 и 0,5 мг/кг, путь введения - внутрибрюшинный.

Учитывая то, что в дозах 10, 5 и 1 мг/кг массы тела крыс биологические эффекты существенно не различались, была выбрана доза 1 мг/кг для более углублённого исследования вещества МИКС-8.

Таким образом, эта доза оказывает достаточно выраженные биологические эффекты и токсичность вещества в меньшей дозе существенно ниже, нежели в дозе 10 и 5 мг/кг.

Дозы препаратов сравнения (этацизин и каптоприл) подбирались соответственно выбранной дозе вещества МИКС-8 1 мг/кг массы тела (с учётом LD50).

В связи с малой растворимостью в воде анализируемых соединений для проведения экспериментов использовали мелкодисперсные эмульсии с использованием стабилизатора твин-80. Контрольной группе животных вводили в эквивалентном объеме 0,9% изотонический раствор хлорида натрия с 1 каплей твина-80.

В качестве препаратов сравнения использовали антиаритмический препарат — производное фенотиазина - этацизин («OlainFarm», Латвия) и ингибитор ангиотен-

.................. — ........... Д. ....____ _______._____Л... ........ f 1........V

jnmi^njJauiatutMtiu ф^мсша — naiiLuupnji i и^спл).

После предварительных исследований определения острой токсичности были выбраны дозы, составляющие 1/3000 (соединение МИКС-8 - 1 мг/кг, этацизин -0,02 мг/кг), 1/50 (соединение МИКС-8 - 60 мг/кг, этацизин - 1 мг/кг) и 1/10 (соединение МИКС-8 - 300 мг/кг, этацизин - 5,5 мг/кг) от максимально введённой дозы для МИКС-8 и от Ь[}50 для этацизина.

Такой выбор доз обусловлен тем, что доза 1/3000 для исследуемого соединения составляет 1 мг/кг, т.е. дозу, установленную в результате скрининга. Согласно справочнику лекарственных средств М.Д. Машковского этацизин эффективен для купирования приступов тахиаритмий в дозе 1 мг/кг, что составляет 1/50 от ЬО50.

Определение острой токсичности проводили согласно «Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (под редакцией Хабриева Р.У., 2005 г.).

Регистрацию некоторых показателей работы сердца производили с использованием одноразовых датчиков СП-01 (США) и компьютерной программы «БювИеН» в реальном масштабе времени на базе персонального компьютера 1ВМ АТ 486. Длительность регистрации показателей составляла 105 минут: 15 минут до введения исследуемого вещества и 90 минут с момента введения исследуемого вещества. Вещества вводились внутрибрюшинно.

Модели гипоксии, аритмий, и ХСН вызывали но стандартным методикам, описанным в руководстве «Методы поиска и доклинического исследования специфической активности потенциальных сердечно-сосудистых средств» и согласно «Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (под редакцией Хабриева Р.У., 2005 г.).

Толерантность к физической нагрузке была определена в тесте плавательная проба с отягощением (15% к массе тела крысы), которая проводилась в ванне при температуре воды до 22°С (Бобков Ю.Г. и соавт., 1984).

Статистическую обработку полученных результатов производили по I-критерию Стьюдента. Различия считались достоверными при уровне значимости р < 0,05 для парных и непарных выборок по критерию Стьюдента (Хафизьянова Р.Х. и соавт., 2006; Петри А. и соавт., 2009).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Скрининг соединений

Для отбора наиболее активной субстанции для дальнейшего изучения был осуществлён скрининг 17 соединений, являющихся производными бензодиазепина, бензимидазола, бензоксазина, триазина, триазола и фенотиазина по влиянию на показатели работы сердца. Результаты скрининга показали, что наиболее перспективной субстанцией для дальнейшего изучения является вещество МИКС-8, обладающее гипотензивным, кардиопротекторным действием.

Перспективность данной субстанции заключается в том, что в дозе 1мг/кг изучаемое соединение достоверно понижало максимальное левожелудочковое давление (МЛЖД), частоту сердечных сокращений (ЧСС) и конечно-диастолическое давление (КДЦ), увеличивая индексы сократимости миокарда (с!Р/ск/Р1 и ¿Р/ск/РО).

Изучение острой токсичности соединения МИКС-8 и этацизина При изучении острой токсичности было установлено, что Н-замещённое производное фенотиазина с лабораторным шифром МИКС-8 (вводили следующие дозы: 10, 100, 500, 1000 и 3100 мг/кг) в дозе 3100 мг/кг при внутрибрюшинном введении не вызывало гибель животных в течение 14 суток, то есть не обладало выраженным токсическим действием. Таким образом, соединение МИКС-8 по классификации К. К. Сидорова может быть отнесено к 5 классу токсичности и является практически нетоксичным соединением. Показатель 1ЛЭ50 для этацизина составил 55 мг/кг.

Изучение кардиотропной активности соединения МИКС-8 и этацизина

После предварительных исследований определения острой токсичности была выбрана доза для исследуемого вещества 300 мг/кг и этацизина - 5,5 мг/кг.

