Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Применение аурикулярной электрической вагусной стимуляции у больных хронической сердечной недостаточностью

На правах рукописи

Кузьмичкина Мария Анатольевна

ПРИМЕНЕНИЕ АУРИКУЛЯРНОЙ ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ ВАГУСНОЙ СТИМУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.01.05 — кардиология 14.03.03-патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

в ДЕН 2012

Томск-2012

005056352

005056352

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН отделение артериальных гипертоний, руководитель

доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «НИИ фармакологии» СО РАМП лаборатория патологической физиологии, главный научный сотрудник

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Санкт-Петербург.

Защита состоится "_"_2012 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 001.036.01 на базе ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН (634012, г. Томск, ул. Киевская, lila).

Павлюкова Елена Николаевна Афанасьев Сергей Александрович

Мордовии Виктор Федорович

Агафонов Владимир Иванович

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, г. Томск Автореферат разослан "_"_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор

И.Н. Ворожцова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В настоящее время доказано повышение тонуса симпатической нервной системы (СНС) и снижение парасимпатического тонуса у больных сердечной недостаточностью (СН) (De Lemos J. et al. 2003, Smith E.R. et al., 1996). Как известно, повышеш1ая частота сердечных сокращений (ЧСС) является фактором сердечно-сосудистого риска и предиктором внезапной сердечно-сосудистой смертности и общей смертности (Copie X. et al., 1996). Показано, что увеличение ЧСС сопряжено с субклиническим воспалением (повышением концентрации С-реактивного белка и лейкоцитов) и нарушением баланса автономной нервной системы (НС), а сама тахикардия ассоциируется с разрывами атеросклеротических бляшек в коронарных артериях (Heidland U.E. et al., 2001). Поэтому препаратами первого выбора в терапии СН являются препараты, направленные на подавление симпатической активности и снижение ЧСС. Однако назначение бета-адреноблокаторов (БАБ), по данным литературы, эффективно у четырех из пяти больных. Недигидропиридиновые антагонисты кальция (дилтиазем, верапамил) повышают риск общей смертности и сердечно-сосудистых осложнений при CH. Следовательно, необходим и другой подход в терапии СН, который бы способствовал подавлению симпатической активации и снижению ЧСС. В качестве одного из альтернативных методов в комплексной терапии СН предлагается использовать метод аурикулярной электрической вагусной стимуляции (АЭВС).

Общепринято считать, что показателем тяжести систолической СН является фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ). Данный показатель в настоящее время широко используется для прогноза выживаемости пациентов с СН (Solomon S.D. et al., 2005, Uriel N. et al., 2005). Однако ФВ ЛЖ описывает изменение объемов сердца, но не отражает контрактилыюсть миокарда, тогда как деформация миокарда является одним из показателей контрактилыюсти сердечной мышцы, которую можно оценить в продольном, радиальном направлениях и по окружности. Применение двухмерного speckle tracking эхокардиографии позволяет оценивать деформацию (Strain) и ее скорость (Strain Rate) в продольном направлении. Следует отметить, что в зарубежной и отечественной литературе недостаточно освещено состояние контрактилыюй функции миокарда с позиции деформации. Поэтому с клинической и с научной точки зрения необходимо исследование деформации миокарда до и после АЭВС. Можно полагать, что при снижении ЧСС и улучшении деформации миокарда будет отмечаться и снижение линейной скорости потока в коронарных артериях. Мы считаем, что наша гипотеза правомочна, так как в покое у больных СН регистрируются тахикардия и высокие скорости потоков в коронарных артериях (Oskarsson G. et. al., 2004).

Цель исследования. Изучить влияние аурикулярной электрической вагусной стимуляции в комплексе с проводимой медикаментозной терапией на клиническое течение сердечной недостаточности, частоту сердечных сокращений, фракцию выброса, деформацию ЛЖ и скорость кровотока в проксимальном и дисталыюм сегментах передней нисходящей артерии, уровни натрийуретических пептидов, провосналительных цитокинов и стресс-белков у больных хронической сердечной недостаточностью III—IV функционального классов по NYHA.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику клинического течения и функционального класса хронической сердечной недостаточности у больных сердечной недостаточностью III-IV функционального классов по NYHA сразу после курса АЭВС и через 3 мес.

2. Определить вариабельность pinina сердца до и после АЭВС у больных хронической сердечной недостаточностью III—IV функционального классов.

3. Оценить уровень натрийуретических пептидов, провоспалительных цитокинов до и после АЭВС у больных Ш-1У функционального класса хронической сердечной недостаточности.

4. Определить содержание стресс-белков 60 и 70 у больных Ш-1У функционального класса хронической сердечной недостаточности до и после АЭВС на фоне оптимально подобранной медикаментозной терапии.

5. Изучить динамику фракции выброса и глобальную деформацию левого желудочка в продольном направлении у больных хронической сердечной недостаточностью Ш-1У функционального класса сразу после курса АЭВС и через 3 мес.

6. Оценить динамику скорости коронарного потока в проксимальном и дистальном сегментах передней нисходящей артерии сразу после курса АЭВС и через 3 мес. у больных хронической сердечной недостаточностью Ш-1У функционального класса.

7. Сопоставить динамику клинического течения сердечной недостаточности, фракции выброса, глобальной деформации ЛЖ в продольном направлении с уровнями натрийуретических пептидов (про-предсердным, Н-концевым про-мозговым, мозговым), провоспалительных цитокинов (фактором некроза опухоли-а, интерлейкином 1 р, интерлейкином 6), стресс-белков 60 и 70.

Научная новизна. Впервые у больных хронической сердечной недостаточностью в терапии больных использована АЭВС. Показан клинический эффект применения АЭВС в виде снижения функционального класса сердечной недостаточности и повышения фракции выброса левого желудочка. Установлено, что глобальная деформация левого желудочка в продольном направлении взаимосвязана с уровнями интерлейкина 1 р, про-предсердного НУП, Н-концевого про-мозгового НУП. Динамика глобальной деформации левого желудочка в продольном направлении ассоциирована с изменениями содержания стресс-белка (НБР 70), провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли- а, интерлейкина ф), натрийуретических пептидов (мозгового, про-предсердного, Н-концевого про-мозгового). Впервые установлена связь динамики глобальной деформации ЛЖ в продольном направлении с изменениями показателей ВСР в сторону повышения активации парасимпатического звена. При проведении АЭВС отмечается снижение скорости потока в проксимальном и дистальном сегментах ПНА.

Практическая значимость. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью Ш-1У функционального классов на фоне оптимально подобранной медикаментозной терапии показано проведете АЭВС. АЭВС приводит к снижению функционального класса сердечной недостаточности, урежению частоты сердечных сокращений, повышению фракции выброса левого желудочка, снижению уровней натрийуретических пептидов.

Положения, выносимые на защиту

1. Впервые на фоне оптимальной медикаментозной терапии сердечной недостаточности применение АЭВС у больных Ш-1У функционального класса по ЫУНА установлено снижение функционального класса у 92,06% больных, повышение ФВ ЛЖ и улучшение глобальной деформации ЛЖ в продольном направлении и снижение скорости коронарного кровотока в ПНА. Снижение функционального класса сердечной недостаточности после проведения АЭВС ассоциировано с повышением содержания стресс-белков 70 и 60 и снижением уровней провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-а, интерлейкина 1р) и НУП (ЫТргоВЫР).

2: Проведение АЭВС приводит к повышению ВСР у больных хронической сердечной недостаточностью; данный эффект сохраняется к 3 мес. наблюдения у пациентов с ИБС, а у пациентов с ДКМП - снижается.

3. У больных хронической сердечной недостаточностью, независимо от уровня ЧСС на момент включения в исследование, после проведенной АЭВС наблюдалось повышение

содержания стресс-белков 60 и 70, снижение уровней провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли- а, интерлейкина 1Р) и ЫТргоВЫР. Снижение содержания фактора некроза опухоли-а, интерлейкина 1|1 взаимосвязано с динамикой временных показателей ВСР (АЯОЫЫ, гМ850, рЫЫ50). В отличие от больных ДКМП, у пациентов с ИБС после АЭВС уровни фактора некроза опухоли- а, интерлейкина 1р и МТргоВ№ снижались.

Внедрение полученных результатов. Результаты исследования по применению аурикулярной электрической вагусной стимуляции у больных хронической сердечной недостаточностью применяются в отделении атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН для лечения больных хронической сердечной недостаточностью. Результаты исследования могут быть внедрены в клиническую практику кардиологических отделений, оказывающих помощь пациентам с ХСН.

Апробация диссертации. Основные положения доложены на Юбилейном десятом ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2009); II международном конгрессе «Наука на перекрестке наук» совместно с V Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2011); двенадцатом ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2011); IV Архангельской международной медицинской научной конференции молодых ученых и студентов (к 300-летию со дня рождения М.В. Ломоносова) (Архангельск, 2011); тринадцатом ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2012); отчетной научной сессии ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН (Томск, 2012); III международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XIX ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2012); Всероссийской научно - практической конференци «Актуальные проблемы лабораторной диагностики и биотехнологии» (Кемерово, 2012); X Международном славянском Конгрессе по электростимуляции сердца «КАРДИОСТИМ», (Санкт-Петербург, 2012); Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из.них 1 в рецензируемом научном журнале, рекомендуемом ВАК Минобрнауки России.

Личный вклад автора. Автором лично проведен анализ литературных даш!ых по теме диссертации, скрининг пациентов, клиническое обследование и курация, коррекция терапии, ЭКГ, сеансы АЭВС, создание электронной базы данных результатов исследования, статистическая обработка полученного материала с помощью современных статистических методов.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 149 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 25 рисунками, содержит 67 таблиц (из них 37 - приложение). Список литературы включает 191 источника (34 отечественных и 157 иностранных).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена в ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН (директор - академик РАМН P.C. Карпов), на базе отделения атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца (руководитель - академик РАМН P.C. Карпов). В результате скрининга в исследование было отобрано 70 пациентов с ХСН, III-IV ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA). Клиническая характеристика пациентов приведена в таблице 1. С хронической ИБС было включено 55 пациентов, с ДКМП - 15 больных. В нашем исследовании преобладали мужчины. На момент включения в исследование ЧСС было значимо выше у пациентов с ДКМП, по сравнению с больными ИБС. Все пациенты на момент включения в исследование принимали стандартную медикаментозную терапию относительно сердечной недостаточности, в индивидуальном порядке подобранных оптимальных дозах. До включения пациентов в исследование терапия СН осуществлялась путем титрования доз БАБ и диуретиков (титроваїше каждой дозы осуществлялось через 7—10 дней).

