Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Этацизин в комбинированной терапии рецидивирующей фибрилляции предсердий

На правах рукописи

ПАВЛОВ ЕВГЕНИЙ ГЕННАДЬЕВИЧ

ЭТАЦИЗИН В КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

ПЕРМЬ-2007

003065505

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кировская государственная медицинская академия федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор кандидат медицинских наук

Александр Васильевич Чапурных

Зубарев Михаил Анатольевич Дыбаль Сергей Викторович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия»

Защита состоится «_»_2007 года в часов на

заседании диссертационного совета Д 208 067.02 в Пермской

государственной медицинской академии по адресу: 614990, г Пермь, ул Куйбышева, 39.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Пермской государственной медицинской академии (614000, г Пермь, ул Коммунистическая, 26).

Автореферат разослан «____»_2007 г

Учёный секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор В В Щекотов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Фибрилляция предсердий (ФП) - наиболее часто встречающаяся в клинической практике разновидность аритмий, составляющая приблизительно 1/3 госпитализаций по поводу нарушений сердечного ритма Подсчитано, что 2,2 миллиона американцев страдают пароксизмальной или постоянной формами ФП Большая часть данных относительно эпидемиологии, прогноза и качества жизни при ФП получена в Северной Америке и Западной Европе Частота распространенности ФП по приблизительным подсчетам составляет 0,4% от общей популяции и с возрастом увеличивается Популяционные исследования выявили, что распространенность заболевания составляет менее 1% у больных моложе 60 лет и более 6% у больных старше 60 лет

Распространенность с поправкой на возраст выше у мужчин В некоторых исследованиях, тем не менее, наблюдалась более высокая частота изолированной ФП - более 30% Чаще всего ФП встречалась у пациентов с застойной сердечной недостаточностью (СН) или клапанными пороками сердца, с увеличением выраженности симптомов этих заболеваний тяжесть ФП также возрастала

Смертность среди пациентов с ФП приблизительно в 2 раза выше, чем у больных с синусным ритмом и взаимосвязана со степенью тяжести основного заболевания сердца Это определяет необходимость прогнозирования риска развития ФП, а также подбор эффективной ААТ для удержания СР

Но и при использовании различных антиаритмических препаратов разных групп не удается полностью контролировать СР. Американской коллегий кардиологов и Американской ассоциаций сердца (АКК/ААС) в 2001г. были рекомендованы всего 2 оптимальных пероральных режима профилактики ФП. 1) постоянная поддерживающая терапия малыми дозами кордарона; 2) сочетанная терапия малыми дозами бета-адреноблокаторов (В-аб) и ингибиторов АПФ Новые рекомендации (АКК/ААС) от 2006г предполагают в виде 1 линии поддерживающей терапии ФП препараты 1С класса (пропафенон) и III класса (амиодарон и соталол) Данные схемы ААП не позволяют абсолютно у всех пациентов контролировать ФП, а убедительных данных и рекомендаций по дальнейшему ведению пациентов при неэффективности монотерапии ААП, сравнительной эффективности и безопасности их комбинаций нет. Это и определило цель нашего исследования

Цель работы: провести сравнительный анализ эффективности Этацизина при комбинированной терапии рецидивирующей фибрилляции предсердий

Основные задачи: 1 Изучить чувствительность сердца к вегетативным влияниям на фоне комбинированной терапией Этацизином с амиодароном, Соталексом, В-аб

2 Оценить изменение вариабельности ритма сердца на фоне комбинированной терапией Этацизином с амиодароном, Соталексом, В-аб

3 Провести сравнительный анализ эффективности монотерапии р-аб, амиодароном, Соталексом и их комбинации с Этацизином у пациентов с персистирующей ФП

4 Изучить безопасность комбинированной терапии Этацизина у пациентов с рецидивирующей ФП

5 Разработать предикторы эффективности Этацизина для удержания СР у пациентов с персистирующей ФП

Научная новизна. Впервые изучена чувствительность сердца к вегетативным влияниям на фоне комбинации 6-адреноблокаторов, Соталекса, амиодарона и Этацизина

Впервые проведена оценка изменения вариабельности ритма сердца при применении комбинации амиодарона, Соталекса, В-адреноблокаторов с Этацизином

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности комбинации В-адреноблокаторов, Соталекса, амиодарона с Этацизином

Впервые изучена безопасность Этацизина в комбинированной терапии фибрилляции предсердий

Впервые разработаны предикторы эффективности комбинации ААП с Этацизином для удержания синусного ритма у пациентов с рецидивирующей фибрилляцией предсердий

Практическая значимость. Предложены качественные и количественные предикторы эффективности комбинированной терапии фибрилляции предсердий Этацизином

Доказана практическая значимость, высокая эффективность и безопасность комбинированной терапии фибрилляции предсердий Положения, выносимые на защиту:

Комбинированная антиаритмическая терапия с использованием Этацизина является более эффективной, чем монотерапия у пациентов с рецидивирующей фибрилляцией предсердий

У пациентов с ранее неэффективной монотерапией фибрилляции предсердий имеется повышенная чувствительность сердца к парасимпатическим влияниям, большая наджелудочковая эктопическая активность, более выраженная ГЛЖ с преобладающим эксцентрическим типом структурно-функциональной модели сердца Добавление Этацизина позволяет улучшить эффективность ААТ у данных пациентов

Показатели наджелудочковой эктопической активности, активности парасимпатической нервной системы, КДР ЛЖ и КДО ЛЖ могут быть использованы для оценки риска развития фибрилляции предсердий и как предикторы эффективности комбинации ААП с Этацизином

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику городского аритмологического центра Кировской городской клинической больницы №1, 2 кардиологического отделения Кировской городской

клинической больницы №1, кардиологического отделения и отделения функциональной диагностики Кировской областной клинической больницы, отделения функциональной диагностики Кировского областного кардиологического диспансера, кардиологического отделения Северной городской клинической больницы, кардиологического отделения Кировской городской клинической больницы №6

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на VI Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ» (С-Петербург, 2004), 1-ом и 2-ом Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2005,2007гг)

По материалам диссертации опубликовано 9 работ Объем и структура диссертации: Диссертация представляет рукопись на русском языке объёмом 118 машинописных страницы и включает 38 таблиц, 11 рисунков Диссертация состоит из введения, трех глав, 1 клинического примера, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 139 литературных источников (23 отечественных и 116 зарубежных)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. В исследование было включено 150 пациентов с рецидивирующей ФП, из них 84 мужчин (56%) и 66 женщин (44%), имеющих на момент назначения препарата CP Пациенты имели как персистирующую, пароксизмальную так и комбинацию этих форм ФП согласно классификации АКК/ААС

Таблица 1

Клиническая характеристика всех пациентов

Параметр Абсолютное значение %

Возраст, г 58,3 ±6,6

Мужской пол 84 56

Женский пол 66 44

Длительность анамнеза ФП, лет 5,99

Частота рецидивов* До 1р/месяц 90 59

Чаще 1р/месяц 62 41

*Редкие (реже 1 раза в месяц) и средней частоты рецидивы (1-3 раза в месяц), частые рецидивы (чаще 1 раза в неделю) и сверхчастые (ежедневные рецидивы, непрерывно-рецидивирующее течение)

Критериями включения являлись

1 Неэффективность ранее назначенных ААП у пациентов с различной частотой и тяжестью ФП.

