Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Интратуморальная радиосенсибилизация в комплексной терапии местнораспространенного рака молочной железы

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН КАЗАХСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ И РАДИОЛОГИИ

РГ6 од

2 О МАЯ №3

На правах рукописи УМ 618.19-006. 6-089; 615. 849

АБДРАХМАНОВА Алия Каналыковна

ИНТРАТУИОРАЛЬНАЯ РАДИОСЕНСИБИЛИЗАЦИЯ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ НЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА НОЛОЧНОЯ ИЕЛЕЗЫ

14.00.14 - онкология

14.00.19 - радиационная медицина

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Алматы - 1996

Работа выполнена в Казахском научно-исследовательском институте онкологии и радиологии Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Научные руководители:

-доктор меиицинских наук. академик НАМ РК. заслуженный деятель науки РК. профессор С. Б. БАЛМУХАНОВ

-доктор медицинских наук А.К.КУРАЛАСОВ

Официальные оппоненты:

-доктор медицинских тук, заслуженный деятель РК, профессор А.Е.ЕСЕНКУЛОВ

-доктор медицинских наук, профессор Н.А.АЖИГАЛИЕВ

Ведущая организация:

Казахский государственный институт усовершенствования врачей МЗ Республики Казахстан

Защит состоится

1996 е. в часов

на заседании Специализированного Совета Д 09.10.01. при Казахском научно-исследовательском институте онкологии и радиологии по адресу- 480072. Алматы. пр. Абая. 91.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казахского НИИ онкологии и радиологии

Автореферат разослан

1996 г.

Учений секретарь Специализированного Совета, доктор медицинских наук

-Й. К. КОСАЕВ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Среди злокачественных опухолей у женщин рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место (Н.П.Напалков и со-авт..1988; Б.М.Мерабишвили. 1983: В.В.Двойрин и со-авт..1995). Анализ статистических данных за последние 20 лет свидетельствует, что в большинстве стран мира РМЖ и смертность от него неуклонно возрастают (0.Л.Чатунова, 1991). Особую настороженность вызывает высокая смертность населения от этого вида рака. Среднегодовой прирост контингента лиц, прослеженных 5 и более лет после лечения, составляет только 3% .тогда как заболеваемость увеличивается в среднем на 5% (0.Л.Чатунова, 1991; В.В.Двойрин и соавт., 1992).

Заболеваемость населения Республики Казахстан PMS с 1970 по 1985 гг. возросла с 6.4 до 10,7 на 100000 женщин или 67.5% (А. А. Беля лов, Й.И.Кобжанов, 1988г.). За 15 лет в структуре онкопатологии женского населения в Республике Казахстан РМЖ переместился с 7-го на 1-ое место (В.В.Двойрин и соавт.. 1988 ; Б.Е.Абдрахимов, 1995).

Несмотря на значительные достижения последних 25 лет в понимании биологии и клиники рака молочной железы, а также кардинальных изменений в подходе к лечению,проблема продолжает оставаться высоко актуальной (В.М.Моисеенко, В.Ф.Семиг-лазов.1996).

Лечение рака молочной железы все еще остается сложной и во многих отношениях нерешенной проблемой. Особенно это относится к местнораспространенныи формам заболевания (III Б стадии), удельный вес которых в структуре заболеваемости составляет 10-40Я от числа заболевших (А.П.Баженова и соавт. . 1985; Н.К.Муратходжаев и соавт.,19Э1). Как известно, тактика лечения этой категории больных предусматривает использование комплексных методов.доминирующими компонентами среди которых являются лучевая и химиогормонотерапия. а при возможности, выполнение на этом фоне оперативных вмезатель-ств.

Лучевое лечение относится к одной из наиболее распрост-

раненных методик при комплексшюм лечении местнораспростра-ненных Форм рака молочной железы. Лучевая терапия как самостоятельный метод лечения данной формы рака молочной железы носит паллиативный характер и не приводит к стойкому излечению (А.Е.Есенкулов.1988: A.B.Ходжаев,1991: C.Brufman et al.. 1981: T.Sheldon et al.,1987: M.Zaha-ia et al..l987).

Одним из перспективных путей повышения эффективности лучевой терапии злокачественных новообразований является использование модифицирующих физических и химических факторов (Г.В.Голдобенко и соавт.,1987: И.Г.Исаев,1989: З.К.Айткуло-ва, 1990; С.Б.Балмуханов и соавт. ,1989; И. А. Переслягин и Ф.Ф.Муфазалов,1991; Ж.Н.Абдрахманов и соавт.,1994; P.Gabriele et al.,1995; J.Overgaard et al.,1995).

Среди физических агентов особое место отводится радио-сенсибилизирующему влиянию кратковременной индуцированной гипергликемии (КИГ) и гипертермии в сочетании с предоперационным облучением при нестнораспространенном раке молочной железы (И.К.Поддубный. 1986: В.О.Доценко и соавт.,1987: И.К.Казымов,1990: В.И.Тарутинов и соант.,1992; 0.К.Курпешов и И.А.Изотова,1992).