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов с СН__

Показатель Пациенты с ИБС (п=55) Пациенты с ДКМП (п=15) Р

1 2 3 4

Возраст, лет 59,854±9,027 43,266±11,780 0,000024

Половое соотношение, м/ж 42/13 10/5 нд

Функциональный класс СН (ЫУНА), п (%) ФК III 52 (94,5%) ФК IV-3 (5,5%) ФК 111-15(100%) ФК IV-0 нд

Давность СН, г 6,727±2,172 6,600±2,097 нд

ЧСС, уд./мин 73,363±10,825 81,333±12,965 0,017

Офисное САД, мм рт. ст. 123,363±14,683 114,400±9,371 0,023

Офисное ДАД, мм рт.ст. 78,890±8,663 73,333±7,148 0,029

Перенесенный острый инфаркт миокарда, п(%) 24 (43,6%) 0 нд

Реваскуляризация миокарда в анамнезе

АКШ, п(%) ЧКВ, п(%) 7(12,7%) 7(12,7%) 0 0 -

Одышка, п(%) 55 (100%) 15 (100%) нд

Отеки голеней, стоп, п(%) 12(21,8%) 8 (53,3%) 0,016

Асцит 2 (3,6%) 1 (6,6%) нд

Гидроторакс 3 (5,4%) 0 -

Гидроперикард 1 (1,8%) 1 (6,6%) нд

Утомляемость 55 (100%) 15(100%) нд

Наличие аневризмы ЛЖ 12(21,8%) 0 -

АГ 42 (76,3%) 0 -

сд 4 (7,2%) 0 -

НТУ 4 (7,2%) 0 -

ПБПНПГ 2 (3,6%) 0 -

ПБЛНПГ 4 (7,2%) 3 (20%) нд

Эхока) ^биографические показатели:

КДО^тдаоп). МЛ 242,181± 77,655 197,400±65,328 0,012

КСО^тдаоп), МЛ 171,861±60,963 141,500±51,095 0,025

ФВ лж,% 29,161±9,725 28,750±7,657 нд

МЖП в диастолу, мм 6,661±2,131 6,875±1,087 нд

ЗСЛЖ в диастолу, мм 7,640±2,199 8,125±0,957 нд

Продолжение таблицы 1

1 2 3 4

E/Amitr, усл. Ед. 1,985±1,701 2,076±1,009 нд

IVRT, мс 47,702±31,844 45,300±17,776 нд

Тип диастолической 21/32/10 0/3/4 НД

дисфункции, п I/II/III

Медикаментозная терапия

ИАПФ, п (%) 55 (100%) 15 (100%) НД

Р-адреноблокаторы, п (%): метопролол сукцинат, мг бисопролол, мг 55 (100%) 146,000 6,666 15 (100%) 130,000 5,833 нд

Дигоксин, п (%) 9(16,3%) 6 (66%) 0,0001

Верошпирон, п (%) 41(74,5%) 13 (86,6%) нд

Петлевые диуретики, п (%) 55 (100%) 15 (100%) нд

АРА, п (%) 8(14,5%) 3 (20%) нд

(Mann-Whitney U lest)

Если при увеличении дозы БАБ и диуретика появлялись слабость или она увеличивалась, головокружение, тошнота, снижение АД менее 90/60 мм рт. ст., регистрировалась ЧСС менее 50 уд./мин (для БАБ), то возвращались к приему предыдущей дозы препарата, и в течение месяца (до включения в исследование) пациент находился на неизмененной, оптимально подобранной медикаментозной терапии. По принимаемой медикаментозной терапии пациенты с ИБС и ДКМП статистически значимо не различались. Эти две группы пациентов не отличались между собой по значениям ФВ ЛЖ, типам диастолической дисфункции. Пациенты с ДКМП, в сравнении с больными ИБС, отличались большей ЧСС. Однако имелось несколько ограничений в отношении назначения БАБ в больших дозах. Пациенты с ДКМП были моложе пациентов с ИБС, а также без артериальной гипертонии, и назначение больших доз БАБ с целью урежения ЧСС приводило к появлению чрезмерной слабости и снижению АД менее 90/60 мм рт. ст., слабости, головокружению.

Дизайн исследования. Проведено сравнительное, плацебо контролируемое, параллельное исследование, продолжительностью 3 месяца.

Комплекс клинико-инструментальных методов исследоваїгия включал проведение ЭхоКГ, суточного мониторирования ЭКГ с оценкой ВСР, определение уровней стресс-белков (HSP 60, HSP 70), ИЛ ір и 6, ФИО- a, proANP, NTproBNP, BNP 32, теста 6-мшіутной ходьбы.

После включения в исследование пациенты (п=70) были рандомизированы в 2 группы. У 7 пациентов было выполнено sham-лечение. Клинико-инструментальное обследование данных пациентов осуществлялось при включении в исследование, и после sham-лечения (рис. 1). Контрольное обследование в динамике через 3 мес. этим пациентам не проводилось. Аурикулярная Электрическая Вагусная Стимуляция была проведена 63-м пациентам. Клинико-инструментальное обследование пациентов данной группы проводилось на момент включения в исследование, сразу после курса АЭВС и через 3 мес. после вагусной стимуляции. До контрольного обследования через 3 мес. дошло 46 пациентов. Это связано с тем, что 10 пациентам в последующем была выполнена реваскуляризация миокарда (5 пациентам- АКШ, 5 пациентам- 4KB), 7 пациентов отказались от контрольного обследования через 3 мес. Отказы пациентов от участия в исследовании были связаны с отдаленностью места жительства. Пациенты, находившиеся на sham-Tepamra и на АЭВС, статистически значимо не различались по возрасту, полу, принимаемой медикаментозной терапии. Характеристика групп пациентов с СН представлена в таблице 2.

АЭВС

Исход

курс

-тест

6-минутной ходьбы

- стандартная ЭхоКГ

- оценка деформационных свойств миокарда

-определение скоростей '...потока ГГНА

- определение лабораторных показателей,ВСР

курс

3 месяца -►

вЬат-терапия

- тест 6-минутной ходьбы

- стандартная ЭхоКГ

- оценка деформационных

свойств миокарда - определение

лабораторных показателей, ВСР

-тест 6-минутной ходьбы - стандартная ЭхоКГ • оценка деформационных свойств миокарда - определение лабораторных показателей, ВСР

Рис. 1. Дизайн исследования

Клиническая характеристика групп пациентов с СН

Таблица

Показатели Плацебо Группа АЭВС Р

(п=7) (п=63)

1 2 3 4

Возраст, лет 59,571±12,447 55,446±11,971 нд

Половое соотношение, м/ж % 49/14 0,044

Функциональный класс СН ФК ІІІ-7 ФК Ш-60 нд

(ЫУНЛ), п (%) ФК ІУ-0 ФК ІУ-3

Давность сердечной 8,142±1,864 6,539±2,123 ид

недостаточности, г

ЧСС, уд/мин 76,000±9,521 74,968± 11,967 нд

Офисное САД, мм рт. ст. 120,285±9,013 121,571±14,658 нд

Офисное ДАД, мм рт.ст. 77,285±4,715 77,746±8,978 нд

Перенесенный острый инфаркт 3 (42,8%) 21 (33,3%) нд

миокарда, п(%)

Перенесенная реваскуляризация миокарда

АКШ, п(%) 0 7(11,1%) -

ЧКВ, п(%) 0 7(11,1%) -

Одышка, п(%) 7(100%) 63 (100%) нд

Отеки, п(%) 1 (14,2%) 19(30,1%) нд

Асцит, п(%) 0 3(4,7%) -

Продолжите

1 2 3 4

Гидроторакс, п(%) 1 (14,2%) 2(3,1%) нд

Гидроперикард, п(%) 1 (14,2%) 1 (1,5%) ВД

Утомляемость, п(%) 7(100%) 63(100%) нд

Наличие аневризмы ЛЖ, п(%) 1(14,2%) 11(17,4%) нд

АГ, п(%) 3 (42,8%) 39(61,9%) нд

СД,п(%) 0 4 (6,3%) -

НТУ, п(%) 2 (28,5%) 2(3,1%) 0,006

ПБПНПГ, п(%) 0 2(3,1%) -

ПБЛНПГ, п(%) 1 (14,2%) 6 (9,5%) нд

Эхокардиографические показатели:

K40(S¡mpsoii). МЛ 185,933±50,616 239,883±78,080 0,0232

KCO(Simpson), МЛ 135,233±45,005 170,114±60,931 нд

ФВ лж,% 28,500±8,328 29,143±9,451 нд

Толщина МЖП в диастолу, мм 6,625±0,920 6,707±2,059 нд

Толщина ЗСЛЖ в диастолу, мм 8,275±1,134 7,674±2,098 ВД

E/Am.tr, усл.ед. 1,951±0,601 2,006±1,641 ВД

IVRT,MC 74,250± 17,260 64,209±30,607 ВД

(Mann-Whitney Ules!)

Критериями включения служили:

1. Подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

2. Стабильное клиническое состояние в отношении симптомов ХСН в течение последних 4 недель.

3. Оптимальная и неизмененная терапия (препарат и доза) по поводу СН в течение последнего месяца.

4. Частота сердечных сокращений > 60 уд./мин.

5. Функциональный класс сердечной недостаточности III-IV по NYHA.

6. ФВ ЛЖ менее 40%.

7. Отсутствие диссинхронии ЛЖ.

8. Отсутствие клапанной болезни сердца.

Критерии исключения из исследования:

1. Тяжелые сопутствующие заболевания, сопровождающиеся почечной, печеночной недостаточностью, тяжелые расстройства щитовидной железы, острые заболеваниями желудочно-кишечного тракта, органов дыхания.

2. Наличие онкологических заболеваний.

3. Сосудистые катастрофы.

4. Отказ пациента от участия в исследовании или его нежелание продолжать наблюдение.

5. Наличие диссинхронии Л Ж.

6. Наличие клапанной болезни сердца.