2 Отсутствие противопоказаний к назначению ААП и антикоагулянтов

Клиническая характеристика пациентов представлена в табл 1 Обследуемые пациенты не принимали препараты с антиаритмической активностью, либо обследование проводилось после 5 периодов полувыведения с момента отмены ААП Коррекция артериальной гипертензии (АГ) проводилась тиазидовыми диуретиками и ингибиторами АПФ

Критериями исключения явились

1 ИБС острый инфаркт миокарда, прогрессирующая стенокардия,

2 Стенокардия напряжения 3-4ФК,

3 Хроническая сердечная недостаточность 4ФК, III стадии,

4 Возраст более 70 лет,

5 Гемодинамически значимые пороки сердца, в тч ревматической этиологии,

6 Гипо- или гипертиреоз,

7 Сахарный диабет (СД) 1 типа, декомпенсированный СД 2 типа,

8 Перманентная ФП,

9 Декомпенсированный синдром слабости синусного узла (СССУ),

10 Атриовентрикулярные блокады 2, 3 степени,

11 Наличие дополнительных пучков проведения,

12 Тяжелая артериальная гипертензия (3 степени повышения АД) Был проведен сравнительный анализ группы монотерапии ААП (т е всех

пациентов, принимавших в виде монотерапии ß-аб, Соталекс и амиодарон) и группы комбинации данных ААП с этацизином для поиска предикторов эффективности этацизина в комбинированной терапии ФП

1-группа, получающая монотерапию ß-аб или Соталексом или амиодароном (ЧСС в покое и при нагрузке в группах Соталекса и амиокордина при необходимости контролировалась ß-аб) и 2 группа, получающая комбинацию 2 ААП ß-аб и Этацизина, или Соталекса и Этацизина, или амиокордина и Этацизина В 2 последних случаях ЧСС покоя (целевая-55-65/мин) также достигалась добавлением селективных ß-аб в соответствующих дозировках Методика назначения ААП проводилась с учётом рекомендаций АКК/ААС (2001,2007гг )

У больных с отсутствием органических заболеваний сердца или их минимальными проявлениями, для начальной антиаритмической терапии применялись ß-аб или Соталекс У пациентов с наличием органического заболевания сердца (ЗСН, ИБС или АГ) для поддержания синусного ритма применялись различные ААП Больным ИБС назначались ß-аб, препаратом выбора при отсутствии СН являлся Соталекс, сочетающий в себе бета-блокирующие свойства и первичное антиаритмическое действие У больных с ГЛЖ (толщина стенки >1,4 см) препаратом выбора назначался амиодарон в связи с его относительной безопасностью по сравнению с другими препаратами При неэффективности вышеуказанных схем ААТ к первому ААП добавлялся Этацизин См рис 1

ААП назначались после всего комплекса обследований В течение не менее 48ч пациенты получали селективный ß-аб (метопролол' Корвитол, производство фирмы BerlinChemie или Эгилок-ретард фирмы Egis) в дозе от 25 до 200мг (в среднем 100мг) или Соталекс (производство фирмы Bristol Myers Squibb в дозе 80-160мг или Этацизин (АО Олайнский химико-фармацевтический завод) в дозе 50-150мг (в среднем 75мг), после чего проводилось повторное суточное мониторирование ЭКГ При назначении амиодарона (Кордарон, производство фирмы Sanofi, или Амиокордин, производство фирмы KRKA) пациенты получали 600-1200мг/сут. препарата до общей дозы 9г под ежедневным контролем ЭКГ (показатели ЧСС, ритма и проводимости, QT интервал) В дальнейшем поддерживающая доза составила 100-200мг/сутки

Естг ля за&хтеванис _«рда»_J

| Нет шли минимальное I

С

| ИБС j

mComwiwn VJ амиод«роясД-»С J

Рис № 1 Методика назначения ААП (Рекомендации АСС/АНА 2001, 2006гг с изменениями)

1 группа (группа монотерапии ФП) составила 85 пациентов (56%) со средним возрастом 57,8±6,7 лет, из них 51 мужчины (58%) и 34 женщины (42%). Длительность анамнеза составляла 7,1 ±4,1 лет, большую часть составляли пациенты с редкими и средней частоты редидивами ФП-58 пациентов (68%), у 27 пациентов имелись частое или непрерывно-рецидивирующее течение ФП, а также сверхчастые пароксизмы ФП (32%) Большую часть этой группы составили пациенты с АГ-58 человек (67%) Среди ассоциированных заболеваний также встречались ИБС (безболевая ишемия миокарда (ББИМ), стенокардия напряжения 1-2 ФК, постинфарктный кардиосклероз (ПИКС)) в сочетании с АГ у 24 пациентов (28%), хроническая сердечная недостаточность (ХСН) 1ФК у 12 пациентов (14%), 2ФК у 71 пациента (84%), ЗФК у 2 пациентов (2%), пациентов с 4 ФК не было включено в исследование, изолированный синдром дисплазии соединительной ткани (СДСТ) у 2 пациентов (2,5%) В 2-х случаях была зафиксирована идиопатическая ФП (2,5%) Синдром дисплазии

соединительной ткани (СДСТ) встречался у 31 пациента (36%), ранние наджелудочковые эктопии, т н «типа Р на Т» (НЖЭ типа Р на Т) встречались у 25 пациентов (29%) Ожирение встретилось у 17 пациентов (20%), нарушение толерантности к углеводам у 1 пациента (1,2%), сахарный диабет 2 типа не был выявлен

2 группу (группа, в дальнейшем получившая комбинацию ААП с Этацизином), составили 65 человек, из них 33 мужчины (51%) и 32 женщины (49%), в возрасте 59±6,2 лет До назначения ААП имелось практически равное число больных, имеющих редкие или средней частоты рецидивы ФП и частые рецидивы или сверхчастые пароксизмы ФП (32 пациент (49%) и 33 пациентов (51%) соответственно), длительность анамнеза ФП составил 4,7±3,9 лет

Пациенты имели следующие ассоциированные заболевания АГ у 52 пациентов (78%), ИБС у 22 пациентов (33%), ИБС в сочетании с АГ у 13 пациентов (19%), ХСН 1ФК у 4 пациентов (6%), 2ФК у 59 пациентов (91%), ЗФК у 2 пациентов (3%), пациенты с 4 ФК не включались в исследование, СДСТ у 23 пациентов (34%), изолированный СДСТ у 1 пациента (1,5%) В 2-х случаях была зафиксирована идиопатическая ФП (3%), ранние наджелудочковые эктопии, т.н «типа Р на Т» встречались у 43 пациентов (64%) Ожирение встретилось у 20 пациентов (31%), нарушение толерантности к углеводам у 3 пациентов (5%), сахарный диабет 2 типа у 2 пациентов (3%)

Таблица 2.

