Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Применение быстрых электронов и радиомодификатора АК-2123 в лечении злокачественных опухолей век и сосудистого тракта глаза

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН КАЗАХСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ГЛАЗНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Лв права* рукописи

фД УДК в17.тлПЗ-ООй.в.<18+б13.849.12

ВАЛМУХАНОПА АЙГУЛЬ ВЛАДИМИРОВНА

ПРИМЕНЕНИЕ БЫСТРЫХ ЭЛЕКТРОНОВ II РАДИОМОДИФИКАТОРА ЛК-ШЗ В ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ВЕК И СОСУДИСТОГО ТРАКТА ГЛкЗА

14.00.ОЙ • ГлаЛШе болмни 14.00.19 - Раднацпонпай мёдтшпа

Авторг^ераг

диссертации па еоиекапйк >ЧЬ1)оЙ НеИНВ» кандидата меднцниьних

Алмаш • 1996 N

Работа выполнена на кафедре глазных болездей АГМИ им. С.Д. Асфендиярова, в Казахском научно-нсследовател>ско« институте глазных болезней и Казахском научно-исследовательском, цадхитуте онкологии и радиологии Министерства Здравоохранения Ресвдблщц Казахстан.

Научные руководители: профессор, Ж.Г. Мустцфина,

доктор медцдннских наук, профессор. Ц.А. Ажшгалжв.

Официальные оппоненты: доктор медицинских паук,

профессор Е.К. Мамбетов

доктор медицинских наук А.Х. Досаханов

Ведущее научное учреждение - Акмолинский Государственный

медицинский институт

Зашит» диссертации состоится " <25" * 1996 года

... tP09.l6.CI

в " 14 " Часов на заседании специализированного, Совета, по защите диссертаций на соискание учёной степени ;а)1дддаха медицинских наук при Казахском научно-исследовательском цдотилГдое глазных болезн.ей, по адресу: КазШШ глазных болезней, ,

г. Алмати, ул. Толе Он 95а.

С диссертацией, можно озимомнтьса В библиотеке Казахского научно-исследовательского института, тлазнь!х болезней.

Автореферат разослан " " 1996г.

Учёный секретарь специализированного совета, кандидат медиц||нРКИх наук

// Т, М.Б. Имантаев -(/иг с-г

ОВЩЛЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА

органа зрения составляют 3-3,5% от все* злокачественных новообразований (Г.И.Аннснмова, 1982; А.Ф.Бровкина, 1987).

При не столь высокой частоте заболевания, данная патология приводит не только к нарушению функций органа зрения, но и в случаях генерализации процесса является причиной гибели больного.

Наиболее частой патологией в структуре опухолевых поражений op-raiia зрения являются новообразования век, среди которых злокачественные составляют 10-24% (Andersen, 1976; Л.Ф. Линннк, 1977; Н.А.Пучковская, Л.С.Терентьева, 1978).

Доступность визуальному осмотру Ьблегчает раннее выявление новообразований век, однако выбор наиболее рационального метода лечения до настоящей* времени дискутируется. Это обусловлено ( анатомическими H функциональными особенностями органа, различным гистогенезом и многообразием морфологических типов оНухолей указанной локализации, а также их склонностью к рецидивнроваиню и мета-стазнрованик».

Хирургический метод, оставаясь ведущим и традиционным в лечении злокачественных опухолей век, не принес за последние годы ощутимого терапевтического эффектп. Так, 6 отдаленные сроки наблюдения в результате хирургического лечения, частота возникновения реЦпдивов и метастазов остается стабильной н колеблется в пределах 5-18% при раке век (Doxanas, 1981; Hornblan, Stefano, 1981; Francis, 1985), 69-79% - при мелапоме век (Wolf, Oeeterhtfls, 1983). ttpit этом смертность от метастазйровани* меланомы век достигает 40 - 30& (А.Ф. Бровкина, 1982; Zimmermann, 1984; Wolf, Oeiterhuls, 1983).

Указанные недостатки хирургическою вмешательства обусловили развитие методов лечения, основанных на разрушении опухоли физическими факторами - низкой температурой, «оптирующим излучением и другими.

Криодеструкция наиболее эффективна ли щь при ограниченных, небольших эпителиальны* опухолях. При больших размерах опухоли, возрастает частота рецидивов (10%), я также осложнений в виде атрофии кожи век, помутнений роговицы и катаракты (Fraunfelder, 1984; Buschnian, 1985). '

Наряду с хирургическим методом и криодеструкцией при злокачественных новообразованиях век применяются различные виды лучевой терапии: рентгецо-, гамма-, бета-терапия. Причем, при Лучевой терапии, в отличие от хирургического лечения злокачественных новообразований век значительно снижается частоте возникновения рецидивов и смертность от метастазов при меланоие (Л.Я. Ициксон, 1971; Е.С.Вайнштейн, Ledeiman, (984). Однако. нередко возникавшие постлучевые осложнения ограничивают широкое распространение лучевой терапии. Так, частота возникновения рецидивов при близкофокусной рентгенотерапии рака кожи рек такая же, как и после хирургического лечения, а вероятность возникновения осложнений сохраняется (Beard, 1981).

При бета-терапии злокачественных новообразований век также остается высокая частота рецидивов (13%) и осложнений (12-14%), сохраняется ограниченность Показаний к его применению (А.Ф.Бровкина, Г.Д.ЗарубеЙ, 1983, 1984, В.ПФохнМ, 1988).