Среди химических соединений, используемых в качестве радиосенсибилизаторов, в последние годы особый интерес у исследователей вызывают соединения группы нитроимидазолов-метронидазол,мизонидазол. АК-2123 (электрон-акцепторные соединения -ЭАС).

Хотя, ЭАС как модифицирующие агенты в лучевом лечении рака молочной железы не использованы, но они достаточно широко прошли клинические испытания при лучевой терапии опухолей с различной локализацией (Н.И.Мусапирова,1989; А.Т.Ай-дарханов,1992; S.B.Balmuhanov et al., 1990,1995; А.Х.Досаха-нов.1995).

За последние 10-15 лет наметилась тенденция к применению органосохраняющих операций (Демидов В.П. и соавт., 1988: Летягин В.П..1988: Вишнякова В.В.,1989; Чагунова О.Л..1991). Этими авторами разработаны критерии отбора больных раком молочной железы к органосохраняющей операции и достигнуты значительные успехи при ранних стадиях.

В связи с вышизложенным разработка новых высокоэффективных методов лучевой терапии рака молочной железы с приме-

пением радиосенсибилизоторов.а также расширение показаний к органосохраняющей операции является приоритетным направлением в клинической онкологии.

Повышение эффективности лучевой терапии местнораспрост-раненного рака молочной железы путем сенсибилизации опухолевых клеток интратуморальным введением АК-2123. Разработка показаний и определение возможности выполнения органосохра-няющих операции у больных раком молочной железы после лучевого лечения на фоне внутриопухолевой радиосенсибилизации.

Задачи^селе доватя.

1. Разработка методики интратуморального введения препарата АК-2123.

2. Изучить непосредственный радномодифицирующий эффект препарата АК-2123 при лучевой терапии местнораспространекно-го рака молочной железы по данным ультразвуковой компьютерной томографии.

3. Исследовать возможности выполнения оперативных вмешательств у больных местнораспространенныи раком молочной железы после лучевого лечения на фоне интратуморального введения АК-2123.

4. Выявить особенности лучевого патоморфоза опухоли молочной железы после радиотерапии с применением радиосенсибн-лизатора.

5. Разработать показания к применению органосохраняюще-ей операции местнораспространенного рака молочной железы после лучевой терапии с пнутриопухолевым введением АК-2123.

6. Изучить непосредственные и ближайшие результаты лечения рака молочной железы с ШБ стадии.

7. Оценить эффективность сберегательного (операции Пэй-ти-Дайсона) и органосохраняющего лечения рака молочной железы по показателям выживаемости.

I ¡аучна ян о пиз нси_

Впервые разработан новый способ лучевого лечения местнораспространенного рака молочной железы, приводящий к полной регрессии опухоли у большинства больных, что в свою очередь ведет к улучшению непосредственных и ближайших результатов лечения.

- 6 -

Практическая значимость

Проведенное исследование позволило разработать и предложить для практического здравоохранения новый метод лучевой терапии местнораспространенного рака молочной железы с внут-риопухолевым введением АК-2123. Относительная простота,доступность и хорошая переносимость облучения с применением модификатора дает возможность широкого применения в условиях онкологических диспансеров республики. Использование этой методики наряду с клиническим излечением позволяет улучшить качество жизни больных,приводит к полноценной медицинской и психологической реабилитации их.

Основные положения, выносите на зашипи.

1. Лучевое лечение местнораспространенного рака молочной железы с интратуморальным введением АК-2123 увеличивает число больных с полной регрессией опухоли (43.5%) и существенный увеличивает операбельность (84.0%).

2. Результаты комплексного лечения местнораспространенного рака молочной железы лучевой терапией в сочетании с радиосенсибилизатором (АК-2123) показали, что 3-летняя выживаемость достоверно выше, а частота местных рецидивов и метастазов меньше, чем у пациенток, получивших лучевое лечение без радиомодификатора.

Реализация результатов исследования

Разработанный метод лечения рака молочной железы внедрен в отделении онкогинекологии и опухоли молочной железы Казахского НИИ онкологии и радиологии. Материалы диссертации доложены и обсуждены на: III съезде онкологов,радиологов и ренгенологов Республики Казахстан (Алматы,1994) и IX- Международной конференции онкологов, Оксфорд. 1995.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Структуры и объем диссертации.

. Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста, состоит из введения, написаннного в виде общей характеристики работы, обзора литературы, главы посвященной описанию материалов и методов исследования, собственных исследований, заключения, выводов. Работа иллюстрирована 16 рисунками и 15 таблицами. Указатель литературы 1jy включает источников, в том числе 81 отечественных и rifi иностранных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОД ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническому анализу подвергнуты результаты лечения 120 больных местнораспространенным (III Б стадии)раком молочной железы, находившихся з отделении онкогинекологии и опухолей молочной железы Казахского НИИ онкологии и радиологии с 1992 по 1995 год.

У всех больных проводились общеклинические и специальные исследования: маммография, ультразвуковое {УЗИ), ЗКГ, подсчет форменных элементов крови, биохимические показатели сыворотки крови, анализ мочи.Диагноз во всех случаях верифицирован цитологическими или морфологическими данными.

