Автореферат и диссертация по медицине (14.01.28) на тему:Клиническое и прогностическое значение уровня простагландинов в слизистой оболочке желудка у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты.

на правах рукописи

КИМ

Виктория Анатольевна

КЛИНИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ УРОВНЯ ПРОСТАГЛАНДИНОВ В СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКЕ ЖЕЛУДКА У БОЛЬНЫХ, ПРИНИМАЮЩИХ НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

14.01.28- гастроэнтерология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003492863

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента Здравоохранения г. Москвы (дирекггор - доктор медицинских наук, профессор Л.Б. Лазебник)

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Дроздов Владимир Николаевич

Лоранская Ирина Дмитриевна Бредихина Наталья Андреевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита состоится « 2010 года в ч. на заседании

диссертационного совета Д. 850.002.01 Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Департамента Здравоохранения г. Москвы (111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, 86).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.

Автореферат разослан «<Л> февраля 2010г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор ^

И.А. Комиссаренко

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Наиболее распространённой и опасной патологией, возникающей при приёме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), является НПВП -гастропатия, которая представляет собой повреждение слизистой, сопровождающееся развитием эрозий, язв и угрожающих жизни осложнений (кровотечение, перфорация), именно поэтому в последние годы особое внимание уделяется поиску путей, направленных на повышение безопасности лечения препаратами данной группы (Kimmey М. Et al, 1998).

Основной механизм, определяющий, как эффективность, так и токсичность НПВП, связан с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) - фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ), простациклин, тромбоксан. Особенно большое значение имеет характер влияния НПВП на изоформы ЦОГ - ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (Hawkey CJ, 1999). Ингибиция ЦОГ-2 рассматривается как один из важных механизмов противовоспалительной активности НПВП, с ингибированием ЦОГ-1 и угнетением синтеза простагландинов в основном связаны побочные эффекты НПВП, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта. Таким образом, становится очевидным, что ключевая роль в патогенезе НПВП -ассоциированных повреждений слизистой гастродуоденальной зоны принадлежит простагландинам.

Применяемые для профилактики НПВП - гастропатии мизопростол (аналог простаглацдина El), антисекреторные препараты (Н2-блокаторы, ингибиторы протонной помпы) по данным многоцентровых исследований OPPULENT, ASTRONAUT, OMNIUM значительно уменьшают риск развития эрозивно-язвенных повреждений слизистой, однако полностью их не предотвращают (Ekstrom Р. et al, 1996, Yeomans ND et al, 1998, Hawkey C.J, 1999). Это в свою очередь заставляет искать новые подходы к предупреждению нежелательных явлений при приеме НПВП, разрабатывать индивидуальные (персонифицированные) схемы профилактики, новые препараты для противовоспалительной терапии. В экспериментах на животных хорошо изучено влияние экзогенных ПГ, ингибиторов протонной помпы (ИПП), НПВП на синтез эндогенных ПГ, экспрессию ЦОГ-1 и ЦОГ-2, а следовательно и на процессы заживления язвы. Однако до сих пор остается малоизученным влияние антисекреторных препаратов (ИПП, Н2-блокаторов), мизопростола на уровень ПГ в слизистой желудка человека. В одном из немногочисленных

з

исследований был продемонстрирован гастропротективный эффект антисекреторных препаратов, а также преимущества ИПП при заживлении язвы, опосредованные через ЦОГ-2 и ПГ Е 2. (ОкагаИ М, ЗЫпиш I, Ishikawa М, 2007).

В последние годы проводятся попытки синтеза новых, альтернативных традиционным НПВП, лекарственных средств, обладающих противовоспалительной активностью, и минимально влияющих на слизистую ЖКТ, на основе природных компонентов. Так, в работах исследователей АИтап Я.Б., Магсиввеп К.С. с использованием препаратов на основе экстракта имбиря, был продемонстрирован их анальгетический эффект, сопоставимый с НПВП, и отсутствие гастротоксичности.

Таким образом, накоплено достаточно материала по патогенезу, профилактике и лечению НПВП-гастропатии, однако остается не до конца изученным влияние препаратов, используемых в профилактике и лечении НПВП-гастропатии, на синтез ПГ в слизистой желудка, что делает данную проблему актуальной.

Цель исследования:

повысить эффективность прогноза НПВП-гастропатии в зависимости от уровня простагландинов в слизистой желудка и их динамики на фоне гастропротективной терапии.

Задачи исследования

1. Изучить влияние основных препаратов, используемых для профилактики НПВП-гастропатии (фамотидина, лансопразола, мизопростола) на эффективность лечения ОА диклофенаком.

2. Оценить влияние терапии фамотидином, лансопразолом, мизопростолом на клинические и эндоскопические проявления НПВП-гастропатии у больных, принимающих диклофенак.

3. Определить влияние препарата на основе экстракта имбиря («Зинаксин с глюкозамином») на выраженность суставного болевого синдрома и состояние слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ у больных с ОА

4. Уточнить влияние фамотидина, мизопростола, лансопразола на уровень ПГ в слизистой желудка у больных О А, принимающих диклофенак.

5. Оценить влияние препарата на основе экстракта имбиря на уровень ПГ в слизистой оболочке желудка у больных с ОА.

6. Установить взаимосвязь между синтезом ПГ в слизистой желудка и уровнем сывороточного гастрина-17 у больных, принимающих диклофенак в сочетании с фамотидином, лансопразолом, мизопростолом, а также препарат на основе экстракта имбиря.

7. Определить взаимосвязь базального уровня простагландинов в слизистой оболочке желудка и риска развития НПВП-гастропатии

Научная новизна

Установлены особенности влияния диклофенака, фамотидина, мизопростола, лансопразола и препарата на основе экстракта имбиря на уровень ПГ в слизистой желудка у больных ОА.

