Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Причины, факторы и группы риска формирования лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза

Актуальность исследования.

На пороге третьего тысячелетия проблема туберкулеза в мире вновь стала актуальной. ВОЗ в апреле 1993 г. объявила туберкулез проблемой «всемирной опасности» и глобальным «экстренным случаем» [34, 46].

В России в 2000 году туберкулез являлся причиной смерти у 82,3% умерших от всех инфекционных и паразитарных заболеваний [13]. Эта ситуация связана не только с ростом заболеваемости, но и с существенным ухудшением результатов лечения [23, 64], что в значительной мере обусловлено большим распространением лекарственно-резистентного туберкулеза во всех странах мира [22, 37, 92, 98].

Устойчивость микобактерий туберкулеза (МБТ) к одному противотуберкулезному препарату (ПТП) существенно не влияет на результаты терапии, так как стандартный протокол лечения на интенсивном этапе включает комбинацию из четырех - пяти препаратов, когда лечащий врач, как правило, еще не знает о наличии или отсутствии устойчивости МБТ. Практическое значение имеет мульти- и полирезистентность к лекарственным препаратам. Реальная стоимость излечения одного больного туберкулезом с мультирези-стентным туберкулезом в 100-150 раз выше, чем пациента с аналогичным процессом в легких, но с сохраненной чувствительностью МБТ к ПТП [45].

В последнее время на различных симпозиумах, совещаниях, проводимых под эгидой ВОЗ и некоторых других международных организаций, нередко высказывалось необоснованное мнение о том, что Россия является источником лекарственно-устойчивого туберкулеза и представляет эпидемиологическую опасность для населения всего мира [31]. К этому мнению стоит относиться критически, тем более что регистрируемая частота лекарственной устойчивости МБТ к ПТП различна в разных странах и в отдельных регионах любой страны, в том числе и России. Результаты сопоставления величины лез карственной устойчивости в России за 1994-1997 гг. и данных мировой статистики [7, 78] это подтверждают.

Большое значение лекарственная устойчивость МБТ имеет в местах лишения свободы, где каждый десятый заключенный страдает активной формой туберкулеза [28]. По данным литературы [16, 32] больные мульти- и полирезистентным туберкулезом, содержащиеся в местах лишения свободы, составляют среди нелеченных бактериовыделителей 26,4% и среди хронических больных - 47,3%, что, безусловно, сказывается на исходе туберкулезного процесса.

В научной литературе недостаточно освещены вопросы эпидемиологии туберкулеза с мульти- и полирезистентностью МБТ к ПТП; его клинические особенности; не в полном объеме выделены группы и факторы риска, не достаточно изучены причины формирования лекарственной устойчивости МБТ. Не обозначены профилактические мероприятия, направленные на выделение контингентов для предупреждения формирования у них вторичной устойчивости к нескольким ПТП, особенно среди заболевших в местах лишения свободы. В этом актуальность исследования.

Цель работы: определить причины, факторы и группы риска при формировании множественной и полирезистентной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза у больных туберкулезом легких.

Задачи исследования:

1. Изучить эпидемиологию туберкулеза легких с множественной и полирезистентной лекарственной устойчивостью МБТ в Свердловской области за период 1996-2000 годы.

2. Определить частоту встречаемости МБТ с множественной и полирезистентной лекарственной устойчивостью к противотуберкулезным препаратам у впервые выявленных больных и больных, состоящих на учете в активных группах диспансерного учета.

3. Оценить структуру клинических форм туберкулеза легких с множественной и полирезистентной лекарственной устойчивостью МБТ, проследить сроки формирования лекарственной устойчивости, в том числе - у освободившихся из пенитенциарных учреждений.

4. Выделить факторы, приводящие к формированию множественной и полирезистентной лекарственной устойчивости МБТ и разработать комплекс мер, направленных на предупреждение развития устойчивости МБТ к ПТП.

Научная новизна

В работе впервые проведено комплексное исследование первичной и приобретенной множественной и полирезистентной лекарственной устойчивости МБТ в крупном промышленном регионе.

Впервые изучена частота и характер множественной и полирезистентной лекарственной устойчивости МБТ в крупном промышленном регионе.

