Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Применение даларгина для профилактики НПВП-гастропатий

/ МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Государственное образовательное учреждение ¡1 высшего профессионального образования «Дальневосточный I государственный медицинский университет

Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

На правах рукописи УДК 616.33-02:615.276.3

БОЛОНЯЕВА Наталья Александровна ПРИМЕНЕНИЕДАЛАРГИНА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ НПВН-ГАСТРОПАТИЙ 14.00.05 - «Внутренние болезни»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Хабаровск- 2005

Работа выполнена в ГУЗ «Консультативно-диагностический центр» Министерства здравоохранения Хабаровского края «ВИВЕЯ», в Центральной научно-исследовательской лаборатории Дальневосточного государственного медицинского университета и на кафедре госпитальной терапии Дальневосточного государственного медицинского университета

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Сергей Алексеевич Ллексеенко доктор медицинских наук, профессор Сергей Серафимович Тимошин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Сергей ЛСОНИДОНИЧ Жарский кандидат медицинских наук Сергей Семенович Ведущая организация:

Московская медицинская академия 11М, И.М.Ссченона

Защита состоится 2005 года в « часов на

часедании Диссертационного Совета Д 20820601 при Дальневосточном государственном медицинском университете (680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Дальневосточного государственного медицинского университета

Автореферат разослан

МШЫ :

2005 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор В.А.Добрых

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. В последнее время существенно вырос удельный вес заболеваний, индуцированных приемом лекарств. По данным ВОЗ, смертность oт побочных эффектов лекарственных средств стоит на пятом месте среди всех причин смертности. СПИД в этом списке занимает лишь девятое место [Иванова Ф.Г., 2003J

Несгероидные противовоспалительные препараты (НПВП) наиболее распространенный класс лекарств. По данным Laine L. (2001), от 10 до 15% населения принимают эти препараты. Ежедневно в мире НПВП используют в лечении более 30 миллионов человек [Baum С. et al, 1985] Осложненное течение язв желудка, ассоциированных с приемом НПВП, является причиной более 100 000 госпитализации и 16 500 смертей в год в США (Singh G., 1998; Wolfe M.M et al., 1999] По данным отечественных авторов, длительный прием НПВП приводит к возникновению гастродуоденальных язв у 20-25% пациентов, а эрозий слизистй оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки - у 50% больных [Насонов Е.Л. и соавт., 1999; Шсптулин А.Л., 1999].

В связи с этим продолжается поиск эффективных путей профилактики НПВП-гастропатий. Наряду с блокагорами Н2-рецспторов гистамина, ингибиторами протонной помпы и аналогом просгагландина Еь разработкой селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, идет поиск методов, повышающих адаптацию слизистой оболочки желудка и препятствующих повреждающему воздействию НПВП.

Одним из способов, повышающих адаптационные возможности слизистой оболочки желудка (СОЖ), ее регенераторный потенциал, снижающий интенсивность процесса апопгоза является применение даларгина [Тимошин С.С. и соавт., 1991; Алексеенко С.А., 1996]. Даларгин способствует заживлению дефектов СОЖ при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [Тимошин С.С. и соавг., 1991].

Сведений о применении даларгина в качестве фактора профилактики

НПВП-гастронатий мы не встретили.

Цель исследования заключалась в разработке нового метода

профилактики НПВП-гастропатий с применением даларгина.

Достижение этой цели планируется осуществить с помощью решения

следующих конкретных задач:

1. Оценить эффективность даларгина в профилактике НПВП-гастропатий у больных с остеоартрозом.

2. С помощью оценки качества жизни, а также эндоскопических и морфологических критериев сопоставить эффективность даларгина в профилактике НПВП-гасгропатий со стандартным методом - приемом омепразола.

3. Изучить характер влияния даларгина у больных с остеоаргрозом на фоне лечения диклофенаком на процессы пролиферации в СОЖ, отражающие характер адаптации к НИBП.

Научная повита

1. Впервые проведена оценка качества жизни у больных с остеоартрозом при лечении диклофенаком в сочетании с омепразолом или даларгином.

2. Впервые установлено, что прием омепразола или даларгина не оказывает отрицательного влияния на эффективность лечения диклофенаком.

3. Впервые установлено, что применение даларгина не уступает но эффективности в профилактике НПВП-гастропатий стандартному методу - применению ингибитора протонной помпы.

4. Впервые установлено, что прием даларгина при лечении диклофенаком больных с остеоартрозом повышает пролиферативный

потненциал и, следовательно, улучшает адаптацию СОЖ к повреждающему фактору. Практическое значениеработы

Рс!ульта1Ы работы позволяют рекомендовать даларгин у больных остеоартрозом как фактор профилактики НПВП-гастропатий, поскольку по своей эффективности даларгин не уступает ингибиторам протонной помпы.