Клиническая характеристика пациентов с монотерапией ААП и их комбинации с Этацизином

Параметр Группа монотерапии (1 группа) Группа комбинированного лечения (2 группа)

Абс значение % Абс значение % Р

Численность 85 65

Возраст 57,8±6,7 59±6,2 0,27

Мужской пол 51 58 34 51 0,247**

Женский пол 34 42 33 49

Длительность анамнеза ФП 7,1 ±4,1 4,7±3,9 0,037

♦Частота рецидивов <1р/месяц 58 68 31 46 0,01**

>1р/месяц 27 32 34 54

♦Пациенты, имеющие редкие (реже 1 раза в месяц) или средней частоты рецидивы (1-3 раза в месяц),

♦Пациенты, имеющие частые рецидивы (чаще 1 раза в неделю) или сверхчастые, т е ежедневные пароксизмы или непрерывно-рецидивирующее течение ФП ♦♦критерий х2

Таблица 2 (продолжение)

Клиническая характеристика пациентов с монотерапией ААП и их комбинации с Этацизином._

Заболевание 1 Группа 2 Группа

Абсолютное значение Абсолютное значение Р

АГ 58 52 0,271**

ИБС 26 22 0,88**

ИБС+АГ 14 13 0,798**

СД 2 типа 0 2 >0,05

НТГ 1 3 >0,05

Ожирение 17 20 >0,05

ХСН 1-2 ФК 83 63 0,289**

ЗФК 2 2

СДСТ 31 23 0,92**

Изолированный СДСТ 2 1 0,835**

Идиопатическая ФП 2 2 0,788**

НЖЭ типа Р на Т 25 43 0,001**

Пациенты обеих групп были сопоставимы по полу (р>0,05), возрасту (р>0,05), частоте встречаемости АГ, ИБС, СДСТ (р>0,05, х2), но пациенты, которым потребовалось добавление Этацизина к первому ААП для адекватного контроля ФП имели большую частоту рецидивирования ФП (р=0,01,х2), меньший анамнез ФП (р=0,037, х2)> достоверно большую встречаемость суправентрикулярных эктопий типа Т (р<0,05, %2).

Все пациенты были обследованы общеклинически и лабораторно Все исследования проводились на синусном ритме

Холтеровское мониторирование ЭКГ проводилось на аппарате МТ-100 фирмы «Schiller» (Швейцария), анализировались записи не менее 18 часов CP (75%) Определяли следующие показатели максимальную и минимальную частоту сердечных сокращений (ЧСС), амплитуду ЧСС, как разницу максимальной и минимальной ЧСС, среднюю ЧСС за сутки, циркадный индекс (ЦИ) (отношение ЧСС ср дневной к ЧСС ср ночной), количество НЖЭ (наджелудочковых эктопий) за сутки, а также за ночной и дневной период, количество ЖЭ (желудочковых эктопий), временные показатели вариабельности ритма сердца (ВРС) за сутки, дневной, ночной период, среднее от всех интервалов NN-средн NN (мс), стандартное отклонение всех интервалов NN за весь рассматриваемый период (SDNN), стандартное отклонение от среднего значения интервалов NN в очередных 5-минутных фрагментах-SDANN, средняя 5-минутных стандартных отклонений NN-интервалов, вычисленных за 24 часа-SDNN index, (мс), корень квадратный средней суммы квадратов разниц между очередными интервалами NN-rMSSD, мс, количество случаев, в которых разница между последовательными NN-интервалами превышает IOOmc-NNIOO, процент

разниц между очередными интервалами NN, превышающих ЮОмс-pNNlOO, % Ночной период рассматривали как промежуток времени с 22 00 до 7 00 утра ХМ ЭКГ проводилось исходно, когда пациенты не принимали ААП, и после назначения ААП- через 48 часов после полного насыщения амиодароном до дозы 9000мг (на фоне приема поддерживающей дозы 100-200мг и в сочетании с БАБ), либо после добавления Этацизина у пациентов 2 группы

Чреспищеводное электрофизиологическое исследование (ЧП ЭФИ) проводилось на оборудовании фирмы «Astrocard», используя многополюсные электроды ПЭДСП-2 г Каменец-Подольск ЧП ЭФИ проводили по стандартной методике, определяли следующие показатели

Исходную ЧСС - ЧСС исх., время восстановления функции синусного узла - ВВФСУ (мс), корригированное время восстановления функции синусного узла - КВВФСУ, (мс), эффективный рефрактерный период AB соединения - ЭРП ABC (мс), точку Венкебаха - ТВ (импУмин) Все показатели вычислялись дважды на исходном фоне и после полной фармаковегетативной блокады сердца (ФВБС) по методике Jose A D 1966г (Обзидан в/в струйно медленно в дозе 0,2мг/кг, но не более 15мг, затем в/в струйно атропин 0,03мг/кг массы тела, но не более Змг) После окончания введения определяли ЧСС, которую обозначали как IHR (intrinsic heart rate) Показатели после ФВБС обозначались "o"-observed

Определялись показатели, соответствующие исходному фону Динамика показателей от исходной величины определялась по формуле

Хаап~Хисх

В дальнейшем индексом «исх» обозначались показатели,

определенные на исходном фоне, индексом «ААП»-показатели, полученные на фоне приема ААП, индексом «Д»-показатели, отражающие динамику изменений данного параметра от исходной величины

Эхокардиоскопическое исследование проводилось на аппарате Aloka SSD 1100 «Flexus» с использованием механического секторного датчика 2,0 МГц Использовались стандартные позиции в М- и B-модальных режимах по стандартной методике Оценивались следующие показатели

1 Переднезадний размер левого предсердий (ЛП),мм;

2 Диастолическая и систолическая толщина задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖд и ЗСЛЖс соответственно) и межжелудочковй перегородки (МЖПд и МЖПс), мм,

3 Конечный систолический (КСР ЛЖ) и диастолический (КДР ЛЖ) размер левого желудочка, мм;

4 Конечный систолический (КСО ЛЖ) и диастолический (КДО ЛЖ) объем левого желудочка по формуле Teicholz LE et al, мл,

5 Относительная толщина стенок (ОТС) по формуле ЗСЛЖд+МЖПд/КДР ЛЖ,

6 Ударный объем по формуле КДО-КСО, мл,

7 Фракция выброса (ФВ ЛЖ) по формуле Teicholz LE et al, %,

8 Масса миокарда ЛЖ по формуле R В Devereux et al ,г;

9 Индекс массы миокарда ЛЖ (ИММ ЛЖ) (г/м2) по формуле ММЛЖ/S, где S-площадь тела, вычисленная по номограмме роста и веса,

10 Время изоволюмического расслабления (ВИРЛЖ), мсек,

11 Характеристики трансмитрального кровотока в четырехкамерной апикальной позиции по методу Допплера

-Скорость в мсек раннего наполнения ЛЖ (VE, от английского Velocity of peak Е), скорость наполнения ЛЖ в фазу систолы ЛП (VA) и их соотношение (VE/VA),

-Время замедления кровотока фазы раннего наполнения ЛЖ (DTE от английского Deceleration Time), мс.