В качестве сенсибилзатора гнпоксических клеток опухолей использован препарат АК-2123.

Лучевое лечение у 69 больных проводилось на фоне внут-риопухолевого введения раствора АК-2123* , 51 больную, которые служили в качестве контроля, облучали без применения радиомодификатора при тех же дозах и физико технических условиях. Больных отбирали по принципу рандомизации методом конвертов.

В нашем исследовании для внутриопухолевого введения использован 4% раствор препарата АК-2123. Перед его введением , у каждой больной определялся объем опухоли на основании измерения ее диаметров в трех взаимно перпендикулярных плоскостях (длина,ширина и высота) с помощь» ультразвуковой комьюторной томографии (УЗКТ). Исходя из полученных данных, для каждой больной расчитывалась необходимая доза препарата-2 мг на 1 смЗ объема опухоли. Внутриопухолевое введение препарата в каждом конкретном случае производилось под контролем УЗКТ с тем. чтобы конец иглы находился в центре опухоли (наиболее гипоксическая зона). После окончания введения радиомодификатора, опухоль молочной железы сразу же (в течение 10-15 мин) подверглась облучению.

Схема облучения опухоли молочной железы состояла из 2-х этапов. На первом этапе проводился курс дистанционной гамма-

* - Препарат АК-2123 синтезирован с Японии о 1984-85 гг под руководством профессоров М.АЪе и T.Kagiya

терапии на область молочной железы и регионарных зон метас-тазирования (подмышечные. над- и подключичные лимфоузлы) по ■3 Гр через день с 2-х встречных полей до суммарной очаговой дозы (СОД) - 30 Гр. Лучевая терапия на этом этапе проводилась на фоне внутриопухолепого введения радиомодификатора АК-2123. В завнсмости от переносимости препарата и эффекта лечения, больная получала от 8 до 10 введений. После окончания I этапа облучения, больной проводилась контрольная УЗКТ молочной железы с вычислением об"ема опухоли с тем, чтобы судить об эффекте лечения и планировать дальнейшую его тактику. С учетом эффекта I этапа лучевого лечения больная продолжала второй этап лучевой терапии-локально на опухоль на бетатроне электронным пучком. Лучевая терапия заканчивалась при С0Д-60 Гр на молочную железу и 44 Гр на регионарные зоны метастазирования. По окончании лучевой терапии больной вновь производилось УЗКТ с вычислением обиема опухоли для суждения об эффекте лучевой терапии, проводимой на фоне внутриопухо-левого введения радиомодификатора АК-2123.

0б"ем опухоли (V) до и в процессе проведения лучевого лечения при дозе СОД 30 Гр и при СОД 60 Гр расчитывали на основании данных измерения УЗКТ с использованием специального алгоритма по формуле: (а.в.с), где а,в,с - линейные размеры опухоли в 3-х измерениях, полученные при УЗКТ.

По результатам измерения об"емов опухоли полученных до и в процессе лечения оценивали степень ее регрессии по формуле:

СРО - Vt/Vo X 100, где СРО - скорость регрессии опухоли;

Vo - об"ем опухоли до лечения;

Vt - об"ем опухоли в момент измерения после определенной дозы радиации и в конце лечения.

Оценку непосредственного об"ективного эффекта лучевой терапии проводили по методике, предложенный ВОЗ (А.М.Гарин, Н.Н.Трапезников,1978) по следующим параметрам:

1. Полный ответ (ПО). Полное исчезновение всех опухолевых образований, что устанавливается двумя обследованиями, с интервалом не менее 4 недель.

2. Частичный ответ (40). Уменьшение всех измеряемых опухолей на 50% и более, определяемых дважды в срок не ме-

нее, чем 4 недели. При этом не должны появляться новые опухолевые очаги или прогрессия любых из имевшихся.

3. Без изменений (БИ). Не выявлено ни 50%-ного уменьшения общего размера опухоли, ни 25%-ного увеличения размера одного или нескольких измеряемых опухолевых очагов.

4. Прогрессия заболевания (ЛЗ). 25%-ное или большее увеличение размера, или более измеряемых очагов, или же появление нозых.

Наблюдаемые больные были распределены на две группы:

1. Основная (испытуемая) группа включает в себя 69 женщин. Дистанционное лучевое лечение проводилось на фоне ннт-ратуиорального введения АК-2123.

2. Контрольная группа - 51 больная. Дистанционное лучевое лечение проводилось по тем же схемам, но без применения радиомодификатора.

Всем больным на начальном этапе комплексного лечения проводили лучевую терапию на молочной железы и регионарных зон метастазирования. По окончании курса предоперационной лучевой терапии больным при наличии отчетливой регрессии первичной опухоли и метастатических лимфоузлов выполнялось оперативное вмешательство. Хирургическое вмешательство проводили в об"еме функционально-щадящих (Пэйти-Дайсона) или же при соответствующих показаниях - органосохранякщей (кзадран-тэктомия с диссекцией подмышечных, под- н надключичных лимфоузлов). В послеоперационном периоде назначали курсы адью-вантной химио- и гормонотерапии с учетом результатов морфологических исследований операционного материала.