Внедрение в практику

На основании полученных данных разработаны методические рекомендации по применению даларгина как фактора профилактики НПВП-гастропагий. Мешд применяется в ГУЗ "Консультативно-диагностический цешр» Министерства здравоохранения Хабаровского края "Вивея".

Положения, выносимые на защиту

1. Применение даларгина В сочетании с диклофенаком у больных с осгеоартрозом не снижает эффективности терапии по критерию качества жизни пациентов.

2. Применение даларгина у больных остеоартрозом, леченных дпклофенаком, по своей эффективности профилактики ППВП-

сопоставимо с омепразолом.

3. Профилактический эффект даларгина у больных остеоартрозом, леченных диклофенаком, складывается из нескольких взаимодополняющих механизмов, среди которых важная роль принадлежит повышению пролиферативного потенциала.

Апробацияработы

Основные положения диссертации были представлены;

• на двух клинических конференциях в ГУЗ «Консультативно-диагностический центр Министерства здравоохранения

Хабаровского края ВИВЕЯ» (2004,2005),

• на V съезде научного общества гастроэнтерологов России, на XXXII сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (г.Москва, 2005);

• на совместном заседании ГУЗ «Консультативно-диагностический центр Министерства здравоохранения Хабаровского края ВИВЕЯ», ЦПИЛа ДВГМУ и клинических кафедр ДВГМУ (2005г.).

Публикациярезультатовработы. Основные положения диссертации отражены в 4 публикациях и 1 методических рекомендациях.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит in оглавления, списка сокращении, введения, обзора

«Материалы и методы», 2 глав обсуждения,

выводов и библиографического указателя.

Объем диссертации включает 115 страниц машинописною текста, 11 таблиц и 24 рисунка; в Диссертация изложена на русском языке.

Материалы и методы

Клиническаяхарактеристика больных:

Под нашим наблюдением находились пациенты, проходившие комплексное обследование и лечение в амбулаторных условиях. Группу наблюдения составили 79 больных, страдавших остеоартрозом. Среди включенных в исследование больных было 19 мужчин и 60 женщин. В качестве нестероидного противоспалительного препарата использовали диклофенак в дозе 0,05 х 2 раза в сутки. Указанная доза является среднетерапевтической и широко используется в практике. Диклофенак был назначен больным впервые или после 5-6 дней периода «wash out» (без приема НПВП). Длительность лечения диклофенаком составила 28 дней.

Находящиеся под наблюдением пациенты методом случайной выборки были разделены на три группы, рандомизированные по полу, возрасту, индексу массы тела, характеру и длительности основного заболевания. Первую группу составляли пациенты, получавшие только нестероидный противовоспалительный препарат. Пациенты второй группы, наряду с диклофенаком, получали омепразол (ингибитор протонной помпы) перорально в дозе 0,02 х 2 раза. Пациенты третей группы, на фоне лечения диклофенаком, получали даларгин внутримышечно в дозе 0,002. Длительность наблюдения и лечения составила 28 дней. У обследованных пациентов до начала лечения не было выявлено достоверных по

результатам оценки интенсивности болевою синдрома с помощью шкалы

Всем пациентам до начала исследования проводилось физикальное обследование, сбор анамнеза, измерения АД, общеклинические и биохимические исследования крови. В число обследуемых не включали больных, у которых по результатам клинического обследования были выявлены активные проявления поражений желудочно-кишечного тракта, почек, печени, системы гемостаза, онкологическая патология. Каждый пациент подписал бланк информированного согласия на участие в исследовании.

Эндоскопическое исследование и оценка индекса тяжести поражения слизистой оболочки желудка:

проводилась по общепринятой методике аппаратами фирмы «Olympus». Была произведена

путем орошения слизистой ротоглотки 10% раствором лидокаина. Всем больным проводили эндоскопическое исследование в динамике - до начала лечения и через 4 недели терапии Для количественной оценки повреждений желудка использовали критерии A.Euler (1989,1990). Эндоскопическое исследование верхнего

отдела пищеварительного тракта проводилась врачом-эндоскопистом высшей категории Бойко В. И.