Эхокардмографни

Исследования выполнены на ультразвуковой системе VIVID 7 Dimension (GE, Healthcare) с использованием матричного секторного фазированного датчика M4S (1,5-4,3

MHz). Во время ЭхоКГ регистрировались ЭКГ и АД с помощью автоматической системы Bosotron-2 (фирмы "Bosch+Sohn", Германия). КДО, КСО, ФВ ЛЖ вычислялись с использованием метода Simpson из апикальной позиции на уровне 4 и 2 камер (Lang R M. et al.,2005, Шиллер Н.Б. и др., 2005) в режиме off-line с использованием опции (auto EF) автоматического определения КДО, КСО и ФВ ЛЖ. Индекс нарушения локальной сократимости рассчитывали по степени сократимости каждого из 19 сегментов, то есть использовали модифицированную 18-сегментную модель ЛЖ (Вилкенсхоф У. и др., 2008), а верхушку ЛЖ относили к 19-му сегменту. При этом принимали 1 балл за нормальную сократимость, 2 балла - гипокинезию, 3 балла - акинезию и 4 балла - за дискинезию. Диастолическую функцию ЛЖ оценивали по трансмитральному кровотоку на уровне 4 камер из апикального доступа в импульсноволновом режиме. Определяли максимальную скорость (Vmax) раннего (Ет11г), позднего (Am¡tr) наполнения, их отношение (Emiir/Am.tr) и время изоволюмического расслабления (IVRT) (период между окончанием кровотока в выносящем тракте и началом кровотока в приносящем тракте ЛЖ при одновременной регистрации митрального и аортального потоков). Исходя из значений Em,ti/Amitt и IVRT, выделяли три типа диастолической дисфункции ЛЖ (Appleton С Р. et al., 2000).

Технология «след пятна» (Speckle Tracking Imaging)

В качестве показателя глобальной систолической функции ЛЖ оценивали показатель глобальной деформации и скорости деформации в продольном направлении (Global Longitudinal Stain/Strain Rate) (Geyer H. et al., 2010). В режиме кинопетли регистрировали три сердечных цикла и затем выполняли оценку деформационных свойств миокарда ЛЖ в каждом сердечном цикле с помощью новой ультразвуковой технологии двухмерной Speckle Tracking Imaging с использованием soft-программы (Echopac PC, GE, Healthcare). По кривым, полученным из апикальной позиции на уровне 4 и 2 камер и по длинной оси, рассчитывали глобальную деформацию ЛЖ в продольном направлении (Global Longitudinal Strain/Strain Rate).

Трансторакалыюе исследование коронарного кровотока выполнялось после стандартной ЭхоКГ. Трансторакальное исследование проксимального и дисталыюго сегментов ПНА проводилось в положении больного на левом боку. Проксимальный сегмент ПНА визуализировали из модифицированной апикальной позиции, занимающей промежуточное положение на уровне 5 камер и поперечного сечения аорты. Дистальный сегмент ПНА визуализировали из модифицированной апикальной позиции на уровне 4 камер (Lang R.M. et al., 2005). Поскольку скорость коронарного кровотока низкая, то, как для визуализации проксимального, так и дистального сегментов ПНА, диапазон скоростей в цветном допплеровском режиме устанавливали до 20 см/с. Только в 2 случаях скорость цветового допплера была выше (24 см/с). После получения в режиме цветового допплеровского картирования изображения проксимального или дистального сегмента ПНА переходили в импульсноволновой допплеровский режим и записывали спектр коронарного кровотока в ПНА с синхрошюй записью ЭКГ. Визуализация проксимального сегмента ПНА из модифицированной апикальной позиции была обусловлена тем, что только из этой позиции можно получить четкий спектр коронарного кровотока в систолу и диастолу. Затем определяли интеграл скорости (VTI), максимальную (Vmax) и среднюю (Vinn) скорости кровотока в период систолы и диастолы, отношение скоростей во время диастолы к скоростям во время систолы по формуле (Vmax dyast/Vrnax syst и Vmn dyast/Vran syst). Измерения проводились в трех последовательных кардиоциклах и затем усреднялись.

Суточное мопиторироваиие ЭКГ с оценкой вариабельности сердечного ритма

выполнено на компьютеризировашюм терминале MARS PC компании GE Medical Systems Information Technologies, версия программного обеспечения 6. При спектральном анализе ВРС выделялись три главных спектральных компонента: 0,15-0,40 Гц,

обозначаемого как высокочастотный диапазон - high frequency (HF), который соответствовал частоте дыхательных волн и отражал вагусный контроль сердечного ритма; 0,015-0,15 Гц, обозначаемый как низкочастотный диапазон - low frequency (LF), который имеет смешанное происхождение и связан как с вагусным, так и с симпатическим контролем ритма сердца, но учитывается как показатель симпатической активности НС.

Из основных параметров времешюго анализа определяли:

1) mean RR- средняя продолжительность интервала RR (мс);

2) SDNN- стандартное отклоните интервала RR (standart deviation, мс);

3) SDANN- стандартное отклонение средних значений RR-интервалов за все 5-минутные фрагменты (standart deviation of all mean 5-minute normal sinus intervals over 24 hours, мс);

4) pNN50%- процент последовательных интервалов, различающихся более чем на 50 мс (persantage of successive intervals diflerening by more than 50 ms);

5) rMSSD- корень квадратный из средней суммы квадратов разниц между соседними нормальными RR-интервалами (square root of the mean of the sum of the squares of differences between adjacent normal R-R intervals).

Определение уровней провоспалительных цитокинов, ФИО- а, патрийуретических пептидов, стресс-белков

Исследование уровня интерлейкинов, ФНО- а, патрийуретических пептидов было выполнено на базе клинико-диагностической лаборатории (руководитель отделения -к.м.н. Суслова Т.Е.) ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН. Уровень ИЛ Iß и 6, ФНО-а в плазме крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием диагностических наборов фирмы «Вектор-БЕСТ». Уровень про-предсердного (proANP) и Н-концевого про-мозгового натрийуретического пептида (NTproBNP) проводили с использованием диагностических наборов фирмы Biomedica. Определение уровня мозгового натрийуретического пептида (BNP 32) проводили с использованием диагностических наборов фирмы ВСМ Diagnostic. Средние нормальные значения патрийуретических пептидов для используемых нами диагностических наборов, заявленные фирмой-производителем, составляли: для pro ANP- 1,45 нмоль/л, NTproBNP-4,8 фмоль/л, BNP 32- 0,2 нг/мл.

Определение белков теплового шока проводилось в лаборатории молекулярно-клеточной патологии и генодиагностики, руководитель отделения - д.м.н., проф. Афанасьев С.А. Стресс-белки определяли иммуноферментным методом с помощью наборов Stressgen и планшетного фотометра Multiskan Ascent, фирма- производитель Thermo Fisher Scientific. Материалом для исследования служила цельная кровь, которую забирали стандартным способом: утром, натощак, из локтевой вены. Все исследования выполнялись при комнатной температуре.

Статистическая обработка данных

Проверка гипотезы о гаусовском распределении по критериям Колмогорова -Смирнова в форме Лиллиефорса (Lilliefors) и Шапиро - Уилка (Shapiro-Wilk) отвергала эту гипотезу, поэтому были выполнен Манна-Уитни (Manna - Whitney U) тест. Оценку статистической достоверности проводили с помощью Т test Wilcoxon. Оценка корреляционных связей между парами количественных признаков осуществлялась с использованием непараметрического рангового коэффициента Спирмена. Оценка качественных показателей между парами осуществлялась с применением метода анализа таблиц сопряженности с вычислением х2, числа степеней свободы (df), коэффициентов связи (Phi, СС). Результаты представлены как среднее арифметическое (М), медиана (Me), минимальные и максимальные значения, нижняя, верхняя квартили, величина стандартного отклонения (SD). Статистически значимые различия принимали при значении Р менее 0,05.

Методика проведения АЭВС

Для проведения АЭВС использовали устройство для электрической стимуляции чувствительных окончаний блуждающего нерва (патент на изобретение № 2327492 от 27 июня 2008 г.). Стимуляции подвергалась область ушной раковины, обозначенная стрелкой на рисунке 2. Длительность процедур: процедура № 1 - 1 минута, процедура № 2 - 3 минуты, процедура № 3 - 5 минут, процедура № 4 - 10 минут, процедура № 5 - 20 минут, процедура № 6 - 30 минут, процедуры №№ 7-15 - по 40 минут. Сила тока в начале курса вагусной стимуляции составляла не более 0,1 тА, затем увеличивалась, в зависимости от индивидуальной переносимости, но составляла не более 1,5 тА. Длительность всего курса АЭВС - 15 процедур.

Оценка клинического состояния после АЭВС у больных хронической сердечной недостаточностью

После курса АЭВС улучшение клинического состояния наблюдалось у 58 (92,06%) из 63 больных, которое заключалось снижением ФК СН на 1 и более градацию (рис. 8) Статистически значимо больные (п=52) из III ФК СН после АЭВС перешли во II ФК СН (X2 =21,656; <11=2; р=0,00002; РЫ= 0,586; СС= 0,506). У 5 (8,33%) пациентов ФК СН не изменился Отмечено уменьшение одышки у 33 (76,7%) пациентов из 43, уменьшение утомляемости у 27 (84,37%) пациентов из 32, уменьшение отеков у 17 (77,27%) пациентов из 22, а также после АЭВС ни у кого не выявлялся асцит, гидроторакс и гидроперикард. У пациентов с отсутствием снижения ФК СН по сравнению с пациентами, у которых имелось уменьшение ФК СН, на момент включения в исследование отмечалась более высокая ЧСС (85,6±8,29 уэ 74,05±11,84 уд./мин, р=0,025). Не выявлено статистически значимых различий в положительной динамике ФК СН между пациентами с ишемической СН и СН при ДКМП

У 45 (91,8%) из 49 больных ИБС выявлено снижение ФК СН. Из них у 43 пациентов ФК уменьшился на 1 ФК, у 2 пациентов - на 2 ФК, у 4 - ФК не изменился У пациентов с ДКМП ФК СН снизился на 1 градацию у 12 (85,71%) пациентов из 14 больных, при этом, у 1 пациента - на 2 градации, а у 1 пациента ФК не изменился Анализ теста 6-минутной ходьбы обнаружил прирост расстояния прохождения после АЭВС.

Увеличение показателя теста 6-минтуной ходьбы после курса АЭВС являлось статистически значимым в общей группе АЭВС и кЬат-терапии (табл. 3), а также в зависимости от диагноза - ИБС или ДКМП (рис 3).

Рис. 2. Зона стимуляции на внутренней поверхности ушной раковины

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Таблица 3

Динамика показателя теста 6-минутной ходьбы_

Группы Исход После курса АЭВС Через 3 мес. после АЭВС

Группа АЭВС 243,381±50,782 350,841±69,312* 343,043±77,592*

Группа хЬат-терапии 211,428±40,074 217,857±44,427

Примечание: *- р'0,05- значимость различий в сравнении с исходом

У пациентов группы ьЬат-терапии статистически значимых различий показателя теста 6-минутной ходьбы после вИат-терапии не наблюдалось.

