Автореферат и диссертация по медицине (14.01.16) на тему:Внедрение мероприятий, направленных на уменьшение распространенности лекарственно-устойчивого туберкулеза в Архангельской обл.

На правах рукописи

Никишова Елена Ильинична

ВНЕДРЕНИЕ МЕРОПРИЯТИИ, НАПРАВЛЕННЫХ

НА УМЕНЬШЕНИЕ РАСПРОСТРАНЕННОСТИ ЛЕКАРСТВЕННО УСТОЙЧИВОГО ТУБЕРКУЛЕЗА В АРХАНГЕЛЬСКОЙ ОБЛАСТИ

14.01.16 - фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 5 МАП 2014

0055491и I

Санкт-Петербург, 2014

005549101

Работа выполнена на кафедре фтизиопульмонолопш Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Северный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант

Марьяндышев Андрей Олегович - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН, заведующий кафедрой фтизиопульмонологии ГБОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Официальные оппоненты:

Русакова Лариса Ивановна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела эпидемиологии, статистики туберкулеза и информационных технологий ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» Российской академии медицинских наук

Лозовская Марина Эдуардовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой фтизиатрии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Маркелов Юрий Михайлович - доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры лучевой диагностики, терапии, онкологии, урологии и фтизиатрии ФГБОУ ВПО «Петрозаводский государственный университет»

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения" Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «24» июня 2014 г. в 13-00 на заседании диссертационного совета Д 208.092.01 при ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (191036, Санкт-Петербург, Литовский пр., д. 2/4, тел. (812) 579-25-54).

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в научной библиотеке и на официальном сайте www.spbniif.ru ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (191036, Санкт-Петербург, Литовский пр., д. 2/4, тел. (812) 579-2£-87). ^¿Л Автореферат разослан «Л/ » __1_2___2014 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время основной угрозой эффективности мероприятий, направленных на улучшение эпидемической ситуации, является распространение туберкулеза, вызванного лекарственно устойчивыми микобактериями (МБТ). Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью МБТ (МЛУ-туберкулез), когда определена резистентность к наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам первого ряда - рифампицину и изониазиду, зарегистрирован практически во всех странах. По данным международной статистики, только в 2011 г. МЛУ-туберкулез был установлен у 310 ООО человек (Global tuberculosis report, 2012). В последние годы ситуация усугубляется появлением практически неизлечимой формы заболевания, вызванной МБТ, устойчивыми не только к рифампицину и изониазиду, но и к бактерицидным препаратам второго ряда - канамицнну, амикацину, капреомицину и офлоксацину, - туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью МБТ (ШЛУ-туберкулез). Среди больных МЛУ-тубсркулезом пропорция пациентов с ШЛУ МБТ в мире составляет в среднем 9,0%, почти 60% МЛУ-туберкулеза приходится на Индию, Китай и, занимающую третью ранговую позицию, Российскую Федерацию (Global tuberculosis report, 2012). В 2011 г. в России среди впервые выявленных больных туберкулезом МЛУ МБТ была определена в 19,1% случаев, среди больных с рецидивами заболевания - в 37,1%, во многих территориях страны данные показатели значительно выше (Отраслевые показатели противотуберкулезной работы в 2010-2011 гг. Анализ и принятие управленческих решений, 2012).

Степень разработанности темы. В сложившейся ситуации ключевыми элементами противотуберкулезной работы должны являться ускоренная лабораторная диагностика заболевания и определение лекарственной чувствительности МБТ, организация лечения всех больных туберкулезом, в том числе с МЛУ МБТ, а также отвечающая современным требованиям система динамического и комплексного слежения за процессом распространенности заболевания в целях рационализации и повышения эффективности противоэпидемических мероприятий. Вместе с тем, в Российской Федерации в настоящее время не осуществляется определение уровня лекарственной