Соединение МИКС-8 и препарат сравнения этацизин в дозе 300 мг/кг и 5,5 мг/кг соответственно не вызывают достоверных изменений уровня МЛЖД. При изучении влияния соединения МИКС-8 и этацизина на скорость сокращения миокарда (+с1Р/&) было установлено, что МИКС-8 увеличивает показатель +<№/ск миокарда в среднем на 4%. Препарат сравнения этацизин снижает скорость сокращения миокарда на 4 - 13%. МИКС-8 в дозе 300 мг/кг достоверно понижает скорость расслабления миокарда (-ёР/ск) на 17%, начиная с 10 минуты эксперимента. Препарат сравнения этацизин достоверно повышает данный показатель на 16% на 50 - 90 минутах и достоверно понижает его на 10 - 45 минутах эксперимента на 18%. МИКС-8 достоверно повышает немодифицированный индекс Верагута (ёР/сМЧ) с 15 минуты эксперимента на 4,5 - 7,5%. Этацизин не вызывает достоверных изменений регистрируемого показателя на протяжении всего наблюдаемого периода. Исследования показали, что МИКС-8 в отличие от этацизина достоверно повышает модифицированный индекс Верагута (<1Р/А/РЦ) на 6,5% с 10 минуты и до конца эксперимента.

Этацизин не вызывает достоверных изменений с!Р/<и/РВ. При изучении влияния исследуемых соединений на конечно-диастолическое давление было установлено, что соединение МИКС-8 достоверно понижает этот показатель на 35 - 40%, начиная с 70 минуты эксперимента. В отличие от него препарат сравнения этацизин проявляет тенденцию к повышению данного показателя, что говорит об ухудшении работы сердца. Было установлено, что соединение МИКС-8 и препарат сравнения этацизин не вызывают достоверных изменений индекса энергетических затрат сердца (ИЭЗС).

Соединение МИКС-8 в дозе 60 мг/кг и препарат сравнения этацизин в дозе 1,0 мг/кг вызывают снижение МЛЖД на 5 - 8% на 60 и 70 минутах эксперимента. Соединение МИКС-8 и этацизин при внутрибрюшинном введении в дозе 60 мг/кг и 1,0 мг/кг соответственно не вызывают достоверных изменений уровня ЧСС. Исследуемое соединение вызывает достоверное повышение показателя -с1Р/'ск на 6 - 9% на 5 -15 и 90 минутах и достоверное понижение данного показателя на 5 - 10% на 30 - 80 минутах эксперимента. Этацизин вызывает достоверное понижение скорости расслабления миокарда в среднем на 23% на протяжении всего наблюдаемого периода. При изучении влияния вещества МИКС-8 на показатель ёРАМЧ было установлено, что исследуемое вещество при внутрибрюшинном введении в дозе 60 мг/кг вызывает достоверное повышение немодифипированного индекса Верагута на 4% на 20 и 50 - 80 минутах эксперимента; этацизин вызывает достоверное повышение (ЗР/сИ/Р1 на 5% на 10 - 90 минутах эксперимента. Препарат сравнения этацизин при внутрибрюшинном введении нормотензивным бодрствующим крысам в дозе 1 мг/кг вызывает достоверное на протяжении всего эксперимента повышение модифицированного индекса сократимости миокарда (¿Р/ск/РБ) в среднем на 5,5%. Соединение МИКС-8 вызывает достоверное повышение уровня данного показателя на 3,5% на 30 - 60 минутах наблюдаемого периода. При изучении влияния исследуемых соединений на КДД было установлено, что этацизин при внутрибрюшинном введении в дозе 1 мг/кг не вызывает достоверных изменений регистрируемого показателя, в то время как соединение МИКС-8 достоверно снижает уровень КДД на 30 - 35% с 50 по 80 минуты наблюдаемого периода. Исследуемое соединение МИКС-8 не вызывает достоверных изменений индекса энергетических затрат сердца. Этацизин вызывает снижение ИЭЗС, достоверное с 70 минуты эксперимента на 2,5 - 3%.

После предварительных исследований острой токсичности была выбрана доза для вещества МИКС-8 1 мг/кг и препарата сравнения этацизина - 0,02 мг/кг.

Соединение МИКС-8 в дозе 1 мг/кг вызывает снижение МЛЖД на 12%, достоверное в течение всего наблюдаемого периода. Этацизин вызывает достоверное снижение данного показателя лишь на 50 и 60 минутах эксперимента на 3%. В отличие от препарата сравнения этацизина, соединение МИКС-8 в дозе 1 мг/кг достовер-

но снижает частоту сердечных сокращений бодрствующих нормотензивных крыс в среднем на 5,5%, начиная с 15 минуты эксперимента. Соединение МИКС-8 достоверно увеличивает показатель +с1Р/ск на 7,5% с 70 по 90 минуты эксперимента. Эта-цизин достоверно увеличивает скорость нарастания систолы в среднем 10,5%. Соединение МИКС-8 достоверно увеличивает скорость расслабления миокарда в среднем на 20% на протяжении всего наблюдаемого периода. Этацизин достоверно снижает данный показатель на 6% в течение всего эксперимента. Соединение МИКС-8 достоверно увеличивает показатель с1Р/с11/Р1 на 18% с 10 минуты эксперимента. Препарат сравнения этацизин не вызывает достоверных изменений регистрируемого показателя в течение всего наблюдаемого периода. Соединение МИКС-8 достоверно увеличивает показатель с!Р/(Й/РВ на 12% в течение всего наблюдаемого периода. Этацизин не вызывает достоверных изменений данного показателя. Соединение МИКС-8 достоверно снижает показатель КДД на 30% с 40 минуты эксперимента. Этацизин не вызывает достоверных изменений регистрируемого показателя в течение всего наблюдаемого периода. Соединение МИКС-8 достоверно понижало индекс энергетических затрат на 15% в течение всего наблюдаемого периода. В то время как препарат сравнения этацизин не вызывал достоверных изменений регистрируемого показателя в течение всего эксперимента.