12 Оценивалась также степень трансмитральной, транстрикуспидальной и аортальной, легочной регургитации (Per-1,2,3,4 степени)

Исходная группа

(Общеклииическяй минимум ХМ_ЭКГ ЭХО-КС)_

Группа монотерапии

(В-аб, Согалекс, амиодарон) ÍXM-ЭКГ контроль!

Группа комбинации ААП с этащпином (ХМ-ЭКГ)

Наблюдение б месяцев-коитроль эффективности

Рис 2 Дизайн исследования

Наблюдение за пациентами после назначения ААП проводилось в течение 6 месяцев Антиаритмическая терапия (ААТ) считалась эффективной при отсутствии рецидивов (то есть потребности введения «чистого» ААП) ФП в течение 1 месяца и более Данная длительность удержания СР, по нашему мнению, достаточна для оценки эффективности ААП, тк соответствует редкому рецидивированию ФП. Критерии смены ААП' учащение рецидивов и/или клинически значимых (субъективно, ощущаемых) пароксизмов ФП чаще 1 раза в месяц, появление побочных и/или проаритмогенных эффектов препарата Назначение комбинации ААП с этацизином происходило при обращении пациента в городской аритмологический центр г.Кирова по поводу рецидива/рецидивов ФП и/или учащения пароксизмов ФП в любое время пока пациент находился во временных рамках исследования (б месяцев) либо активно вызывался по истечению этого срока для оценки эффективности препаратов (см рис №2)

Статистическая обработка материала. Все показатели представлены в виде среднего ± одно стандартное отклонение (М ± с) При оценке

значимости различий между 2 группами количественных показателей применяли 2 тип критерия Стъюдента для равных дисперсий и 3 тип для двухвыборочного теста с неравными дисперсиями, а также 1 тип при оценке значимости различий между показателями одной группы, полученными при динамическом наблюдении Для анализа вероятности равенства дисперсий использовали F-тест При сравнении 3 исследуемых групп применяли однофакторный дисперсионный анализ и при отвержении нулевой гипотезы для анализа различий между 3 группами использовали критерий Стъюдента с поправкой Бонферрони для равных дисперсий и Ньюмена-Кейлса для теста с неравными дисперсиями Для выявления существующих различий по порядковыми признакам использовали непараметрический критерий Манна-Уитни, а также х-квадрат (%2) с поправкой Йетса и критерий Фишера для качественных признаков При р < 0,05 различия считались статистически значимыми Учитывая, что критерий Стьюдента не может служить показателем диагностической эффективности теста, тк на его величину оказывает влияние размер исследовательской выборки, то при оценке результатов диагностического теста у конкретного пациента определяли операционные характеристики теста, позволяющие оценить вероятность ошибок I (ложноположительные) и И (ложноотрицательные) типов Для определения эффективности теста рассчитывали его чувствительность (sensitivity, Se) и специфичность (specificity, Sp) Если тест давал количественный результат, то определяли величину, отклонение от которой считается достаточным основанием для альтернативной оценки Эта величина является диагностическим критерием и носит название точки разделения (TP) Для оценки вероятности совпадения показателя, классифицируемого, как патологический с заболеванием, рассчитывали прогностическую ценность положительного результата (predictive value positive, PVP) Также использовали альтернативный параметр -прогностическую ценность отрицательного результата (predictive value negative, PVN) вероятность, с которой лицо, классифицируемое диагностическим тестом, как здоровое, действительно не страдает данным заболеванием Индекс диагностической эффективности (ИДЭ) представляет долю истинных результатов в общем количестве исследований

Доля личного участия в исследовании составила 75%.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. ОБСУЖДЕНИЕ.

Сравнительный анализ эффективности монотерапии ААП и их комбинации с Этацизином.

Удержание CP в группе монотерапии ААП составила 8±7,5 недель против 15,2±9,2 недель в группе комбинированного лечения (р<0,001, Манна-Уитни)

Таблица 3.

Эффективность удержания CP у пациентов с моно- и комбинированной терапией ФП___

Группы сравнения Удержание СР (в неделях) Р

Группа монотерапии 8±7,5 р<0,001, (критерий Манна-Уитни)

Группа комбинированного лечения 15,2±9,2

Учитывая конечную точку эффективности ААП в 1 месяц, которую мы считаем достаточной для того чтобы считать действие ААП как эффективного, мы выделили из общего числа пациентов, тех кто достиг в удержании СР этого параметра В группе монотерапии удержание СР составило 10,7±7,3 недель против 17±8,1 недель в группе комбинированного лечения (р<0,001, Манна-Уитни) Всего удержали СР в течение 1 месяца и более в 1 группе 61 пациент из 85 (72%), во 2 группе 56 пациентов из 65 (85%)

В табл 4 представлены результаты удержания СР в обеих группах

Таблица 4

Эффективность удержания СР у пациентов с моно- и комбинированной терапией ФП и сохранивших СР более 1 месяца _

Группы сравнения Удержание СР (в неделях) Р

Группа монотерапии 10,7±7,3 р<0,001, (критерий Манна-Уитни

Группа комбинированного лечения 17±8,1

Анализировались показатели суточного мониторирования ЭКГ полученные на исходном фоне (без ААП)

На исходном фоне были выявлены значимые различия между показателями активности парасимпатической (ПНС) В группе комбинированного лечения было выявлено значимое повышение активности ПНС в виде повышения показателей гМЗЗЭ как в дневное, ночное время, так и в общем за сутки (соответственно в 1 и 2 группах, гМБвЦд 33,4±27,4 и 57,1±37,5, р=0,007, гМБББн 42±41,4 и 60,7±30,9, р=0,03, гМЗББв 37,5±31,7 и 61,8±34,6, р=0,002), а также показателей КШООн (642,7±1517,7 и 1618±2092 соответственно, р=0,04) и рМШООв (в 1 группе 1,8±4,5 и во 2 группе 4,1±5,3, р=0,04) В показателях минимальной и максимальной ЧСС, средней ЧСС за сутки, и активности симпатической нервной системы(СНС) достоверной разницы не было получено. В группе пациентов, которым в дальнейшем была назначена комбинация ААП с Этацизином имела значимые различия по наджелудочковой эктопической активности (344,4±1658,4 в 1 группе против 573,4±891 во 2 группе (р=0,004, критерий Манна-Уитни), причем как