Лабораторные и морфологические методы идентификации Н elicobacier pylori' -инфекции:

Параллельно с эндоскопическим исследованием СОЖ проводилось исследование на выявление Helicobacter pylori-инфекции. Для выявления ПР-инфекции испольювано несколько методов и соответствии с рекомендациями Российской группы по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori (1998). Мы применили гистологический метод с полуколичественной оценкой степени

[Аруин Л.И. и соавт., 1998]. Согласно данной втуалыю-аиапоювой

классификации при увеличении 630х в снег оном микроскопе наличие 20 микробных тел в поле зрения соответствует слабой cierienii обсеменения Helicobacter pylori (+), 50 микробных тел в поле зрения - средней ciciieilH (++) и более 50 микробных тел в поле зрения - ВЫСОКОЙ степени ^ Н )

Параллельно проводили цитологические исследования биоптатов слизистой оболочки желудка. Отпечатки выполняли сразу после забора бионтата на тщательно обезжиренное предметное оекло. Ошсчатки фиксировали в абсолютном метаноле и Романовскому-

Гимзе. Оценку результатов проводили качественно: наличие Helicobacter pylori - (+); отсутсвие Helicobacter pylori - (-).

Морфологическое исследование слизистой оболочки желудка:

У всех обследованных больных осущесшшш

фиброгастродуоденоскопия с прицельной биопсией антрального отдела желудка. Биопсийный материал был подвергнут морфологическому исследованию. Оценивали морфологические проявления воспаления. Степень выраженности изменений оценивали полуколичественно: слабая степень (+), умеренная (++), выраженная (+++).

Анализ морфологических изменений в биоптатах слизистой оболочки желудка осуществляли в соответствии с Сиднейской классификацией (1990) и рекомендациями Центральною научно-исследовательского института гастроэнтерологии [Лруин Л И., 1998].

Процессы пролиферации в эпителии слизистой оболочки желудка изучали с помощью иммуногистохимического метода выявления экспрессии Ki-67 антигена стадартным авидин-биотин-пероксидазным методом [Gerdes J. et al., 1984; McCoimick D. et al., 1993; Аруин Л.И. и соавт., 1998]. Подсчет проводили после дополнительного окрашивания тематоксилином. При подсчете использовали только удовлетворительные по техническому качеству срезы; подсчет проводили в продольных срезах желез желудка. Индекс Ki-67-иозитивных клеток рассчитывали как процент нозитивно-окрашенных эпителиоцитов после подсчет в среднем 1000 клеюк. Иммунотистохимические исследования были проведены автором при техническом содействии старших научных сотрудников Центральной научно-исследовательской лаборатории ДШ МУ, к.м.н. М.Ю Флейшман, к.м.н. Е.П.Сазоновой.

Метод оценкикачестважизни:

Качество жизни пациентов оценивали по опроснику SF-36 (J.Waie ct al., 1996). Обработка полученных данных проводилась с использованием программы MAP-R 1.0 for Windows и SAS 6.12 for Windows ХР.

Методы статистической обработки результатов:

При статистической обработке результатов исследований в случае нормального распределения данных мы использовали критерий Стьюдента, при нормальном распределении изменений исходных данных - парный критерий Стыодента (Гланц С, 1998; Медик В.А. и соавт., 2000). Все статистические расчеты осуществляли с помощью компьютера Pentium ППП Statistica 5.0. Статистически достоверными считались различия при р<0,05.

Результаты работы и их обсуждение

Оценка качества жизни у больных остеоартрозом при различных вариантах лечения диклофенаком (монотерапия, в сочетании с омепразолом, в сочетании с даларгином)

У 79 обследованных больных остеоартрозом до начала лечения и через 4 недели терапии было проведено анкетирование с помощью опросника SF-36. В первой группе 25 больных остеоартрозом получали диклофенак в суточной дозе 100 мг. Во второй группе 25 больных остеоартрозом получали диклофенак в суточной дозе 100 мг в сочетании с омепразолом 40 мг в сутки. В третьей группе 29 больных остеоаргрозом получали диклофенак в суточной дозе 100 мг в сочетании с даларгином 2 мг в сутки.

Не наблюдалось достоверных различий исходных величин суммарных компонентов физического и психологического здоровья до лечения у больных остеоартрозом в сравниваемых группах. После проведенного лечения у больших остеоартрозом во всех группах отмечено достоверное улучшение суммарных компонентов физического и психологического здоровья в сравнении с исходным уровнем. При сопоставлении этих показателей после лечения у больных 1, 2 и 3 групп достоверных различий по суммарному компоненту физического здоровья не выявлено.

У всех обследованных больных остеоартрозом на фоне проводимой терапии достоверно (р<0,001) улучшились показатели качества жизни по шкале оценки боли. В первой группе до лечения этот показатель составил 45,71+1,33 балла, после лечения 54,08+1,32; во второй группе, соответственно, 40,3+1,3 и 59,7+1,73; в третьей группе, соответственно, 43,31 + 1,18 и 51,8+0,88 баллов.