В контрольных опытах физиологический раствор с добавлением твина-80 при внутрибрюшинном введении, не оказывал достоверного изменения регистрируемых показателей работы сердца в течение всего наблюдаемого периода.

Таким образом, в результате проведённого исследования установлено, что МИКС-8 оказывает наиболее выраженное кардиотропное действие в дозе 1 мг/кг.

Изучение антигипоксического действия соединения МИКС-8 и препаратов сравнения этацизина и каптоприла Гипоксические состояния также могут приводить к развитию заболеваний сердечно-сосудистой системы (стенокардия, инфаркт миокарда и т.д.), поэтому препараты, оказывающие антигипоксический эффект, находят широкое применение в клинической практике при лечении сердечно-сосудистой патологии.

Изучение антигипоксического действия соединения МИКС-8 и этацизина и каптоприла на модели циркуляторной гипоксии В результате перевязки общих сонных артерий в контрольной группе большинство животных погибло в течение первых суток. Через 72 часа после операции в контрольной группе выживаемость животных составила 17%. Профилактическое введение препарата сравнения этацизина в дозе 0,02 мг/кг приводит к увеличению выживаемости животных. Так, через 24 часа после перевязки общих сонных артерий выжило 50% животных, через 72 часа - 33%. Препарат сравнения каптоприл также

фиводит к увеличению выживаемости животных. Через 24 и 48 часов циркулятор-ой гипоксии мозга выжило 67% животных, через 72 часа - 50%. Нами установлено, 1то исследуемое соединение МИКС-8 обладает антигипоксической активностью, ри профилактическом введении МИКС-8 в дозе 1 мг/кг через 24 часа после пере-язки общих сонных артерий выжило 83% животных, через 48 - 72 часа - 67%.

Изучение антигипоксического действия соединения МИКС-8 и этацизина и каптоприла на модели нормобарической гипоксии Время продолжительности жизни в условиях нормобарической гипоксии или ипоксии с гиперкапнией у животных под влиянием физиологического раствора контроль) составило 57,0±9,0 минут. У животных при введении препарата сравне-ия этацизина и каптоприла в дозе 0,02 мг/кг и 0,1 мг/кг соответственно время вы-иваемости в аналогичных условиях гипоксии составило 67,5±7,0 и 81,5±4,8 мину-ы соответственно, что на 15,5% и 30% соответственно выше, чем в контроле. При рофилактическом введении МИКС-8 в дозе 1 мг/кг в условиях «баночной» гипок-ии продолжительность жизни животных составила 90,5±5,4 минут, то есть на 25% 10% больше, чем при введении этацизина и каптоприла соответственно.

Таким образом, МИКС-8 обладает антигипоксическим действием, что, скорее сего, связано с нормализацией сердечной деятельности.

Изучение антиаритмического действия соединения МИКС-8 и этацизина на модели аконитиновой аритмии В результате инфузии аконитина в контрольной группе животных аритмии азвивались на 30 - 40 секунде с момента введения аконитина, при этом наблюда-ась 100% гибель животных вследствие фибрилляции желудочков. Через 36,0±0,1 екунд от начала введения аконитина у животных данной группы наступала фиб-илляция и через 4,2±0,7 минуты - полная остановка сердечной деятельности. Изме-ение сердечного ритма в ответ на введение аконитина у животных во всех опытных руппах было схожим с таковым у крыс контрольной группы. Соединение МИКС-8 препарат сравнения этацизин на данной модели аритмогенного повреждения серд-а оказали кардиопротекторный эффект, выраженный в различной степени.

У животных, получавших блокатор натриевых каналов этацизин в дозах 5,5; 1,0 0,02 мг/кг, экстрасистолия возникала значительно позднее в сравнении с кон-ольной группой и начиналась через 65,0±0,2; 73,0±0,3 и 86,0±0,1 секунд соответ-венно от начала инфузии аконитина. Наступление фибрилляции в этих группах кже происходит достоверно позднее в сравнении с контролем. Полная остановка ердечной деятельности в группах животных, получавших этацизин в дозах 5,5; 1,0 0,02 мг/кг, наступала значительно позднее - через 8,0±1,4; 9,5±0,4 и 10,6±1,2 ми-ут соответственно.

Время начала аритмии у животных, получавших МИКС-8 в дозах 300; 50 и 1 мг/кг, достоверно отличалось от контроля и составило, соответственно, 1,07±0,2 минут, 94,0±0,2 и 90,0±0,1 секунд от начала внутривенной инфузии аконитина. Время наступления асистолии у животных данных групп достоверно отличалось от контроля и препарата сравнения этацизина и составило, соответственно, 21,3±2,5; 15,5±1,5 и 11,3±1,8 минут от начала инфузии аконитина.

Результаты исследования антиаритмического действия вещества МИКС-8 и препарата сравнения этацизина представлены на рисунке 1.

2135&

1П0отЮ50 1/50оти)50 1/3000отЮ50

\

Дозы, мг/кг

■ Контроль О Этацизин ® МЖС-8

1-----========-1

Примечание: 1. $ - достоверно относительно контроля; 2. & - достоверно относительно препарата сравнения этацизина; 3. п - количество животных в опыте.

Рисунок 1 - Антиаритмическая активность вещества МИКС-8 и этацизина на аконитиновой модели аритмии (М± т, п = 6)

Вещество МИКС-8 в дозе 300 мг/кг достоверно увеличивает продолжительность жизни в 5 раз относительно контроля и в 2,5 раза относительно препарата сравнения этацизина (соответственно - на 80% и 62%). Этацизин в дозе 5,5 мг/кг достоверно увеличивал время до полной остановки сердца крыс на 4 минуты (47,5%) по сравнению с контролем.