наджелудочковых эктопий, зарегистрированных в дневное время (НЖЭд), так и в ночное время (НЖЭн), что составило соответственно 256±1270,7 против 339,3±470,9 для НЖЭд (р=0,015, критерий Манна-Уитни) и 139,6±534,2 против 269,4±448,3 для НЖЭн (р<0,001, критерий Манна-Уитни) Напротив не наблюдалось значимых различий в количестве желудочковых эктопий, в группе комбинированного лечения 114,9±205,1 против группы монотерапии 117±568,1, р=0,173,( критерий Манна-Уитни) При анализе фибрилляторной активности, полученной по данным ХМ-ЭКГ было выявлено значимое преобладание количества эпизодов ФП на исходном фоне в группе пациентов, которые требуют комбинированного лечения ФП, (р=0,001, критерий %2)

При анализе данных суточного мониторирования ЭКГ на фоне приема ААП было выявлено значимо более выраженное снижение макс ЧСС (94,4±15,2) в группе комбинированного лечения против 108,8±18,4 в группе монотерапии, одновременно достоверной разницы между показателями мин ЧСС, ср ЧСС и уровню эктопической активности получено не было (р>0,05)

При анализе влияния ААП в группах на активность СНС и ПНС была выявлена значимая разница в подавлении общей ВРС и активности СНС, что проявлялось в более низких показателях циркадного индекса (1,1±0,8 против 1,14±0,1) в группе комбинированного лечения и монотерапии, снижения SDNN/д , SDNN/н, SDNN/b, SDANN/д, SDANN/h, SDANN/b (p<0,05) при отсутствии значимой разницы в подавлении функции ПНС Следует отметить, что показатели активности ПНС тем не менее были несколько повышены по сравнению с нормой в обеих группах

В динамике на фоне приема ААП значимые отличия были выявлены в разнице снижения показателя SDNNi/в, отвечающего за общую вариабельность сердечного ритма (снижение составило соответственно в группе монотерапии -2,37±26,53 и в группе комбинированного лечения -0,7±14, р=0,03) и rMSSD/д, отвечающего за активность ПНС ( в 1 группе 9,49±48,2 и во 2 группе 2,9±30, р=0,01)

При анализе электрофизиологических показателей (по данным ЧП-ЭФИ) была выявлена легкая органическая дисфункция синусного узла (ОДСУ) Преобладала ОДСУ в группе пациентов, получающих комбинацию ААП (КВВФСУо соответственно в группе комбинации ААП 474,5± 157,3 мс и в группе монотерапии 397,5±141,5мс, р=0 018), которая выявлялась только на ФВБС, тк данные функции синусного узла на исходном фоне не показали отклонений от нормы (КВВФСУ=434±264 мс и 355±118 мс соответственно).

Функция атриовентрикулярного соединения на исходном фоне и на ФВБС была в нормальных пределах, хотя на исходном фоне была выявлена

значимая разница с более низкими показателями в группе комбинированного лечения (153,7±27,6 против 168±23 в группе монотерапии, р=0,005) По остальным показателям достоверных различий по группам зарегистрировано не было

Проводился анализ данных ЭХО-КС исследования, который показал значимое преобладание эксцентрического типа модели сердца в группе комбинированного лечения, в частности большие показатели КДР ЛЖ (соответственно для 1 и 2 групп-46,9±4,8мм и 50±5,6мм, р=0,003), КСР ЛЖ (30±3,бмм в 1 группе против 32,7±5,7мм во 2 группе, р=0,005), КДО ЛЖ (103,3±25,2 против 123,3±25,2, р=0,006), КСО ЛЖ (35,8±10,5 против 47,9±24,9, р=0,006), меньшие показатели ОТС (0,51±0,08 против 0,45±0,07, р<0,001), большая степень регургитации на атриовентрикулярных клапанах (р=0,001, критерий Манна-Уитни), с одновременной значимо большей массой миокарда ЛЖ у этих пациентов (ИММЛЖ в 1 группе 126,4±20,1 и во 2 группе 140,8±31,3,р=0,01) Следует отметить, что значимой разницы в показателе ММЛЖ в обеих группах не было выявлено, хотя с другой стороны показатель площади тела также не показал значимой разницы Из этого следует, что индексированный показатель можно использовать в качестве статистически верного критерия значимости различий между группами

Была выявлена более выраженная диастолическая дисфункция ЛЖ у пациентов во 2 группе, что выражалось в достоверно меньших показателях времени изоволюмического расслабления в этой группе (97,3±20,5мс) против 115±30,3мс, р=0,002 в группе монотерапии. Показатели систолической функции ЛЖ (ФВ ЛЖ), а также размеры ЛП, правых отделов сердца не имели значимых различий в обеих группах

Анализ диагностической эффективности предикторов удержания СР в течение 6 месяцев у пациентов с рецидивирующей ФП.

Для изучения предикторов эффективности комбинированного лечения Этацизином был проведен анализ диагностической эффективности параметров ВРС и ЭХО-КС, показавших статистически значимые различия в группах сравнения

За наиболее значимый параметр диагностической эффективности тестов была выбрана чувствительность, т к по нашему мнению удержание СР более значимо, чем неназначение ААП, и как следствие рецидивирование ФП Оценивались следующие параметры, результаты ХМ-ЭКГ на исходном фоне, как то НЖЭ за сутки, в ночное и в дневное время, показатели ВРС (гМББО в дневное, ночное время и за сутки, ЫШООн, рЛШООв) и на фоне приема ААП (80№4 в ночное время и за сутки, ЭВАМЫв, ЗБАКЫн, ЭОАШд), ЭХО-КС КДР ЛЖ, КСР ЛЖ, КДО ЛЖ, КСО ЛЖ, ИМММ ЛЖ, ОТС, ВИРЛЖ Остальные параметры не оценивались, т к не имели

значимых различий между сравниваемыми группами Результаты анализа представлены в таблице 9

Из всех параметров были отобраны те, что имели чувствительность более 0,7 и специфичность не менее 0,5 В связи с низкими (менее 50%) показателями чувствительности и специфичности параметры, отражающие общую ВРС и активность СНС на фоне приема ААП далее не анализировались (табл 5)

При оценке кумулятивной диагностической эффективности в прогнозировании удержания СР при применении комбинированной ААТ с Этацизином были установлены чувствительность >75%, а также проанализированы показатели с максимальной диагностической эффективностью тестов