Определены сроки и причины формирования множественной и полирезистентной лекарственной устойчивости МБТ у больных туберкулезом легких в крупном промышленном регионе и пенитенциарных учреждениях.

Изучены клинико-рентгенологические проявления, течение и исходы туберкулеза легких у больных с множественной и полирезистентной лекарственной устойчивостью МБТ.

Практическая значимость работы.

1. Установлена частота и удельный вес туберкулеза легких с множественной и полирезистентной лекарственной устойчивостью МБТ в крупном промышленном регионе и пенитенциарных учреждениях.

2. Сформированы группы риска развития туберкулеза легких с множественной и полирезистентной лекарственной устойчивостью МБТ.

3. Разработан алгоритм проведения профилактических мероприятий, направленных на предотвращение формирования и распространения туберкулеза легких с лекарственной устойчивостью МБТ к ПТП.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В период с 1996 по 2000 года в Свердловской области отмечается увеличение числа больных туберкулезом органов дыхания с множественной лекарственной устойчивостью МБТ, как среди впервые выявленных, так и среди контингентов бактериовыделителей.

2. Множественная и полирезистентная лекарственная устойчивость МБТ выявляется в основном у больных туберкулезом легких, имеющих контакт с больными туберкулезом, выделяющих устойчивые к ПТП штаммы МБТ, у лиц молодого возраста и освободившихся из пенитенциарных учреждений.

3. У больных туберкулезом легких с множественной и полирезистентной лекарственной устойчивостью МБТ преобладающими клиническими формами были распространенный фиброзно-кавернозный, инфильтративный туберкулез и казеозная пневмония с деструктивными изменениями и обильным бактериовыделением.

4. Причинами формирования туберкулеза легких с множественной и полирезистентной лекарственной устойчивостью являлись неадекватные режимы химиотерапии, перерывы в лечении, самовольное прекращение лечения больным, сопутствующая патология, контакт с больными, выделяющими лекарственно - устойчивые МБТ.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в противотуберкулезных учреждениях Свердловской области, специализированной туберкулезной колонии Главного управления исполнения наказания Минюста РФ по Свердловской б области, а также используются в учебном процессе на кафедре фтизиопуль-монологии Уральской государственной медицинской академии.

Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены на международной конференции «Туберкулез - старая проблема в новом тысячелетии» (Новосибирск, 2002 год), 2-ой Уральской конференции «Болезни органов дыхания» (Екатеринбург, 2002 год), семинаре для врачей-фтизиатров Свердловской области по вопросам лечения туберкулеза органов дыхания (Екатеринбург, 2002 год), семинарах комплексного сертификационного цикла последипломного образования по специальности «Фтизиатрия» (Екатеринбург, 2003 год), медицинском совете ОГУЗ «Свердловское областное НПО «Фтизиопульмонология», Свердловский областной противотуберкулезный диспансер» (Екатеринбург, 2002 год), кафедральном совещании кафедры фтизиопульмонологии Уральской госмедакадемии МЗ РФ (Екатеринбург, 2002 год).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 научные работы, в том числе 1 - в центральной печати. Приняты к печати 2 публикации, в том числе 1 в центральный журнал. Направлены документы в Российское Агентство по патентам и товарным знакам на 1 изобретение «Способ определения активности туберкулезного процесса».

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 108 страницах компьютерной печати и состоит из введения, обзора литературы, описания методики и организации исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами, 10 рисунками, 8 диаграммами и 2 алгоритмами. Указатель литературы включает 135 наименований работ, из которых 69 принадлежит отечественным и 66 иностранным авторам.

выводы

1. В период с 1996 по 2000 года в Свердловской области отмечается увеличение числа больных с множественной лекарственной устойчивостью МБТ, как среди впервые выявленных с 7 до 8,8%, так и среди кон-тингентов бактериовыделителей с 11,3 до 13,6%,

2. Множественная и полирезистентная лекарственная устойчивость МБТ выявлялась в 76,2% у больных туберкулезом легких, имевших контакт с больными туберкулезом, выделяющих устойчивые к ПТП штаммы МБТ, в 69,1% у больных в возрасте от 18 до 44 лет и у 48,6% - освободившихся из пенитенциарных учреждений.