Показатель 3-х летней выживаемости больных РЖ после комплексного лечения определяли при помощи метода построения таблиц дожития (E.L.Kaplan, P.fieyer . 1953).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование накапливав,'иоста АК-2123.

Вопрос о создании эффективных радаосенсибигатторов является всегда актуальным. АК-2123 - новое соединение электрон-акцепторного ряда, в 8 раз более растворим, чем иетрони-дазол. влседствие этого снижение токсичности достигается из-за более быстрого выведения препарата из нормальных тка-

- 10 -

ней, избирательного исключения его из нервных клеток.

Изучение фармакокинетики АК-2123 в эксперименте (Г.Д.Сейтказина и Р.П.Колосова) показало, что время максимальной концентрации его, обусловливающее наибольшую радиочувствительность опухоли, при пероральном введении наступало через 1 час и оставалось высоким в интервале только двух часов. а при внутрибрюшинном - максимальное содержание препарата достигалось, через 15 - 20 минут. При изучении радио-сенсибилизирущих свойств (эталоном для сравнения служил детально исследованный метронидазол, Г.Д.Сейтказина,1995) установлено , что АК-2123 обладает высокой радиосенсибилизиру-юцей эффективностью в отношении опухолей разного гистогенеза, которая возрастала с увеличением скорости роста новообразования.

Таким образом, малая токсичность, большая растворимость при высокой радиосенсибилизирующей эффективности предполагает перспективность применения препарата АК-2123 в клинике. Получено разрешение Фармакологической комиссии Министерства здравоохранения Республики Казахстан на проведение клинических испытаний АК-2123 в качестве радиосенсибилизатора при лечении онкологических больных (протоколы К 7 от 22.04.92 года и N 1).

Лучевое лечение местноуаспространенного уака молочной железы с использованием АК-2123.

Материалом для исследования послужили наблюдения над' 120 больными местнораспространенным раком молочной железы Ш-Б стадии заболевания (Т2-3 Н2-3 МО).

Для получения объективной оценки об эффективности терапии больные "методом конверта" были рандомизированы на две группы - основная (испытуемая) и контрольная. Испытуемую группу составили 69 больных, а контрольную - 51 пациентка. Согласно поставленной задаче, больным испытуемой группы лучевую, терапию проводили в сочетании с интратуморальным введением препарата АК-2123, а пациенткам контрольной - без ■введения радиосенсибилизатора.

Для оценки конечного результата радиомодифицирукщего эффекта любого агента важны не только величина резорбции опухоли в конце лучевого лечения, но и характер изменения объема опухоли в ходе проводимой терапии. Поэтому нами исс-

ледованы особенности динамики регрессии опухоли, а также ее скорость (СРО) в разные сроки в процессе лучевой терапии ¡1 после ее завершения по данным ультразвуковых исследований. 05"ем опухоли варьировал в больших пределах (2.2 - 94.7 куб.см.) и средний показатель составил в контрольной группе 19,842,39 куб. см, а в основной - 18,9+2,76 куб. см (табл. 1). Как видно, средние объемы опухоли в испытуемой группе как после первого так и после второго этапа лучевой терапии достоверно меньпе (Р<0,05), чем у больных контрольной группы. При этом, степень уменьшения объема опухоли в сравниваемых

Таблица 1.

Динамика объема опухоли молочной железы в ходе лучевой терапии

Методы лечения I 1. Объем опухоли в куб,см. №±12}

1 до лечения ( после 30 Гр 1 1 после 60 Гр

Лучезая терапия i9.8t2.39 13,3+1.93 5.Ш.02

Лучезая терапия*

АК-2123 18,9+2,76 5,1±0.35» 1,8+0.20*

« - Достоверное различие по сравнению с объемом опухоли

бальных леченных без АК-2123

группах на разных этапах лучевой терапии различны. Так, у пациенток, получивших лучевое лечение с кнтратуморалыил« введением АК-2123. на первом этапе лечения опухоль уменься-лась в 3.6 раза, во втором - 2.8 раза, а у больных контрольной группы соответственно в 1.5 и 2.б раза. Следует откатить, что более выраженный темп регрессии опухоли в испытуемой группе наблюдается на первом этапе лучевой терапии,что указывает на радиосенсибилизирующее действие АК-2123.

Результаты представленные в табл. 2 свидетельствуэт» что радиомодифицирущий эффект АК-2123 в больпей степени проявляется с увеличением объема опухоли. Так, у больных с исходной опухолью более 16 куб.см, получивних лечение с

внутриопухолевым введением радиомодификатора, после первого этапа об"ем опухоли уменьшен в 4,4 раза, а у больных без ра-'диосенсибилизации всего в 1.4 раза.

Таблица 2.