У всех обследованных больных остеоартрозом на фоне проводимой терапии достоверно (р<0,001) улучшились показатели качества жизни по шкале оценки физического функционирования. В первой группе до лечения этот показатель составил 44,48+1,37 балла, после лечения

52,75+0,65; во второй группе, соответственно, 39,46+1,91 и 46,91+1,78; в третьей группе, соответственно, 41,63+1,54 и 49,02+0,95 баллов.

У всех обследованных больных остеоартрозом на фоне проводимой терапии достоверно (р<0,001) улучшились показатели качества жизни по шкале оценки ролевого физического функционирования. В первой группе до лечения этот показатель составил 43,65+2,20 балла, после лечения 55,18+0,56; во второй группе, соответственно, 35,35+1,56 и 48,65 + 1,79; в третьей группе, соответственно, 37,66+1,92 и 50,45+1,57 баллов.

У всех обследованных больных остеоартрозом на фоне проводимой терапии достоверно (р<0,001) улучшились показатели качества жизни по шкале оценки социального функционирования (SF). В первой группе до лечения этот показатель составил 42,08+1,78 балла, после лечения 51,34+1,2; во второй группе, соответственно, 34,76+1,35 и 44,31 + 1,81; в третьей группе, соответственно, 37,35+1,09 и 45,91+1,12 баллов.

У всех обследованных больных остеоартрозом на фоне проводимой терапии достоверно (р<0,001) улучшились показатели качества жизни по шкале оценки ролевого эмоционального функционирования (RE). В первой группе до лечения этот показатель составил 46,37+2,18 балла, после лечения 55,47 + 2,21; во второй группе, соответственно, 37,48+2,56 и 48,08+2,32; в третьей группе, соответственно, 41,98+1,81 и 52,58+1,28 баллов.

В таблицах 1, 2 и 3 представлены показатели оценки качества жизни по шкалам общего здоровья, жизнеспособности и психологического здоровья опросника SF-36 у больных остеоартрозом при различных видах терапии.

Показатели общего здоровья по опроснику SF-36 у больных остеоартрозом при различных видах терапии

Пока 131 ели Кол и чес [во больных (п) Пока за гель общего здоровья (СИ) до лечения в баллах (ММп) Показатель общего здоровья (СП) после окончания курса терапии в баллах (М41П) Р

1 группа (диклофенак) 25 34,9И-1,26 35,72+1,14 >0,1*

2 группа (диклофенак н оменраюл) 25 34,12+1,02 35,42 < 1,23 >0,1*

3 группа (диклофенак + данаргин) 29 34,68 ь 1,18 35,7+1,39 >0,1*

* - различия и сравнении с исходным уровнем в каждой i руппе

I аблицл 2

Показатели жизнеспособности по опроснику SF-36 у больных остеоартрозом при различных видах терапии

Показа! ели Кол-во Искам гель жизне- Показаюль жи (неспо- Р

больных способности (VI") собности (VI) после

<«> до лечения в баллах окончания курса

(Mi in) терапии в баллах (М< т)

11руппа 25 47.93+1,63 48,96+1,75 >0,1*

(диклофенак)

2 группа 25 47,12+1.52 48,23+1,64 >0,1*

(диклофенак+ омепразол)

3 группа (диклофенакн дллар! ин) 29 47,68+1,58 48,71+1,39 >0,1*

* - различия в сравнении с исходным уровнем в каждой группе

Показатели психологического здоровья по опроснику 8Б-36 у больных остеоартрозом при различных видах терапии

Показа! ели Кол-во больных Сп) Показатель психологического здоровья (МП) до лечения в баллах (М+т) Показатель пеихоло-I ического здоровья (МП) после окончания курса терапии в баллах (М+т) Р

11 руина (днклофенак) 25 43,26+1,68 43,93+1,57 >0,1*

2 группа (днклофенак! омспразол) 25 43.75+1,52 43,83+1,74 >0,1*

31рупна (днклофенак далар!ни) 29 43,31 + 1,58 43,76+1,69 >0,1*

* - разчнчня в сравнении с исходным уровнем в каждой группе

Полученные резулыаты свидетельствуют, что проведенные виды

I ера ПИИ диклофенаком у больных остеоартрозом достоверно не влияют на показатели качества жизни но шкалам общего здоровья, жизнеспособности и ПСИХ0Л01ИЧССКОГО здоровья. Изучение показателей качества жизни у больных остеоарфозом, получавших сочетанную терапию (диклофепа^омепразол, диклофенак+даларгин), а также корреляционный анализ показателей качества жизни по шкалам опросника 8Р-36 проведены нами впервые.