3. Первичная множественная и полирезистентная лекарственная устойчивость МБТ установлена у 5%, а вторичная - у 95% больных туберкулезом легких, при этом вторичная устойчивость в течение первого года сформировалась у 32%, от года до двух - у 14,5% и после трех лет - у 53,5% пациентов. При первичной лекарственной устойчивости МЛУ составила 33,3%, а полирезисентность - 76,7%. При вторичной лекарственной устойчивости МЛУ составила 59,9%, а полирезистентность -40,1%.

4. В структуре клинических форм туберкулеза легких у больных с множественной и полирезистентной лекарственная устойчивостью МБТ преобладали распространенный фиброзно-кавернозный (39,2%) и ин-фильтративный (33,1%) туберкулез, а также казеозная пневмония (14,4%) с деструктивными изменениями и обильным бактериовыделе-нием. Другие клинические формы отмечались редко (диссеминирован-ная - 1,7%), кавернозная - 2,8%, туберкулема - 3,3%, цирротическая -5,5%).

5. У больных, у которых в режиме химиотерапии использовались в основном 1-3 противотуберкулезный препарат, множественная и полирезистентная лекарственная устойчивость МБТ формировалась в 59,3% случаев.

6. При множественной и полирезистентной устойчивости МБТ наиболее часто определялась резистентность к рифампицину (84,5%), изониазиду (74%) и стрептомицину (72,4%), реже к этамбутолу (42,5%) и канами-цину (22,7%).

7. У больных, освободившихся из пенитенциарных учреждений, множественная лекарственная устойчивость определялась в 70,5%.

8. У больных с множественной и полирезистентной устойчивостью МБТ, нерегулярно лечившихся и страдавших преимущественно фиброзно-кавернозным туберкулезом легких (66,7%) и казеозной пневмонией (22,9%), выделяющих микобактерии туберкулеза с устойчивостью к че-тырем-пяти противотуберкулезным препаратам (37,5%) в 26,5% случаев основной причиной смерти явилось прогрессирование туберкулезного процесса.

9. Причинами формирования туберкулеза легких с множественной и полирезистентной лекарственной устойчивостью являлись: контакт с больными, выделяющими лекарственно устойчивые МБТ (76,2%), самовольное прекращение лечения больным (44,8%), перерыв в лечении (29,1%), неадекватные режимы химиотерапии (26,2%), сопутствующая патология (1,7%).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На пороге третьего тысячелетия проблема туберкулеза в мире вновь стала актуальной. ВОЗ в апреле 1993 г. объявила туберкулез проблемой «всемирной опасности» и глобальным «экстренным случаем» [34, 46].

В России в 2000 году туберкулез являлся причиной смерти у 82,3% умерших от всех инфекционных и паразитарных заболеваний [13]. Эта ситуация связана не только с ростом заболеваемости, но и с существенным ухудшением результатов лечения [23, 64], что в значительной мере обусловлено большим распространением лекарственно-резистентного туберкулеза во всех странах мира [22, 37, 92, 98].

Устойчивость микобактерий туберкулеза (МБТ) к одному противотуберкулезному препарату (ПТП) существенно не влияет на результаты терапии, так как стандартный протокол лечения на интенсивном этапе включает комбинацию из четырех - пяти препаратов, когда лечащий врач, как правило, еще не знает о наличии или отсутствии устойчивости МБТ. Практическое значение имеет мульти- и полирезистентность к лекарственным препаратам. Реальная стоимость излечения одного больного туберкулезом с мультирези-стентным туберкулезом в 100-150 раз выше, чем пациента с аналогичным процессом в легких, но с сохраненной чувствительностью МБТ к ПТП [45].

В последнее время на различных симпозиумах, совещаниях, проводимых под эгидой ВОЗ и некоторых других международных организаций, нередко высказывалось необоснованное мнение о том, что Россия является источником лекарственно-устойчивого туберкулеза и представляет эпидемиологическую опасность для населения всего мира [31]. К этому мнению стоит относиться критически, тем более, что регистрируемая частота лекарственной устойчивости МБТ к ПТЦ различна в разных странах и в отдельных регионах любой страны, в том числе и России. Результаты сопоставления величины лекарственной устойчивости в России за 1994-1997 гг. и данных мировой статистики [7, 78] это подтверждают.