Динамика регрессии объема опухоли молочной железы в зависимости от их исходной величины в ходе лучевой терапии

Исходный! Методы I К-во I Объем опухоли в куб.см (М+т)

об *ем, I леченияI больных I __

куб.см. |до лечения|после 30 Гр|после 60 Гр

< 4.0 ЛТ 10 3.3+0.34 1,7±0,24 0.76+0,21

ЛТ+АК-2123 16 2,8+0,04 1.0+0,14 0.44+0.13

4.1-8.0 ЛТ 10 5,7+0,97 3.3*0.36 1.3+0.46

ЛТ+АК-2123 13 5.8+0.22 1.9+0,29* 0.67*0,31

8.1-16.0 ЛТ 13 10.9+0,47 5.95-0.51 2,2+0.32

ЛТ+АК-2123 19 10.9+0,36 4,1*0,36* 1.6+0,21*

>16.0 ЛТ 18 37,1+3,88 26,4+3.74 10.1+1.99

" ЛТ+АК-2123 21 34.1+4,55 7,7+0,77« 2.9+0.42«

* - Различия с об"емом опухоли больных, леченных без радиомодофикации достоверны, (Р<0,05 - 0.001)

На основе анализа скорости регрессии опухоли следует указать, что известный вывод о том. что радиочувствительность снижается с увеличением опухоли, получает подтверждение в группе больных, получивших лечение без радиомодификатора. Это положение совершенно теряет свое значение в условиях радиомодификации с помощью АК-2123. Проследив за регрессией опухоли молочной железы в группе больных, облучение которых проводилось с радиомодификатором, можно сделать вывод, что больше объемы опухоли (>16 куб. см) не служат помехой в реализации радиосенсибилизирующей потенции АК-2123.

Изучение непосредственных результатов лучевой терапии в исследованных группах показали.что эффективность лучевого лечения у больных испытуемой группы почти в 2 раза выше, чем у пациенток контрольной (таблица 3). Так, в испытуемой груп-

Таблидл 3.

Непосредственны: результаты лучевой терапии mстнораспространенного

рака молочной железы

i i клинкмески^ эффект

Группы I Кол-во I_______

еы;лсцуемок i больньу! Полньй ответ! Част^шьй ответ! Без изменении! Прогр^сси^со.

I I <П0) I (40) I стабилизация! СПр)

II I I (Б И) I

. w

Лучевая терапия 51 8 <15,7 i 5.23 £0 <39.2 * 7,4) 18 С35.1±5,6) 5 <9,8 * 3.5) i

Лучевая терапия + 69 30 <43. 5 i С, 6) 36 <52,8 i 6.6) 3 < 4,3*2.5)

АК-2123

* - Достоверное отличие с результатом болы ид получизших лучевую терапйот.ез АК-2123 <Р< 0,01)

Пе полный ответ (ПО) опухоли Ьмл отмечен у 30 больных из 69 {43,5+6,6%, различия по сравнений с контролем высоко достоверно „ РС0.01}. Частичная регрессия опухоли (более 50%) достигнута у 35 пациенток (52.2+б.бг), У 3 (6.3^2.5%) - отмечена стабилизация процесса, ни у одной больной не было прогрессировать опухолевого процесса.

В контрольной группе больных, получивших только лучевое лечение без применения радиосевсибилизатора, полная регрессия отмечена у 3 из 51 больных (15.7+5,2). Частичная регрессия опухоли молочной железы - (более 50%) наблюдалась у 20 женщин (39.217.4%). Регрессия опухоли менее, чем на 50% отмечена у 18 пациенток (35.1±5.6%). У 5 больных (9.8*3.5%) отмечалось дальнейшее прогрессирование опухолевого процесса на фоне лучевой терапии.

Результаты проведенных исследований выявили неожиданный локальный эффект лучевой терапии рака молочной железы по даннным УЗКТ.

Так, объективный положительный клинический эффект лучевой терапии (П0+Ч0) в испытуемой группе был равен 95,7%. а в контрольной 54,92. т.е. эффективность лучевой терапии в испытуемой группе на 41Ж выше, чем в контрольной.

В процессе проведения лучевой терапии с интратумораль-ным введением препарата было замечено, что почти все больные отмечали небольиув болезненность при инъекции АК-2123 в опухоль, что позволяло запланированные иньекции дозести до конца.

Вышеизложенное показывает, что разработанная нами методика интратуморалыюй радаосенсибшшзации отличается простотой в использовании, не вызывает каких-лиибо побочных реакций, не требует особых экономических затрат, в силу чего она №жет быть рекомендована для применения в широкой сети онкологических учреждений для улучшения эффективности лучевой терапии.

Операбельность большие местораспростяуаненнш раком молочной железы после лучевой терапии.

Больные, включенные в программу исследования, имели стадия заболевания - Т2М2М0 - ТЗИЗМО и относились к первич-нонеоперабельным формам, которым из-за запущенности процесса оперативное лечение было противопоказано. В плане комплекс-

{¡ого лечения пациентки получали курс лучевоП терапии либо о сочетании с радаосенсг1билизаторо:1 (основная), либо в ноксро-аиме (контрольная) в эазшшостм от задачи исследований.