Продолжительность жизни лабораторных животных при введении вещества МИКС-8 и препарата сравнения этацизина в дозе 1/50 от ЬБ50 составила в среднем 15,5 и 9,5 минут соответственно. Таким образом, вещество МИКС-8 достоверно увеличивает продолжительность жизни крыс в 4 раза относительно контроля и в 1,9 раза относительно препарата сравнения этацизина (соответственно - на 73% и 39%). Этацизин достоверно увеличивал время до полной остановки сердца крыс на 56% по сравнению с контролем.

При изучении антиаритмической активности исследуемых веществ в дозе, составляющей 1/3000, было установлено, что МИКС-8 и препарат сравнения этацизин достоверно увеличивали время до полной остановки сердца по сравнению с контролем на 63% (в 2,7 раза) и 60% (в 2,5 раза) соответственно.

Изучение антиаритмического действия соединения МИКС-8 и этацизина на модели хлоркальциевой аритмии В результате инфузии хлорида кальция в контрольной группе животных аритмии развивались на 10 - 20 секунде с момента введения хлорида кальция, при этом наблюдалась 100% гибель животных вследствие фибрилляции желудочков. В контрольной группе животных через 1,7±0,3 секунд от начала введения хлорида кальция наступала фибрилляция и через 12,5±1,7 секунд - полная остановка сердечной деятельности. Изменение сердечного ритма в ответ на введение хлорида кальция у животных во всех опытных группах было схожим с таковым у крыс контрольной группы. Соединение МИКС-8 и препарат сравнения этацизин на данной модели аритмогенного повреждения сердца оказали кардиопротекторный эффект, выраженный в различной степени.

У животных, получавших блокатор натриевых каналов этацизин в дозах 5,5; 1,0 и 0,02 мг/кг, нарушение ритма сердца наблюдалось сразу же после введения хлорида кальция, однако экстрасистолия возникала значительно позднее в сравнении с контрольной группой и начиналась через, соответственно, 3,3±0,4; 2,0±0,3 и 2,5±0,3 секунд от начала инфузии хлорида кальция. Наступление фибрилляции в этих группах так же происходит достоверно позднее в сравнении с контролем - в среднем через 9,8±0,8 секунд, соответственно, от начала внутривенного введения аритмогена. Продолжительность фибрилляции составила в среднем 10-20 секунд. Полная остановка сердечной деятельности в группах животных, получавших этацизин в дозах 5,5; 1,0 и 0,02 мг/кг, также наступала значительно позднее - через 27,5±3,1; 28,7±3,5 и 40,0±7,2 секунд.

Время начала экстрасистолии у животных, получавших МИКС-8 в дозах 300, 50 и 1 мг/кг достоверно отличалось от контроля и препарата сравнения этацизина и составило, соответственно, 5,7±0,3; 5,0±0,7 и 7,0±0,9 секунд от начала внутривенной инфузии хлорида кальция. При введении МИКС-8 в дозе 300 мг/кг фибрилляция у животных этих групп начиналась примерно через 90,0±2,1 секунд, в дозе 50 мг/кг-через 14,6±1,8 секунд, в дозе 1 мг/кг - 10,0±1,3 секунд. Время наступления асистолии у животных данных групп достоверно отличалось от контроля и препарата сравнения этацизина и составило, соответственно, 106,7±4,0; 55,0±5,2 и 40,0±8,3 секунд от начала инфузии хлорида кальция.

Результаты исследования антиаритмического действия вещества МИКС-8 и препарата сравнения этацизина представлены на рисунке 2.

тОатиКО 1/50отЮ50 1/3000 от1050

Дозы, иг/кг

Ш Контроль □ Этацизин ® МИКС-8 !

Примечание: 1. $ - достоверно относительно контроля; 2. & - достоверно относительно препарата сравнения этацизина; 3. п - количество животных в опыте.

Рисунок 2 - Антиаритмическая активность вещества МИКС-8 и этацизина на модели хлоркальциевой аритмии (М±т, п — 6)

Вещество МИКС-8 в дозе 300 мг/кг достоверно увеличивает продолжительность жизни в 8,5 раза относительно контроля и в 4 раза относительно препарата сравнения этацизина (на 88% и 54,5% соответственно). Этацизин в дозе 5,5 мг/кг достоверно увеличивал время до полной остановки сердца крыс на 15 секунд (54,5%) по сравнению с контролем.

Продолжительность жизни лабораторных животных при введении вещества МИКС-8 и препарата сравнения этацизина в дозах 60 мг/кг и 1 мг/кг составила в среднем 55,0 и 28,7 секунд. Таким образом, вещество МИКС-8 достоверно увеличивает продолжительность жизни крыс в 4,4 раза относительно контроля и в 1,9 раза относительно препарата сравнения этацизина (на 77% и 48% соответственно). Этацизин достоверно увеличивал время до полной остановки сердца крыс более чем на 16 секунд (56%) по сравнению с контролем.

При изучении антиаритмической активности вещества МИКС-8 и этацизина в дозах 1 мг/кг и 0,02 мг/кг было установлено, что исследуемые вещества достоверно увеличивали время до полной остановки сердца в среднем на 69% (в 3,2 раза) по сравнению с контролем.

В результате проведённых исследований можно сказать, что вещество МИКС-8 во всех трёх дозах, использовавшихся в данной серии экспериментов, достоверно

14

-еличивает время до полной остановки сердца (время выживания животных) по равнению с контрольной группой и препаратом сравнения этацизином, уже применяющимся в медицине в качестве антиаритмического средства. Таким образом, МИКС-8 - перспективное вещество, обладающее антиаритмическим действием.