резистентности МБТ у пациентов, имеющих высокий риск МЛУ:. в группах больных «лечение после прерванного курса химиотерапии туберкулеза» и «лечение после неэффективного курса химиотерапии туберкулеза» (Mäher D., 1997; Espinal М., 2002; Aziz М., 2006). Не проводится мониторинг устойчивости МБТ к изониазиду, в том числе в сочетании с устойчивостью к другим препаратам, за исключением рифампицина. В условиях широкого распространения МЛУ-туберкулеза не определяется пропорция больных, имеющих устойчивость к наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам второго ряда: канамицину, амикацину, капреомицу, офлоксацину и их комбинации. В ряде территорий Российской Федерации и в масштабах всей страны неизвестен уровень заболеваемости и распространенности туберкулеза с ШЛУ МБТ. Из когортного анализа результатов химиотерапии исключается значительная часть пациентов, у которых до начала или в период лечения определена МЛУ МБТ, что не позволяет объективно оценить эффективность основного мероприятия, направленного на уменьшение распространенности туберкулезной инфекции. В многочисленных исследованиях доказано, что устойчивость МБТ к противотуберкулезным препаратам является основным фактором, влияющим на эффективность лечения, однако оценка результатов химиотерапии осуществляется только в отдельных регистрационных группах больных туберкулезом без учета лекарственной резистентности возбудителя заболевания. Отсутствие единой для страны системы отчетности о регистрации случаев заболевания МЛУ-туберкулезом и результатах их лечения не позволяет достоверно оценить распространенность данной формы заболевания и выявить основные проблемы в организации химиотерапии, в том числе туберкулеза с ШЛУ МБТ. На территории Архангельской области, в которой уровень МЛУ МБТ среди новых случаев и рецидивов туберкулеза превышает показатели других регионов страны, для объективной оценки масштаба проблемы и выявления основных факторов, не позволяющих улучшить эпидемическую ситуацию, была создана и внедрена модифицированная система мониторинга туберкулеза, явившаяся основой выполнения диссертационного исследования.

Цель исследования: разработка и внедрение комплекса мероприятий, направленных на уменьшение распространенности лекарственно устойчивого туберкулеза в Архангельской области.

Задачи исследования:

1. Оценить на основе модифицированной системы мониторинга динамические изменения регистрационных случаев туберкулеза, вызванных МБТ с различными спектрами лекарственной устойчивости.

2. Определит особенности формирования, распространенности и причин сохранения контингента больных туберкулеза с МЛУ и ШЛУ МБТ.

3. Выявить основные факторы, влияющие на показатели эффективности химиотерапии в отдельных регистрационных группах больных туберкулезом и в полных годовых когортах.

4. Провести сравнительный анализ результатов химиотерапии больных туберкулезом с различными спектрами лекарственной устойчивости МБТ.

5. Установить причины неэффективного лечения больных МЛУ-туберкулезом.

6. Обосновать мероприятия, направленные на уменьшение распространенности лекарственно устойчивых форм туберкулеза.

Научная новизна исследования определяется тем, что впервые:

- проведен мониторинг динамических изменений лекарственной устойчивости МБТ к наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам первого ряда (рифампицину и изониазиду) и второго ряда (канамицину, амикацину, капреомицину, препаратам группы фторхинолонов) среди больных туберкулезом всех регистрационных групп в Архангельской области;

- определены особенности распространенности туберкулеза с МЛУ и ШЛУ возбудителя заболевания и установлены основные причины формирования контингента больных МЛУ-туберкулезом;

- выполнена оценка результатов лечения полных годовых когорт больных туберкулезом, включая пациентов с МЛУ и ШЛУ МБТ;

- выявлены основные факторы, оказывающие негативное влияние на показатели эффективности лечения больных туберкулезом, вызванным МБТ с различными спектрами лекарственной резистентности;

- доказана эффективность шестимесячных курсов химиотерапии противотуберкулезными препаратами первого ряда случаев повторного лечения

туберкулеза, вызванного МБТ с сохраненной лекарственной чувствительностью, с устойчивостью только к стрептомицину и без выделения МБТ.