Второе место по частот» среди заболеваний опухолевого генезя занимают внутриглазные новообразования, Которые составляют 33,7» Всед злокачественных процессов глаза (Г.НАННсимоаа, 1982: А.Ф.Бравщйа, 1987), Основную часть »йутриглазны* опухолей составляют мепаномы сосудистого тракта, отличающиеся высокой злокачественностью и частотой возникновения (ГА.УльДвНов, 1176, А.ф.рровкииа, 1987).

Лечение меланомы сосудистого тракта - одна из трудных задач офтальмооонкологии. В настоящее «реме, с развитием микрохирургии, реконструктивных операций расширились возможности bptaiio-сохраниого лечения. Неемитря на многообразие методов орг&по-сохрашюй терапии они малоэффективны нрн опухолях Т2 - Т<, с экстра-

-J-

окулярным распространением и поражением орбитальной клетчатки (А.Ф.Бровкина, 1984). Летальный исход от метастазнрования опухоли при этих стадиях достигает 66-73% (Hykin, Tlowman, 1990).

Вышеизложенное диктует необходимость не только совершенствования хирургической техники, но и требует единого комбинированного подхода в лечении злокачественных опухолей органа зрения (Borhfeld.Huser U., 1989; Hykin P.Y., Mowman P.N., 1990).

Новые возможности Irporp' радиотерапии сулит разработка методов оптимизации лучевого лечения, включающих как клинические, так И радиобиологические подходы. В настоящее время большое внимание уделяется вопросам целенаправленной Модификации злокачественных клеток К радиационным воздействиям. Применение радиомодифирующнх агентов, в частности электронакцепторных соединений рассматривается как один из ведущих методов, повышающих эффективность лучевой терапии злокачественных новообразований (С.П.Ярмонеико, 1983, А.Ф.Цыб й соавт., 1988; С.В.Бйлмуханов п соавт., 1989; Ж.Н.Абдрахмвнов и соавт., 1990; А.Х.Досахайов, 1995; И.Sack, II. Peldnian, 1935).

В настоящее время имеются единичные работы по применению радиомоднфикаторов при лучевой терапии опухолей пищевода, орофа-рингеальной области, мягких тканей, сарком конечностей (Г.В.Голдо-бенко и соавт., 1985; В.Г.Андреев и соавт.,1990), в отличие от офталь-моонкологии, где подобные исследования вообще не проводились. Между тем, по частоте заболеваемости, запущенности и летальности злокачественные опухоли органа Зрёния являются серьезной медико-социальной проблемой.

эффективности лечения злокачественных опухолей Век и сосудистого тракта глаза с применением электронного ЙЗЛучеНИЯ медицински* ускорителей и радиомодификатора АК-2123.

ЦелЫо настоящей работы является повышение

В соответствии с поставленной целЬ*о пред-

-Ч-

усматривалось решение следующие задач:

1. Провести сравнительный анализ эффективности лучевого лечения с использованием близкофокусной рентгенотерапии и быстрых электронов при злокачественных опухолях век.

2. Разработать экспериментально и провести клинические испытанна методики локального применения радиомодификатора АК-2123 при лучевой терапии быстрыми электронами злокачественных новообразований век и сосудистого тракта глаза.

3. Провести сравнительный анализ эффективности электронной терапии самостоятельно и с использованием АК-2123 при злокачественных опухолях век и сосудистого тракта глаза.

4- Изучить частоту и характер местных лучевых реакций при проведении электронной терапии н облучении быстрыми электронами на фоне радиомоднфиратора АК-2123.

5. Оценить эффективность радиотерапии с использованием АК-2123 методом лучевого патоморфоза.

6. Оценить эффективность лучевой терапии с радиомодификатором АК-2123 у больных с опухолями век и хориоидеи на основе непосредственных, ближайших результатов лечения.

Изучая НВВ1ПНЭ- Впервые в практической офтальмологии показаны преимущества лучевой терапии быстрыми электрон ен злокачественных опухолей век н сосудистого тракта глаза.

Впервые в офтальмологии проведены клинпко-экспериментальные испытания методики локального применения радиомодификатора АК-2123 (Япония) При лучевом лечении быстрыми электронами злокачественных опухолей век И сосудистого тракта глаза.

Установлено, что с помощью Локального применения модификатора возможно обеспечение высокой концентрации АК-2123 в опухолевой тканн, позволяющей значительно повысить эффективность лечения злокачест-веиных опухолей век и сосудистого тракта глаза.

Показано, что применение АК-2123 при новообразованиях век позволяет снизить суммарную очаговую дозу, что приводит к снижению частоты и характера местных лучевых реакций со стороны сред глаза.

ИрактиЧ£СЬЯЧ_И£Л1 1Д«:ь_даби.Ш • Проведенное исследование позволило разработать и предложить лля практическбго использования эффективный метод лечения больных злокачественными опухолями век и хорноидеп с использованием пупка быстрых электронов и радиомодификатора АК-2123. При этом значительно расширились возможности применения лучевой терапии у больных с данной офтальмо-онкопатологией. Относительная простота, доступность и удовлетворительная переносимость АК-2123 дает основание использовать данную методику в практическом здравоохранении, в частности • онкологических и офтальмологических диспансерах.

Основные положения, выносимые на защиту

1. О применений быстрых электронов высоких энергий медицинских ускорителей при облучении злокачественных опухолей век и сосудистого тракта глаза.