Рис 3. Динамика теста 6-минутной ходьбы Примечание:*- р<0,05- значимость различий в сравнении с исходом

К 3 мес. наблюдения эффект стимуляции сохранялся в общей группе АЭВС, о чем свидетельствовало отсутствие повышения ФК СН, по сравнению с периодом сразу после АЭВС (х2 =1,833; с!Г= 4; р=0,76; РЫ= 0,199; СС=0,195). У пациентов с ИБС на эЬаш-терапии статистически значимой динамики ФК СН не обнаружено (х2 =1,670; сКМ; р=0,79; РЫ=0,12;СС=0,207).

Таким образом, у пациентов с ХСН после АЭВС наблюдается снижение ФК СН, независимо от уровня ЧСС на момент включения в исследование. Данный эффект у рассматриваемой группы больных сохраняется к 3 мес. наблюдения после проведения курса АЭВС.

Динамика показателей вариабельности сердечного ритма после АЭВС

Выделены две группы пациентов: с исходной ЧСС менее 80 уд./мин (п=32) и более 80 уд./мин (п=12).

Сравнительный анализ показателей ВСР между группами пациентов с ЧСС на момент включения в исследование менее 80 уд./мин и более 80 уд./мин выявил статистически значимые различия по спектральным и временным показателям ВСР (табл. 4).

Как видно из рисунка 4, у пациентов с ЧСС в исходе менее 80 уд./мин, с урежением ЧСС на фоне курса АЭВС, выявлено статистически значимое увеличение У1Р, Л8ПЫЫ К третьему месяцу после АЭВС обнаружено статистически значимое снижение УЬГ и МЕАЫпп по сравнению с исходом

Таблица 4

Сравнение исходных показателей ВСР между группами _с ЧСС менее и более 80 уд./мин___

Показатели Больные с ЧСС <80уд./мин (n=32) Больные с ЧСС >80 уд./мин (п=12) и Zadj Р

VLF, ms2 782,626±779,043 317,988±154,091 76,0 -3,056 0,022

LF, ms2 246,267±213,863 76,510±73,510 68,0 -3,267 0,001

HF, ms2 147,000±140,165 58,253±73,697 108,0 -2,213 0,026

L/Hratio 2,492±1,745 1,536±0,840 140,0 -1,370 0,170

MEANnn,ms2 840,250±68,254 681,666±78,378 0,000 -5,059 0,000

SDNN, ms 107,500±30,456 81,666±28,262 108,0 -2,213 0,026

SDANN, ms 92,812±30,353 72,833±26,515 124,0 -1,791 0,072

ASDNN, ms 46,562±15,146 31,666±10,048 70,0 -3,214 0,001

rMSSD, ms 29,562±15,475 20,000± 11,949 132,0 -1,581 0,112

pNN50,% 9,431±10,578 5,133±7,361 144,0 -1,264 0,205

(Mann-Whitney Utest)

□ исход □после АЭВС 0через 3 мес после АЭВС

Рис. 4. Динамика показателей ВСР у пациентов с ЧСС в исходе менее 80 уд./мин, с урежением ЧСС после АЭВС

Примечание: р<0,05 значимость различий в сравнении с исходом

В последующем был проведен индивидуальный анализ, и пациенты каждой из групп были разделены на подгруппы с урежением ЧСС после АЭВС и без урежения ЧСС.

Сравнительный анализ показал, что у пациентов с ЧСС на момент включения в исследование менее 80 уд /мин наблюдались статистически значимые различия между подгруппами с урежением ЧСС и без урежения ЧСС после АЭВС (табл. 5) Пациенты, у которых не произошло урежение ЧСС на фоне АЭВС, в исходном состоянии имели статистически значимо более высокие спектральные показатели- УЫ', Ы7 и ОТ, а из временных- яиыы, А80№4, гМБЯО и р!М1Ч50.

У пациентов с ЧСС в исходе менее 80 уд./мин, с урежением ритма сердца после курса АЭВС был проведен анализ динамики показателей ВСР в зависимости от диагноза. В отличие от пациентов с ДКМП (табл. 6), у больных ИБС к 3 мес. наблюдения после АЭВС отмечено значимое увеличение показателей ВСР 8ГЖИ, ХПЛЫЫ (табл 7).

Таблица 5

Сравнение исходных показателей ВСР в группе с ЧСС менее 80 уд./мин между _ подгруппами с урежением ЧСС и без урежения ЧСС__

Показатели Подгруппа с урежением ЧСС (n=26) Подгруппа без урежения ЧСС (п=6) и Zadj Р

VLF, ms2 481,950±159,604 2085,553±1062,173 0,0 -3,771 0,0001

LF, ms2 173,778±92,877 560,387±307,754 4,0 -3,578 0,0003

HF, ms2 113,513± 127,195 292,113±99,068 20,0 -2,804 0,005

L/Hratio 2,646±1,900 1,827±0,426 60,0 -8,709 0,383

MEANnn,ms2 819,076±28,271 932,0±111,599 48,0 -1,450 0,146

SDNN, ms 101,230±30,284 134,667±8,687 28,0 -2,417 0,015

SDANN, ms 89,153±32,525 108,667±7,174 46,0 -1,549 0,12

ASDNN, ms 40,769±7,377 71,667±14,814 0,0 -3,779 0,0001

rMSSD, ms 25,384±13,148 47,667±11,673 20,0 -2,810 0,004

pNN50,% 6,876±9,153 20,500±9,690 24,0 -2,612 0,008

(Mann-Whitney U lest)

Таблица 6

Показатели ВСР у больных ДКМП, ЧСС в исходе менее 80 уд./мин, с урежением __на фоне АЭВС, (п=6)__

Показатели До АЭВС После АЭВС Через 3 месяца после АЭВС

VLF, ms2 434,346±306,229 614,123±184,726* 365,860±63,554

LF, ms2 219,033±48,965 252,990±48,786* 316,120±242,521

HF, ms2 89,723±24,323 162,596±59,804* 234,425±239,202

L/Hratio 2,520±0,496 2,426±0,840 2,540±1,558

MEANnn, ms2 803,333±5,391 849,666±34,050* 794,0±24,248

SDNN, ms 102,0±33,669 103,000±22,680 74,5± 10,969

SDANN, ms 96,0±38,771 88,666±22,169 60,5±7,505

ASDNN, ms 39,666±9,395 47,00±7,099* 39,0±8,082

rMSSD, ms 22,0±5,440 30,666±6,088* 31,5±20,207

pNN50,% 3,366±2,904 8,600±4,603* 12,550±14,029

Примечание: *- р<0,05 значимость различий в сравнении с исходом

Таблица 7

Показатели ВСР у больных ИБС, ЧСС в исходе менее 80 уд./мин, с урежением ритма __сердца на фоне АЭВС, (п= 18) _

Показатели До АЭВС После АЭВС Через 3 месяца после АЭВС

VLF, ms2 496,232±164,430 644,664±312,065 469,818±230,363А

LF, ms2 160,202±99,391 161,377±113,506 179,172±76,945

HF, ms2 120,650± 144,566 81,685±79,158 116,686±103,696

L/Hratio 2,684±2,163 3,226±2,087* 2,704±1,846

MEANnn, ms2 823,800±30,696 882,500±70,988* 764,80±111,915Л

SDNN, ms 101,000±30,136 108,400±33,293 110,4±26,671*

SDANN, ms 87,100±31,259 96,200±31,642* 101,4±27,540*

ASDNN,ms 41,100±6,919 42,900± 10,487 39,0±6,733

rMSSD,ms 26,400± 14,662 22,800±10,933 23,2±6,713

pNN50,% 7,930±10,147 4,920±6,204 3,880±2,961

Примечание: *- р<0,05 значимость различий в сравнении с исходом, Л-р<0,05 значимость различий в сравнении с результатами сразу после АЭВС

У пациентов с ЧСС менее 80 уд./мин на момент включения в исследование, без урежения ЧСС после АЭВС, к 3 мес терапии показатели ВСР статистически значимо не отличались от значений этих величин на момент включения в исследование. Аналогичная закономерность динамики ВСР к 3 мес терапии отмечена у больных с ЧСС более 80 уд./мин, с урежением ЧСС. Таким образом, у пациентов с ХСН, с урежением ритма сердца после курса АЭВС, наблюдается повышение ВСР. У пациентов с ДКМП к 3 мес. наблюдения после АЭВС показатели ВСР не отличаются от таковых на момент включения в исследование, что может свидетельствовать об исчезновении эффекта ранее проводимой АЭВС. У пациентов с ИБС эффект АЭВС сохраняется к 3 мес наблюдения.

Динамика уровней провоспалительных цитокинов и иатрийурсгических пептидов у больных хронической сердечной недостаточностью

У пациентов с ЧСС более 80 уд./мин на момент включения в исследование выявлены более высокие уровни ФНО-а, ИЛ 6 и І-ІУП в сравнении с пациентами, у которых ЧСС было менее 80 уд./мин (рис. 5).

пг!шк-

нг/мл

ргоАМР

□ ЧСС <80 уд/мин

| ЧСС > 80уд/мин

Рис. 5. Сравнение исходных показателей провоспалительных цитокинов и НУП между группами с ЧСС менее и более 80 уд./мин А - ФНО-а, ИЛ 1[1, ИЛ 6; Б.- В№-32, В -ргоАЫР, Г.->ГГргоВ№

Примечание: *- р<0,05 значимость различий между группами

Уровни провоспалительных цитокинов и НУП до АЭВС у пациентов с ЧСС менее и более 80 уд./мин в исходе, с урежением и без урежения ЧСС после АЭВС представлены в таблицах 8 и 9.

Таблица!