- установлены основные причины неэффективной химиотерапии больных туберкулезом с МЛУ МБТ.

Теоретическая и практическая значимость.

Разработана новая методика мониторинга туберкулеза, позволившая выявить закономерности распространенности заболевания, вызванного МБТ с сохраненной лекарственной чувствительностью и с резистентностью к наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам первого ряда и второго ряда и провести оценку эффективности химиотерапии в полных годовых когортах больных туберкулезом, включая пациентов с МЛУ и ТТГГТУ МБТ.

Определены причины сохранения значительного контингента больных с МЛУ МБТ на территории Архангельской области.

Установлены факторы, снижающие показатели результативности химиотерапии у больных с новыми и повторными случаями заболевания туберкулезом, вызванного МБТ с различными спектрами лекарственной устойчивости, в том числе с МЛУ и ТТТГТУ

Обоснована возможность сокращения курса химиотерапии больных с повторными случаями лечения туберкулеза с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ, с устойчивостью МТ только к стрептомицину и без бактериовыделения.

На основе результатов исследования разработан и внедрен в практику комплекс мероприятий, направленных на уменьшение распространения лекарственно устойчивого туберкулеза.

Результаты исследования используются в организации противотуберкулезной работы в Архангельской области (акты внедрения от 27.03.2012 г. и от 19.09.2013 г.), Мурманской области (акт внедрения от 24.04.2011 г.) и Республике Карелия (акт внедрения от 08.04.2013 г.) и включены в методические материалы к проведению цикла тематического усовершенствования «Современные вопросы диагностики и лечения туберкулеза» для врачей противотуберкулезных учреждений, профессорско-

преподавательского состава учебных учреждений до- и последипломного образования Российской Федерации и Стран Независимого Содружества (Санкт-Петербург - Архангельск - Москва, 2012).

Методология и методы исследования. Методологической основой диссертационного исследования явились рекомендации ВОЗ 2003 г., 2006 г., 2013 г. по -организации мониторинга туберкулеза, согласно которым комплексная оценка эпидемической ситуации по туберкулезу и эффективности противотуберкулезных мероприятий предполагает проведение анализа тренда общей заболеваемости, распространенности лекарственно устойчивых форм туберкулеза и результатов лечения пациентов. Объект эпидемиологического исследования - распространенность туберкулеза среди гражданского населения Архангельской области; предмет исследования - динамические изменения случаев заболевания туберкулезом, зарегистрированных в период с 01 января 2007 г. по 31 декабря 2012 г., и эффективность химиотерапии больных, начавших лечение в период с 01 января 2007 г. по 31 декабря 2011 г.

Легитимность исследования подтверждена решением Комитета по этике при Северном государственного медицинского университета (протокол № 06/05 от 05.05.2010 г.) Исследование проведено в рамках региональной научно-технической программы «Здоровье населения Европейского Севера» и имеет номер государственной регистрации 01201166155 (протокол № 9 от 24.11.2010 г.).

Область исследования: диссертационная работа выполнена в соответствии с Паспортом специальности ВАК РФ 14.01.16 «Фтизиатрия» по области исследования п. 4: «Выявление, эпидемиология и статистика туберкулеза, диспансерное наблюдение за контингентами больных туберкулезом, организация борьбы с туберкулезом, эпидемиология туберкулеза в меняющихся условиях, изучение резервуара туберкулезной инфекции, статистической отчетности и обработки статистических данных».

Личный вклад автора заключается в самостоятельном определении цели, задач, дизайна и плана исследования; проведении аналитического обзора научных публикаций, посвященных теме диссертационной работы; создании новых регистрационных и отчетных форм мониторинга туберкулеза, основанных на персонифицированном учете пациентов и модифицировании и

адаптации к условиям Российской Федерации форм мониторинга, рекомендованных ВОЗ; выполнении сбора данных, анализа и интерпретации результатов и формулировке выводов.