Таким образом, полученные результаты проведенных исследований свидетельствуют, чю:

1. Четырехнедельный курс лечения диклофенаком в виде многотерапии, в сочетании с омепразолом, в сочетании с даларгином достоверно улучшает показатели качества жизни у больных остеоаргрозом по шкалам боли, физического функционирования, ролевого физического функционирования, социальною функционирования, ролевого эмоционального функционирования, а также суммарного компонента

физического здоровья и суммарного компонента психологического здоровья.

2. Отмечена сильная прямая корреляционная связь между показателями качества жизни по шкале боли и показателями но шкалам физического функционирования, ролевого физического

социального функционирования.

3. Отмечена умеренная прямая корреляционная связь между показателями качества жизни по

ролевого эмоционального функционирования.

4. Четырехнедельный курс лечения диклофенаком в виде моногерапии, в сочетании с омепразолом, в сочетании с даларгином не оказывал достоверного влияния на показатели качества жизни у остеоартрочом по шкалам общего здоровья, жизнеспособности и психологического здоровья.

5. Отмечена слабая прямая корреляционная связь между показателями качества жизни но шкале боли и показателями по шкалам общего здоровья, жизнеспособности и психологическою здоровья.

Оценка клинической эффективности различных вариантов лечения диклофенаком (монотерапия, в сочетании с омепразолом, в сочетании с даларгином) у больных остеоартрозом в сопоставлении с данными эндоскопического и морфологического исследований слизистой оболочки желудка до начала лечения и через 4 недели терапии Оценка клинической эффективности лечения

У 79 больных остеоартрозом до начала лечения и через 4 недели лечения диклофенаком (монотерапия, в в

сочетании с даларгином) нами была проведена боли

по данным визуально-аналоговой шкалы (Таблица 4). Полученные • результаты свидетельствуют, что комбинация диклофенака с омепразолом не

Таблица 4

Динамика интенсивности болевого синдрома по данным визуально-аналоговой шкалы у больных опеоартрозом через 4 недели лечения диклофенаком (монотераиин, п сочетании с омепразолом, в сочетании с

даларгином)

Группы больных Количесто больных (п) Количество пациентов в %, отметивших

снижение интенсивности боли до 30 мм и менее снижение интенсивности боли на 50 мм от исходного поката геля отсутствие положительной динамики болевого синдрома

1 ) рушга (диклофенак) 25 60 16 24

2[рупиа (диклофенак I омепрачол) 25 60 20 20

3 I руина (диклофенак + даларпш) 29 64 28 8

приводит к уменьшению аналитического эффекта диклофенака. Комбинация диклофенака и даларгина обладала более выраженным анальгетическим эффекюм у больных остеоартрозом , что можно объяснить синергизмом в действии обоих препаратов.

В таблице 5 представлены данные о состоянии слизистой оболочки желудка по результатам эндоскопического исследования у больных остеоартрозом до и после 4 недель лечения диклофенаком (монотерапия, п сочетании с омепразолом, в сочетании с даларгином).

Полученные результаты свидетельствуют, что комбинированная терапия диклофенаком в сочетании с омепразолом и даларгином сопровождалась меньшей частотой развития побочных гастроинтестинальных эффектов в сравнении с монотерапией диклофенаком. На фоне проводимой монотерапии диклофенаком у обследованных больных остеоартрозом достоверно (р<0,01) увеличилась степень тяжести поражения слизистой оболочки желудка по данным эндоскопического исследования. При

Эндоскопические показатели поражения слизистой оболочки желудка по А Euleг у больных остеоартрозом до и после 4 недель лечения диклофенаком ((ионотерапия, в сочетании с омепразолом,

I руппы больных в сочетани Количество больных (п) и с даларгином) Эндоскопические критерии A Culer в баллах

До лечения Через 4 недели от начала терапии

1 группа (диклофенак) 25 3,67+0,8 6,6710,67*

2 группа (диклофенак + омепразол) 25 5,610,61 3,8510,42»

3 группа (диклофенак + далар! ин) 29 5,0810,51 2,91+0,51*

Примечание: * - отличия достоверны р<0,05

сочетанной терапии диклофенаком и омепразолом достоверно (р<0,05) уменьшилась степень тяжести поражения слизистой оболочки желудка по данным эндоскопического исследования При сочетанной терапии диклофенаком и даларгином также достоверно (р<0,01) уменьшилась степень тяжести поражения слизистой оболочки желудка по данным эндоскопического исследования. Эти результаты получены нами впервые.

Анализ результатов гистологическою исследования Всем пациентам наряду с общеклиническими обследованиями проводили фиброгастродуоденоскопию с прицельной биопсией СОЖ до и после курса лечения. Биоптаты антрального отдела желудка подвергали

морфологическому анализу.