Впервые проведено исследование уровня простагландинов в слизистой оболочке желудка у больных ОА, принимающих противовоспалительный препарат на основе экстракта имбиря «Зинаксин с глюкозамином», а также диклофенак в сочетании фамотидином, лансопразолом, мизопростолом.

Установлена взаимосвязь между ростом продукции ПГ в слизистой желудка и уровнем сывороточного гастрина -17 у больных О А на фоне терапии диклофенаком в сочетании с лансопразолом, препаратом на основе экстракта имбиря.

Предложена схема профилактики НПВП-гастропатии в зависимости от уровня ПГ в слизистой оболочке желудка.

Практическая значимость

Исследование позволяет определить риск развития НПВП - гастропатии у больного ОА и подобрать индивидуальную схему профилактики данного заболевания с учетом влияния препаратов на защитный потенциал слизистой.

Продемонстрирована эффективность альтернативного

противовоспалительного препарата на основе экстракта имбиря у больных ОА.

Апробация работы

Результаты исследования опубликованы в 5 печатных работах и доложены на Vin и IX съездах Научного общества гастроэнтерологов России в 2008, 2009 гг., на конгрессе «Человек и лекарство» 2009 г., выездных пленумах НОГР в г. Сочи, Белгород, на международных конференциях DDW (Digestive Disease Week) 2009 в г. Чикаго, США и 11 European Bridging Meeting 2009 в г. Белград, Сербия.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, в которых представлен обзор литературы, сведения о больных и методы исследования, результаты проведенных исследований и обсуждение полеченного материала, выводов, практических рекомендаций и список литературы. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 21 рисунком. Библиографический указатель включает 101 работу, из них на русском языке 22 источника и 79 работ на английском языке.

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач обследовано 133 больных: 24 (18%) мужчины и 109 (82%) женщин, средний возраст 56,7±4,5 лет в условиях отделения заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта или клинико-диагностического отделения Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии с 2007 по 2009г.

В исследование включались больные ОА обоего пола в возрасте от 38 до 79 лет с болевым синдромом по ВАШ более 40 мм, не принимавшие диклофенак, антисекреторные препараты (Щ-блокаторы, ИПП), мизопростол в течение предыдущего месяца. Наличие ОА устанавливалось согласно критериям ОА по Беневоленской Л.И. и соавт., стадия заболевания определялась по классификации Келлгрена-Лоуренса.

6

Все больные были разделены на 7 групп в зависимости от назначенной терапии: 1-я группа - 20 больных, принимавших диклофенак по 100 мг однократно утром; 2-я группа - 20 больных, принимавших диклофенак в сочетании с фамотидином (100 мг и 80 мг соответственно); 3-я группа - 17 больных, принимавших диклофенак в сочетании с лансопразолом (100 мг и 60 мг соответственно); 4-я группа - 18 больных, принимавших диклофенак в сочетании с мизопростолом (100 мг и 400 мкг соответственно); 5-я группа - 21 больной, принимавший препарат на основе экстракта имбиря «Зинаксин с глюкозамином» по 1 капсуле 2 раза в день. В качестве контроля оценки влияния антисекреторных препаратов на синтез ПГ в слизистой оболочке желудка были взяты больные из 6-й и 7-й группы: 6- я группа - 19 больных, принимавших фамотидин 80 мг в день, 7-я группа - 18 больных, принимавших лансопразол 60 мг в день. Достоверных различий по возрасту и полу в исследуемых группах не было.

До и после лечения всем больным были проведены следующие исследования: клинический осмотр, состоящий из сбора анамнеза, осмотра, оценки суставного болевого синдрома по ВАШ, опрос по анкете SODA, эзофагогастродуоденоскопия с биопсией, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек, клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, определение уровня гастрина -17 в сыворотке крови, уровня ПГ El, Е2, F2a, 6 - кето ПГ Fl а (ПГ 12) в слизистой оболочке желудка, определение Helicobacter pylori методом быстрого уреазного теста.

Результаты исследования и их обсуждение

Эффективность лечения суставного синдрома у больных OA

На фоне проводимого лечения увеличивался объем движений в суставах, улучшилось выполнение повседневной деятельности в группах, получавших монотерапию диклофенаком или диклофенак в сочетании с гастропротективными препаратами, а также препарат на основе экстракта имбиря. В четырех группах, принимавших НПВП, произошло достоверное снижение выраженности болевого суставного синдрома к 21-28 дню лечения. Показатель боли в суставах снизился в среднем в 5,5 раз, достоверных различий показателя к концу лечения между группами не было. Сопутствующая терапия Н2-блокатором фамотидином, ИПП лансопразолом и аналогом простагландина El мизопростолом не повлияла на анальгетический эффект диклофенака. В 5-й группе, принимавшей препарат на основе экстракта

имбиря, также отмечено достоверное снижение показателя болевого синдрома к 3-4 неделе терапии более чем в 3 раза (рис. 1).

Боль по ВАШ, мм

1-я 2-я 3-я 4-я 5-я группа группа группа группа группа

К до □ после

Рис. 1 Изменение показателя выраженности боли в суставах по ВАШ (мм) у больных ОА на фоне проводимой терапии

Влияние НГТВП и препарата на основе экстракта имбиря на развитие симптомов

диспепсии.