Таблица 5

Результаты анализа диагностической эффективности параметров ВРС

и ЭХОКС

Показатель ТР Эе Бр идэ ОР Р

НЖЭ >50 0,79 0,5 58,44 2,56 0,004*

НЖЭд >20 0,75 0,45 54,8 1,9 0,015*

НЖЭн >19 0,79 0,4 54,6 1,9 <0,001*

гШвОв >35 0,79 0,61 67,1 3,5 0,002

гМЗБОд >30 0,83 0,53 44,4 2 0,007

гМ88Эн >34 0,83 0,64 58,5 5,7 0,03

ШЮОн >239 0,73 0,54 59,3 2,4 0,04

1 ООв >0,83 0,78 0,63 67,1 3,8 0,04

БОЫМНААП >61,3 0,6 0,24 41 0,7 0,01

8В№4ВААП >112 0,46 0,55 50,5 1,02 0,04

80АМЫВаа[1 >81 0,62 0,47 48,2 1,04 0,004

БОАМЫНААГ >72,6 0,62 0,22 41,1 0,7 0,01

ЗБАЫЫдааг >85,2 0,51 0,33 50 0,96 0,04

КДР лж >47 0,7 0,51 59,2 1,9 0,003

КСРЛЖ >27,8 0,76 0,46 60,1 1,7 0,005

кдо лж >124,7 0,75 0,50 59,8 1,9 0,001

ксо лж >33 0,73 0,51 60,4 1,8 0,006

иммлж >126 0,62 0,63 62,9 1,8 0,01

ВИРЛЖ <98 0,67 0,56 51 1,3 0,002

отс <0,45 0,6 0,6 39,5 1,5 0,0001

♦-критерий Манна-Уитни

Таблица 6

Ранжирование показателей по чувствительности

Показатель ТР Бе эр РУР РУЛ идэ ОР Р

КДОЛЖ >124,7 0,75 0,50 0,52 0,72 59,8 1,9 0,001

ШЮОн >239 0,73 0,54 0,37 0,84 59,3 2,4 0,04

КДРЛЖ >47 0,7 0,51 0,56 0,7 59,2 1,9 0,003

гМ^Бн >34 0,83 0,64 0,4 0,93 58,5 5,7 0,03

гМвБОд >30 0,83 0,53 0,33 0,83 44,4 2 0,007

гМБЗОв >35 0,79 0,61 0,5 0,86 67,1 3,5 0,002

НЖЭ >50 0,79 0,5 0,41 0,84 58,44 2,56 0,004*

рШЮОв >0,83 0,78 0,63 0,45 0,88 67,1 3,8 0,04

Таблица 7.

Кумулятивная диагностическая эффективность параметров ВРС и ЭХО-КС.

Показатель 8е Эр РУР РУИ ОР идэ Р(х')

НЖЭ>50, гМ88Б/н>34 0 83 0 56 0 53 0 85 35 66 <0,001

НЖЭ>50, гМ8БО/в>35 0 81 0 56 0 52 0 83 3 03 64 95 <0,001

НЖЭ>50, р№П00/в>0 83 081 0 74 0 64 0 87 48 76.3 <0,001

гМ88Б/в>35, р№П00/в>0 83, КДР ЛЖ>47 0 76 0.75 0.65 0 84 4 75 5 <0,001

НЖЭ>50, гМ88В/н>34, КДР ЛЖ>47 0 68 0 82 0.69 0 81 3 6 76 5 <0,001

НЖЭ>50, гМ88Б/в>35, КДРЛЖ>47 0 68 0 82 0.69 0 81 36 76 5 <0,001

НЖЭ>50, гМ88Б/в>35, КДОЛЖ>124 7 0 57 0.9 0 78 0 77 3 5 77 6 <0,001

НЖЭ>50, гМ88Б/н>34, КДО ЛЖ>124 7 0 54 0.9 0 77 0 76 33 76 5 <0,001

гМБ80/в>35, рШ100/в>0 83, КДО ЛЖ>124 7 0,62 0,9 0,79 0,8 3,9 79,6 <0,001

Таким образом, пациенты с рецидивирующей ФП, требующие добавление Этацизина к первому ААП (в данном случае р-аб, Соталекс, амиодарон) в качестве комбинированного лечения достоверно чаще обладают эксцентрическим типом ремоделирования ЛЖ, а значит большей степенью нарушения внутрисердечной гемодинамики, что проявляется в частности более выраженной регургитацией на АВ клапанах, большей эктопической наджелудочковой активностью по-сравнению с пациентами, которые получали монотерапию ААП Данные пациенты уже по исходным характеристикам течения ФП значимо различаются пациенты группы комбинированного лечения имеют меньшую длительность анамнеза ФП (т е. значимо худший эффект от предыдущей монотерапией различными ААП), большей частотой рецидивирования, как без антиаритмических препаратов, так и на фоне их приема На исходном фоне были выявлены значимые различия между показателями активности парасимпатической (ПНС) В группе комбинированного лечения было выявлено значимое повышение активности ПНС в виде повышения показателей гМввО как в дневное, ночное время, так и в общем за сутки, а также показателей ЫШООн и рЫШООв В показателях минимальной и максимальной ЧСС, средней ЧСС за сутки, и активности симпатической нервной системы (СНС) достоверной разницы не было получено В группе пациентов, которым в дальнейшем была назначена комбинация ААП с Этацизином, была выявлена большая наджелудочковая эктопическая активность без приема ААП, причем как в дневное, так и в ночное время

В динамике на фоне приема ААП значимые отличия были выявлены в разнице снижения показателя БОММ/в, отвечающего за общую вариабельность сердечного ритма, а также большую степень подавления активности ПНС ( снижение показателя гМББВ) Все это потребовало назначения дополнительного ААП (Этацизина), что в итоге привело к достоверно более длительному удержанию СР в этой группе Для изучения предикторов эффективности комбинированного лечения Этацизином был проведен анализ диагностической эффективности параметров ВРС и ЭХО-КС, показавших статистически достоверные различия в группах сравнения За превалирующий критерий была выбрана чувствительность Максимальной чувствительностью обладали критерии гМвБО в дневное, ночное время и за сутки, ЫЖООн, рМШООв, КДР ЛЖ, КДО ЛЖ При расчете кумулятивных показателей максимальной чувствительностью обладает сочетание НЖЭ за сутки (ТР>50) и гМ880/н>34, максимальной диагностической эффективностью сочетание КДО ЛЖ (ТР> 124,7), гМББО/в (ТР>35), р№Ш0/в (ТР>0 83)

Таблица 8

Основные осложнения применения монотерапии ААП и их комбинации с Этацизином (срок наблюдения 6 месяцев.)

Осложнения Группа Группа р

монотерапии комбинации

ААП ААП

Летальность 0 0 -

АВ блокада 1 ст 5 8 >0,05

АВ блокада 2 ст 1 1 >0,05

Синусная брадикардия 1 6 >0,05

Неврологические 0 3 >0,05

проявления

ЖЕСТ расстройства 0 0 >0,05

Безопасность применения комбинированной терапии с использованием Этацизина.