Изучение влияния соединения МИКС-8 и каптоприла на показатели работы сердца у крыс с ХСН при однократном введении При изучении влияния соединения МИКС-8 и препарата сравнения каптоприла при однократном введении в дозах, соответственно, 1/10, 1/50 и 1/3000 (от максимально введённой дозы и ЬО50) на показатели работы сердца у наркотизированных и бодрствующих крыс с ХСН было установлено, что наиболее выраженное кар-диопротекторное действие при хронической сердечной недостаточности у животных наблюдается при внутрибрюшинном введении соединения МИКС-8 и препарата сравнения каптоприла в дозах 1 мг/кг и 0,1 мг/кг, чем при введении данных соединений в других дозах. Кроме того, следует отметить, что в указанной дозе вещество МИКС-8 обладает существенным преимуществом в кардиотропном эффекте по сравнешпо с каптоприлом.

Поэтому для дальнейшего исследования была выбрана доза, составляющая 1/3000, для курсового введения (14 дней) животным с хронической сердечной недостаточностью.

Изучение влияния соединения МИКС-8 и каптоприла на толерантность к физической нагрузке при ХСН при курсовом введении Первоначально у всех животных определялась продолжительность принудительного плавания с отягощением до предела (15% к массе тела), т.е. толерантность к физической нагрузке. Средняя продолжительность плавания составила 1-1,5 минуты. Через 7 дней после введения 2-ой дозы изадрина у всех животных по результатам плавательной пробы с отягощением наблюдалось снижение физической работоспособности на 27%, что является одним из критериев эффективности моделирования хронической сердечной недостаточности. По результатам плавания животные были разделены на 3 группы по 6 животных в каждой со средней продолжительностью плавания, не отличающейся более, чем на 5%. Ежедневно раз в день с 12.00 до 13.00 в течение 14 дней исследуемые вещества вводились внутрибрюшинно: 1 ой группе - производное фенотиазина МИКС-8 в дозе I мг/кг; 2-ой группе - препарат сравнения каптоприл в дозе 0,1 мг/кг; 3-ей - контрольной группе (ХСН) - физиологический раствор с добавлением твина-80, вводимый в эквивалентном объеме.

Таблица 1 — Толерантность к физической нагрузке у крыс сХСН, получавших в течение 14 дней производное фенотиазина МИКС-8 и каптопрш (М± т;п = 6)

Исследуемые Продолжительность плавания (в секундах)

вещества Исходные данные Исходные данные Через 14 дней

(норма) (ХСН) «лечения»

МИКС-8 86,5±6,2 59,5±2,6* 70,5±3,5#

Каптоприл 85,7±7,2 62,5±4,9* 69,5±3,7

Контроль - 87,5±7,5 63,8±4,2* 65,7±2,7

Примечание: 1. * - р < 0,05 достоверность различий по сравнению с исходными данными (норма); 2. # - р < 0,05 достоверность различий по сравнению с исходными данными (ХСН); 3. п - количество животных в опыте.

Таким образом, как следует из данных таблицы 1, исследуемые соединения не одинаково влияют на толерантность к физической нагрузке у крыс с ХСН. У крыс с хронической сердечной недостаточностью, получавших вещество МИКС-8, через 14 дней «лечения» толерантность к физической нагрузке достоверно увеличилась нп 18% по сравнению с показателями после введения 2-ой дозы изадрина. У крыс, получавших препарат сравнения каптоприл в течение 14 дней, отмечается повышение толерантности к физической нагрузке на 11%. У крыс контрольной группы через 14 дней «лечения» отмечается повышение толерантности к физической нагрузке на 3%.

Изучение влияния соединения МИКС-8 и каптоприла па показатели работы сердца у крыс с ХСН при курсовом введении При исследовании показателей работы сердца в условиях экспериментальной хронической сердечной недостаточности при курсовом введении в течение 14 дней соединения МИКС-8 и препарата сравнения каптоприла у наркотизированных животных, которым дважды подкожно вводили изадрин, были получены следующие результаты. Уровень МЛЖД у наркотизированных крыс, которым дважды подкожно вводили изадрин, достоверно ниже уровня данного показателя, чем у крыс контрольной группы (норма) в среднем на 17%. Препарат сравнения каптоприл после 14-ти дневного «лечения» достоверно повышал уровень МЛЖД у наркотизированных животных с ХСН на 10% на 10, 40 - 90 минутах эксперимента по сравнению с контрольной группой животных (ХСН). Исследуемое производное фенотиазина -соединение МИКС-8 - также привело к повышению уровня максимального левоже-лудочкового давления, достоверное в течение всего наблюдаемого периода на 20 -25% относительно контроля (ХСН) и на 8% относительно препарата сравнения, что говорит об оптимизации работы сердечно-сосудистой системы в условиях экспериментальной хронической сердечной недостаточности.