У больных 1-ой группы к 14 дню приема диклофенака отмечалось увеличение болевых симптомов и к концу лечения болевой индекс достоверно возрастал (р=0,03). Диспепсические симптомы к 21-28 дню лечения увеличились, однако данные изменения были недостоверными (р=0,8). К 21-28 дню приема препарата показатель удовлетворенности лечением не претерпел достоверных изменений. Во 2-ой группе больных ОА, принимавших диклофенак в сочетании с фамотидином, показатель интенсивности боли уменьшался к 14 дню лечения и достиг достоверного снижения к 21-28 дню терапии (р<0,05). Диспепсические явления у данной группы больных имели тенденцию к уменьшению. Удовлетворенность пациентов лечением относительно абдоминального болевого синдрома и диспепсии достоверно увеличилась (р<0,05).

При приеме диклофенака в сочетании с лансопразолом, показатель выраженности болевого синдрома, а также диспептические явления к 21-28 дню терапии достоверно снизились, р<0,05. Показатель удовлетворенности лечением достоверно увеличился к 3-4 неделе терапии (р <0,05).

У больных 4-ой группы, принимавших диклофенак в сочетании с мизопростолом, отмечалось снижение болевого синдрома к 3-4 неделе терапии со степенью достоверности р<0,05. Показатель диспепсии не претерпел достоверных изменений в процессе лечения, а показатель удовлетворенности лечением у больных ОА в данной группе достоверно вырос концу лечения ОН),05).

В 5-ой группе у больных ОА показатель интенсивности боли достоверно снизился к концу лечения (р=0,01). Диспепсические явления в процессе лечения не претерпели существенных изменений, а показатель удовлетворенности лечением у больных ОА в данной группе достоверно вырос к концу терапии (р=0,05).

Динамика показателей шкалы SODA у больных ОА представлена на рисунке 2.

Рис. 2 Изменение показателей опросника SODA у бсяьных ОА на фоне приема исследуемых препаратов

Таким образом, наиболее неблагоприятным влиянием на развитие болевого синдрома, диспепсических явлений и субъективное состояние больных оказала монотерапия диклофенаком по сравнению с комбинированной терапией.

Эндоскопические изменения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ на фоне приема исследуемых препаратов.

В группе, получавшей монотерапию диклофенаком, появление болевого синдрома в эпигастрии, диспепсии потребовало проведения внеплановой ЭГДС у 4 (20%) больных на 7 - 10 дни лечения. В 2 случаях были выявлены эндоскопические признаки обострения хронического гастрита, в 2 случаях - признаки эрозивного гастрита с преимущественной локализацией острых эрозий в антральном отделе желудка. При плановой ЭГДС у 3 человек выявлены эндоскопические признаки эрозивного гастрита. В данной группе достоверно чаще, чем в других, были отмечены случаи эрозивного поражения желудка - 25%. Однако частота НПВП-гастропатии не превышала показателя, описанного в литературе - 20-40% пациентов, регулярно принимающих НПВП.

Среди больных 2-ой группы досрочное проведение ЭГДС потребовалось 2 пациентам на 9-12 день приема диклофенака в сочетании с фамотидином в связи с возникновением боли в эпигастрии. При ЭГДС у 1(5%) больного обнаружены признаки обострения гастрита, у 1(5%) больного был выявлен эрозивный гастрит с преимущественной локализацией эрозий в антральном отделе желудка. При плановой ЭГДС у 1(5%) больного отмечались признаки эрозивного гастрита к концу терапии. В данной группе частота НПВП-гастропатии составила 10% , что ниже по сравнению с 25% в первой группе наблюдения.

В 3-й, 4-й и 5-й группах больных на фоне проводимой терапии необходимости в проведении досрочного эндоскопического исследования не было: все больные принимали препараты в течение периода наблюдения и к 21-28 дню лечения прошли плановое эндоскопическое исследование. В 3-й группе больных, принимавших диклофенак с лансопразолом, у 1(5,8%) больного также развился эрозивный гастрит. Полученная частота эрозивных поражений желудка ниже, чем в зарубежных работах: в исследовании OMNIUM частота эрозивных поражений составила 31%, а в ASTRONAUT -11%.

Следует отметить, что подавляющее большинство мультицентровых исследований посвящены оценке эффективности омепразола. Работ, посвященных использованию лансопразола для профилактики НПВП-гастропатий, в настоящее время очень мало. В 4-й группе на фоне приема диклофенака с мизопростолом при плановом эндоскопическом исследовании у 1 (5,6%) больного обнаружены признаки обострения гастрита с наличием

ю

хронических эрозий (гиперемия вершин хронических эрозий с фибринозными налетами на их вершинах). Частота эрозивных поражений в работе превысила показатель, полученный в рандомизированном исследовании MUCOSA, где частота серьезных осложнений при приеме НПВП в сочетании с 800 мкг мизопростола, составила 0,76% по сравнению с группой, получавшей плацебо -1,5 %. Более высокая частота эрозивных поражений, полученная в данной работе, может быть объяснена двумя причинами. Во-первых, в работе применялись дозы мизопростола в два раза ниже, чем в исследовании MUCOSA - 400 мкг. Во-вторых, у больного с возникшей при приеме диклофенака в сочетании с мизопростолом НПВП-гастропатией, был серьезный фактор риска - язвенный анамнез. В 5-й группе больных, принимавших препарата на основе экстракта имбиря ни у одного больного не зарегистрировано признаков эрозивно-язвенного поражения. На рисунке 3 представлена частота эрозивных поражений (серьезных осложнений) верхних отделов ЖКТ, развившихся на фоне проводимой терапии.