Оценка состояния первкчно.1 опухо~а я метастатических лимфоузлов у обслэдспанних групп,на момент окончания курса лучепой терапии, показала (Рис. 1). что в испытуемой группе клшико-ниструмеиталмшэ признаки опзрабельноста появились у

РИС.1. ПОВЫШЕНИЕ ПРОШИТА ОПЕРРБЕЯЬ-НЮСТИ БОЛЬНВХ МЕСТНОРЯСПРОСТРЙНЕННВМ РМШ ПОСПЕ ЛУЧЕВОЙ ТЕРЯГШ С ВНУТРИ-ШРЯП&НЬМ ББЕЙЕНИЕМ РК-2123

ШШ ЛТ

CZD.flT+flK-2123 D 25 50 75 100

ОПЕРйБЕЛЬНОСТИ

58 из 63 болышх, что составляет 84,0+4,8%. В контрольной группе после скончания ЛТ операбельными признано 24 из 51 болышх. что составляет 47,1+7,9%. Различие в сравн:гоге::цх группах высоко достоверно. Из сопоставления этих данных вытекает, что в испытуемой группе под воздействием ЛТ jia «jone радиосепснбилнзации удалось повысить процент сперабзльности более, чем в 2 раза по сравнению с пациентками контрольной группы.-

В далънейвем.после окончания полного курса лучевой те-

рапии. с учетом клинико-инструментальных данных, позволяющих оценить эффективность лечения,больным были предложены различные виды противоопухолевой терапии в плане комплексного лечения.

В настоящее время достаточно четко определены основные критерии отбора больных для органосохраняющих операций: размер опухоли не более 3 см; медленный темп роста; удвоение размеров опухоли не быстрее, чем за 3 мес.; моноцентричный характер опухолевого роста; отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах; желание больной сохранить молочную железу и благоприятные соотношения размеров молочной же-

• лезы у, опухоли для получения хорошего косметического результата операции (В.В.Вишнякова, 1984,1990; В.П.Демидов и со-авт. ,1990; В.Ф. Семиглазов и О.Л.Чагунова , 1990).

Следует отметить, что в доступной нам литературе мы не встретили данных о применении органосохраняющих операций в плане комплексного лечения рака молочной железы с III стадией заболевания. Однако у больных, у которых после окончания курса лучевой терапии достигалось полное рассасывание опухоли молочной железы и метастатически измененных лимфоузлов, подтверждающееся данными клинико-рентгено-УЗКТ исследований, выполнена радикальная резекция.

С учетом сказанногб, после окончания курса ЛТ больным обследуемых групп были выполнены различные по обьему оперативные вмешательства (табл. 4). В испытуемой группе оперативное лечение проведено у 50 (72.4%) больных. Из них у 15 (30.0) - выполнена органосохраняющая операция (иирокая сек-

• торальная резекция + диссекция всех регионарных лимфоузлов), 35 (10,0%) пациенткам - модифицированная радикальная мастэк-томия (операция Пейти-Дайана). 8 (11,6 %) женщинам из этой группы операция не проводилась из-за отказа пациенток, хотя степень выраженностн регрессии опухоли позволяла им очередным этапом провести оперативное лечение. Эти больные на последующих этапах получали повторные курсы химиотерапии в сочетании с гормонотерапией.

В контрольной группе оперативное лечение проведено у 20 больных <39,2 %). Из них 2 больным (10.0 %) была выполнена органосохраняющая операция из-за пожилого возраста пациенток к наличия у них сопутствующих заболеваний (сахарный диабет.

сердечно-сосудистая патология и т.д.). Основной массе пациенток (90,0 %) проведена радикальная мастэктомня по Пей-ти-Дайану. В этой группе 31 больной (60,3 %) в последующем была назначена химно-горконотерапня.

Таблица 4

Характер лечебных воздействий у больных местнораспрос-траненнш раком молочной железы после окончания курса радиотерапии

Обследуемые!Число!Число ! Объем операции |Химио-гор-

группы |боль-!олериро~|_1моно те-

!ных |ваннных |органосо-|радикальная|рапия I I |храняющая|мастэктомия|

Контрольная 51 20(39,2%) 2(10,0%) 18(90,0%) 31(60,8%) Основная 69 50(72,4%) 15(30,0%) 35(70.0%) 19(27,6%)

Одним из критериев оценки эффективности проводимой терапии, как известно, является степень повреждения опухолевых клеток, наступающих под влиянием лечебных воздействий. В связи со сказанным представлял интерес анализ морфологических изменений удаленных опухолей молочной яелезы у больных, получивших предоперационный курс лучевой терапзш с модификатором (50 пациенток) и только лучевое лечение (20 больных). Результаты проведенных исследований показали, что имеются заметные различия в степени выраженности лучевого патоморфо-за у обследованных групп. Так. у больных, подвергавшихся лучевой терапии в сочетании с интратуморальным введением' сенсибилизатора. значительно чаще наступает выраженный лучевой патоморфоз в опухоли, соответствующий 1У степени (30,0%) по сравнению с контрольной (10,0%. Р<0.05). При этом частота 1-11 и П степени лучевого патоморфоза в сраниваемых. группах достоверно отличаются (Р<0.05). После лучевой терапии с-применением радио модификатора в 6.случаях (12,0%) у пациенток основной группы опухолевых клеток обнаружено не было. Следовательно. эти данные дают основание полагать, что лучевая терапия, проводимая на фоне интратуморального введения

АК-2123, способствует более глубокому повревдению и ускорению гибели опухолевых клеток по сравнению с одной только лучевой терапией.