Большое значение лекарственная устойчивость МБТ имеет в местах лишения свободы, где каждый десятый заключенный страдает активной формой туберкулеза [28]. По данным литературы [16, 32] больные мульти- и полирезистентным туберкулезом, содержащиеся в местах лишения свободы, составляют среди нелеченных бактериовыделителей 26,4% и среди хронических больных - 47,3%, что, безусловно, сказывается на исходе туберкулезного процесса.

В научной литературе недостаточно освещены вопросы эпидемиологии туберкулеза с мульти- и полирезистентностью МБТ к ПТП; его клинические особенности; не в полном объеме выделены группы и факторы риска, не достаточно изучены причины формирования лекарственной устойчивости МБТ. Не обозначены профилактические мероприятия, направленные на выделение контингентов для предупреждения формирования у них вторичной устойчивости к нескольким ПТП, особенно среди заболевших в местах лишения свободы. В этом актуальность исследования.

В данной работе использован комплексный подход с применением социально-гигиенических и статистических методов и приемов. Исследование проводилось в Свердловской области за период 1999-2001 гг. Объектом исследования являлись фтизиатрическая служба области, контингента: противотуберкулезных учреждений здравоохранения (впервые заболевшие туберкулезом, больные с хроническим туберкулезным процессом и умершие по причине туберкулеза), а также пенитенциарные учреждения. Источниками информации служили отечественная и зарубежная литература, статистические данные, медицинская документация на больных, наблюдаемых фтизиатрической службой, нормативные документы.

Анализировались официальные погодовые статистические данные по туберкулезу в Свердловской области за период 1989-2002 гг., в том числе по множественной и полирезистентной лекарственной устойчивости МБТ за 1999-2002 гг.

Проведено 543 бактериологических исследований (посевов) на наличие микобактерий туберкулеза с определением чувствительности к противотуберкулезным препаратам.

Обследование больных проводилось по единой методике, включающей клинический, лучевой, бактериологический, гистологический, архивный метод, выкопировку данных из официальных документов, монографический, аналитический, математико-статистический методы, метод экспертной оценки, графический метод и сплошное поперечное (одномоментное) и сплошное продольное (лонгитудинальное) выборочное наблюдение.

Обработка материала проводилась на ПВЭМ типа IBM PS/AT с процессором Intel Pentium-200MMX с использованием современных программных комплексов Microsoft Windows-98, Word for Windows-98, Microsoft Excel-98.

Изучена документация 181 больных туберкулезом легких, имеющих бактериологически подтвержденную МЛУ или полирезистентность МБТ к противотуберкулезным препаратам. Большая часть больных были мужчинами (82,3%) и имели возраст от 18 до 44 лет (69,1%); почти половина из них (47,0%), имея трудоспособный возраст, не работали без объективных причин; каждый четвертый являлся инвалидом, преимущественно вследствие туберкулеза (21,0%>) еще до формирования мульти- или полирезистентного туберкулеза легких. Зарегистрированный туберкулезный контакт имели 76,2% больных: в местах лишения свободы - 48,6%, семейный - 10,5%, бытовой -9,4%, профессиональный - 7,7% больных.

Вне зависимости от сроков формирования устойчивости МБТ среди сопутствующих заболеваний наибольший процент составили язвенная болезнь (18,2%>) и хронические неспецифические заболевания дыхательных путей (35,9%). Большинство больных имели вредные привычки (92,8%): курение (88,4%), в том числе 40 и более сигарет в день (38,1%) и злоупотребление алкоголем (82,3%), в том числе хронический алкоголизм (18,2%).

Наиболее часто встречающимися клиническими формами были распространенная инфильтративная (33,1%) и фиброзно-кавернозная (39,2%), реже казеозная пневмония (14,4%) и другие процессы с деструкцией и обильным бактериовыделением.