0Д ИЗД+Ф 0Д+Л НД+М ■Зинаксинсглюкозамином

Рис. 3 Частота эрозивных поражений желудка у больных ОА, принимавших диклофенак, а также диклофенак в сочетании с фамотидином, лансопразолом, мизопростолом, препарат на основе экстракта имбиря

И

Таким образом, НПВП-гастропатия, потребовавшая отмены препарата и лечения, развилась у 2 (10%) больных, принимавших диклофенак, у 1 (5%) больного, принимавшего диклофенак в сочетании с фамотидином. У одного больного, принимавшего диклофенак с лансопразолом, наличие эрозивного гастрита зафиксировано во время плановой ЭГДС на 28 день приема. Обострение хронического гастрита с наличием хронических эрозий у больного, получавшего терапию диклофенаком в сочетании с мизопростолом, также было выявлено при плановом эндоскопическом исследовании.

При анализе больных, развивших НПВП-гастропатию на фоне приема исследуемых препаратов, было выявлено, что у всех пациентов базальный уровень простагландина ¥2а и особенно Е2 снижен. Уровень ПГ Е2 ниже 800 нг\г ткани явился фактором риска развития поражения слизистой верхних отделов ЖКТ: ОР составил 3,5, 95% С12,5-6,4, р<0,005.

Влияние проводимой терапии ОА на синтез простагландинов в слизистой

оболочке желудка.

Изучение уровня простагландинов Е1, Е 2, Б2а и 12 проводилось в слизистой желудка до начала приема препаратов и на 21-28 день терапии.

Результаты определения содержания ПГ Е1, 2, Б2а и 12 приведены в таблице 1.

Таблица 1

Содержание ПГЕ1, Е2, F2a и 12 в слизистой желудка у больных ОА (нг/г

ткани)

Показате ли 1-я группа (п=20) до лечения 2-я группа (п=20) до лечения 3-я группа (в=17) до лечения 4-я группа (п=18) до лечения 5-я группа (п=21) до лечения

после лечения после лечения после лечения после лечения после лечения

ПГЕ1 724,5±235,5 208,2140,3* 717,31186,7 317,4*59 1 734*112,5 792,7±123,6 708 ±234,9 1133*154,7' 720,5 ± 252,5 1432,8±188,1'

ПГЕ2 1375±177,6 582,6+210,5' 1385±167 711*163' 1295±158,3 2136,8*164,7' 1433±147 2593±172,7' 1317*168,5 2041,7*175,7'

ПГЕ2а 1120+346,6 514,8+103 1317±350,6 968,4±104,3 1055±287,3 1614,5±114,5 1261,7+326,32 1539,7+146,8 1119,3+327,1 1750+153,2'

ПГ 12 918±287,3 688±200,52 885+289 812+193,5 924±324,7 1755,6+287,22 871+302,5 1480,8+280 892+276,8 1285,3+189,7

1 - достоверность разницы до и после лечения р < 0,05

2 - достоверность разницы до и после лечения р < 0,01

В группе, получавшей монотерапию диклофенаком, отмечалось достоверное снижение уровня ПГ Е1, Е2, а также ПГ 12 в слизистой оболочке желудка к 4 неделе лечения. Содержание ПГЕ1 уменьшилось с 724,5±235,5 до 208,2±40,3 нг/г ткани, ПГЕ2 - с 1375±177,6 до 582,6±210,5 нг\г ткани (р<0,05), ПГ 12 - с 918±287,3 до 688±200,5 нг/г ткани (р<0,024, критерий Уилкоксона). Снижение уровня ПГР2а с 1120±346,6до514,8±103 нг/г ткани было недостоверным (р > 0,062, критерий Уилкоксона). Так, было продемонстрировано угнетающее действие диклофенака, как представителя НПВП, на синтез ПГ в слизистой оболочке желудка.

В работе было исследовано влияние Н2-блокатора фамотидина и ингибитора протонной помпы лансопразола на синтез ПГ в слизистой оболочке желудка после 3-4 недель терапии, так как в настоящее время именно антисекреторным препаратам отдано предпочтение в профилактике и лечении НПВП-гастропатии. Прием фамотидина в дозе 80 мг в сутки достоверно не повлиял на уровень ПГ в шестой группе наблюдения, что не противоречит литературным данным. Так, японские исследователи РикиБЫта К, Aoi У, Ка1о Б, ТакеисЫ К. показали, что Н2-блокатор лафутидин не повлиял на синтез ПГ Е2 и 6-кето ПГ Е1 а (простациклина) в слизистой оболочке желудка крыс, несмотря на заживление язвы, и предположили наличие иного механизма гастропротекции, опосредованного через систему капсаицин-чувствительных афферентных волокон, не зависящего от системы простагландинов.

Иным образом продемонстрировал свое влияние на синтез ПГ лансопразол: через 3-4 недели терапии в седьмой группе наблюдения было отмечено достоверное увеличение содержания ПГЕ2, ПГ Б2а и ПГ12 в слизистой желудка. Полученные результаты совпадают с данными экспериментальных и клинических работ зарубежных исследователей.

В работе было изучено влияние антисекреторных препаратов на синтез защитных факторов желудка при монотерапии, однако представлял

13

определенный интерес вопрос влияния Ш-блокаторов, ИПП и мизопростола на синтез ПГ при совместном приеме с НПВП, учитывая его угнетающее действие на защитный потенциал слизистой.

При совместном приеме диклофенака с фамотидином во 2-й группе наблюдалось достоверное снижение уровня ПГ EI и Е2 в слизистой оболочке желудка: уровень ПГ Е1 сократился с 717,3±186,7 до 317,4±59 нг/г ткани, ПГЕ2 - с 1385±167 до711±163 нг\г ткани (р<0,046, критерий Уилкоксона). Снижение содержания ПГ F2a и ПГ 12 было недостоверным. Уровень ПГ F2a уменьшился с 1317±350,6 до 968,4±104,3 нг\г ткани, ПГ 12 - с 885±289 до 812±193,5 нг\г ткани (р > 0,046, критерий Уилкоксона). При сопоставлении данных с динамикой уровня ПГ в группе I, видно, что снижение ПГ менее выражено при сочетанном приеме диклофенака с фамотидином.