результат комплексного лечения кестотспроспюанетога

■рака молочной железы

В настоящем разделе рассматривается эффективность комплексного лечения больных Ш-Б стадией рака молочной железы, получавших различные варианты предоперационной лучевой терапии. Достоверным критерием эффективности любого способа лечения является выживаемость больных.

Результаты изучения показателей 3-летней выживаемости больных обследуемых групп представлены на рис. 2. Как видно»

100 80 60 40 20: 0

рис.2. помесячная вашэшь бсльньх

РЯК0М ИОЛСНСИ НОЕЗВ С Ш-СТЯШ£И ■ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОСЛЕ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ

КОНТР.ГР 0СН0БН.Г

МЕСЯШЭ

аыхиваемость в контрольной группе, получавших лучевую терапии с предоперационном периоде, составила 31.0+7,2%. в испытуемой группе пациенток, подвергшихся радиотерапии с ннтра-туморапьной сенсибилизацией, этот показатель был равен

- 19 -

70,6+6,0%. Следовательно, использование радиомодифицирукщей терапии у больных раком молочной железы в предоперационном периоде способствовало увеличению показателей выживаемости в 2 раза по сравнению с таковыми у больных, подвергшихся традиционной лучевой терапии. При этом, достоверное различие (Р<0,01) выживаемости в сравниваемых группах начинают определятся со 2-года наблюдения и это сохраняется во все последующие сроки.

Учитывая, что больным основной группы в плане комплексного лечения было проведено оперативное вмешательство с различным об"емом, нам казалось целесообразным,с учетом этого оценить и эффективность лечения. Это в определенной степени ухажет на правильность отбора больных и необходимость проведения радикальной резекции у больных с III стадией заболевания. Результаты 3-х летней выживаемости от типа операции представлены на рис, 3. Как видно, выживаемость больных, ко-

РНС.З. ЕЫШЭШЪ БОЛЬНЫХ

FiVOM Нич>Н0И ЬЕ/БЗЗ С III-CTRMH ПОСЛЕ К0:-'"ПЕКСН0Г0 ЛЕЧЕНИЯ Б ÄCWNCCTM ОТ ТИБ СПЕгШе.» (ОСНОВНВЯ ГРУППЯ)

120 г---

-- PPCüi.CEKT —FI13

12 16 20 24 25 32 36

торым выполнена органосохраняющая операция во все сроки наблюдения несколько ниже, чем у больных, которым проведена ра-

- 20 -

дикальная мастэктомия, однако это не достоверно.

Таким образом, анализ этих данных свидетельствует, что хотя число наблюдений невелико (всего 15 человек), однако следует указать, что при исключительно тщательном отборе больных и с учетом положительных моментов органосохра-няющих операции, больным РМЖ с III стадией, после предоперационной лучевой терапии в плане комплексного лечения можно рекомендовать секторальную резекцию молочной железы с дис-секцией под- и надключичных и подмышечнных лимфоузлов.

Несомненный интерес представляет сопоставление показателей частоты возникновения местных рецидивов и появления ■ отдаленных метастазов в зависимости от способа проведения предоперационной лучевой терапии. Видно,что частота рецидивов в первые 3 года после лечения в контрольной группе составила 21,6%, что в 2,1 раза чаще по сравнению с больными испытуемой группы - 10,1%. Отдаленные метастазы рака за этот период в контрольной группе выявились у 45.1 % больных.В испытуемой группе - 17,4%.

Таким образом, из сопоставления этих данных с очевидностью вытекает, что предоперационная лучевая терапия с инт-ратуморальной радиосенсибилизацией существенно отодвигает срок развития рецидивов и метастазов рака молочной железы. На обоснованность этого положения указыазт то, что частота местных рецидивов и метастазов в испытуемой группе была соответственно в 0,9 и 2.4 раза меньше, чем в контрольной, получивших только лучевую терапию.

•

ВЫВОДЫ

1. Радиосенсибилизатор гипоксических клеток - АК-2123 при внутриопухолевом введении у больных местнораспростра-

; ненным раком молочной железы увеличивает число случаев с , полной регрессией опухоли к концу курса лучевого лечения: : 43.5% против 15,1% в контрольной группе (Р<0,05).

2. Показано, что большие объемы не служат помехой в реализации радиосенсибилизирующей потенции АК-2123: при исходных объемах опухоли - >16 куб.см и <4 куб. см в конце лечения скорость регрессии составили соответственно 91,5% и 87.2% (Р>0,05).

- 21 -

3. Метод лучевого лечения с интратуморальнкм введением АК-2123 повышает операбельность больных местнораспространен-ным раком молочной железы: так, в основной группе она составила 84,0%, а в контрольной - 47.1% (Р<0.05).

4. Установлено, что у больных, подвергавшихся лучевой терапии в сочетании с интратуморальной сенсибилизацией АК-2123, достоверно чаще наступает выраженный патоморфоз опухоли, соответствующей IV- степени (30%), по сравнению с контрольной группой (15%).