При изучении уровня частоты сердечных сокращений было установлено, что анный показатель работы сердца у наркотизированных крыс, которым дважды одкожно вводили изадрин, достоверно выше, чем у нормотензивных животных в реднем на 19%. МИКС-8 и каптоприл при их курсовом введении вызывают досто-ерное снижение частоты сердечных сокращений на протяжении всего наблюдаемо-о периода (соответственно - на 9% и 11%). Уровень +6Р1&1 и -¿Р/<й у наркотизиро--анных нормотензивных крыс достоверно не отличается от данных показателей у крыс, которым вводили изадрин. Исследуемые соединения не вызывают достоверных изменений уровня +ёР/<11 и -с1Р/ск в течение всего наблюдаемого периода. Пока-атель с1Р/сИ/Р1 у крыс, которым вводили изадрин, достоверно ниже данного показа-еля у наркотизированных нормотензивных крыс в среднем на 53 - 57%. При исследовании уровня с1Р/си/РО у наркотизированных нормотензивных крыс и крыс, которым вводили изадрин, было установлено, что у крыс, которым вводили изадрин, модифицированный индекс Верагута достоверно ниже (на 42%), чем у животных контрольной группы (норма). Соединение МИКС-8 вызывает достоверное на протяжении всего наблюдаемого периода повышение индексов сократимости сердца (<1Р/с1{/Р1 и с1Р/<Й/РБ) по сравнению с контрольной группой животных (ХСН) (на 48% и 53%) относительно препарата сравнения (соответственно - 16% и 13%), что также говорит об улучшении работы сердца. Каптоприл также вызывает достоверное на протяжении всего наблюдаемого периода повышение индексов сократимости сердца ((¡РМйР! и с!Р/У{/РО) по сравнению с контрольной группой животных (ХСН), соответственно, на 37% и 35%. У наркотизированных крыс, которым вводили изадрин уровень КДД достоверно выше (на 85 - 89%) по сравнению с нормотензивными животными. При изучении влияния соединения МИКС-8 и каптоприла на динамику изменения конечно-диастолического давления было установлено, что соединение МИКС-8 вызывает достоверное снижение уровня данного показателя, начиная с 15 минуты эксперимента в среднем на 46 - 52% относительно контрольной группы животных (ХСН) и на 31 - 35% относительно препарата сравнения на протяжении всего наблюдаемого периода. Уровень ИЭЗС у наркотизированных крыс, которым вводили изадрин, достоверно не отличается от данного показателя у нормотензивных крыс. Каптоприл достоверно снижает уровень ИЭЗС лишь на 15 и 30 минутах эксперимента в среднем на 3% относительно исхода. Соединение МИКС-8 не вызывает достоверных изменений уровня данного показателя у наркотизированных крыс после курсового лечения относительно контроля (ХСН).

При исследовании показателей работы сердца в условиях экспериментальной хронической сердечной недостаточности при курсовом введении в течение 14 дней соединения МИКС-8 и препарата сравнения каптоприла у бодрствующих животных,

которым дважды подкожно вводили изадрин, были получены следующие результаты. Уровень МЛЖД у бодрствующих крыс, которым вводили изадрин, достоверно выше (в среднем на 23%), чем у нормотензивных животных. Соединение МИКС-8 вызывает достоверное снижение уровня МЛЖД относительно контроля (норма) лишь на 15 и 30 минутах эксперимента в отличие от препарата сравнения каптопри-ла, который достоверно снижает уровень данного показателя на 4% по сравнению с контролем (ХСН) в течение всего наблюдаемого периода. Кроме того, уровень ЧСС у бодрствующих нормотензивных животных практически не отличается от уровня ЧСС крыс, которым вводили изадрин. Соединение МИКС-8 и каптоприл после 14-тидневного внутрибрюшинного введения в дозах 1 мг/кг и 0,1 мг/кг соответственно, вызывают достоверное относительно контроля повышение частоты сердечных сокращений а течение всего наблюдаемого периода (соответственно - на 23% и 19%). У животных контрольной группы (ХСН) уровень +<1Р/ск достоверно выше, чем у нормотензивных крыс. Б тоже время уровень -с1Р/ск у бодрствующих нормотензивных крыс достоверно не отличается от данного показателя у крыс, которым вводили изадрин. Исследуемые соединения не вызывают достоверных изменений уровня -с!Р/ск относительно контрольной группы животных с ХСН. При изучении индексов сердца было установлено, что немодифицированный индекс Верагута у бодрствующих крыс, которым вводили изадрин, достоверно выше (в среднем на 11 - 17%) уровня данного показателя у животных контрольной группы (ХСН). Соединение МИКС-8 и препарат сравнения каптоприл не вызывают достоверных изменений не-модифицированного индекса Верагута у бодрствующих крыс через 14 дней «лечения» в дозах 1 мг/кг и 0,1 мг/кг соответственно относительно контрольной группы животных (ХСН). Изучение показателя модифицированного индекса сердца у бодрствующих нормотензивных крыс и крыс, которым вводили изадрин, показало, что уровень с1Р/(И/РВ у животных опытной группы (ХСН) достоверно выше уровня данного показателя у нормотензивных животных. Соединение МИКС-8 и препарат сравнения каптоприл не вызывают достоверных изменений модифицированного индекса Верагута у бодрствующих крыс через 14 дней «лечения» относительно контрольной группы животных (ХСН). При изучении уровня конечно-диастолического давления достоверных отличий данного показателя у нормотензивных животных и животных, которым вводили изадрин, не было обнаружено. Соединение МИКС-8 и препарат сравнения каптоприл вызывают достоверное в течение всего наблюдаемого периода повышение КДД у бодрствующих крыс с ХСН через 14 дней «лечения» в среднем на 44 - 48% и 40% соответственно. Индекс энергетических затрат у крыс, которым вводили изадрин, достоверно выше уровач этого показателя у бодрствующих нормотензивных крыс в среднем на 23%. Препарат сравнения каптоприл не вы-

зывает достоверных изменений уровня ИЭЗС у бодрствующих животных после курсового введения в течение 14 дней на протяжении всего наблюдаемого периода. Соединение МИКС-8 вызывает достоверное снижение уровня данного показателя работы сердца на 2% лишь на 10, 50, 60 минутах эксперимента.