При сравнении побочных, проаритмогенных эффектов Этацизина при добавлении его к базовому препарату не было зарегистрировано за срок наблюдения 6 месяцев ни 1 случая летального исхода или серьезного жизнеугрожающего осложнения Наиболее часто выявляемое проявление терапии Этацизином это появление некритической (Р<3 до ЗООмс) атриовентрикулярной блокады 1 степени на ЭКГ или усугубление уже присутствующей у пациента ранее, преходящей или постоянной АВ блокады 1 степени, реже 2 степени 1 и 2 типов (клинически не значимой)

ВЫВОДЫ

1 У пациентов с рефрактерной к монотерапии ААП фибрилляции предсердий и требующих комбинации их с Этацизином имеет место повышенная чувствительность сердца к парасимпатическим влияниям в сочетании с высокой наджелудочковой эктопической активностью при сохраненной симпатической активности

2 Этацизин, проявляя свойства препарата 1С класса, при комбинированной терапии снижает чувствительность сердца к влияниям парасимпатической нервной системы, что приводит к большей эффективности терапии фибрилляции предсердий

3 Пациенты группы комбинированного лечения обладают чаще эксцентрическим типом гипертрофии миокарда левого желудочка при сохранной геометрии предсердий, более выраженной относительной недостаточностью атриовентрикулярных клапанов и диастолической дисфункцией

4 Временные показатели ритма сердца, в частности характеризующие парасимпатическую нервную систему, наджелудочковая активность

имеют максимальную чувствительность в качестве предикторов эффективности Этацизина в комбинированной терапии фибрилляции предсердий, максимальной диагностической эффективностью обладает комбинация показателей активности парасимпатической нервной системы и конечно-диастолического объема левого желудочка

5 Комбинированное лечение с использованием Этацизина является безопасным средством лечения пациентов с рефрактерной к монотерапией ААП рецидивирующей фибрилляцией предсердий

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В программу обследования пациентов с рецидивирующей ФП

целесообразно включить Холтеровское мониторирование ЭКГ с

анализом вариабельности ритма сердца и ЭХО-КС с оценкой в допплеровском режиме

2 У пациентов с частыми рецидивами и/или пароксизмами фибрилляции предсердий риск рецидивирования фибрилляции предсердий возрастает при НЖЭ более 50/сутки и показателе гМЗБШза ночь более 34мс или КДО ЛЖ более 124,7мл, гМББШза сутки более 35мс, рЫЫЮО за сутки более 0,83

3. Пациентам с частыми рецидивами и/или пароксизмами фибрилляции предсердий при НЖЭ более 50/сутки и показателе гМБЗЕУза ночь более 34мс или КДО ЛЖ более 124,7мл, гМ^Б/за сутки более 35мс, р№4100 за сутки более 0,83 требуется применение комбинированной терапии антиаритмическим препаратом с Этацизином

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Предикторы эффективности нибентана в купировании остро возникшей фибрилляции предсердий //Материалы 1 Всероссийского съезда аритмологов. - Тез докл. -Москва, 2005 - с 146 (соавт Чапурных А В., Завалин А В, Соловьёв О В )

2 Сравнительная эффективность нибентана и электрической кардиоверсии у пациентов с хронической фибрилляции предсердий //Анналы Аритмологии, 2005-2, с 126 (соавт Ефремов д! Н, Чапурных А В, Мочалова О В, Онучина Е Л, Завалин А.В, Соловьёв О В )

3 Эффективность нибентана в купировании трепетания предсердий. //VII Международный славянский конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ-2006» -Тез докл.-С-Петербург, 2006 Вестник Аритмологии, 2006, Прилож А, с 39 (соавт Чапурных А В , Завалин А В, Соловьев О В)

4 Влияние структурно-функциональной модели сердца на эффективность нибентана в купировании острой фибрилляции предсердии // VII Международный славянский конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ-2006» -Тез докл -С-Петербург, 2006 Вестник Аритмологии, 2006, Прилож А, с 43 (соавт Чапурных А В, Мочалова О В , Завалин А В , Соловьёв О В , Ефремов Д Н )

5 Факторы, влияющие на время конверсии острой фибрилляции предсердий при применении нибентана //Материалы II Всероссийского съезда аритмологов - Тез докл Москва, 2007, с. 10 (соавт Чапурных А В , Завалин А В , Соловьёв О В )

6 Особенности структурно-функциональной модели сердца у пациентов с рецидивирующей фибрилляцией предсердий на фоне монотерапии соталексом и его комбинации с этацизином //Материалы II Всероссийского съезда аритмологов - Тез докл Москва, 2007 (соавт Чапурных А В , Завалин А В , Соловьёв О В )

7 Этацизин в удержании синусного ритма у пациентов с рецидивирующей фибрилляцией предсердий, рефрактерной к терапии кордароном // VII Международный славянский конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ-2006» -Тез докл -С-Петербург, 2006 Вестник Аритмологии, 2006, Прилож А, с 44 (соавт. Чапурных А В , Завалин А В , Соловьёв О В )

8 Показатели вариабельности ритма сердца у пациентов с рецидивирующей фибрилляцией предсердий на фоне монотерапии соталексом и его комбинации с этацизином //Материалы II Всероссийского съезда аритмологов. - Тез. докл Москва, 2007, с 110 (соавт Чапурных А В , Завалин А В , Соловьёв О В )

9 Нибентан в купировании остро возникшей фибрилляции предсердий риск или польза?// Терапевтический архив, 2007-10 (соавт А. В Чапурных, О В Соловьев, А В. Завалин, Д. Н Ефремов)

ПАВЛОВ ЕВГЕНИЙ ГЕННАДЬЕВИЧ

ЭТАЦИЗИН В КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Отпечатано в типографии Кировской ГМА г Киров, ул К Маркса, 112 Заказ 422 Тираж 100 экз

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Фибрилляция предсердий (ФП) - наиболее часто встречающаяся в клинической практике разновидность аритмий, составляющая приблизительно 1/3 госпитализаций по поводу нарушений сердечного ритма. Подсчитано, что 2,2 миллиона американцев страдают пароксизмальной или постоянной формами ФП [25,84]. Большая часть данных относительно эпидемиологии, прогноза и качества жизни при ФП получена в Северной Америке и Западной Европе. Частота распространенности ФП по приблизительным подсчетам составляет 0,4% от общей популяции и с возрастом увеличивается [109]. Популяционные исследования выявили, что распространенность заболевания составляет менее 1 % у больных моложе 60 лет и более 6% у больных старше 60 лет [39] [рис. 1.1.]

10 п

-Фремингем CHS муж. ■CHS жен.

50-59 лет

60-69 лет

Рисунок 1.1. Распространенность ФП по данным двух американских кардиологических исследований. Фремингем - Фремингемское кардиологическое исследование [39], CHS - исследование состояния сердечнососудистой системы [39]

Распространенность с поправкой на возраст выше у мужчин [94]. В некоторых исследованиях, тем не менее, наблюдалась более высокая частота изолированной ФП - более 30% [106,124}. Чаще всего ФП встречалась у пациентов с застойной сердечной недостаточностью (СН) или клапанными пороками сердца, с увеличением выраженности симптомов этих заболеваний тяжесть ФП также возрастала [табл.1 Л].

Таблица 1.1.

Распространенность ФП у больных с сердечной недостаточностью

Основной класс NYHA Распространенность ФП, % Исследование, год

I 4 SOLVD-prevention (1992)

II-III 10-26 SOLVD-treatment (1991) CHF-STAT (1995) MERIT-HF (1999) Diamond (1999)

III-IV 20-29 Middlekauf (1991) Stevenson (1996) GESICA (1994)

IV 50 CONSENSUS (1987)

Смертность среди пациентов с ФП приблизительно в 2 раза выше, чем у больных с синусным ритмом и взаимосвязана со степенью тяжести основного заболевания сердца. Это определяет необходимость прогнозирования риска развития ФП, а также подбор эффективной ААТ для удержания СР.