В 3-й группе прием диклофенака в сочетании с лансопразолом привел к росту уровня ПГЕ1 с 734±112,5 до 792,7±123,6 (р>0,046, критерий Уилкоксона), ПГЕ 2 с 1295±158,3 до 2136,8±164,7 (р<0,046, критерий Уилкоксона), ПГ F2a с 1055 ± 287,3 до 1614,5±114,5 (р>0,046, критерий Уилкоксона), ПГ 12 с 924 ± 324,7 до 1755,6±287,2 (р<0,016, критерий Уилкоксона). Увеличение содержания ПГЕ1, F2a в отличие от ПГЕ2, ПГ 12 в слизистой желудка к концу терапии было недостоверным. Однако достоверное увеличение 11ГЕ2 и 12 в слизистой желудка к 3-4 неделе терапии происходило несмотря на сопутствующий прием НПВП.

В 4-й группе, получавшей терапию диклофенаком в сочетании с аналогом простагландина Е1 - мизопростолом, к 3-4 неделе лечения наблюдалось достоверное увеличение содержания ПГЕ1 и Е2. Уровень ПГ Е1 увеличился с 708 ±234,9 до 1133±154,7 нг\г ткани (р<0,032, критерий Уилкоксона), уровень ПГ Е2 с 1433±147 до 2593±172,7 нг\г ткани (р<0,032, критерий Уилкоксона). Изменения содержания ПГ F2a и ПГ 12 были недостоверными: уровень ПГ F2a увеличился с 1261,7 ±326,32 до 1539,7±146,8 нг\г ткани (р> 0,062, критерий Уилкоксона), ПГ 12 - с 871±302,5 до 1480,8±280 нг\г ткани (р> 0,062, критерий Уилкоксона). Достоверное увеличение содержания ПГ El, Е2 к концу терапии происходило несмотря на сопутствующий прием диклофенака.

В 5-й группе больные получали препарат на основе экстракта имбиря. К концу терапии у всех больных отмечалось достоверное увеличение уровня ПГЕ1 с 720,5 ± 252,5 до 1432,8±188,1 нг\г ткани, ПГЕ2 с 1317±168,5 до 2041,7±175,7 нг\г ткани и ПГ F2a с 1119,3 ± 327,1 до 1750±153,2 (р<0,02, критерий Уилкоксона). Однако рост уровня простациклина ПГ12 с 892±276,8 до 1285,3±189,7 нг\г ткани был недостоверным (р> 0,048, критерий

14

Уилкоксона). В связи с отсутствием отрицательного воздействия препарата на синтез ПГ в желудке, не было зарегистрировано ни одного случая НПВП-гастропатии.

До сих пор остается не раскрытым механизм стимулирующего влияния экстракта имбиря на синтез эндогенных ПГ в желудке. Однако показано, что экстракт мускатного ореха Мулв^са ша1аЬапса приводит к увеличению синтеза ПГ и ускорению ангиогенеза в экспериментальной модели язвы у крыс, вызванной индометацином. Введение экстракта ускоряет процесс заживления язвы. Аллиловый изотиоцианат, являющийся составной частью хрена, предотвращал формирование повреждений желудка у крыс, вызванных этанолом, аспирином, а также достоверно уменьшал частоту индометацин-индуцированных поражений путем влияния на синтез эндогенных простагландинов.

Как было продемонстрировано в исследовании, лансопразол, мизопростол и препарат на основе экстракта имбиря увеличили синтез простагландинов в желудке к концу терапии. Механизмы регуляции простагландинового обмена до сих пор полностью не изучены. В литературе можно встретить результаты немногочисленных экспериментальных работ, посвященных изучению данного процесса, однако подобные исследования, проведенные в клинике, до сих пор редко встречаются.

Известно, что экзогенные аналоги ПГ Е2, ИПП, ростовые факторы и гормоны пищеварительного тракта, в частности гастрин, стимулируют синтез ПГ в слизистой желудка. Поэтому одним из этапов исследования было изучение уровня сывороточного гастрина-17 на фоне проводимой терапии во всех группах. Достоверного изменения уровня гастрина не было получено в группах, принимающих диклофенак, фамотидин, а также комбинацию этих препаратов. В то же самое время не наблюдалось прироста ПГ в слизистой оболочке желудка к концу терапии у больных из соответствующих групп. Достоверное увеличение содержания гастрина наблюдалось в группах, принимавших ИПП лансопразол, лансопразол в сочетании с диклофенаком, а также препарат на основе экстракта имбиря, уровень гастрина достоверно снизился на фоне проводимой терапии диклофенаком в сочетании с мизопростолом (рис. 4).

Д+Ф Д+Л Д+М препарат на

основе экстракта имбиря

Рис. 4 Динамика уровня сывороточного гастрина-17 на фоне терапии диклофенаком в сочетании с фамотидином, лансопразолом, мизопростолом, а также препаратом на основе экстракта имбиря.

В группе больных, принимавших лансопразол как в виде монотерапии, так и в сочетании с диклофенаком, отмечена прямая корреляционная связь между приростом уровня ПГ El и 12 и приростом уровня гастрина-17. (рис.5,6)

Полученные данные сходны с результатами работы Tsuji S., Sun W.H., Tsujii M., которые выявили, что усиление синтеза ПГ Е2, вызванное введением лансопразола сопровождалось ростом концентрации сывороточного гастрина. Введение крысам специфического антагониста гастриновых рецепторов AG-041R нивелировало стимулированную продукцию ПГ Е2. Таким образом, ученые выделили один из механизмов регуляции гастропротекции, опосредованный через гастроинтестипалышй гормон гастрин.