Таким образом, изучив показатели работы сердца у наркотизированных и бодрствующих животных, можно предположить, что у бодрствующих крыс через 7 дней после введения 2-ой дозы изадрина наблюдается компенсированная форма хронической сердечной недостаточности. Напротив, у наркотизированных крыс через 7 дней после введения 2-ой дозы изадрина наблюдается достоверное снижение МЛЖД, повышение ЧСС, достоверное снижение индексов сократимости сердца по сравнению с нормотензивными животными, что является одним из критериев эффективности моделирования ХСН. При изучении влияния соединения МИКС-8 и препарата сравнения каптоприла на показатели работы сердечной мышцы у нарко-

ШАтит IV гтог» гтр» 1Л-тч.» гтирпппгп опрприно а п/у.'уу 1

1ии А 1Ш1Л ииили Л ~Т 1(1 м11 ЪУ и А

мг/кг и 0,1 мг/кг соответственно, было установлено неоднозначное влияние исследуемых соединений на показатели работы сердца в условиях экспериментальной хронической сердечной недостаточности. Однако новое М-замещённое производное фенотиазина - соединение МИКС-8 - обладает выраженным кардиопротекторным действием по сравнению с каптоприлом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведённого исследования установлено, что новое 14-замещённое производное фенотиазина оказывает выраженное кардиотропное действие при введении дозы 1мг/кг.

В результате полученных данных в условиях экспериментальной нормы установлено, что соединение МИКС-8 снижает максимальное левожелудочковое давление, частоту сердечных сокращений и индекс энергетических затрат сердца нормо-тензивных бодрствующих крыс. На основании этого МИКС-8 может рассматриваться как потенциально перспективное средство к применению при тахиаритмиях.

Учитывая тот факт, что МИКС-8 увеличивает индексы сократимости сердца, оно может способствовать улучшению инотропной функции при гаком заболевании, как хроническая сердечная недостаточность.

Установлено, что соединение МИКС-8 более чем в 56 раз менее токсичен, чем зтацизкн; МИ КС-о активен в меньшей дозе, чем этацизин; МИКС-8 более эффективен по антиаритмической активности при тахиаритмиях, чем этацизин; МИКС-8 достоверно обладает лечебным эффектом при ХСН. Нормализующее действие МИКС-8 при патологии сердечно-сосудистой системы, возможно, лежит в основе антигипоксического эффектов при циркуляторпой и нормобарической гипоксиях.

Таким образом, как следует из представленных данных, изучаемое производное фенотиазина - соединение МИКС-8 - обладает кардиопротекторным действием в условиях экспериментальной аритмии сердца и хронической сердечной недостаточности. Это обстоятельство позволяет рекомендовать его для дальнейшего, более углубленного исследования как потенциальное кардиопротекторное средство при аритмиях сердца и хронической сердечной недостаточности в комплексной терапии.

На основании полученных результатов была оформлена документация на выдачу патента и получено положительное решение о выдаче патента на соединение МИКС-8.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. В результате проведённого скрининга 17 синтезированных веществ выявлено наиболее активное соединение - Ы-замещённое производное фенотиазина под лабораторным шифром МИКС-8 в дозе 1 мг/кг.

. Изучена зависимость доза - эффект соединения МИКС-8. Установлено, что наиболее выраженное кардиотропное действие наблюдается при введении дозы для МИКС-8 в 1 мг/кг.

. Впервые установлено, что МИКС-8 обладает антигипоксическим действием при циркуляторной и нормобарической гипоксиях.

. Впервые выявлено, что при экспериментальной аконитиновой аритмии соединение МИКС-8 уменьшает выраженность фибрилляций желудочков и достоверно увеличивает время до полной остановки сердца (время выживания животных) по сравнению с контрольной группой (соответственно - на 80%, 73% и 63%) и препаратом сравнения этацизином (соответственно - на 62%, 39% и 6%); при экспериментальной хлоркальциевой аритмии соединение МИКС-8 также достоверно увеличивает время до полной остановки сердца по сравнению с контрольной группой (соответственно - на 88%, 77% и 69%) и препаратом сравнения этацизином (соответственно ■ на 54,5%, 48% и 69%).

5. Впервые получены данные о том, что соединение МИКС-8 оказывает выраженный кардиопротекторный эффект при хронической сердечной недостаточности при курсовом введении (14 дней).

6. Впервые в процессе изучения влияния соединения МИКС-8 на толерантность к физической нагрузке при хронической сердечной недостаточности при курсовом введении установлено, что у крыс с ХСН, получавших соединение МИКС-8 в дозе 1 мг/кг, отмечалось значительное повышение работоспособности через 14 дней фармакотерапии (достоверно на 18%); у крыс, получавших препарат сравнения каптоприл - на 11% (показатель недостоверен).

7. На основании полученных данных рекомендовать для дальнейшего доклинического изучения на моделях патологии сердечно-сосудистой системы МИКС-8.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Саркисян, К.Х. Методы исследования деятельности сердечно - сосудистой системы / К.Х. Саркисян // Экология и здоровье: сб. науч. тр. - Ессентуки: Ассоциация мед. центров ЮНЕСКО, 2007. - Вып. 11. - С. 1-35 - 146.

2. Скрининг биологически активных веществ на сердечно-сосудистую систему / К.Х. Саркисян [и др.] // Междунар. конгр. по реабилитации в медицине и им-мунореабилитации (13; 26 - 29 апр. 2008 г. Дубай, ОАЭ). Всемирный форум по астме (26 - 29 апр. 2008 г. Дубай, ОАЭ): тез. докл. // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9,№ 1.-С. 158- 159.