2. Роль радиомодификатора АК-2123 в лучевой терапии злокачественных опухолей век и сосудистого тракта глаза.

3. Об эффективности методики лучевой терапии быстрыми электронами с локальным применением АК-2123 при злокачественных опухолях век и сосудистого тракта глаза, ее оценки методом лучевого паторморфоза.

используются при проведении учебного процесса со студентами АГМИ и

курсантами КазГИУВ, на тематических циклах КазНИИГБ и КазПИИОиР. Подготовлены методические рекомендации.

Ащшйашя работи. Материалы диссертации опубликованы, доложены и обсуждены на заседаниях кафедры глазных болезней; Ученом Совете лечебного факультета Алматннского Государственного медицинского института имени С.Д. Асфенднярова (Алматы, 1994; 1995); на Ученом Совете Казахского НИН глазных болезней (Алматы, 1995); на научно-практической конференции Казахского НИН онкологии радиологии (Алматы, 1996); на заседании Общества рснтгено-радиологов (Алматы, 1996ь); на научной конференции, посвященной "Дню науки" (Алматы, 1996г.).

ЩЩцшшШЬ. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, оформлено два изобретения.

Объем ц структура диссертации. Диссертация изложена на ... страницах машинописи, состоит из введения, 5 глав, заключения и выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована рисунками, содержит.... таблиц. Библиографический указатель включает в себя ... источников. ,,

ыа1££цал и .ЫЕШШ иссдЕдомшш*

Основой работы явились данные о 125 больных злокачественными опухолями век н сосудистого тракта глаза, находившихся на лечении в Казахском НИИ онкологии и радиологии в период с 19901996 гг. У всех 125 пациентов проводилась радиотерапия.

Показаниями к назначению лучевой терапии у больных опухолями век служили: злокачественные опухоли П - IV стадий, недифференцированные формы базалыюклеточиих и низкодифференциро-ванные формы нлоскоклегочных карцином; не оперированные больные,

у которых были общие или местные противопоказания; нерадикально оперированные больные, которым из-за технических трудностей в ходе операции опухоль удалялась частично, с нарушением правил абластикн и антиблвстикн.

Показаниями к назначению лучевой терапии больным с внутриглазными опухолями явилась: меланомм сосудистого тракта Т2-Т4, с прорастанием за пределы фиброзной оболочки глаза, эмиссарни, инфильтрацией орбитальной клетчатки, а также гематогенной диссе-минацией опухолевого процесса и возникновением регионарных метастазов.

Общая клиническая характеристика больных представлена в таблице 1. Среди них, 79 больных (63,2%) были со злокачественными опухолями век и 46 (36,8%) с внутриглазными новообразованиями. Мужчин было 53 (42,4%), женщин - 72 (57,6%), при соотношении 1,4:1. Пик заболевания опухолями век приходился на возраст от 60 до 69 лет, с внутриглазными новообразованиями.- в период 50-59 лет.

По распространенности опухолевого процесса все больные распределялись В следующем порядке: среди Вольных злокачественными опухолями век почти у половины отмечалась Ш стадия заболевания (48,1%), в то время, как И стадия днагиосцирована в 44,3%, а IV стадия - 7,6%.

Среди больных злокачественными опухолями сосудистого тракта больший процент составляли больпые с Ш стадией заболевания -(71,7%), в то время, как И стадия отмечалась у 17,4%, а IV стадия -10,9%.

Клиническая картина злокачественных карцином век была однотипной, соответствовала стадии процесса л мало отличалась от данных литературы (А.И. Пачес и соавт., 1980).

Новообразование век представляло собой выступающий над поверхностью кожи узел, покрытый толстыми роговыми чешуйками. Основание ею плотное, без четких грайиц, уходйшее в глубь ткани. После снятия корочек обнажается язвенная поверхность, кровоточащая, с неровным бугристым дном..

Для меланомы век било характерно наличие тёмного изъязвлённого узла, легкокровоточтцего при контактном осмотре. Вокруг опухоли обычно определялось застойное полнокровие сосудов, иногда с их телеангиэктатическим расширением.

Внутриглазная опухоль имела вид плотного узла с неровной поверхностью, цветом от серовато-розового до темно-коричневого, с различной степенью пигментации, собственными сосудами, нередко -кровоизлияниями. Опухоль часто сопровождалась отслойкой сетчатки с наличием либо отсутствием экссудации.

Острота зрения нарушилась в основном при внутриглазных опухолях. У большинства больных она колебалась в пределах от неправильной проекции света до 0,03.

Внутриглазное давление проверялось у всех 46 больных, при этом вторичная глаукома выявлена у 5 (10,1%), гипотония - у 3 (6,5%), а у 38 больных (82,6%) было нормальное внутриглазное давление.

У всех больных с офгальмоонконатологней диагноз был верифицирован морфологически на основании цитологического и гистологического исследования, в соответствии с классификацией ВОЗ (1984). При этом, у больных злокачественными опухолями век, базально-клеточный рак составлял 7В,5%, плоскоклеточный - 16,58%, меланома -5,06%. Все больные с внутриглазными опухолями представлены одним морфологическим видом - меланомой. Причем, веретецоклеточная форма меланомы дИагносЦирована 63,0% пациентам, эиителиоидноклеточиая -10,9%, смешанноклеточиая - 26,1%. Таким образом, можно отметить, что по основным клиническим признакам наши данные совпадают с литературными (А.И. Начес и соавт., 1980).