Показатели провоспалительных цитокинов и НУП до АЭВС у пациентов с ЧСС менее

Показатели М±80 Медиана Минимальное -максимальное значения Нижняя квартиль-верхняя квартиль

1 2 3 4 5

Группа с ЧСС менее 80 уд/мин

ФНО-а, „./„„ 2,006±1,288 2,027 0,001-5,675 1,118-2,609

ил ір,^ 1,311±0,304 1,298 0,970-2,070 1,036-1,581

ИЛ б.пг/ш, 3,765±2,751 2,525 1,558-12,350 2,139-4,310

ВЫР 32, нг/„п 0,405±0,689 0,098 0,001-2,900 0,044-0,455

ргоАЫР, имо„ь/п 9,433±4,668 8,890 2,318-18,240 4,394-13,010

Подолжеіше таблицы 8

1 2 3 4 5

NTproBNP, фмоль/л 132,614±168,514 67,725 3,740-682,500 20,985-171,500

Группа с ЧСС более 80 уд./мин

ФНО-а, „г/„„ 3,044±1,740 2,848 1,492-5,992 1,503-3,389

ил ip!nr/„„ 1,154±0,121 1,126 1,059-1,373 1,059-1,155

ИЛ 6, пг/мл 9,834±12,838 3,914 2,398-34,140 3,798-4,924

BNP 32, „г/чл 0,817±0,835 0,320 0,031-1,913 0,184-1,638

proANP, „.„ль/л 11,814±4,563 13,430 3,433-15,930 12,690-13,590

NTproBNP, .Ыоль/л 204,180±89,235 185,400 89,400-347,700 170,400-228,000

Таблица 9 Показатели провоспалительных цитокинов и НУП до АЭВС у пациентов с ЧСС менее и более 80 уд./мин в исходе, без урежения ЧСС после АЭВС

Показатели M±SD Медиана Минимальное-максимальное значения Нижняя квартиль-верхняя квартиль

Группа с ЧСС менее 80 уд./мин

ФНО-а, ,„;„,, 1,403±0,913 1,417 0,285-3,238 0,630-1,794

ил ip,„r,M„ 1,205±0,162 1,245 0,881-1,387 1,152-1,331

ИЛ 6, „г/ил 4,442±5,603 2,590 1,509-19,780 2,497-3,092

BNP 32, „г/мл 0,108±0,105 0,099 0,001-0,325 0,015-0,177

proANP, „„„л,,/,, 7,114±2,608 8,027 1,559-10,460 5,851-8,598

NTproBNP, а,„оль/л 33,508±18,487 28,060 5,143-63,730 22,350-41,470

Группа с ЧСС более 80 уд./мин

ФНО-а, „/„„ 2,321±1,804 1,920 0,535-4,510 0,535-4,510

ИЛ lß, „г/мл 1,548±0,309 1,685 1,155-1,805 1,155-1,805

ИЛ 6, пг/мл 3,710±1,683 3,467 1,962-5,702 1,962-5,702

BNP 32, „г,мл 1,606±0,892 1,757 0,542-2,520 0,542-2,520

proANP, „моль/л 13,410±1,579 12,640 12,160-15,430 12,160-15,430

NTproBNP, 4„„ ль/л 150,000±25,543 135,500 131,600-182,900 131,600-182,900

Следует отметить, что после АЭВС уровни ИЛ 6 и NTproBNP были статистически значимо выше (U= 132,000; Z= -2,224; р-0,026 и U=120,000; Z= -2,471; р=0,013, соответственно) у пациентов с урежением ЧСС на АЭВС, у которых отмечалась тахикардия на момент включения в исследование.

У пациентов с отсутствием снижения ЧСС на АЭВС, с ЧСС более 80 уд./мин на момент включения в исследование, были статистически значимо более высокие уровни ИЛ ip, BNP 32, proANP, NTproBNP (табл. 10).

Таблица 10

Сравнение исходных показателей провоспалительных цитокинов и НУП между

пациентами с ЧСС менее и более 80 уд./мин, без урежения ЧСС после АЭВС.

Показатели Группа с ЧСС <80уд./мин Группа с ЧСС >80уд./мин и Z Р

ФНО-а, „г/мл 1,403±0,913 2,321±1,804 36,0 -1,203 0,228

ИЛ 1Р,„г/„„ 1,205±0,162 1,548±0,309 24,0 -2,005 0,044

ИЛ 6, пг/мл 4,442±5,603 3,710±1,683 40,0 -0,935 0,349

BNP 32, „г,„л 0,108±0,105 1,606±0,892 0,0 -3,615 0,0003

proANP, „моль/л 7,114±2,608 13,410±1,579 0,0 -3,609 0,0003

NTproBNP, іЬмоль/л 33,508±18,487 150,000±25,543 0,0 -3,609 0,0003

(Mann-Whitney U test) 17

Следует отметить, что по уровню содержания провоспалительных цитокинов и НУП на момент включения в исследования, пациенты с ИБС не отличались от пациентов с ДКМП. Оценка динамики провоспалительных цитокинов и НУП сразу и к 3 мес. после АЭВС, в зависимости от наблюдаемой динамики ЧСС, выявила снижение уровней ФНО-а, ИЛ 6, NT pro BNP (рис. 6).

ФНОа ИЛ 1р ИЛ 6 BNP 32

proANP

□ Исход

fiT rpoBNP

После АЭВС л Через 3 мес. после АЭВС

Рис. 6. Динамика уровней провоспалительных цитокинов и НУП у больных с ЧСС менее 80 уд/мин в исходе, с урежением ЧСС после АЭВС. А,- ФНО-а, ИЛ; Б,- BNP 32; В.- proANP; Г.- NTproBNP

Примечание: *- р<0,05 значимость различий в сравнении с исходом, л-р<0,05 значимость различий в сравнении с показателями сразу после АЭВС

В отличие от пациентов с урежением ЧСС на фоне АЭВС, у больных без урежения ритма сердца отмечалось повышение уровней НУП (табл. 11).

Таблица 11

Динамика провоспалительных цитокинов и НУП в группе АЭВС, ЧСС менее 80 уд/мин,

без урежения ЧСС

Показатели До АЭВС После АЭВС 3 месяца

ФНО-а, ,,„„,, 1,403±0,913 1,560± 1,068 0,850±0,934

ил ір;ПГ/мл 1,205±0,162 1,276±0,261 1,204±0,388

ИЛ 6, пг/мл 4,442±5,603 6,326±10,485 4,801±5,035

BNP32,Kr/M„ 0,108±0,105 0,128±0,171 0,235±0,192*'

proANP, „„„„„/„ 7,114±2,608 5,826±3,449* 11,183±3,713*"

NTproBNP, è„oW„ 33,508±18,487 42,108±47,253 74,284±37,228'"

(Wilcoxon test)

Примечание: *- р<0,05 значимость различий в сравнении с исходом, А-р<0,05 значимость различий в сравнении с показателями сразу после АЭВС

У пациентов с тахикардией, с урежением ритма сердца на фоне немедикаментозного лечения, наблюдалось снижение концентрации ИЛ 1 р (рис. 7).

Таким образом, динамика провоспалительных цитокинов и НУП после АЭВС зависит от ЧСС на момент включения в исследование и от наличия или отсутствия урежения ЧСС. У пациентов с ЧСС менее 80 уд./мин и с урежением частоты ритма сердца уровни ФНО- а и NTproBNP снижаются, а с ЧСС более 80 уд./мин и урежением ЧСС-снижение концентрации ФНО-а и И Л 1 р.

Выявлены различия динамики уровней провоспалительных цитокинов и НУП между пациентами с ДКМП и ИБС, которые заключались в отсутствии статистически

значимых изменений уровней провоспалительных цитокинов и НУП после АЭВС и к 3 мес. наблюдения у пациентов с ДКМП, а у больных ИБС уровни ФНО-а и 1ЧТргоВЫР снижались после АЭВС.

П Исход ^ После АЭВС ■ Через 3 мес. после АЭВС

Рис 7. Динамика уровней цитокинов у пациентов в группе с ЧСС более 80 уд./мин, с урежением ЧСС после АЭВС. А - ФНО-а, ИЛ; Б - BNP 32; В.- proANP, Г - NTproBNP

Примечание: *- р<0,05 значимость различий в сравнении с исходом

Показатели стресс-белков у больных ХСН па момент включения в исследование, после курса АЭВС

Содержание БТШ на момент включения в исследования статистически значимо не различалось между пациентами с ЧСС менее 80 уд./мин и более 80 уд./мин. Не обнаружено различий в содержании ШР 70 и ШР 60 между пациентами с ДКМП и ИБС, имевших ЧСС менее 80 уд/мин на момент включения в исследование

В общей группе пациентов, кому проводилась стимуляция блуждающего нерва, сразу после АЭВС выявлено повышение уровня Н8Р 70, а у пациентов, которым выполнялась зЬат-терапия — аналогичная динамика отсутствовала. Не выявлено статистически значимых различий в концентрации НБР 60 у пациентов обеих групп (табл. 12).

Таблица 12

_Сравнение показателей стресс-белков в группах АЭВС и плацебо_

Показатели До АЭВС После АЭВС Т Z Р

Группа АЭВС

HSP70, „.,„„ 12,096±5,726 19,248±13,382 193,0 3,524 0,0004

HSP60, „.,„„ 94,038±84,152 118,370±115,043 300,0 1,894 0,058

Группа плацебо

HSP70, „г/ш, 9,416±6,741 14,342±12,283 11,0 0,980 0,326

HSP60, „/„л 31,492±34,310 33,760±34,002 14,0 0,560 0,575

(Wilcoxon test)

Анализ изменения концентрации стресс-белков, в зависимости от исходной ЧСС и наличия или отсутствия урежения ЧСС после АЭВС, показал, что повышение HSP 70 после курса АЭВС наблюдалось у больных с урежением ритма сердца независимо от исходной ЧСС (табл. 13), в то время как HSP 60 повышался только у пациентов с

нг/мл

BNP-32

исходной ЧСС менее 80 уд./мин. У больных без урежения ЧСС аналогичная динамика отсутствовала.

Таблица 13

Сравнение показателей стресс-белков у больных с ЧСС менее и более 80 уд./мин, __с урежением ЧСС на фоне АЭВС ___

Показатели До АЭВС После АЭВС Т z Р

Пациенты с ЧСС менее 80 уд/мин

HSP70, „-,„„ 12,920±5,820 20,477±9,078 46,0 2,971 0,002

HSP60, „-/„„ 103,896±75,054 154,336±92,632 45,0 2,645 0,008

Пациенты с ЧСС более 80 уд/мин

HSP70, „-,„„ 12,034±6,803 22,348±22,044 3,00 2,100 0,035

HSP60, „/„„ 166,457±97,198 165,005±168,698 18,00 0 1,000

(Wilcoxon test)

Таким образом, у больных систолической СН, независимо от ЧСС на момент включения в исследование, выявлено повышение стресс-белков после курса АЭВС У больных ИБС отмечается повышение стресс-белков (табл. 14), в то время как у больных ДКМП повышения их не выявлено.