Морфологическая и цитологическая оценка степени контаминации Helicobacter pylori до начала лечения показала значительную

распространенность инфекции у пациентов. По нашим данным, 73,5% обследованных пациентов имели микробные тела Helicobacter pylori на слизистой антрального отдела желудка. Инвазия Helicobacter pylori инициирует каскад воспалительных и иммунных реакций в слизистой оболочке желудка и сопровождается комплексом патоморфологических изменений. Мы наблюдали лимфоцитарно-плазмоцитарную инфильтрацию СОЖ у 91,8% обследованных пациентов: при этом в 20,4% случаев имела место умеренная лимфоцитарно-плазмоцитарпая инфильтрация собственной пластинки СОЖ; в 71,4% случаях отмечалась выраженная лимфоцитарно-плазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки СОЖ, сочегающаяся с инфильтрацией эпителия желез и ямочного эпителия. Зарегистрирована сильная положительная корреляция (г=0,86; р=0,002) между наличием НеИсоЬайег pylori и выраженностью мононуклеарной инфильтрации. У 42,9% обследованных пациентов в собственной пластинке слизистой оболочке желудка и в подслизистой основе были выявлены множественные лимфоидные фолликулы с регенеративным центром. Признаки активного воспаления были выявлены нами у 57,14% пациентов при первом обследовании, проведенном до начала лечения. При этом, первая степень активности воспаления (умеренная нейтрофильная инфильтрация собственной пластинки СОЖ) зарегистрирована у 12,2% пациентов; вторая степень активности воспаления (выраженная нейтрофильная инфильтрация собственной пластинки слизистой, инфильтрация эпителия желез) - у 34,7%; третья степень активности воспаления (лейкопедез в просвет желез и через поверхностный эпителий; наличие «внутриямочных абсцессов» и «крипт-абсцессов) - у 10,2% пациентов.

Таким образом, практически все пациенты до начала терапии имели выраженные морфологические признаки гастрита, при этом более чем у половины больных гастрит был активным. Результаты проведенного морфологического исследования свидетельствуют о том, что СОЖ большинства пациентов была обсеменена Helicobacter pylori, что

обусловило выраженные воспалительные изменения слизистой, Ни и одной из исследуемых групп ("диклофенак", "диклофенакН)Мепразол", "диклофенак+даларгин") не было выявлено достоверного снижения степени обсемененности Helicobacter pylori после курса лечения и отсутствовали статистически значимые изменения показателей воспалительной реакции в процессе лечения.

Состояние пролиферативных процессов в СОЖ исследовали с помощью имуногистохимического окрашивания на Ki-67. В неизменной СОЖ индекс метки Ki-67 составил 15,75+2,64%. У больных с хроническим гастритом, в наших исследованиях пролиферативный компаргмент составил 27,52 + 1,38%. После 28-дневною курса лечения днклофенаком мы lie наблюдали достоверных изменений

метки Ki-67 в этой ipyririe пациентов до приема диклофеиака составил 29,97+2,95%; после курса лечения - 26,8813,06% (Рис.1) У нацистов,

принимавших наряду с

омепразол, мы также не наблюдали изменений пролиферагивного

Рис. 1. Показатели пролиферативнои акгивносги эпителия СОЖ у нацистов Примечание. * - различие показа гелей статистически достоверно (р<0,05)

потенциала: индекс метки в этой группе пациентов до приема

препаратов составил после курса лечения диклофенаком и

оменразолом Проведенные нами исследования покачали,

что пролиферативная активность эпителия СОЖ у пациентов, принимавших диклофенак на фоне даларгина, достоверно увеличивалась: индекс метки в этой группе пациентов до приема препаратов

составил после курса лечения диклофенаком и даларгином -

32,99+1,43%* (р=0,023).

Способность даларгина заживлять тканевые дефекты за счет увеличения ДПК-ситечичсской активности эпителиоцигов имеет универсальный характер и проявляется в различных клеточных популяциях (Тимошин С.С., 2001). Повышение пролиферагивного потенциала, наряду с ослаблением процесса апошчна, накопление белков теплового шока в СОЖ и увеличение жспрессин трансформирующего росювого фактора (Т(Н'-ц) являются универсальными факторами адатащш СОЖ к воздействию ШИШ

Полученные нами данные подтверждают эффективность даларпша в протекции и адаптации СОЖ к действию повреждающих агентов. В механизмах гастропротективного действия даларгина при гастропатиях существенное значение может иметь ряд факторов:

1) даларгин является синтетическим энкефалином; энксфалины составляют значимую часть эндогенной защитной антистрсссорной системы организма;