Положения, выносимые на защиту:

1 .Модифицированная система мониторинга, созданная в Архангельской области, является основой для оценки эпидемической ситуации по туберкулезу, эффективности химиотерапии и выявления проблем, препятствующих сокращению резервуара туберкулезной инфекции.

2.При уменьшении общей заболеваемости туберкулезом на территории области сохраняется чрезвычайно высокая, не имеющая тенденции к снижению, пропорция пациентов с МЛУ МБТ среди новых случаев и рецидивов заболевания, что является основной причиной сохранения значительного контингента больных МЛУ-туберкулезом.

3.Стандартный шестимесячный режим химиотерапии препаратами первого ряда позволяет достигнуть высоких показателей успешного лечения у больных с новыми и повторными случаями лечения туберкулеза, вызванного МБТ с сохраненной лекарственной чувствительностью, с устойчивостью только к стрептомицину и без бактериовыделения.

4.Риск амплификации лекарственной резистентности и возникновения МЛУ-туберкулеза при проведении стандартного курса химиотерапии препаратами первого ряда значительно выше у больных туберкулезом, вызванным МБТ с устойчивостью к изониазиду.

5.Эффективность стандартного режима химиотерапии, рекомендованного ВОЗ для лечения МЛУ-туберкулеза, не имеет статистически достоверной разницы при устойчивости МБТ только к рифампицину и изониазиду, а также в сочетании с резистентностью к канамицину/ амикацину/ капреомицину или к офлоксацину. Тем не менее, резистентность МБТ к инъекционным противотуберкулезным препаратам второго ряда или препаратам группы фторхинолонов до начала лечения увеличивает риск формирования ШЛУ.

б.Высокий уровень летальности от туберкулеза, обусловленный несвоевременным обращением пациентов за медицинской помощью, является ведущей причиной, снижающей показатели успешного лечения больных с

сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ, с устойчивостью к стрептомицину и изониазиду, в том числе в сочетании с устойчивостью к другим препаратам, за исключением рифампицина. Прерывание больными МЛУ-туберкулезом курса лечения является основным фактором, обусловливающим низкие показатели эффективности результатов химиотерапии в данной группе.

7.Наибольший риск неэффективного результата лечения противотуберкулезными препаратами второго ряда имеют больные с ШЛУ МБТ, определенной до начала химиотерапии или сформировавшейся в период лечения, и пациенты с повторными эпизодами химиотерапии МЛУ-туберкулеза.

8.Основными мероприятиями, направленными на уменьшение распространенности лекарственно устойчивого туберкулеза на территории Архангельской области являются: определение до начала лечения у больных всех регистрационных групп чувствительности МБТ к наиболее эффективным препаратам первого и второго ряда ускоренными лабораторными методами: молекулярно-генетическими и фенотипическими на жидких питательных средах; внедрение стандартных режимов химиотерапии для лечения больных туберкулезом, вызванным МБТ с различными спектрами лекарственной устойчивости; обеспечение противотуберкулезными препаратами всех больных туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ; реализация мер поддержки больных туберкулезом с целью уменьшения случаев прерывания пациентами курса химиотерапии.

Степень достоверности полученных результатов определяется большим объемом выборки пациентов (более 4000), дизайном исследования и применением современных методов статистической обработки данных.

Апробация работы. Основные результаты диссертационного исследования доложены на всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Надзор инфекционных заболеваний в Баренц-регионе» (Архангельск, 2007); на научно-практической конференции с международным участием, посвященной III Международному полярному году, (Архангельск, 2009); на VIII Северо-Балтийском конгрессе по инфекционным заболеваниям (Санкт-Петербург, 2009); на всероссийский научно-практической