3. Саркисян, К.Х. Биологическая активность N-замещённого производного фе-нотиазина у нормотензивных бодрствующих крыс / К.Х. Саркисян, М.Н. Ивашев // Физиология и патология иммунной системы: тез. докл. междунар. конф. Междунар. конф. по иммунотерапии (4; 15 - 17 сент. 2008 г. Москва): тез. докл. // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9, № 3. - С. 273.

4. Антиаритмический эффект производных фенотиазина / К.Х. Саркисян [и др.] // Человек и лекарство: тез. докл. конгр. 16-18 окт. 2008 г. - Краснодар: КГМУ, 2008. - С. 76 - 77.

5. Саркисян, К.Х. Модель изучения дромотропнои и батмотропнои функции сердца / К.Х. Саркисян, М.Н. Ивашев // Съезд физиологов СНГ (2; 29-31 окт. 2008 г. Кишинэу, Молдова): науч. тр. - М. - Кишинэу: Медицина - Здоровье,

2008.-С. 119-120.

6. Сердечно-сосудистые эффекты некоторых синтетических соединений // Аллергология и иммунология / К.Х. Саркисян [и др.] // Междунар. конгр. по реабилитации в медицине и иммунореабилитации. Всемирный форум педиатров (6-9 февр. 2009 г. Дубай, ОАЭ): тез. докл. П Аллергология и иммунология. -

2009.-Т. 10,№ 1.-С. 152.

7. Саркисян, К.Х. Модификация модели хлоркальциевой аритмии / К.Х. Саркисян, М.Н. Ивашев // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. / Пятигорская ГФА. - Пятигорск, 2009. - Вып. 64. - С. 496 - 497.

8. Саркисян, К.Х. Изучение токсичности этацизина / К.Х. Саркисян, М.Н. Ивашев // Достижения клинической фармакологии в России: материалы науч. -практ. конф. с междунар. участием 07 - 08 сент. 2009 г. // Клинич. фармакология и терапия. - 2009. - № 6. - С. 296 - 297.

9. Саркисян, К.Х. Фармакотерапия аритмий / К.Х. Саркисян, М.Н. Ивашев // Новая аптека. - 2009. - №8. - С.43 - 45.

Ю.Саркисян, К.Х. Биологическая активность этацизина / К.Х. Саркисян,

М.Н. Ивашев // Актуальные вопросы фармакологии и фармации: сб. тр. меж-вуз. науч. конф., посвящ. памяти проф. В.В. Пичугина и 75-летию КГМУ. -Курск,2009.-С.311-313.

П.Саркисян, К.Х. Эффекты некоторых лекарственных средств при экспериментальной хронической сердечной недостаточности / К.Х. Саркисян, Г.М. Ога-нова, М.Н. Ивашев // Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов: сб. тр. Всерос. науч. -практ. конф. с междунар. участием 20 - 22 мая 2010 г. Санкт - Петербург // Бюл. Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазо-ва. - 2010. - № 2. - С. 205 - 206.

12.Саркисян, К.Х. Эффекты этацизина в экспериментальных условиях / К.Х. Саркисян, М.Н. Ивашев // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам: материалы междунар. конф.

i' ^ ■ ! — 4 li Til I.- ч 901 П Г // чГ ПЧ »4 гт T:m IТ MU г Г\< . ч ¡/'| * 'f f 1 !< < Ч _ 9Л)П _

. ...---—--- ~ . ■ ------—.. ----1. «.иш.. 1. .f uj^.iULtv.»^. — V А

Приложение. - С. 78. (рус.) и С. 61. (англ.).

1 З.Саркисян, К.Х. Изучение каптоприла при хронической сердечной недостаточности в эксперименте / К.Х. Саркисян, М.Н. Ивашев // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. / Пятигорская ГФА. - Пятигорск, 2010. - Вып. 65. - С. 499 - 500.

14.Саркисян, К.Х. Кардиотропные эффекты фенотиазина / К.Х. Саркисян, М.Н. Ивашев // Фармация. - 2010. - № 4. - С. 38 - 40.

15.Sarkisyan, К.Н. Phenothiazine derivatives effects on experimental tachyarrithmias / K.H. Sarkisyan, M.N. Ivashev // World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (16; 17 - 23 July 2010 y. Copenhagen, DenmarK): abslr. // Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology. - 2010. - V. 107. - Sup. si. - P. 562. (Paper No.: 1833).

16.Саркисян, К.Х. Изучение влияния соединения МИКС-8 и каптоприла на показатели работы сердца у крыс с хронической сердечной недостаточностью / К.Х. Саркисян, М.Н. Ивашев // Информация о лекарственных средствах - качественному использованию лекарств: материалы междунар. конф. (2; 15 - 16 окт. 2010 г. Казань) // Клинич. фармакология и терапия. - 2010. - Т. 19, № 6. -С. 77 - 78.

17.Саркисян, К.Х. Изменения индивидуальной чувствительности к изадрину у бодрствующих и наркотизированных животных / К.Х. Саркисян, М.Н. Ивашев // Биомедицина. -2010. - № 3. -С. 119 - 121.

САРКИСЯН КРИСТИНА ХОРЕНОВНА

КАРДИОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОТИАЗИНА 14.03.06 - ФАРМАКОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК

Подписано к печати «

Формат бумаги 60x84 1/16 Бумага книжно - журнальная. Печать ротапринтная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ №

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального

образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия

Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

(357532, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11)

24