В зависимости от метода лечения, подбор больных со злокачественными опухолями век в исследуемые группы приводился По принципу рандомизаций, методом конвертов. Основная (опытная) группа включала в себя 44 бьльных, которым проводилась лучевая терапия быстрыми

Таблица 1

ОБШАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ВЕК И СОСУДИСТОГО ТРАКТА ГЛАЗА

Локализация ' опухоли ПОЛ Морфологический тип опухоли Стадия заболевания ВСЕГО

муж. жен. базально-клеточный плоско-кл сточный меланома П III IV

ВЕКИ 34 < 43,0+5,6 45 57,0±5,6 62 78.5±4,6 13 16,5±4,2 4 5,06±2,5 35 44,3±5,6 38 48,1+5.6 6 7,6±2,3 79 100,0

СОСУДИСТЫЙ ТРАКТ 19 41,3±7,3 27 5 В,7 ±7,3 - - 46 100,0 8 17,4±5,6 3? 71,7+6,6 5 10,9+4,6 46 100,0

ИТОГО 53 42,4±4,4 72 57,6±4,4 62 49,6±4.5 13 10,4±2,7 50 40,0+4.4 46 36,8±4,3 68 54,4±4,5 11 8,8±2,5 125 100,0

Примечание: *) абс. кол-во М±ш (%)

электронами, расщепленным курсом, на медицинских ускорителях "Б5М-25МЭВ", "ЛУЭВ-15М" и "СИпас-аЮО", энергия от 6 до 9 МЭВ в зависимости от размеров и толщины опухоли, степени инвазии близлежащих тканей. Разовая очаговая доза ЗГр., 3 раза в неделю, суммарная поглощенная доза бОГр. (ВДФ - 143, КРЭ - 1920).

В основной - 23 больных со злокачественными опухолями век, получавшие электронную терапию на фойе локального применения радиомодификатора АК-2123, составили И-группу. А 21 больной, которым проводилась электронная терапия без радиосенсибнлизаторэ -1-ую группу. Энергия электронов, режим фракционирования, разовая очаговая доза в обеих группах были идентичными.

Контрольная группа состояла ш 36 больных со злокачественными опухолями век, которым проводилась близкофокусная рентгенотерапия на аппарате РУМ-7 при следующих физико-технических условиях: напряжение 40-50 КУ, сила тока - 5-10 МА, фильтр - 0,95 - 2,4 мл А1-, слой половинного ослабления дозы в ткани - 16-18 мм. Разовая очаговая доза - 2,0Гр., ритм облучения - 5 раз в неделю, суммарная поглощенная доза - 60-66Гр. (ВДФ-99-108; КРЭ - 1795-1900).

Больные внутриглазными злокачественными опухолями также распределялись по принципу рандомизации.

В основной группе было 21 больной. Н" проводилась радиотерапия быстрыми электронами па фоне локального применения 4% раствора АК-2123 в послеоперационном периоде. Контрольной группе из 25 больных в послеоперационном периоде проводилась только лучевая терапия быстрыми электронами. В обеих группах энергия электронов варьировала от 12 до 17 МЭВ, размеры полей соответствовали размерам орбиты. Разовая очаговая доза 4Гр., 3 раза в неделю, суммарная поглощенная доза - 40Гр. (ВДФ - 88; КРЭ - 1650).

Радиосенсибилизатор АК-2123 применялся в качестве модификатора в обеих исследуемых группах, т.е. как у больных злокачественными опухолями век, так и у больных вчутршлвзными опухолями. В

-а-

связи с этим одной из задач нашей работы являлось изучение содержания АК-2123 в крови и опухоли при аппликации его 4%-раствора на ДМСО. Для этого нами, совместно с лабораторией радиобиологии опухолей КазНИНоР (к.м.н., в.п.с. Г.Д. Сейтказнна) проведена экспериментальная часть исследования на 50 белых беспородных крысах с перевивной опухолью лнмфосаркомы Плисса (ЛСП).

У 35 больных злокачественными опухолями век изучали пато-морфоз по степени выраженности лучевого повреждения опухолевых клеток в Республиканской патогнетологической лаборатории (к.м.н., с.н.с. Д.Б. Абдрахнмова) при Казахском ПИИ глазных болезней.

ЕЕЗ^'ЛЫ А1ЫЛЕИШ1ИЯ И ШиШСШДЕДДЕ.

Одной из задач нашего исследования явилось изучение результатов лечения больных злокачественными новообразованиями век, полученных при применении пучка быстрых электронов медицинских ускорителей и близкофокусной рентгенотерапией. Материалом для этого послужили наблюдения при лечении 1-ой основной и контрольной групп больных.

Оценивая непосредственные результаты лучевой терапии можно отметить, что в контрольной группе полная регрессия получена у 25 из 35 больных (71,4%), в то время, как в 1-ой основной группе - у 17 из 21 (81,0%). Частичная регрессия в результате проводимого лечения отмечена у 10 больных (28,6%) контрольной группы и 4-х (19,0%) 1-ой основной группы. При злокачественных опухолях век III стадии разница была более выражена. Полная регрессия наблюдалась в 76,9% случаях I-ой основной группы, и только 33,3% в контрольной. Частичная регрессия была у 23,1% 1-ой основной группы, И 66,7% - больных контрольной групп (р£0,05).

При этом двухлетняя выживаемость была выше (р<0,01) в 1-ой основной группе (Рнс. 1),» где проводилась электронная терапия и составила 90,5% против 85,4% при рентгенотерапии, а рецидивы наблюдались у 9,5% больных 1-ой основной группы и у 14,3% - контрольной группы.