конференции «Совершенствование медицинской помощи во фтизиатрии» (Санкт-Петербург, 2010); на Первом и Втором Конгрессах Национальной ассоциации фтизиатров (Санкт-Петербург, 2012, 2013), на 38, 39,41, 42, 43, 44 конференциях, организованных Международным союзом борьбы с туберкулезом и другими заболеваниями легких (Кейптаун, 2007; Париж, 2008; Берлин 2010; Лилль, 2011; Куалу-Лумпур, 2012, Париж, 2013).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 35 печатных работ, в том числе 11 публикаций в журналах, включенных в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий», рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура н объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 251 странице, иллюстрирована 22 рисунками и 41 таблицей, состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Кроме того, материал включает 12 приложений на 54 страницах. Список литературы включает 57 работ, опубликованных в российских изданиях, и 141 - в зарубежных источниках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введении обоснована актуальность темы исследования и степень ее разработанности, определены цель и задачи, изложена научная новизна, теоретическая и практическая значимость диссертационной работы, сформулированы основные положения, выносимые на защиту.

В первой главе «Обзор литературы» представлен анализ научных публикаций в российских и зарубежных источниках, посвященных наиболее актуальным вопросам мониторинга лекарственной устойчивости МБТ, проблемам организации химиотерапии туберкулеза в территориях с высоким уровнем распространения лекарственно устойчивых форм заболевания и современной системе регистрации и отчетности о результатах химиотерапии больных туберкулезом. Отмечено, что, несмотря на значительный прогресс в диагностике и лечении туберкулеза, лекарственно устойчивые формы заболевания имеют повсеместное распространение. Стандартные режимы химиотерапии эффективны при лечении туберкулеза, вызванного МБТ с

сохраненной лекарственной чувствительностью или с устойчивостью только к стрептомицину. Масштабные исследования, доказавшие эффективность различных режимов лечения при устойчивости МБТ к изониазиду и другим препаратами, за исключением рифампиицна, не проведены. Результаты химиотерапии МЛУ-туберкулеза, требующей значительных финансовых, организационных и технических затрат, во многих территориях остаются невысокими. Не разработана стратегия лечения больных ШЛУ-туберкулезом. Несмотря на актуальность проблемы МЛУ/ШЛУ-туберкулеза, существующая в Российской Федерации система мониторинга не позволяет оценить большинство ключевых индикаторов эпидемической ситуации и эффективности мероприятий, направленных на уменьшение распространенности лекарственно устойчивого туберкулеза.

Во второй главе «Материалы и методы» изложены методики исследований, выполненных в период с 2007 г. по 2012 г. на базе ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» (СГМУ) и ГБУЗ АО «Архангельский клинический противотуберкулезный диспансер» (АКГГГД).

Для решения поставленных задач автором был проведен анализ данных, полученных из следующих источников:

- компьютерная программа «Мониторинг туберкулеза», созданная специалистами кафедры фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «СГМУ», ГБУЗ АО «АКПТД» и ФГАОУ ВПО «Северный (Арктический) федеральный университет имени М.В. Ломоносова», содержащая информацию о больных туберкулезом Архангельской области;

- медицинская документация: «Медицинская карта лечение больного туберкулезом» (форма № 01-ТБ/у), «Журнал регистрации больных туберкулезом» (форма № 03-ТБ/у), «Медицинская карта стационарного больного» (форма № 003/у); «Медицинская карта амбулаторного больного туберкулезом» (форма № 081/у), а также отчетная форма № 33 «Сведения о больных туберкулезом»;

- модифицированные регистрационные и отчетные формы, разработанные автором на основании рекомендаций ВОЗ: «Медицинская карта лечения больного МЛУ-туберкулезом»; «Журнал регистрации больных МЛУ-

туберкулезом»; «Квартальный отчет о регистрации больных МЛУ-туберкулезом»;

- созданные автором формы «Квартальный отчет о регистрации больных, начавших лечение препаратами второго ряда»; «Квартальный отчет о результатах лечения больных МЛУ-туберкулезом», ежемесячный «Отчет о лечении и ведении больных с МЛУ-туберкулезом», «Карта больного, умершего от туберкулеза».