гастрин/ПГЕ1 Correlation: г = ,94650

-200

Рисунок 5 Прирост ПГ Е1 в слизистой желудка связан с приростом гастрина - 17 на фоне приема диклофенака с ланоспразолом

гастрин/ПП2 Correlation: г = ,48603

-100 0 100 200 300 400 500 600 .700 800 900 1000

ПГС2

^Оч 95% confidence

Рис. 6 Прирост ПГ12 в слизистой желудка связан с приростом гастрина-17 у больных, принимающих лансопразол в сочетании с диклофенаком.

У пациентов с ОА, принимавших диклофенак в сочетании с мизопростолом, отмечено достоверное снижение продукции сывороточного гастрина-17. Данное явление обусловлено прямым угнетающим действием мизопростола, как аналога простагландина Е1, на синтез гастрина. Прирост уровня ПГ в слизистой желудка больных, принимавших диклофенак с мизопростолом, не был связан с изменением сывороточного гастрина, что позволяет предположить наличие иного механизма регуляции. Вероятно, это связано с прямым влиянием мизопростола на синтез простагландинов в желудке.

В группе больных, принимавших препарат на основе экстракта имбиря также отмечена прямая корреляционная связь между приростом уровня ПГ Е1 и 12 и приростом гормона, что отображено на рис. 7,8.

ПГ V?! гастрин Согге1аИоп: г - ,53866

ПП2 I чЭу05% сопИепсз

Рис. 7 Прирост ПГ12 в слизистой желудка связан с приростом гастрина-17 у больных, принимающих препарат на основе экстракта имбиря

ПГЕ1/гастрин

Рис. 8 Прирост ПГЕ1 в слизистой желудка связан с приростом гастрина-17 у больных, принимающих препарат на основе экстракта имбиря

Таким образом, в группах больных, принимавших диклофенак в сочетании с лансопразолом, лансопразол, а также препарат на основе экстракта имбиря отмечена прямая связь между приростом уровня ПГ в слизистой желудка и приростом уровня сывороточного гастрина-17. У больных, получавших терапию НПВП в сочетании с мизопростолом, прирост ПГ в слизистой желудка не был ассоциирован с продукцией гастрина. Прием Н2-блокатора, а также Н2-блокатора в сочетании с НПВП достоверно не повлиял на продукцию гастрина.

Выводы

1. Препараты, используемые для профилактики НПВП-гастропатии (фамотидин, лансопразол, мизопростол), не снижают анапьгетическую эффективность диклофенака при их совместном приеме.

2. У больных остеоартритом при приеме диклофенака с фамотидином частота эрозивных поражений слизистой желудка составила 10%, при приеме диклофенака в сочетании с мизопростолом - 5,6%, при приеме диклофенака в сочетании с лансопразолом - 5,8%, что достоверно ниже

по сравнению с частотой поражений, возникшей на фоне монотерапии диклофенаком - 25% (р< 0,01)

3. Препарат на основе экстракта имбиря достоверно снизил показатель болевого синдрома по ВАШ у больных с остеоартритом (р < 0,05), не вызвав при этом эрозивных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

4. Прием диклофенака с фамотидином достоверно снизил уровень ПГ Е1 с 717,3 ±186,7 до 317,4 ± 59 нг/г ткани, ПГЕ2- с 1385 ±167 до 711 ±163 нг\г ткани (р<0,046), прием диклофенака в сочетании с мизопростолом достоверно увеличил уровень ПГ Е1 708 ± 234,9 до 1133 ± 154,7 нг\г ткани, уровень ПГ Е2 с 1433 ± 147 до 2593 ± 172,7 нг\г ткани (р<0,032), прием диклофенака с лансопразолом привел к достоверному росту уровня ПГ Е2 с 1295,2 ± 158,3 до 2136,8 ± 158,3 нг/г, уровня ПГ 12 с 924 ± 324,7 до 1755,6 ± 287,2 нг/г (р<0,046) в слизистой желудка к 34 неделе терапии.

5. Прием препарата на основе экстракта имбиря достоверно увеличил уровень ПГ Е1 с 720,5 ± 252,5 до 1432,8 ± 188,1 нг\г ткани, ПГ Е2 с 1317 ± 168,5 до 2041,'7± 175,7 нг\г ткани и ПГ Т2а с 1119,3 ± 327,1 до 1750±153,2 (р<0,02) в слизистой желудка к 3-4 неделе терапии.

6. Одним из наиболее вероятных механизмов гастропротекции у больных остеоартритом является увеличение продукции сывороточного гастрина -17, сопровождающееся ростом синтеза ПГ Е1 и 12 на фоне приема диклофенака с лансопразолом (г=0,9 и 1=0,5, р<0,05 соответственно) и препарата на основе экстракта имбиря (1=0,67 и г=0,5, р<0,05 соответственно).

7. Снижение базального уровня ПГ Е2 менее 800нг\г в слизистой оболочке желудка является фактором риска развития НПВП-гастропатии (ОР-3,5, 95% С12,5-6,4, р<0,005).

Практические рекомендации

1. Больным ОА с наличием одного или нескольких факторов риска развития НПВП-гастропатии целесообразно определять базальный уровень ПГ в слизистой желудка до назначения НПВП с целью подбора индивидуальной профилактической терапии.

2. У больных OA с наличием противопоказаний к приему НПВП возможна противовоспалительная терапия препаратом на основе экстракта имбиря.

3. Больным OA с пониженным базальным уровнем ПГЕ2 (менее 800 нг/г ткани) в слизистой желудка показан прием ИПП или мизопростола в целях профилактики НПВП-гастропатии, а назначение Н2- блокаторов нецелесообразно.