- и-

в ы ж и в

А Е M

О С

т

L

95

90

85

бысгрме электроны

блнзкифокуснам реииенигерапия

2 4 в в 10 12 14 16 18 20 22 24 нес

Рис. 1. Выживаемость больных злокачественными опухолями век после биизкофокусной рентгено- и электронной терапии.

Таким образом, исходя из полученных данных (непосредственные результаты лечения, количество развившихся рецидивов, двухлетняя помесячная выживаемость) видно, что эффект лечения выше в 1-ой основной группе, что позволяет рекомендовать как ведущий метод лучевой терапии быстрыми электронами.

Для проведения облучения с применением радиомодификатора была . изучена ивкаплнваемость радиосеисибцлнзатора АК-2123 в опухолевой ткани и крови в эксперименте. В результате исследований установлено, что уже после 10 минут экспозиции в ткани опухоли содержится значительное' количество препарата (573мкг\г.). В последующие сроки наблюдений - после 20-й и 30-й минутной аппликации концентрация АК-2123 нарастает (891 и 1094 мкг\г).

H крови уже через 10 минут было зарегистрировано наличие радио-сенсибилизатора. Показатели цакапливаемпстн его соответственно повысились через 20 и 30 минут. Результаты исследований представлены в рис. 2.1 и 2.2.

-Я-

Таким образом, Исходя из полученных данных, предлагаемый метод радИосеисибилпзации путем аппликаций на опухоль обеспечивает концентрационное наличие препарата, необходимое в момент облучения. Наиболее стабильное присутствие сенсибилизатора в опухоли достигается при 20 минутной экспозиции, Что подтверждается меньшим разбросом ошибок в исследуемых пробах и большей концентрацией препарата в крови, мкг/г 1200

1000

800

600

400

200

0 -1-1-1

10 мин. 20 мин. 30 мин.

Рис. 2.1. Лимфосаркома Плисса. Концентрация АК-2123 в опухоли крыс при различных сроках экспозиции аппликаций.

мкг/мл

120 100 80 60 40 20

0 -1-1-1

10 мин. 20 мин. 30 мин.

Рис. 2.2. Лимфосаркома Плисса. Концентрация АК-2123 в крови крыс при различных сроках экспозиции аппликаций на опухоль.

-/У-

Б следующей серии опытов изучали дннамш у ьыведения препарата из опухоли и крови при этом (20 мин.) сроке аппликаций АК-2123 на опухоль. Результаты исследований показали, что содержание препарата о опухоли постепенно уменьшается. Однако через 40 минут концентрация е;а не большая, а через 60 минут ои полностью в ткани отсутствует. В крови он накапливаете» максимально в первые 20 минут, а затем концентрация его постепенно уменьшается и полностью выводится через 60 минут.'

Таблица 2

КОНЦЕНТРАЦИЯ ГАДИОСЕПСНКШШЗАТОРА АК-2123 В КРОВИ II ЛИМфОСАРКОМЕ ПЛНССА КРЫС ПОСЛЕ 20-МННУ1НОЙ ЭКСПОЗИЦ11И А1ШЛНКАЩ1Й НА ОПУХОЛЬ 4 % РАСТВОРА НА ДМСО

Объекты исследования Сроки исследования, в мин.

5 мин 20 мни. 40 мнн. 60 мин.

Опухоль 787±бУ ,01 539±61,01 183±67,211 -

Кровь 155,5±3,27 4б,5±8,84 25±б,92 -

Данные этой серии экспериментов свидетельствует о том, что после 20-минутной экспозиции радиосенсибнлизатора аппликационным методом непосредственно На опухоль препарат еще в течение 40 минут содержится в ней.

Таким образом, метод локального использования Ак-2123 путем аппликаций в виде 4 % раствора ДМСО показал, что при Ю-ти, 20-ти и 30 минутной экспозиции препарата непосредственно на опухоль

радиосенсибшшзатор проникает в ткань новообразования. Причем уровень его содержания достаточно высокий и величина концентрации препарата растет с увеличением времени экспозиции АК-2123. Однако оптимальным является интервал между 20 и 30 минутами. Выявление препарата в крови свидетельствовало об эффективности метода для насыщения опухоли радиосенснбилизатором.

Одной из задач нашей работы являлось изучение влияния радиомодификатора АК-2123 на результаты лучевого лечения. В связи с этим, были исследованы две группы больных злокачественными опухолями век. В 1-ую группу вошли 21 больной, которым проводилась электронная терапия на медицинских ускорителях.

- Вторую (II) группу составили 23 больных, получавших лучевую терапию быстрыми электронами с использованием радиомодификатора АК-2123. Сенсибилизатор применяли по методике, описанной выше. Режим фракционирования, энергия быстрых электронов, размеры полей, разовая очаговая доза были такие же, как и в 1-ой группе.

Оценка качества лечения проводилась по непосредственным результатам, которые приведены в таблице 3.

Таблица 3

НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЭЛЕКТРОННО^ ТЕРАПИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АК-ШЗ И ВЕЗ НЕГО

Показатель Исследуемые группы

I группа (эл. терапия) И группа (эл.тер.+АК-2123)

абс.кол-во М±т(%) айс.кол-во М±т(&)

Полная регрессия 21/17 81,0 ± 86 (р<о,ои 23/22 93,В ± 4,3 (р<0,0!)