2) даларгин обладает выраженной антиоксидантной активностью; данные хемилюминесцентного анализ подтвердили способность даларгина существенно компенсировать проявления оксидативного стресса в СОЖ крыс при экспериментальной НПВП-гастропатии [Тимошин С.С., 2005];

3) развитию эрозий при НПВП-гастропатиях предшествуют микроциркуляторные нарушения; даларгин способен нормализовывать процессы микроциркуляции [Слепушкин В.Д. и соавт., 1988];

4) освобождающийся в ходе энзиматической деградации даларгина аргинин является модулятором активности NO-синтазы [Меныцикова Е.Б. и соавт., 1994]; N0 является важнейшим фактором поддержки адекватного уровня кровоснабжения и сохранения тканевого гомеостаза СОЖ [Поленов С.А., 1998].

5) Даларгин способен активировать секрецию простагландинов и усиливать выделение защитных компонентов слизи в желудке, что также способствует профилактике НПВП-гастропатий [Виноградов ВА, Полонский В.М., 1988].

Наряду с отсутствием осложнений, связанных с применением даларгииа в качестве его преимущества перед другими препаратами следует отметить тот факт, что даларгин не является ксенобиотиком, литературы свидетельствуют, что у даларгина нет синдрома отмены оказывает воздействия в обычных условиях на эндокринный статус, а также результаты наших исследований позволяют рекомендовать для профилактики ППВП-гастропатий.

Выводы

1. Четырехнедельный курс лечения диклофенаком в виде монотерапии, в сочетании с омепразолом, в сочетании с даларгином достоверно улучшает показатели качества жизни (по опроснику SF-36) у больных остсоартрозом по шкалам боли, физического функционирования, ролевого физического функционирования, социального функционирования, ролевого эмоционального функционирования.

2. Назначение омепразола и даларгина с целью профилактики развития НПВП-гастропатий не снижает клиническую эффективность диклофенака у больных остеоартрозом по суммарному компоненту физического здоровья и суммарному компоненту психологического здоровья.

3. Применение даларгина для профилактики НПВП-гастропатий не уступает по эффективности защитному действию омепрозола.

4. Важным механизмом защитного действия даларгина при профилактике НПВП-гастропатий, является его способность стимулировать регенераторные процессы и повышать пролиферативный потенциал СОЖ.

5. Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать даларгин для профилактики НПВП-гастропатий.

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Современные возможности и перспективы профилактики НПВП -гастронатий // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2004. - №2. - с.32 - 35. Совместно с Алексеенко СА., Тимошиным С.С.

2. Стратегия защиты слизистой оболочки желудка при приеме НПВП // Дальневосточный медицинский журнал. - 2004. - №1. - с.4-8. Совместно с Алексеенко С.А., Тимошиным С.С.

3. Применение даларгина для профилактики и лечения НПВП -гастропатий / V Съезд научного общества гастроэнтерологов России XXXII сессия Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии: Сборник тезисов. - Москва, 2005. - с.54-55. Совместно с Сазоновой Е.Н., Исаенко Л.П., Флейшман М.Ю., Алексеенко С.А.

4. Применение даларгина для профилактики и лечения НПВП -гастропатий // Дальневосточный медицинский журнал. - 2005. - №2. -с. 10-14. Совместно с Животовой Е.Ю., Флейшман М.Ю.

5. Лечение и профилактика НПВП - гастропатий / Методические рекомендации. - Хабаровск. 2005. - 14 с. Совместно с Исаенко Л.П., Денисовой Е.В.

Лицензия ПДЛ № 79-12 от 15.11.99

Бумага писчая Печать офсетная Формат 60x84/16 Заказ № 290 Тираж 100 экз Отдел оперативной полиграфии Территориального органа Федеральной службы государственной статистики по Хабаровскому краю 680000, г Хабаровск, ул Фрунзе,69

ИШШ !*¿S

4r Чл

\

1 SS» '

235

Актуальность проблемы

В последнее время существенно вырос удельный вес заболеваний, индуцированных приемом лекарств. По данным ВОЗ, смертность от побочных эффектов лекарственных средств стоит на пятом месте среди всех причин смертности. СПИД в этом списке занимает лишь девятое место [Иванова Ф.Г., 2003].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) наиболее распространенный класс лекарств. По данным Laine L. (2001), от 10 до 15% населения принимают эти препараты. Ежедневно в мире НПВП используют в лечении более 30 миллионов человек [Baum С. et al., 1985]. Осложненное течение язв желудка, ассоциированных с приемом НПВП, является причиной более 100 000 госпитализации и 16 500 смертей в год в США [Singh G., 1998; Wolfe М.М. et al., 1999]. По данным отечественных авторов, длительный прием НПВП приводит к возникновению гастродуоденальных язв у 20-25% пациентов, а эрозий слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки - у 50% больных [Насонов E.JI. и соавт., 1999; Шептулин А.А., 1999].