4. Прием Н2-блокаторов в качестве профилактики НПВП-гастропатии возможен при нормальном базальном уровне ПГЕ2 у больных OA.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ким В.А. НПВП-гастропатия и роль простагландинов в ее возникновении, профилактике и лечении. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.М., 2008., №8., с. 84-91.

2. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н., Ким В.А. Эффективность фамотидина в профилактике НПВП-гастропатии. Результаты российского многоцентрового исследования ЗАСЛОН-1. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология,- М., 2009, № 2, с. 3-9.

3. Ким В.А. Базальный уровень простагландинов в слизистой желудка как прогностический фактор НПВП-гастропатии. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, работы лауреатов конкурса молодых ученых в рамках конгресса «Человек и лекарство» 2009, - М., 2009, №7, с. 114-118.

4. Ким В.А. НПВП-гастропатия: диагностика, профилактика, лечение. Материалы XIV конгресса «Человек и лекарство», 2009., с. 121-127

5. Kim V.A., Drozdov V.N. Influence of famotidine, lansoprazole and drug containing ginger extract on prostaglandin generation in gastric mucosa and plasma gastrin release in patients taking diclofenac. // Book of abstracts, 11th European Bridging meeting in gastroenterology, 2009: 7.

Список сокращений

ВАШ визуальная аналоговая шкала

ЖКТ желудочно-кишечный тракт

И1111 ингибиторы протонной помпы

НПВП нестероидные противовоспалительные препараты

ОА остеоартрит

ОР относительный риск

ПГ простагландин

ЭГДС эзофагогастродуоденоскопия

Подписано в печать:

12.02.2010

Заказ № 3292 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Наиболее распространённой и опасной патологией, возникающей при приёме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), является НПВП - гастропатия, которая представляет собой повреждение слизистой, сопровождающееся развитием эрозий, язв и угрожающих жизни осложнений (кровотечение, перфорация). Именно поэтому в последние годы особое внимание уделяется поиску путей, направленных на повышение безопасности лечения препаратами данной группы (Kimmey М. et al, 1998).

Основной механизм, определяющий, как эффективность, так и токсичность НПВП, связан с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) - фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ), простациклин, тромбоксан. Особенно большое значение имеет характер влияния НПВП на изоформы ЦОГ - ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (Hawkey С .J, 1999). Ингибиция ЦОГ-2 рассматривается как один из важных механизмов противовоспалительной активности НПВП, с ингибированием ЦОГ-1 и угнетением синтеза простагландинов в основном связаны побочные эффекты НПВП, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта. Таким образом, становится очевидным, что ключевая роль в патогенезе НПВП — ассоциированных повреждений слизистой гастродуоденальной зоны принадлежит простагландинам.

Применяемые для профилактики НПВП - гастропатии мизопростол (аналог простагландина Е1), антисекреторные препараты (Н2-блокаторы, ингибиторы протонной помпы) по данным многоцентровых исследований OPPULENT, ASTRONAUT, OMNIUM значительно уменьшают риск развития эрозивно-язвенных повреждений слизистой, однако полностью их не предотвращают (Ekstrom P. et al, 1996, Yeomans ND et al, 1998, Hawkey C.J, 1999). Это в свою очередь заставляет искать новые подходы к предупреждению нежелательных явлений при приеме НПВП, разрабатывать индивидуальные (персонифицированные) схемы профилактики, новые препараты для противовоспалительной терапии. В экспериментах на животных хорошо изучено влияние экзогенных ПГ, ингибиторов протонной помпы (ИПП), НПВП на синтез эндогенных ПГ, экспрессию ЦОГ-1 и ЦОГ-2, а следовательно и на процессы заживления язвы. Однако до сих пор остается малоизученным влияние антисекреторных препаратов (ИПП, Н2-блокаторов), мизопростола на уровень ПГ в слизистой желудка человека. В одном из немногочисленных исследований был продемонстрирован гастропротективный эффект антисекреторных препаратов, а также преимущества ИПП при заживлении язвы, опосредованные через ЦОГ-2 и ПГ Е2. (Okazaki М, Shimizu I, Ishikawa М, 2007).

В последние годы проводятся попытки синтеза новых, альтернативных традиционным НПВП, лекарственных средств, обладающих противовоспалительной активностью, и минимально влияющих на слизистую ЖКТ, на основе природных компонентов. Так, в работах исследователей Altman R.D., Marcussen К.С. с использованием препаратов на основе экстракта имбиря, был продемонстрирован их анальгетический эффект, сопоставимый с НПВП, и отсутствие гастротоксичности.

Таким образом, накоплено достаточно материала по патогенезу, профилактике и лечению НПВП-гастропатии, однако остается не до конца изученным влияние препаратов, используемых с профилактической и лечебной целью, на синтез ПГ в слизистой желудка, что' делает данную проблему актуальной.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ повысить эффективность прогноза НПВП-гастропатии в зависимости от уровня простагландинов в слизистой желудка и их динамики на фоне гастропротективной терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Изучить влияние основных препаратов, используемых для профилактики НПВП-гастропатии (фамотидина, лансопразола, мизопростола) на эффективность лечения OA диклофенаком.

2 Оценить влияние терапии фамотидином, лансопразолом, мизопростолом на клинические и эндоскопические проявления НПВП-гастропатии у больных, принимающих диклофенак.

3 Определить влияние препарата на основе экстракта имбиря (Зинаксин с глюкозамином) на выраженность суставного болевого синдрома и состояние слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных с остеоартритом.

4 Уточнить влияние фамотидина, мизопростола, лансопразола на уровень простагландинов в слизистой желудка у больных остеоартритом, принимающих диклофенак.