Больные лечились в основном нерегулярно (73,5%), причем основными причинами несоблюдения сроков протоколов были самовольный уход (44,2%) из стационара и нарушения режима лечения (29,3%) в виде алкоголизации, употребления наркотических и токсических веществ вне зависимости от места проживания и сроков формирования устойчивости.

Большая часть больных имела вторичную устойчивость МБТ (172 человека - 95,0%) и редко отмечалась первичная устойчивость к нескольким ПТП (9 человек - 5,0%). Вторичная устойчивость сформировалась в течение первого года после выявления туберкулеза и его наблюдения в противотуберкулезной службе у 32,0%, от одного года до двух лет - у 14,5%, в сроки три года и более - у 53,5% больных. То есть значительное большинство больных (68,0%) наблюдалось в противотуберкулезной службе более одного года.

Микобактерии туберкулеза, имеющие устойчивость к нескольким ПТП, отличаются умеренным и обильным ростом, что является эпидемиологически опасным фактором в распространении данных штаммов. Чаще всего штаммы устойчивы к трем ПТП (54,1%), что наиболее характерно у умерших от про-грессирования туберкулеза больных (58,4%). Наибольший процент устойчивости наблюдался к рифампицину (84,5%), изониазиду (74,0%) и стрептомицину (72,4%), что не противоречит литературным данным.

Интересно отметить, что у больных со сроками формирования устойчивости МБТ к нескольким ПТП три года и более в 13,0±3,5% случаев протоколы химиотерапии в период проведения основного курса лечения были представлены одним препаратом. Это косвенно подтверждает теорию селекционного отбора, когда первичное инфицирование происходит поливалентными штаммами МБТ. В процессе лечения чувствительные штаммы погибают, давая возможность устойчивым штаммам занять доминирующее положение в популяции.

У 106 (58,6%) больных отмечалась классическая множественная лекарственная устойчивость МБТ (к изониазиду и рифампицину независимо от наличия или отсутствия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам) МЛУ / МБЯ. У остальных 75 (41,4%) больных наблюдались другие формы полирезистентного туберкулеза (устойчивость к изониазиду или рифампицину и еще к 2-3 противотуберкулезным препаратам).

Больные с МЛУ / МОЯ были в основном мужчинами (82,1%) в возрасте до 44 лет (75,5%), жителями городов (79,2%), страдающими хроническими неспецифическими заболеваниями органов дыхания (50,9%) и имеющими в анамнезе стаж лишения свободы (63,2%). В структуре клинических форм доминирующим являлся фиброзно-кавернозный туберкулез легких (54,7%). Они лучше соблюдали протоколы химиотерапии (31,1%), состоящие из трех и более ПТП (70,2%), поэтому чаще всего МЛУ МБТ у них формируется через три и более года с момента выявления туберкулеза и начала лечения (56,3%).

Отдельно были выделены и исследованы больные, имевшие стаж в местах лишения свободы - 88 человек (48,6%). У бывших заключенных, по сравнению с прочими больными, наблюдающимися в общих туберкулезных учреждениях области, чаще отмечается множественная лекарственная устойчивость МБТ (70,5% против 47,3%) и соответственно реже другие формы полирезистентного туберкулеза.

Бывшие заключенные получали лечение туберкулеза на интенсивной фазе после его выявления преимущественно в местах лишения свободы и поэтому чаще лечились регулярно (51,1% против 3,2%), но вследствие недостаточного финансирования специализированных туберкулезных колоний, протоколы химиотерапии не являлись стандартными в 63,1% случаев.

После выхода из заключения недолеченные больные в трети случаев длительно не вставали на учет в общей туберкулезной службе, что приводило к прерыванию основного курса лечения и формированию штаммов МБТ, устойчивых к нескольким ПТП.

В результате бывшие заключенные имеют наиболее тяжелую клиническую форму туберкулеза - фиброзно-кавернозную (54,5%), в то время как среди больных, не имевших стажа в местах лишения свободы, она отмечается реже (24,7%).