В связи с этим продолжается поиск эффективных путей профилактики НПВП-гастропатий. Наряду с блокаторами Н2-рецепторов гистамина, ингибиторами протонной помпы и аналогом простагландина Еь разработкой селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, идет поиск методов, повышающих адаптацию слизистой оболочки желудка и препятствующих повреждающему воздействию НПВП.

Одним из способов, повышающих адаптационные возможности слизистой оболочки желудка (СОЖ), ее регенераторный потенциал, снижающий интенсивность процесса апоптоза является применение даларгина [Тимошин С.С. и соавт., 1991b; Алексеенко С.А., 1996]. Даларгин способствует заживлению дефектов СОЖ при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [Тимошин С.С. и соавт., 1991Ь]. Сведений о применении даларгина в качестве фактора профилактики и лечения НПВП-гастропатий мы не встретили.

Существует много различных методических подходов для оценки эффективности и безопасности лечения тем или иным препаратом. Оценка качества жизни пациентов по опроснику SF-36 была принята в качестве «золотого стандарта» на XI Всемирном конгрессе гастроэнтерологов [Ware J.E., 1996, 2000].

Цель исследования заключалась в разработке нового метода профилактики НПВП-гастропатий с применением даларгина.

Достижение этой цели планируется осуществить решением следующих задач:

1. Оценить эффективность даларгина в профилактике НПВП-гастропатий у больных с OA.

2. Сопоставить эффективность даларгина в профилактике НПВП-гастропатий со стандартным методом - применением омепразола с помощью оценки качества жизни, а также эндоскопических и морфологических критериев

3. Изучить характер влияния даларгина у больных с OA при лечении диклофенаком на процессы пролиферации в СОЖ, отражающие характер адаптации к НПВП.

Научная новизна

1. Впервые проведена оценка качества жизни у больных с OA при лечении диклофенаком в сочетании с омепразолом или в сочетании с даларгином.

2. Впервые установлено, что прием омепразола или прием даларгина не снижает эффективность лечения диклофенаком.

3. Впервые установлено, что применение даларгина по клинике, эндоскопическим и цитоморфологическим критериям не уступает по эффективности в профилактике НПВП-гастропатий стандартному методу - применению ингибитора протонной помпы.

4. Впервые установлено, что прием даларгина при лечении диклофенаком больных с OA повышает пролиферативный потенциал и, следовательно, улучшает адаптацию СОЖ к повреждающему фактору.

Практическое значение

Рекомендуется применять даларгин у больных OA как фактор профилактики НПВП-гастропатий. По своей эффективности даларгин не уступает ингибиторам протонной помпы.

Внедрение в практику

На основании полученных данных разработаны методические рекомендации по применению даларгина как фактора профилактики НПВП-гастропатий, которые применяются в ГУЗ «Консультативно-диагностический центр» Министерства здравоохранения Хабаровского края «Вивея».

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение даларгина в сочетании с диклофенаком у больных с OA не снижает эффективности терапии по критерию качества жизни пациентов.

2. Применение даларгина у больных OA, леченных диклофенаком, по своей эффективности профилактики НПВП-гастропатий сопоставимо с омепразолом.

3. Профилактический эффект даларгина у больных OA, леченных диклофенаком, складывается из нескольких взаимодополняющих механизмов, среди которых важная роль принадлежит повышению пролиферативного потенциала.

Выводы

1. Четырехнедельный курс лечения диклофенаком в виде монотерапии, в сочетании с омепразолом, в сочетании с даларгином достоверно улучшает показатели качества жизни (по опроснику SF-36) у больных OA по шкалам боли, физического функционирования, ролевого физического функционирования, социального функционирования, ролевого эмоционального функционирования.

2. Назначение омепразола и даларгина с целью профилактики развития НПВП-гастропатий не снижает клиническую эффективность диклофенака у больных OA по суммарному компоненту физического здоровья и суммарному компоненту психологического здоровья.

3. Применение даларгина для профилактики НПВП-гастропатий, по общеклиническим, эндоскопическим и гистоморфологическим критериям не уступает по эффективности защитному действию омепрозола.

4. Важным механизмом защитного действия даларгина при профилактике НПВП-гастропатий, является его способность стимулировать регенераторные процессы и повышать пролиферативный потенциал СОЖ.

5. Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать даларгин для профилактики НПВП-гастропатий.

Практические рекомендации

Синтетический аналог лей-энкефалина даларгин может быть рекомендован в клинической практике с целью профилактики НПВП-гастропатий.