5 Оценить влияние препарата на основе экстракта имбиря на уровень ПГ в слизистой оболочке желудка у больных с остеоартритом.

6 Установить взаимосвязь между синтезом ПГ в слизистой желудка-и уровнем сывороточного гастрина-17 у больных, принимающих диклофенак в сочетании с фамотидином, лансопразолом, мизопростолом, а также препарат на основе экстракта имбиря.

7 Определить взаимосвязь базального уровня простагландинов в слизистой оболочке желудка и риска развития НПВП-гастропатии

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Установлены особенности влияния диклофенака, фамотидина, мизопростола, лансопразола и препарата на основе экстракта имбиря «Зинаксина с глюкозамином» на уровень ГТГ в слизистой желудка у больных OA.

Впервые проведено исследование уровня простагландинов в слизистой оболочке желудка у больных OA, принимающих противовоспалительный препарат на основе экстракта имбиря «Зинаксин с глюкозамином», а также диклофенак в сочетании фамотидином, лансопразолом, мизопростолом.

Установлена взаимосвязь между ростом продукции ПГ в слизистой желудка и уровнем сывороточного гастрина -17 у больных OA на фоне терапии диклофенаком в сочетании с лансопразолом, препаратом на основе экстракта имбиря.

Предложена схема профилактики НПВП-гастропатии в зависимости от уровня ПГ в слизистой оболочке желудка.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Исследование позволяет определить риск развития НПВП -гастропатии у больного OA и подобрать индивидуальную схему профилактики данного заболевания с учетом влияния препаратов на защитный потенциал слизистой. Продемонстрирована эффективность альтернативного противовоспалительного препарата на основе экстракта имбиря у больных OA.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты исследования опубликованы в 5 печатных работах и доложены на VIII и IX съездах Научного общества гастроэнтерологов России в 2008, 2009 гг., на конгрессе «Человек и лекарство» 2009 г., выездных пленумах НОГР в Сочи, Белгороде, на международных конференциях DDW (Digestive Disease Week) 2009 в Чикаго, США и 11 European Bridging Meeting 2009 в Белграде, Сербия.

Апробация работы проведена на заседании Ученого совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.

ВЫВОДЫ

1. Препараты, используемые для профилактики НПВП-гастропатии (фамотидин, лансопразол, мизопростол), не снижают анальгетическую эффективность диклофенака при их совместном приеме.

2. У больных остеоартритом при приеме диклофенака с фамотидином частота эрозивных поражений слизистой желудка составила 10%, при приеме диклофенака в сочетании с мизопростолом — 5,6%, при приеме диклофенака в сочетании с лансопразолом — 5,8%, что достоверно ниже по сравнению с частотой поражений, возникшей на фоне монотерапии диклофенаком — 25% (р < 0,01)

3. Препарат на основе экстракта имбиря достоверно снизил показатель болевого синдрома по ВАШ у больных с остеоартритом (р < 0,05), не вызвав при этом эрозивных поражений верхних отделов ЖКТ.

4. Прием диклофенака с фамотидином достоверно снизил уровень ПГ Е1 с 717,3 ± 186,7 до 317,4 ± 59 нг/г ткани, ПГЕ2 - с 1385 ± 167 до 711 ± 163 нг\г ткани (р<0,046), прием диклофенака в сочетании с мизопростолом достоверно увеличил уровень ПГЕ1 с 708 ± 234,9 до 1133 ± 154,7 нг\г ткани, уровень ПГ Е2 с 1433 ± 147 до 2593 ± 172,7 нг\г ткани (р<0,032), прием диклофенака с лансопразолом привел к достоверному росту уровня ПГ Е2 с 1295,2 ± 158,3 до 2136,8 ±158,3 нг/г, уровня ПГ 12 с 924 ± 324,7 до 1755,6 ± 287,2 нг/г (р<0,046) в слизистой желудка к 3-4 неделе терапии.

5. Прием препарата на основе экстракта имбиря достоверно увеличил уровень ПГ Е1 с 720,5 ± 252,5 до 1432,8 ±188,1 нг\г ткани, ПГ Е2 с 1317 ±168,5 до 2041,7± 175,7 нг\г ткани и ПГ F2a с 1119,3 ± 327,1 до 1750± 153,2 нг\г ткани (р<0,02) в слизистой желудка к 3-4 неделе терапии.

6. Одним из наиболее вероятных механизмов гастропротекции у больных остеоартритом является увеличение продукции сывороточного гастрина -17, сопровождающееся ростом синтеза ПГ Е1 и 12 на фоне приема диклофенака с лансопразолом (г=0,9 и г=0,5, р<0,05 соответственно) и препарата на основе экстракта имбиря (г=0,67 и г=0,5, р<0,05 соответственно).

7. Снижение базального уровня ПГ Е2 менее 800 нг\г ткани в слизистой оболочке желудка является фактором риска развития НПВП-гастропатии (ОР-3,5, 95% CI 2,5-6,4, р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным OA с наличием одного или нескольких факторов риска развития НПВП-гастропатии целесообразно определять базальный уровень ПГ в слизистой желудка до назначения НПВП с целью подбора индивидуальной профилактической терапии.

2. У больных OA с наличием противопоказаний к приему НПВП возможна противовоспалительная терапия препаратом на основе экстракта имбиря.

3. Больным OA с пониженным базальным уровнем ПГ Е2 (менее 800 нг/г ткани) в слизистой желудка показан прием ИПП или мизопростола в целях профилактики НПВП-гастропатии, а назначение Ш-блокаторов нецелессобразно.

4. У больных OA с нормальным базальным уровнем ПГ Е2 возможно применение Н2-блокаторов в целях профилактики НПВП-гастропатии