Бывшие заключенные, по сравнению с прочими больными полирезистентным и мультирезистентным туберкулезом, были более молодого возраста (от 18 до 44 лет соответственно 80,7% против 58,0%), преимущественно мужчинами (96,6% против 68,8%), чаще жили в сельской местности (38,6% против 19,4%), имели инвалидность по туберкулезу еще до устойчивости МБТ к нескольким ПТП (33,0% против 9,1%). Они обладали тяжелым социальным статусом (хронический алкоголизм и злоупотребление алкоголем -93,2%, наркомания и токсикомания - 6,8%, курение 40 и более сигарет в день - 42,0%) и часто страдали сопутствующими заболеваниями (98,9%), преимущественно органов дыхания (59,1%) и язвенной болезнью (26,1%).

У больных с устойчивостью МБТ к нескольким ПТП на фоне прежних протоколов лечения без учета лекарственной чувствительности МБТ эффективность лечения мала. Все это происходит на фоне минимальной оперативной активности (8,3%), и высоком проценте хронитизации туберкулезного процесса (91,2%). Процент инвалидизации таких больных также очень высок (76,2%). Такие больные представляют опасность для окружающих, инфицируя здоровых людей лекарственно-устойчивыми штаммами.

Больные с устойчивостью МБТ к нескольким ПТП требуют не только соблюдения протоколов полихимиотерапии, но и дополнительных методов лечения, в частности применение в комплексе терапии аппарата «Фтизио-Биофона».

По нашим данным, в группе больных, получавших терапию «Биофоном», происходит более быстрая и полная регрессия симптомов интоксикации отмечается на начальном этапе противотуберкулезной терапии. Также отмечается более быстрая динамика рентгенологических изменений, быстрее происходит абациллирование больных. По закрытию полостей распада статистически достоверных данных при наблюдении в течение шести месяцев не обнаружено.

Представленный выше материал позволяет выделить ряд причин формирования устойчивости МБТ к нескольким ПТП:

- прерывание основного курса химиотерапии (самовольный уход, не-дохождение до фтизиатра после освобождения из исправительных учреждений, аллергические и токсические осложнения лечения);

- назначение медицинским работником неадекватных протоколов химиотерапии по количеству и дозировке ПТП на этапе основного курса лечения по объективным (отсутствие всего комплекса основных ПТП) и субъективным (неправильное ведение больного) причинам;

- несоблюдение больным режима лечения (алкоголизация, прием сильнодействующих веществ типа наркотиков в процессе лечения, отказ от приема нескольких ПТП);

- контакт с больными туберкулезом с лекарственной устойчивостью МБТ, в том числе в местах лишения свободы.

Все это приводит к формированию МЛУ МБТ и, как следствию, к неэффективности основного курса химиотерапии, прогрессированию туберкулезного процесса, стойкому бактериовыделению, инвалидизации, и в ряде случаев к летальному исходу.

Группами риска являются:

- больные, нарушающие режим лечения и прерывающие основной курс химиотерапии по своей воле;

- больные, лечившиеся регулярно, но не получившие полноценный курс химиотерапии;

- больные, прерывавшие лечение по причине аллергических и токсических осложнений;

- лица, контактирующие с больными туберкулезом с лекарственной устойчивостью МБТ, особенно в условиях пенитенциарных учреждений;

- больные туберкулезом с положительным мазком на МБТ через 3 месяца основного курса.

Работа с контингентами, подпадающими под группы повышенного риска по развитию МЛУ МБТ, заключается в комплексе профилактических мероприятий, направленных на предупреждение развития МЛУ МБТ у больных туберкулезом:

1. Назначение апробированных протоколов химиотерапии с индивидуальным подбором ПТП, исключая те из них, которые больной получал ранее, до результатов посевов на МБТ с определением чувствительности к ним, с их последующей коррекцией ведения химиотерапии.

2. Бактериологический минимум двукратный мониторинг на МБТ с определением лекарственной чувствительности.

3. Разделение потоков больных туберкулезом, госпитализация больных с мульти- и полирезистентными штаммами МБТ в специализированные отделения / палаты, прием у участковых фтизиатров в фиксированное время.

4. Санитарно-просветительская работа в среде таких больных, привлечение таких больных к административной и уголовной ответственности согласно статьям гражданского (статья 6.1) и уголовного кодекса (статьи 97 - 104), закрепленные законом Российской Федерации о предупреждении распространения туберкулеза [61, 69].

91