Частичная регрессия 21/4 19,0 1 8,6 23/1 4,4 ± 1

Рецидивы 21/2 9,5 ± 6,1 (р<0,05) 23/6 (р<0,Ы) 0

Как видно из данных таблицы полная регрессия отмечалась у 81,0% больных 1-ой группы и у 95,6% больных 11-ой группы. Частичная рорессня в 19,0% и 4,4%-ах соответственно. Больных без динамики процесса или с ее прогрессированием Не отмечалось в обеих группах. Более того, у больных второй группы регрессия наступала быстрее и суммарная доза составила 54 Гр.

Рецидивы появились у 9,5% больных 1-ой группы, в то время как у больных второй группы в течение двух лет после окончания лечения они Не отмечались ни у одного больного.

Таким образом, анализ непосредственных результатов лечения показал, что во второй группе больных, которым проводилась лучевая терапия на фоне аппликационного применения 4% раствора АК-2123, отмечается увеличение числа больных с полной регрессией при сниженной суммарной очаговой дозе.

При данном методе в течение 24 месяцев наблюдения за больными не выявлено ни одного случая рецидива; показатель двухлетней выживаемости также выше и составляет 95,7% против 90,4% при электронной терапии.

Следует отметить, что при данной Методике лечения увеличивается скорость регрессии опухоли, в связи с чем уменьшается суммарная очаговая доза до 54 Гр., что имеет немаловажное значение для здоровых тканей глаза.

Для изучения влияния радиомодификатора АК-2123 на результаты лечения больных внутриглазными меланомами было исследовано 46 больных данной онкопатологией, у которых опухолевый процесс был с Инфильтрацией в фиброзную оболочку глаза, эмиссарии, орбитальную клетчатку и возникновением регионарных метастазов.

В контрольную группу вошли 25 больных, получавших электронную терапию в послеоперационном периоде на медицинских ускорителях.

С целью повышения радиочувствительности меланомиых клеток и выяснения роли радиомоднфикатора АК-2123 была выделена основная группа больных, состоящая из 21 человека. Таким больным проведена лучевая терапия быстрыми электронами на фоне локального применения 4% раствора АК-2123 па ДМСО по.методике, описанной выше.

Результаты лечения оценивались по длительности ремиссии, двухгодичной выживаемости (таблица 4, рис. 3). К концу первого года после печения выживаемость в основной группе составляет 95,2% но сравнению с контрольной - 88,0%. К концу второго года эта разница отчетливо проявляется: 95,0% после лучевой терапии быстрыми электронами с использованием АК-2123 против 80% - при электронной терапии.

Таблица 4

ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ С ВНУТРИГЛАЗНЫМИ ОПУХОЛЯМИ ПОСЛЕ ЭЛЕКТРОННОЙ ТЕРАПИИ С РАДИОМОДИФИКАТОРОМ АК- 2123 II БЕЗ НЕГО

Группа наблюдения Абс. Сроки Пыжинаеиость

кол-во наблюдения (%)

(мсс.)

б 92,0 ± 5,4

Контрольная группа 12 88,0 ± 6,5

(быстрые электроны) 25 18 84,0 ± 7,4

24 80,0 ± 8,0

Основная группа

(быстрые электроны 12 95.2 ± 4,6

+ 21 18 95.0 1: 6,6

АК-2123)

в м

ж 100 и

в

А Е М О С Т

%

95

90

85

80

быстрые электроны + ЛК-2Ш

быстрые электроны

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

нес,

Рис. 3. Выживаемость больных злокачественными внутриглазными опухолями после электронной терапии с радиомодификатором АК-2123 и без него.

Высокая смертность больных внутриглазными опухолями приходится при смешанном клеточном типе Меланомы (66,7%). далее эиителиоидный тип (40%), и самая низкая смертиссть при. веретеноклеточном типе меланомы (11,8%).

Возникновение рецидивов отмечалось у 1 больного контрольной группы, которому проводилась электронная терапия без радиомодификатора АК-2123 в послеоперационном периоде.

В основной группе рецидивов не зарегистрировано в течение двух лет после окончания лечения.

Таким образом, исходя из полученных данных, следует, что по таким показателям как рецидивы, двухлетняя выживаемость, возникновение отдалённых метастазов, эффективность лечения выше в основной группе, где больные внутриглазными опухолями Т2-Т4 получали в послеоперационном периоде электронную терапию с использованием радиомодификатора АК-2123, по сравнению с

Ь

контрольной. Данные показатели подтверждают влияние АК-2123 на гишиснческне клетки меланоми, и наличие их в них. ,

Одним из критериев оценки качества лучевого лечения является переносимость облучения, а также степень развития и тяжесть протекания лучевых реакций и осложнений.

Лечение быстрыми электронами медицинских ускорителей злокачественных опухолей век хорошо переносится больными. Общие лучевые реакции' на облучение отсутствуют. Местные лучевые реакции наступают обычно после подведения на очаг более половины суммарной дозы и поддаются медикаментозной терапии.

Нами проанализированы результаты развития местных лучевых реакций у больных злокачественными опухолями век и их проявления.