Таблица 14

Сравнение показателей стресс-белков у больных ИБС, с ЧСС менее 80 уд./мин,

с урежением ритма сердца (п=8)

Показатели До АЭВС После АЭВС Т Z Р

HSP70, „г/и„ 12,714±5,948 18,291±7,216 27,00 2,547 0,01

HSP60, „/мл 106,957±71,755 157,827± 108,361 14,00 2,792 0,005

(Wilcoxon test)

Таким образом, у больных ХСН, независимо от ЧСС на момент включения в исследование, выявлено повышение содержания стресс-белков после курса АЭВС.

ФВ и деформация миокарда ЛЖ в продольном направлении у больных систолической СН после АЭВС

Динамика ФВ ЛЖ и показателей диастолической функции ЛЖ. Как видно из рисунка 8, после АЭВС выявлено повышение ФВ ЛЖ у пациентов, имевших урежение ЧСС независимо от исходной ЧСС, а также у пациентов без урежения ЧСС после АЭВС, с ЧСС в исходе менее 80 уд./мин. Следует отметить, что у 4 пациентов с ЧСС более 80 уд./мин и без урежения ЧСС ФВ ЛЖ статистически значимо не изменилась. Повышение ФВ ЛЖ было связано со снижением КСО ЛЖ (табл. 15). У 4 больных, у которых ФВ ЛЖ не изменилась, КДО и КСО статистически значимо не изменились Пациентам, которым проводилось БЬат-лечение, ФВ и объем полости сердца в систолу и диастолу не изменялись

У пациентов, которым проводилось вЬат-лечение, статистически значимых изменений объемов камер сердца и ФВ ЛЖ не выявлено (рис. 9).

□ До АЭВС Е После АЭВС

Рис. 9. Динамика КДО, КСО и ФВ ЛЖ у пациентов, которым проводилось яНат-лечение

Группа пациентов с ЧСС менее 80 уд./миг Группа пациентов с ЧСС более 80 уд./мин

Группа пациентов БЬат-терашш

(п=19)

„ ФВ лж

Пациенты с урежением ЧСС (п=31)

ПФВ ЛЖ

Пациенты без урежения ЧСС (п=13)

^ФВЛЖ

Пациенты с урежением ЧСС (п=15)

ПФВ лхс

Пациенты без урежения ЧСС (п=14)

ФВ ЛЖ

□ до АЭВС ¡Щпосле АЭВС Ц через 3 месяца после АЭВС

Рис. 8. Динамика ФВ ЛЖ у больных сердечной недостаточностью после АЭВС и зЬаш-терапин

Примечание: *- р<0,05- значимость различий в сравнении с исходом

Таблица 15

Динамика КДО, КСО и ФВ ЛЖ у больных сердечной недостаточностью после АЭВС и экат-терапии

КДО КСО ФВ ЛЖ

До АЭВС После Через 3 До АЭВС После Через 3 До АЭВС После Через 3

АЭВС мес. после АЭВС АЭВС мес. после АЭВС АЭВС мес. после АЭВС

Группа с ЧСС Урежение 214,187± 192,752± 169,111± 150,143± 115,568± 106,888± 30,450± 40,678± 37,555±

<80уд/мин ЧСС (п=31) 80,989 53,065 75,166 66,253 42,570* 51,333 11,314 10,215* 3,853*

(п=44) Без 269,363± 208,888± 274,200± 184,554± 140,955± 196,000± 30.883± 37,666± 28,800±

урежения 59,038 43,794* 74,046 38,674 36,521* 65,513 5,694 14,576* 10,570

ЧСС (п=13)

Группа с ЧСС Урежение 261,310± 224,140± 310,200± 192,010± 159,700± 204,200± 26,665± 30,648± 32,800±

>80уд/мин ЧСС (п=15) 77,426 68,807 80,358л 63,161 67,169 42,438Л 7,910 9,791* 9,484*

(п=19) Без 253,000± 176,000± 225,666± 190,500± 113,000± 140,666± 23,207± 36,500± 40,333±

урежения 72,565 13,856 77,487л 41,607 34,641 71,141л 6,905 14,433 13,033

ЧСС (п=4)

Группа эЬат- 185,933± 192,833± 135,233± 134,000± 28,500± 31,600±

терапии (п=7) 50,616 64,822 - 45,005 53,919 - 8,328 8,923 -

Примечание: *- р<0,05- значимость различий в сравнении с исходом, ^<0,05- значимость различий в сравнении с показателями сразу после АЭВС

У больных, имевших I тип диастолической дисфункции, динамики не обнаружено. Из 32 больных с И типом диастолической дисфункции после АЭВС в 16 случаях он сохранялся, у 16 пациентов из 32 — II тип диастолической дисфункции перешел в I тип. Из 10 больных с III типом диастолической дисфункции в 8 случаях перешел во II тип, и только в 2 случаях сохранялся III тип диастолической дисфункции (х2=12,841; (11=4, р=0,012; РЫ=0,478, СС=0,432).

У пациентов без урежения ЧСС было выявлено следующее: после АЭВС из 4 больных с рестриктивным типом диастолической дисфункции у двух пациентов стал регистрироваться II тип диастолической дисфункции, из шести пациентов со II типом диастолической дисфункции у 2 пациентов — III тип, в 2 случаях - I тип диастолической дисфункции.

Таким образом, у больных с ХСН проведение АЭВС приводит к повышению ФВ ЛЖ, за исключением пациентов с исходной тахикардией, у которых урежения ЧСС не наблюдалось (ФВ статистически значимо не изменяется) Диастолическая функция ЛЖ после курса АЭВС улучшается у 57% больных, имевших на момент включения в исследование II и III типы диастолической дисфункции.

Глобальная деформация ЛЖ в продольном направлении до и после АЭВС. Анализ деформации ЛЖ в продольном направлении выявил улучшение деформационных свойств миокарда. Это проявлялось снижением величин деформации у всех пациентов с урежением ЧСС (рис. 10).

□ До АЭВС ■ После АЭВС И Через 3 мес после АЭВС

Рис 10. Динамика Global Longitudinal Strain, Global Strain Rate в группе АЭВС с урежением ЧСС после лечения

Примечание: *- р<0,05 значимость различий в сравнении с исходом, л-р<0,05 значимость различий в сравнении с результатами сразу после АЭВС

Следует отметить, что к 3 мес. наблюдения Global Strain в продольном направлении не снижался у пациентов, у которых исходная ЧСС была менее 80 уд./мин (рис. 11).

А у больных с ЧСС более 80 уд./мин на момент включения в исследование, хотя и отмечалось снижение Global Longitudinal Strain к 3 мес. после АЭВС, тем не менее значения этой деформации были статистически значимо выше величин глобальной деформации до проведения АЭВС (рис. 12). У пациентов без урежения ЧСС не выявлено статистически значимых различий динамики глобальной деформации ЛЖ после АЭВС и к 3 мес наблюдения У пациентов, которым проводилось sham-лечение, статистически значимых изменений деформационных свойств миокарда в продольном направлении не наблюдалось

GS 2c GSR 2c GS 4c GSR 4c GS 5c GSR 5c О До АЭВС □ После АЭВС □ Через 3 мес после АЭВС

Рис. 11. Динамика Global Longitudinal Strain, Global Strain Rate в группе с урежением ЧСС, с ЧСС менее 80 уд./мин на момент включения в исследование Примечание: *- р<0,05 значимость различий в сравнении с исходом

□ До АЭВС s После АЭВС El Че рез 3 мес после АЭВС

Рис. 12. Динамика Global Longitudinal Strain, Global Strain Rate в группе с урежением ЧСС, с ЧСС более 80 уд./мин на момент включения в исследование

Примечание: *- р<0,05 значимость различий в сравнении с исходом, Л-<0,05 значимость различий в сравнении с результатами сразу после АЭВС

Проведенный регрессионный анализ взаимосвязи ВСР с динамикой Global Longitudinal Strain ЛЖ показал, что наибольший вклад в прирост величины деформации миокарда внесли SDNN, SDANN, ASDNN, pNN50 (табл. 16).

Таблица 16

Взаимосвязь прироста Global Longitudinal Strain ЛЖ после АЭВС с изменением ВСР

Показатель Beta В Уровень значимости

ASDNN -11,507 -1,536 0,000000

ASDANN 9,562 1,323 0,000001

AASDNN 1,876 0,990 0,000000

ApNN50 -0,247 -0,287 0,012

(Линейный регрессионный анализ: р=0,00000; df=4,8; F= 171,019; R=0,994; !?=(), 988)

Таким образом, у пациентов с ХСН, с тяжелой левожелудочковой дисфункцией, АЭВС приводит к понижению Global Longitudinal Strain ЛЖ. Динамика глобальной деформации ЛЖ в продольном направлении ассоциирована с изменением показателей ВСР в сторону повышения активации парасимпатического звена.

Скорость кровотока в проксимальном и дистальном сегментах ПНА. Анализ скорости кровотока в проксимальном и дистальном сегментах ПНА показал, что у пациентов с урежением ЧСС отмечалось снижение скорости кровотока в период систолы и диастолы (рис. 13) независимо от исходного уровня ЧСС. В то время как у больных без урежения ЧСС скорость кровотока в дистальном и проксимальном сегментах ПНА статистически значимо не изменялась

У пациентов, которым проводилось зЬат-лечение, статистически значимой динамики скорости кровотока в период систолы и диастолы в проксимальном и дистальном сегментах ПНА не обнаружено. Таким образом, снижение скорости кровотока в проксимальном и дистальном сегментах ПНА обусловлено урежением ЧСС у больных ХСН после АЭВС

□ До АЭВС И После АЭВС

Рис 13 Динамика кровотока в ПНА у пациентов с урежением ЧСС после АЭВС 11римечание: *- р<0,05 значимость различий в сравнении с исходом

ВЫВОДЫ

1. Проведение АЭВС в комплексе с медикаментозной терапией сердечной недостаточности больным хронической сердечной недостаточностью Ш-1У функционального классов по ЫУНА приводит к снижению функционального класса сердечной недостаточности у 92,06% пациентов данной категории. ЗЬага-терапия, проводимая пациентам, в комплексе с традиционной медикаментозной терапией, на клиническое состояние и функциональный класс сердечной недостаточности не влияет Данный эффект сохраняется к 3 мес. наблюдения после проведения АЭВС у больных ИБС и ДКМП. Снижение ФК СИ после АЭВС ассоциировано с повышением уровней Н8Р 70 и 11ЯР 60, и снижением уровней провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-а, интерлейкина 1(3) и НУП (ЫТргоВЫР).