5. Показатель 3-летней выживаемости в группе больных, получивших лучевую терапию в сочетании с радиосенсибиза-тором в составе комплексного лечения, достоверно выше, чем у пациенток, леченных без радиомодификатора (выживаемость со-оответственно 70.6% и 31,0%, Р<0,05).

6. При 3-летнем периоде наблюдения за больными местно-распространенным раком молочной железы, подвергавшихся лучевой терапии с интратуморальным введением АК-2123, местные рецидивы и метастазы опухоли выявлены соответственно в 10,1% и 17,4% случаев, а среди больных, леченных без радиосенсибилизации соответственно в 21,6 и 45,1%.

7. Лучевая терапия на фоне внутриопухолевого введения АК-2123 расширяет показания к расширенной секторальной резекции опухоли молочной желе:ш с диссекцией под- и надключичных и подмышечных лимфоузлов у больных РМЖ с III Б стадией.

СПИСОК

РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дарибаева А.И.. Кураласоз А.К. Современные возможности лечения рака молочной железы ранних стадий. -Тр.III-с"езда онкологов, радиологов и рентгенологов Республики Казахстан. -Алматы, 1994. -С.132-134.

2. Кураласов А.К.. Дарибаева А.Я. Новые возможности лечения первичнораспространенного рака молочной железы.- -Там же. -С. 202-203.

3. Daribaeva А., Talaeva S..Kuralasov А., Balmukanov S. Intratumoral sensibilization in mammary cancer patients. -Ninth international conference on chemical modifiers of

cancer treatment. -London-Oxford,1995.

4. Досаханов A.X., Балмуханов С.Б., Дарибаева А.К.. Ка-гия Т. АК-2123 радиосенсибилизатор гипоксических клеток iсправочно-информационное издание ), под рук. член-корр. НАН РК Ж.Н.Абдрахманова. -Алматы. 1995. -12 с.

5. Балмуханов С.Б.. Абдрахманов Ж.Н., Сейтказина Г.Д.. Филиппенко В.И., Мустафин Ж.С., Колосова Р.П., Есельбаева Г.У.. Дарибаева А. К. - Способ радиосенсибилизации опухолей в эксперименте. - Приоритет по Заявке N 950814.1 от 26.10.95.

6. Балмуханов С.Б., Абдрахманов Ж.Н., Сейтказина Г.Д., Филиппенко В.И.. Мустафин Ж.С.. Колосова Р.П., Есельбаева Г,У., Дарибаева А. X. - Способ радиосенсибилизации злокачественных опухолей. Клиническая часть. - Приоритет по Заявке N 960460.1 ОТ 25.04.96.

CYT БЕ31НЩ ТАРАЛГАН КАТЕРЛ1 1С1Г1Н , К0МПЛЕКСТ1К ЕМДЕУДЕ ICIK Т1Н1НЩ СЭУЛЕГЕ СЕ31НД1Л1Г1Н АРТТЫРУ

Эбд1рахманова Элия Жадальвдызы

14,00.14 - онкология 14.00.19 - радиация лык, медицина

Медицина гылымдарыньщ кандидаттыгана усынылган диссертация

Т Y Я Ы Р Ы I!

Бул жумыста сут без1н!ц таралган ^атсрл1 1с1г1мен нау-к,астанган 120 эйел тексер!дц1, буныц 69 сыналган тобында. ал 51 - бакдлау тобында болды.

Нолданылган зерттеулер гене емдеу ед!стер1: сонография. циотология, радикалды^ мастэктомия. секторалды^ резекция.

Сут без1н1ц таралган катерл1 1с1г1мен наунастангандарга сэуле ем!н ícík т!н1не АК-2123 препараткн енг1з1п аург1зген-де, емд1 радиомодификаторлар к.олданбай алгандармен салыстыр-ганда, iciKTepi толыгымен азайып- к1и1рейген аурулар саны кебейед!, IciKTeri кдлыпсыз !:орфодогиядьщ, взгер1стер терец-дей тусед1, 3 яыл вм1р сурет!н аурулар саны кобейед1 жене дертт1ц цаЯталанушен оныц метастаз беру! азаяды.

Каза^тыи онкология аэне радиология F3H

Онкология, радиология, онкомаиология

Intratumoral radiosensibilization in a complex treatment of local breast cancer.

Abdrakhmanova Aliya Zhanalykovna

14.00.14 - oncology 14.00.19 - radiology medicine

A dissertation for a candidate degree competition

RESUME

In the given research 120 patients with local breast cancer have been studied. The research is aimed to increase the radial treatment efficiency through sensibilization by intratumoial use of AK - 2123. The following research and treatment methods were used: sonographic, morphological, radical mastectomy and expanded sectoral resection.

Radial treatment of local breast cancer on the background of intratumoral use of AK - 2123, for sure increases the number of patients with full regression of tumor and their operability, more often leads to acute patomorphosis (degree IV) and .considerably extends indices of a 3-year old period of survival. Local relapses and metastasis of tumor are observed less frequently against patients treated without radiomodificator.

77)0 Kazak Oncology and Radiology Scientific and Research Institute

Oncology, radiology and onkomammology