Так у 5,7% больных, получавших близкофокусную рентгенотерапию, у 14,3% больных, облучавшихся быстрыми электронами и у 17,4% больных, которым проводилась электронная терапня с радиомодифнкатором АК-2123, к концу лечения лучевых, реакций отмечено не было. Явления эритемы вокруг опухоли отмечались у 40,0% больных, контрольной группы, в 1-ой основной группе - у 38,1%, и во И-ой основной группе - у 43,5%. Сухой эпидермнт развивался у больных контрольной группы в 45?/% случаев, в первой основной группе он составил 42,9% и И-ой группе - 34,8%. Влажный эпндермит был отмечен у 8,6% больных контролной группы, 4,8% - 1-ой основной группы и, у 4,3% больных П-ой основной группы . Явления конъюнктивита наблюдались у 85,7% больных контрольной группы, облучавшихся близкофокусной рентгенотерапией, у 71,4% больных, получавших лучевую терапию быстрыми электронами и у 56,5% пациентов, которым проводилась электронная терапня с использованием радиомоднфикатора АК.-2123, при р<0,03.

Таким образом, четко отмечается лучшая переносимость облучения быстрыми электронами, по сравнению с близкофокусной реигено-терапией.

Эю, объясняется, вероятно, более благоприятным дозным распределением электронного излучения и что, в конечной цели отражается на снижении развития лучевых реакций со стороны здоровых тканей глаза. Следовательно, вновь получено подтверждение тому, что при проведении облучения злокачественных опухолей век предпочтение следует отдать быстрым электронам.

Уменьшение лучевых реакций в группе с использованием радиомодификатора АК-2123 объясняется действием данного электронакцепторного соединения на степень и скорость регрессии опухоли. Как было описано ранее, при применении АК-2123 перед облучением быстрыми электронами достигается полная регрессия уже при суммарной очаговой дозе 54 Гр. В свою очередь уменьшение суммарной очаговой дозы приводит к некоторому снижению количества местных лучевых реакций.

Для подтверждения эффективности нового метода лечения проведены цитологические исследования до начала, в середине и по окончании лучевой терапии.

Таблица 5

ЛУЧЕВЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК ПОСЛЕ ТЕРАПИИ БЫСТРЫМИ ЭЛЕКТРОНАМИ С АК-2123 И ВЕЗ НЕГО

Методы лечения 1-11 степень патоморфоза III - IV степень патоморфоза Итого

абс. число М + т (%) абс. число М+т (%) абс. чис. М + т (%)

Быстрые электрон ы 4 33,3 ± 3,6 8 66,7 ± 13,6 12 100,0%

Быстрые электрон ы + АК-2123 2 8,7 ± 5,9 21 91,3 ± 5,9 23 100,0%

Р 5 0,05

Так, к концу лучевой терапии быстрыми электронами с применением АК-2123, Ш-1У степень патоморфоза отмечалась у 91,3% больных, в то время как в группе, где проводилась только электронная терапия - в 66,7% случаях (р£0,05).

Таким образом, суммируя всВ вышеизложенное, можно сделать заключение, что использование разработанного нами метода лучевой терапии злокачественных оцухолей век и сосудистою тракта аппликационным применением 4% раствора АК-2123 ведёт к повышению радиочувствительности опухоли _ и способствует повышению ■эффективности лечения.

выводы

1. Впервые внедрен в клиническую практику метод лучевой терапии быстрыми электронами при лечении злокачественных опухолей век и сосудистого тракта глаза.

2. Метод лучевого лечения злокачественных опухолей век с применением быстрых электронов вызывает значительное увеличение числа больных с полной регрессией опухоли - 81%. Выраженное преимущество данной методики облучения отмечается при лечении больных с III стадией: полная регрессия опухоли дистнгнута у 76,9%, против 33,3% - в контроле.

3. Разработан и внедрен в клиническую практику высокоэффективный метод лучевой терапии злокачественных опухолей век и сосудистого тракта глаза нутемповышення радиочувствительности опухолей сенсибилизатором гнпоксическнх клеток - АК-2123.

4. Установлено, что АК-2123 при локальном назначении за 20 минут до облучения значительно усиливает повреждающее действие радиации на опухоль век, и позволяет добиться полной регрессии К копну лечения в 95,6% случаев по сравнению 71,4% в контроле.

5. При локальном применении АК-2123 происходит значительное ускорение процессов деградации опухоли от облучения: полная рецессия наступает уже при дозе 51-54 Гр., тогда как при лучевой терапии без радиосенснбилизатора она достигается в суммарной очаговой дозе 60 Гр.

6. Метод лучевого лечения злокачественных новообразований век с локальным применением АК-2123 вызывает усиленное повреждение опухолевых клеток: 1П-1У степень радиационного патоморфоза наблюдается у 91,3% больных, в то время как в контроле - у 66,7%.

-Ы -

7. В условиях применения разработанного метода лечения злокачественных опухолей век и сосудистого тракта глаза повышается выживаемость больных. При этом показатель двухлетней выживаемости больных со злокачественными опухолями век составил 95,7% против 85,4% в контроле. У больных внутриглазными опухолями выживаемость достигла 95,0%, в то время, как в контроле - 80%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При злокачественных опухолях век II-III стадии оптимальным способом консервативного органосохраняющего метода лечения следует считать лучевую терапию быстрыми электронами.

2. С целью повышения эффективности терапии, снижения рецидивов и усиления радиочувствительности резистентных форм злокачественных опухолей век необходимо проведение лучевой терапии с использованием радиомодификатора АК-2123.

3. Для профилактики рецндивироВания злокачественных внутри-лазных опухолей Т2-Т4 необходимо провести комбинированное лечение, включающее в послеоперационном периоде лучевую терапию быстрыми электронами с радиомодификатором АК-2123, вызывающего гибель гипоксических клеток меланомы.