2. Проведение АЭВС приводит к повышению ВСР у больных хронической сердечной недостаточностью, у которых отмечалось урежение ритма сердца. У больных ИБС, имевших урежение частоты сердечных сокращений на АЭВС, повышение ВСР сохраняется к 3 мес наблюдения, в то время как у больных ДКМП ВСР снижается к этому сроку наблюдения.

3. У больных хронической сердечной недостаточностью, независимо от уровня ЧСС на момент включения в исследование, после проведенной АЭВС наблюдалось уменьшение концентрации провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли - а, интерлейкина 1(3) и НУП (ЫТргоВЫР). Снижение содержания фактора некроза опухоли — а, интерлейкина 1р взаимосвязано с динамикой временных показателей ВСР (А80М1Ч,

rMSSD, pNN50). В отличие от больных ДКМП, у пациентов с ИБС после АЭВС уровни фактора некроза опухоли - а, интерлейкина Iß и NTproBNP снижались.

4. У больных хронической сердечной недостаточностью с урежением ритма сердца после АЭВС, независимо от ЧСС на момент включения в исследование, выявлено повышение содержания стресс-белков 70, а стресс-белок 60 повышался у пациентов с ЧСС менее 80 уд./мин на момент включения в исследование. У больных ИБС отмечается повышение содержания стресс-белков, в то время как у больных ДКМП повышения их не выявлено.

5. У больных хронической сердечной недостаточностью проведение АЭВС приводит к повышению ФВ JDK, за исключением пациентов с исходной тахикардией, у которых урежения ЧСС не наблюдалось. Диастолическая функция ЛЖ после курса АЭВС улучшается у 57% больных, имевших на момент включения в исследование II и III типы диастолической дисфункции.

6. АЭВС в комплексе с медикаментозной терапией приводит к улучшению глобальной деформации ЛЖ в продольном направлении, и данный эффект сохраняется к 3 мес. наблюдения. Динамика глобальной деформации ЛЖ в продольном направлении ассоциирована с изменением показателей ВСР (SDNN, SDANN, ASDNN, pNN50) в сторону повышения активации парасимпатического звена. Динамика глобальной деформации ЛЖ в продольном направлении взаимосвязана с изменениями содержания стресс-белков 70, провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли - а, интерлейкина Iß) и натрийуретических пептидов (BNP 32, proANP, NTproBNP).

7. Снижение скорости кровотока в проксимальном и дисталыюм сегментах ПНА после АЭВС обусловлено урежением ЧСС у больных с III—IV функциональным классом хронической сердечной недостаточности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При неэффективности оптимально подобранной медикаментозной терапии при сердечной недостаточности больным ИБС и ДКМП III—IV функционального класса рекомендуется проведение аурикулярной электрической вагусной стимуляции в комплексе с медикаментозной терапией с целью подавления гиперсимпатикотонии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кузьмичкина М.А., Павлюкова E.H., Реброва Т.Ю., Афанасьев С.А., Карпов P.C. Немедикаментозная коррекция вегетативного статуса при сердечной недостаточности ишемического генеза // Фундаментальные исследования. - 2012. -№10(1).-С. 87-90.

2. Кузьмичкина М.А., Павлюкова E.H., Афанасьев С.А., Карпов P.C. Динамика систолической функции левого желудочка после электровагусной стимуляции у больных застойной сердечной недостаточностью (по данным 2-dimensional speckle tracking imaging). НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (Томск) // Сибирский медицинский журнал (Томск). - 2008. - Том 23, № 2. - С. 123.

3. Кузьмичкина М.А. Возможность применения электрической вагусной стимуляции у больных с застойной сердечной недостаточностью // Юбилейный десятый ежегодный семинар «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (сборник статей). - Томск, 2009. - С. 19.

4. Кузьмичкина М.А. Возможности аурикулярной электрической вагусной стимуляции в комплексной терапии больных с застойной сердечной недостаточностью. Томск, Россия, Учреждение РАМН НИИ Кардиологии СО РАМН. // Бюллетень северного государственного медицинского университета № 1 2011 (выпуск XXVI). - Архангельск, 2011.-С. 133-134.

5. Кузьмичкина М.А. Влияние аурикулярной электрической вагусной стимуляции на фракцию выброса левого желудочка, ЧСС у больных с застойной сердечной

недостаточностью. Томск, Россия, Учреждение РАМН НИИ Кардиологии СО РАМН. // Тезисы докладов II международного конгресса «Наука на перекрестке наук» совместно с V Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии». -Тюмень, 2011.-С. 190.

6. Кузьмичкина М.А. Влияние аурикулярной электрической вагусной стимуляции на фракцию выброса левого желудочка, частоту сердечных сокращений у больных с застойной сердечной недостаточностью // Двенадцатый ежегодный семинар «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (сборник статей). — Томск,

2011.-С. 25

7. Кузьмичкина М.А. Оценка эффективности аурикулярной электрической вагусной стимуляции в комплексе со стандартной медикаментозной терапией у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.// Тринадцатый ежегодный семинар «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (сборник статей). - Томск,

2012.-С. 23

8. Кузьмичкина М.А, Оценка эффективности аурикулярной электрической вагусной стимуляции в комплексе со стандартной медикаментозной терапией у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. // Тезисы докладов III международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XIX ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень, 2012. - С. 133.

9. Кузьмичкина М.А., Афанасьев С.А., Реброва Т.Ю., Павлюкова Е.Н., Присутствие стресс-зависимых компонентов в лимфоцитах у больных дилатационной кардиомиопатией при медикаментозной коррекции их вегетативного статуса // X Международный славянский Конгресс по электростимуляции сердца «КАРДИОСТИМ», XII Всероссийская конференция по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца, X Всероссийский симпозиум «Диагностика и лечение аритмий у детей», VIII Международный симпозиум «Электроника в медицине. Мониторинг, диагностика, терапия», III Всероссийский симпозиум по проблеме диагностики и лечения диспластического сердца (материалы конгресса). - Санкт-Петербург, 2012. -С. 119.

10. Кузьмичкина М.А., Павлюкова Е.Н., Афанасьев С.А., Лихоманов К С., Суслова Т.Е., Огуркова ОН. Аурикулярная электрическая вагусная стимуляция в лечении больных сердечной недостаточностью // Всероссийская научно - практическая конференция «Актуальные проблемы лабораторной диагностики и биотехнологии» (сборник тезисов). -Кемерово, 2012. - С. 80-83.

11. Кузьмичкина М.А., Павлюкова Е.Н., Афанасьев С.А. Использование аурикулярной электрической вагусной стимуляции в комплексе с медикаментозной терапией больных сердечной недостаточностью // Всероссийская конференция «Противоречия совремешюй кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (тезисы). - Самара, 2012. - С. 223-224.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

APAII - антагонисты рецепторов ангиотензина II

АЭВС - аурикулярная электрическая вагусная стимуляция

БАБ - бета-адреноблокаторы

БТШ - белки теплового шока

ВСР — вариабельность сердечного ритма

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИЛ - интерлейкин

КДО - конечно-диастолический объем КСО - конечно-систолический объем

МК - митральный клапан

НУП - натрийуретические пептиды

ПНА — передняя нисходящая артерия

СН - сердечная недостаточность

СНС - симпатическая нервная система

ФВ - фракция выброса

ФК- фиброзное кольцо

ФНО - а - фактор некроза опухоли - а

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

HSP-белки теплового шока (heart shock proteins)

Amax - максимальная скорость трансмитрального потока в период систолы левог предсердия

Ещах — максимальная скорость трансмитрального потока в период раннего диастолического наполнения V тах - максимальная скорость V», - средняя скорость

Актуальность работы. В настоящее время доказано повышение тонуса симпатической нервной системы (СНС) и снижение парасимпатической активности у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [44, 66, 166]. Одним из показателей симпатической гиперактивности является повышенная частота сердечных сокращений (ЧСС). Как известно, повышенная ЧСС является фактором сердечно-сосудистого риска и предиктором внезапной сердечно-сосудистой смертности и общей смертности [80, 93, 146]. Показано, что увеличение ЧСС сопряжено с субклиническим воспалением (повышением концентрации С-реактивного белка и лейкоцитов) и нарушением баланса автономной нервной системы (НС), а сама тахикардия ассоциируется с разрывами атеросклеротических бляшек в коронарных артериях [86]. Поэтому препаратами первого выбора в терапии СН являются препараты, направленные на подавление симпатической активности и снижение ЧСС. Однако назначение бета-адреноблокаторов (БАБ), по данным литературы, эффективно у четырех из пяти больных [166]. Недигидропиридиновые антагонисты кальция (дилтиазем, верапамил) повышают риск общей смертности и сердечнососудистых осложнений при СН. Комбинированное назначение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) или антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) в комбинации с БАБ также не всегда приводит к снижению ЧСС. Следовательно, необходим и другой подход в терапии СН, который бы способствовал подавлению симпатической активации и снижению ЧСС. В качестве одного из альтернативных методов в комплексной терапии СН предлагается использовать метод аурикулярной электрической вагусной стимуляции (АЭВС).

Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что стимуляция вагусной составляющей вегетативной НС приводит к снижению ЧСС [73, 181, 182], может подавлять синтез цитокинов: фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), интерлейкинов (ИЛ) 1, 6, 8 [169]. Показано, что на конечной точке исследования (140 дней вагусной стимуляции) отмечалось повышение систолической функции левого желудочка (ЛЖ) (dp/dt), снижение уровней норадреналина и натрийуретического пептида (НУП), а у лабораторных животных с моделированной СН наблюдалось снижение летальности на 73% [77].

В 2008 году опубликовано первое многоцентровое исследование, касающееся имплантации вагусного стимулятора 8 больным с систолической СН [160] и длительностью проспективного наблюдения 6 месяцев. Было отмечено повышение качества жизни и снижение конечного систолического объема (КСО). Предварительные результаты этого исследования свидетельствуют о принципиально возможном использовании немедикаментозной вагусной стимуляции в терапии больных с СН.

Общепринято считать, что показателем тяжести систолической СН является фракция выброса (ФВ) ЛЖ. Данный показатель в настоящее время широко используется для прогноза выживаемости пациентов с СН [167, 178]. Однако ФВ ЛЖ описывает изменение объемов сердца, но не отражает контрактильность миокарда, тогда как деформация миокарда является одним из показателей контрактильности сердечной мышцы [171]. Использование новой ультразвуковой технологии - недопплеровской визуализации ткани «след пятна» (Speckle Tracking Imaging) позволяет оценивать деформацию (Strain) и ее скорость (Strain Rate) любого участка миокарда, и всего ЛЖ. Следует отметить, что в зарубежной и в отечественной литературе недостаточно освещено состояние контрактильной функции миокарда с позиции деформации. Поэтому с клинической и с научной точки зрения необходимо исследовать деформацию миокарда до и после АЭВС. Можно полагать, что при снижении ЧСС и улучшении деформации миокарда будет отмечаться и снижение линейной скорости потока в коронарных артериях. Мы считаем, что наша гипотеза правомочна, так как в покое у больных с СН регистрируются тахикардия и высокие скорости потоков [140].