Но и при использовании различных антиаритмических препаратов разных групп не удается полностью контролировать СР. Американской коллегий кардиологов и Американской ассоциаций сердца (АКК/ААС) в 2001г. [25] были рекомендованы всего 2 оптимальных пероральных режима профилактики ФП: 1) постоянная поддерживающая терапия малыми дозами кордарона; 2) сочетанная терапия малыми дозами бета-адреноблокаторов (6-аб) и ингибиторов АПФ. Новые рекомендации (АКК/ААС) от 2006г. [26] предполагают в виде 1 линии поддерживающей терапии ФП препараты 1С 7 класса (пропафенон) и III класса (амиодарон и соталол). Данные схемы ААП не позволяют абсолютно у всех пациентов контролировать ФП, а убедительных данных и рекомендаций по дальнейшему ведению пациентов при неэффективности монотерапии ААП, сравнительной эффективности и безопасности их комбинаций нет. Это и определило цель нашего исследования.

Цель. Провести сравнительный анализ эффективности Этацизина при комбинированной терапии рецидивирующей фибрилляции предсердий.

Основные задачи.

Изучить чувствительность сердца к вегетативным влияниям на фоне комбинированной терапией Этацизином с амиодароном, Соталексом, В-аб.

Оценить изменение вариабельности ритма сердца на фоне комбинированной терапией Этацизином с амиодароном, Соталексом, В-аб.

Провести сравнительный анализ эффективности монотерапии Р-аб, амиодароном, Соталексом и их комбинации с Этацизином у пациентов с персистирующей ФП.

Изучить безопасность комбинированной терапии Этацизина у пациентов с рецидивирующей ФП.

Разработать предикторы эффективности Этацизина для удержания СР у пациентов с персистирующей ФП.

Научная новизна.

Впервые изучена чувствительность сердца к вегетативным влияниям на фоне комбинации В-адреноблокаторов, Соталекса, амиодарона и Этацизина.

Впервые проведена оценка изменения вариабельности ритма сердца при применении комбинации амиодарона, Соталекса, Б-адреноблокаторов с Этацизином.

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности комбинации 13-адреноблокаторов, Соталекса, амиодарона с Этацизином.

Впервые изучена безопасность Этацизина в комбинированной терапии фибрилляции предсердий.

Впервые разработаны предикторы эффективности комбинации ААП с Этацизином для удержания синусного ритма у пациентов с рецидивирующей фибрилляцией предсердий.

Практическая значимость.

Предложены качественные и количественные предикторы эффективности комбинированной терапии фибрилляции предсердий Этацизином.

Доказана практическая значимость, высокая эффективность и безопасность комбинированной терапии фибрилляции предсердий.

Положения, выносимые на защиту.

Комбинированная антиаритмическая терапия с использованием Этацизина является более эффективной, чем монотерапия у пациентов с рецидивирующей фибрилляцией предсердий.

У пациентов с ранее неэффективной монотерапией фибрилляции предсердий имеется повышенная чувствительность сердца к парасимпатическим влияниям, большая наджелудочковая эктопическая активность, более выраженная ГЛЖ с преобладающим эксцентрическим типом структурно-функциональной модели сердца. Добавление Этацизина позволяет улучшить эффективность ААТ у данных пациентов.

Показатели наджелудочковой эктопической активности, активности парасимпатической нервной системы, КДР ЛЖ и КДО ЛЖ могут быть использованы для оценки риска развития фибрилляции предсердий и как предикторы эффективности комбинации ААП с Этацизином.

Внедрение в практику.

Результаты работы внедрены в практику городского аритмологического центра Кировской городской клинической больницы №1,2 кардиологического отделения Кировской городской клинической больницы №1, кардиологического отделения и отделения функциональной диагностики Кировской областной клинической больницы, отделения функциональной диагностики Кировского областного кардиологического диспансера, кардиологического отделения Северной городской клинической больницы, кардиологического отделения Кировской городской клинической больницы №6.

Апробация работы и публикации.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на VI Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ» (С-Петербург, 2004), 1-ом и 2-ом Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2005, 2007гг).

По материалам диссертации опубликовано 10 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация представляет рукопись на русском языке объёмом 118 машинописных страницы и включает 38 таблиц,. 11 рисунков. Диссертация состоит из введения, трех глав, в т.ч. 1 главы собственных наблюдений, 1 клинического примера, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 139 литературных источников (23 отечественных и 116 зарубежных).

Выводы

1. У пациентов, с рефрактерной к монотерапии ААП, фибрилляции предсердий и требующих комбинации их с Этацизином, имеет место повышенная чувствительность сердца к парасимпатическим влияниям в сочетании с высокой наджелудочковой эктопической активностью при сохраненной симпатической активности.

2. Этацизин, проявляя свойства препарата 1С класса, при комбинированной терапии снижает чувствительность сердца к влияниям парасимпатической нервной системы, что приводит .к большей эффективности терапии фибрилляции предсердий.

3. Пациенты группы комбинированного лечения чаще обладают эксцентрическим типом гипертрофии миокарда левого желудочка при относительно сохранной геометрии предсердий, более выраженной относительной недостаточности атриовентрикулярных клапанов и диастолической дисфункцией.

4. Временные показатели ритма сердца, в частности, характеризующие парасимпатическую нервную систему, наджелудочковая эктопическая активность имеют максимальную чувствительность в качестве предикторов эффективности Этацизина в комбинированной терапии фибрилляции предсердий. Максимальной диагностической эффективностью обладает комбинация показателей активности. парасимпатической нервной системы и конечно-диастолического объема левого желудочка.

5. Комбинированное лечение с использованием Этацизина является безопасным средством лечения пациентов с рефрактерной к монотерапии ААП рецидивирующей фибрилляцией предсердий.

Практические рекомендации

1. В программу обследования пациентов с рецидивирующей ФП целесообразно включить Холтеровское мониторирование ЭКГ с анализом вариабельности ритма сердца и ЭХО-КС с оценкой в допплеровском режиме.

2. У пациентов с частыми рецидивами и/или пароксизмами фибрилляции предсердий риск рецидивирования фибрилляции предсердий возрастает при НЖЭ более 50/сутки и показателе гМБЗО/за ночь более 34мс или КДО ЛЖ более 124,7мл, гМ88Б/за сутки более 35мс, р]ЧШ00 за сутки более 0,83.

3. Пациентам с частыми рецидивами и/или пароксизмами фибрилляции предсердий при НЖЭ более 50/сутки и показателе гМ88Б/за ночь более 34мс или КДО ЛЖ более 124,7мл, гМ88Б/за сутки более 35мс, р!ЧШ00 за сутки более 0,83 требуется применение комбинированной терапии антиаритмическим препаратом с Этацизином.