Д1ШС££1А1ШЯ

1. Балмуханова A.B. К электронной терапии опухолгй органа зрения // Сб. Тр. Актуальные вопросы офтальмологии. - Алматы, 1994. -с. 201-203.

2. Балмуханова A.B. Электронная терапия в комплексном лечении опухолей глаза и орбиты // Межвузов. Сб. Клиническая медицина. -Алматы, 1995 . Т. 2-С.245-250.

3.АжИгалнев H.A., Кобиков С.Х., Балмуханова A.B., Волкова Л!.А. Электронная терапия в комплексном лечении ретинобластом // Труды 1-ой Евразийской конференции. - Актуальные проблемы детской онкологии. - Алматы, 1995. - с. 80-82.

-Z3-

4.Мустафнна Ж.Г., Балмуханова A.B. Электронная терапия злокачественных опухолей век. // Сб. Тр. Актуальны^ вопросы офтальмологии. - Алматы, 1995 с. 139-143.

5.Долматова H.A., Балмуханова A.B., Ажигалиев H.A. К вопросу о лечении злокачественных лимфом орбиты // Сб. Науч. Раб. -Адаптационная терапия в клинике. - Алматы, 1996. - с. 40-44.

6. Балмуханова A.B., Ажигалиев H.A., Абдрахманов Ж.Н., Ажигалиев E.H.' - Способ лечения злокачественных опухолей век. -Приоритет по Заявке № 950598.1 от 18.07.95.

7. Балмуханова A.B., Ажигалиев H.A., Балмуханов С.Б., Сейтказина Г.Д., Мустафина Ж.Г., Телеуова Т.С., Колосова Р.П. -Способ лечения злокачественных опухолей век. - Приоритет по Заявке № 960267.1 от 05.03.96.

-2 7-

БАЛМУХАНОВА Ail ГУЛ ВЛЛДИМИРКЫЗЫ

КАБА^ТАР МЕН КОЗДЩ ТАМЫРЛЫ ЦЛБМ1 ЫНЫЦ »>Л1ЕГЛ1 ICIKTEPIHE ЖЕДЕЛ ЭЛЕКТРОНДДР МЕН РЛДНОМОДИФИКЛIОР AK-2123TI ЦОЛДЛНУ

Медицина шлымдарынын кандидаты дэрежесш ие болу 14.00.08. - кез аурулары 14.00.19. - радиациялык, медицина

1¥ЖЫРЫМ

Зерттеу yiiiiu ^аба^тарынын жене к&здИ} тамырлы к;абыгыныц катерл! iciri бар 125 нау^ас алмнды.

Зерттеу ма^саты жогарыда arajiFaii нау^астарды емдеу ymiii жедел электрондар мен АК-2123 радномодификаторын ^олдана отырыи жургЫлгсн eMiiiij иатнжесш жогарлату болып табылады.

Офтальмология тэжрибес1нде 6ipiiuui рет ^абацтар мен коздм} тамырлы к^абырынын цатерл! iciKTepiH езулемен емдеуде жедел электроНдардЫ1| артык,шылыгы корсстмдк

АК-2123 радномодификаторын (Жапопня) жергМкп $олдану тасШ ^аба^тар мен кездЩ тамырлы кабышньп) j^arepni iciKTepiH сэулемен' емдеу кезйше клиникалыз экспернментт!к сыма^тар офтальмологияда 61piiitui рет журпз1лд1.

l^aCaijTap мец козди) тамырлы кабыгыньи) к;атерл1 iciKTepine сэулени! смд|к scepin едэу!р жогарлатуга мумкпадк берет!н AK-2123Tiij iciK тка!,ьдер1мдег1 жогарш концентрациясы оны жергшкт! колдану TBciniiiiij комегЫсп жетуге болатыны анык,талды.

AK-2123Ti к,абактардш| цатерл! Iciriiiin емше ^олдану сэулешц жнпацы оша^тьц мшшерш томендетуге мумкп1д!к жасайды, ал ол кв-з ^урылысында болатыи сэуле эсерппу турлср1меп жишпн азайтатыны кврсет|лд1.

Aigul V. Balmukhanova ELECTRONS AND RADIOMODIFICATOR AK-2123 THAT USING IN TREATMENT OF MALIGNANT TUMORS OF EYELIDS AND EYES' VESSEL CANALS

The dissertation for receiving scientific degree of candidate of sciences (medicine) 14.00.08 - Eye diseases 14.00.19 - Radiation medicine

SUMMARY

There were taken 125 patients having malignant tumors of eyelids and eyes' vessel canals, undergoing irradiation.

The aim of the research was the increasing of treatment effect for patients with patologies using electrons and radiomodificator AK-2123.

For the first time in the practical ophtalmology it is demonstrated the advantage of the treatment with electron' irradiation by malignant tumors of eyelids and eyes' vessel canal.

For the first time In the clinical ophtalmology research we carried out local using of the radiomodificator Àk-2123 by electron' irradiation of ■ malignant tumors of eyelids and eyes' vessel canal.

It was established, that by means Of local using it is possible to ensure the high concentration AK-2123 in tumor tissue, allowing to increase the effect of treatment of malignant tumor of eyelids and eye's vessel canal of considerable.

It was showed that the using of AK-2123 for malignant tumors gives an opportunity to decrease total nidus dosé and résultés in decreasing of frequency and local irradiation reactions of eyes' sides.