Цель исследования

Изучить влияние аурикулярной электрической вагусной стимуляции в комплексе с проводимой медикаментозной терапией на клиническое течение сердечной недостаточности, частоту сердечных сокращений, фракцию выброса, деформацию ЛЖ и скорость кровотока в проксимальном и дистальном сегментах передней нисходящей артерии, уровни натрийуретических пептидов, провоспалительных цитокинов и стресс-белков у больных хронической сердечной недостаточностью Ш-1У функционального классов по ЫУНА.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику клинического течения и функционального класса хронической сердечной недостаточности у больных сердечной недостаточностью П1-1У функционального классов по 1ЧУНА сразу после курса АЭВС и через 3 мес.

2. Определить вариабельность ритма сердца до и после АЭВС у больных хронической сердечной недостаточностью 1И-1У функционального классов.

3. Оценить уровень натрийуретических пептидов, провоспалительных цитокинов до и после АЭВС у больных Ш-1У функционального класса хронической сердечной недостаточности.

4. Определить содержание стресс-белков 60 и 70 у больных Ш-1У функционального класса хронической сердечной недостаточности до и после АЭВС на фоне оптимально подобранной медикаментозной терапии.

5. Изучить динамику фракции выброса и глобальную деформацию левого желудочка в продольном направлении у больных хронической сердечной недостаточностью Ш-1У функционального класса сразу после курса АЭВС и через 3 мес.

6. Оценить динамику скорости коронарного потока в проксимальном и дистальном сегментах передней нисходящей артерии сразу после курса АЭВС и через 3 мес. у больных хронической сердечной недостаточностью Ш-1У функционального класса.

7. Сопоставить динамику клинического течения сердечной недостаточности, фракции выброса, глобальной деформации ЛЖ в продольном направлении с уровнями натрийуретических пептидов (про-предсердным, Н-концевым про-мозговым, мозговым), провоспалительных цитокинов (фактором некроза опухоли-а, интерлейкином 10, интерлейкином 6), стресс-белков 60 и 70.

Научная новизна. Впервые у больных с хронической сердечной недостаточностью в терапии больных использована АЭВС. Показан клинический эффект применения аурикулярной электрической вагусной стимуляции в виде снижения функционального класса сердечной недостаточности и повышения фракции выброса левого желудочка. Установлено, что глобальная деформация левого желудочка в продольном направлении взаимосвязана с уровнями интерлейкина 1(3, про-предсердного НУП (ргоАМР), Н-концевого про-мозгового НУП (ШргоВЫР). Динамика глобальной деформации левого желудочка в продольном направлении ассоциирована с изменениями содержания стресс-белка (Н8Р 70), провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-а, интерлейкина 1 (3), натрийуретических пептидов (мозгового, про-предсердного, Н-концевого про-мозгового). Впервые установлена связь динамики глобальной деформации ЛЖ в продольном направлении с изменениями показателей ВСР в сторону повышения активации парасимпатического звена. При проведении АЭВС отмечается снижение скорости потока в проксимальном и дистальном сегментах ПН А.

Практическая значимость. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью Ш-1У функционального классов на фоне оптимально подобранной медикаментозной терапии показано проведение АЭВС. АЭВС приводит к снижению функционального класса сердечной недостаточности, урежению частоты сердечных сокращений, повышению фракции выброса ЛЖ, снижению уровней натрийуретических пептидов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Впервые на фоне оптимальной медикаментозной терапии сердечной недостаточности применение АЭВС у больных Ш-1У функционального класса по ЫУНА установлено снижение функционального класса у 92,06% больных, повышение ФВ ЛЖ и улучшение глобальной деформации ЛЖ в продольном направлении и снижение скорости коронарного кровотока в ПНА. Снижение функционального класса сердечной недостаточности после проведения АЭВС ассоциировано с повышением содержания стресс-белков 70 и 60 и снижением уровней провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-а, интерлейкина 1(3) и НУП (МТргоВТчГР).

2. Проведение АЭВС приводит к повышению ВСР у больных хронической сердечной недостаточностью; данный эффект сохраняется к 3 мес. наблюдения у пациентов с ИБС, а у пациентов с ДКМП - снижается.

3. У больных хронической сердечной недостаточностью, независимо от уровня ЧСС на момент включения в исследование, после проведенной АЭВС наблюдалось повышение содержания стресс-белков 60 и 70, снижение уровней провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли- а, интерлейкина 1(3) и ЫТргоВИР. Снижение содержания фактора некроза опухоли-а, интерлейкина 1(3 взаимосвязано с динамикой временных показателей ВСР (А80№ч[, гМ880, рКМ50). В отличие от больных ДКМП, у пациентов с ИБС после АЭВС уровни фактора некроза опухоли- а, интерлейкина 1 (3 и ЫТргоВЫР снижались.

Практическое внедрение полученных результатов. АЭВС применяется в отделении атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН для лечения больных хронической сердечной недостаточностью. Результаты исследования могут быть внедрены в клиническую практику кардиологических отделений, оказывающих помощь пациентам с ХСН.

Апробация работы. Основные положения доложены на:

- Юбилейном десятом ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2009);

- II международном конгрессе «Наука на перекрестке наук» совместно с V

Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2011);

- Двенадцатом ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2011);

- IV Архангельской международной медицинской научной конференции молодых ученых и студентов (к 300-летию со дня рождения М.В. Ломоносова) (Архангельск, 2011);

- Тринадцатом ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2012);

- Отчетной научной сессии ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН (Томск,

2012);

- III международном конгрессе «КАРДИОЛОГИЯ НА ПЕРЕКРЕСТКЕ НАУК» совместно с VII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XIX ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2012);

- Всероссийской научно - практической конференци «Актуальные проблемы лабораторной диагностики и биотехнологии» (Кемерово, 2012);

- X Международном славянском Конгрессе по электростимуляции сердца

КАРДИОСТИМ» (Санкт-Петербург, 2012).

Личный вклад автора. Автором лично проведен анализ литературных данных по теме диссертации, скрининг пациентов, клиническое обследование и курация, коррекция терапии, ЭКГ, сеансы АЭВС, создание электронной базы данных результатов исследования, статистическая обработка полученного материала с помощью современных статистических методов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 1 в рецензируемом научном журнале, рекомендованном ВАК Минобнауки России.

Структура и объем работы. Работа изложена на 149 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 25 рисунками, содержит 67 таблиц (из них 37- приложение). Список литературы включает 191 источник (34 отечественных и 157 иностранных).

выводы

1. Проведение АЭВС в комплексе с медикаментозной терапией сердечной недостаточности больным хронической сердечной недостаточностью Ш-1У функционального классов по ЫУНА приводит к снижению функционального класса сердечной недостаточности у 92,06% пациентов данной категории. 8Ьаш-терапия, проводимая пациентам, в комплексе с традиционной медикаментозной терапией, на клиническое состояние и функциональный класс сердечной недостаточности не влияет. Данный эффект сохраняется к 3 мес. наблюдения после проведения АЭВС у больных ИБС и ДКМП. Снижение ФК СН после АЭВС ассоциировано с повышением уровней Н8Р 70 и НБР 60, и снижением уровней провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-а, интерлейкина 10) и НУП (ЫТргоВЫР).

2. Проведение АЭВС приводит к повышению ВСР у больных хронической сердечной недостаточностью, у которых отмечалось урежение ритма сердца. У больных ИБС, имевших урежение частоты сердечных сокращений на АЭВС, повышение ВСР сохраняется к 3 мес. наблюдения, в то время как у больных ДКМП ВСР снижается к этому сроку наблюдения.

3. У больных хронической сердечной недостаточностью, независимо от уровня ЧСС на момент включения в исследование, после проведенной АЭВС наблюдалось уменьшение концентрации провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли - а, интерлейкина 10) и НУП (МТргоВИР). Снижение содержания фактора некроза опухоли - а, интерлейкина 10 взаимосвязано с динамикой временных показателей ВСР (А8БЫМ, гМББВ, р№450). В отличие от больных ДКМП, у пациентов с ИБС после АЭВС уровни фактора некроза опухоли - а, интерлейкина 10 и ШргоВМР снижались.

4. У больных хронической сердечной недостаточностью с урежением ритма сердца после АЭВС, независимо от ЧСС на момент включения в исследование, выявлено повышение содержания стресс-белков 70, а стресс-белок 60 повышался у пациентов с ЧСС менее 80 уд./мин на момент включения в исследование. У больных ИБС отмечается повышение содержания стресс-белков, в то время как у больных ДКМП повышения их не выявлено.

5. У больных хронической сердечной недостаточностью проведение АЭВС приводит к повышению ФВ ЛЖ, за исключением пациентов с исходной тахикардией, у которых урежения ЧСС не наблюдалось. Диастолическая функция ЛЖ после курса АЭВС улучшается у 57% больных, имевших на момент включения в исследование II и III типы диастолической дисфункции.

6. АЭВС в комплексе с медикаментозной терапией приводит к улучшению глобальной деформации ЛЖ в продольном направлении, и данный эффект сохраняется к 3 мес. наблюдения. Динамика глобальной деформации ЛЖ в продольном направлении ассоциирована с изменением показателей ВСР (SDNN, SDANN, ASDNN, pNN50) в сторону повышения активации парасимпатического звена. Динамика глобальной деформации ЛЖ в продольном направлении взаимосвязана с изменениями содержания стресс-белков 70, провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли -а, интерлейкина 1(3) и натрийуретических пептидов (BNP 32, proANP, NTproBNP).

7. Снижение скорости кровотока в проксимальном и дистальном сегментах ПНА после АЭВС обусловлено урежением ЧСС у больных с III-IV функциональным классом хронической сердечной недостаточности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При неэффективности оптимально подобранной медикаментозной терапии при сердечной недостаточности больным ИБС и ДКМП Ш-1У функционального класса рекомендуется проведение аурикулярной электрической вагусной стимуляции в комплексе с медикаментозной терапией с целью подавления гиперсимпатикотонии.