В описательное исследование динамических изменений случаев заболевания туберкулезом, вызванных МВТ с различными спеюрами лекарственной устойчивости, были включены все больные, зарегистрированные в гражданском секторе Архангельской области за период с 01 января 2007 г. по 31 декабря 2012 г.: «новый случай» (3162 пациента), «рецидив» (549), «лечение после прерванного курса химиотерапии» (71), «лечение после неэффективного курса химиотерапии» (20).

В шести последовательных годовых когортах в каждой группе проводилась оценка следующих показателей: абсолютного числа случаев регистрации; абсолютного числа и пропорции полового и возрастного состава больных; абсолютного числа и пропорции больных легочной, других органов дыхания и внелегочной локализации туберкулезного процесса; абсолютного числа и пропорции больных с различным бактериологическим статусом на основании данных бактериоскопического и культурального исследования диагностического материала, забранного до начала курса химиотерапии.

Определение лекарственной чувствительности МБТ проводилось централизовано в лаборатории государственного бюджетного учреждения здравоохранения Архангельской области «Архангельский клинический противотуберкулезный диспансер» (ГБУЗ АО «АКПТД»).

В 2007-2011 гг. на плотной питательной среде Левенштейна-Йенсенна методом абсолютных концентраций выполнялось исследование чувствительности МБТ к противотуберкулезным препаратам первого ряда изониазиду (Н), рифампицину (R), этамбутолу (Е) и стрептомицину (Sm), и препаратам второго ряда: канамицину (Km), амикацину (Ат), капреомицину (Cm), офлоксацину (Ofx), этионамиду (Eto), натрия парааминосалициловой кислоте (PAS), циклосерину (Cs). В 2007-2009 гг. на жидких питательных

средах автоматизированной системы BacT/ALERT проводились тесты лекарственной чувствительности (TJI4) МБТ к H, R, Е, Sm. В 2010-2012 гг. на жидких питательных средах автоматизированной системы ВАСТЕС MGIT 960 проводилось исследование чувствительности МБТ к H, R, Е, Sm, Am, Cm, О fx. В 2010-2012 гг. тест - системой GenoType MTBDRplus проводились молекулярно-генетические исследования чувствительности МБТ к H, R, GenoType MTBDRsl - к Е, Km, Am, Cm, Обе.

Лекарственная устойчивость МБТ изучена отдельно в каждой регистрационной группе, где были определены абсолютное число и пропорции больных с сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя заболевания или устойчивостью МБТ только к Sm; с устойчивостью МБТ к H и другим противотуберкулезным препаратам, за исключением R; с устойчивостью МБТ к R /Н и R и другим препаратам, за исключением Km/ Am/ Cm и О fx; с устойчивостью МБТ к H, R, Km/Am/Cm и другим препаратам, за исключением Ofx; с устойчивостью МБТ к H, R, Обе и другим препаратам, за исключением Km/Am/Cm; с устойчивостью МБТ кНД Km/Am/Cm, Ofx и другим препаратам.

В описательное исследование особенностей распространения туберкулеза с МЛУ и ШЛУ МБТ были включены все больные туберкулезом с МЛУ/ ШЛУ МБТ, зарегистрированные в гражданском секторе области в период с 01 января 2007 г. по 31 декабря 2012 г. (2421 пациент), в когортный анализ эффективности лечения - больные с МЛУ/ШЛУ МБТ, начавшие химиотерапию противотуберкулезными препаратами второго ряда в период с 01 января 2007 г. по 31 декабря 2011 г. (1187 пациентов).

Для проведения исследования на территории области с учетом рекомендаций ВОЗ (Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2006; Guidelines for the programmatic management of drag-resistant tuberculosis: emergency update, 2008; Guidelines for treatment of tuberculosis, 4th ed, 2009) была создана модифицированная система мониторинга туберкулеза с МЛУ/ШЛУ МБТ. Все случаи заболевания МЛУ/ШЛУ-туберкулезом регистрировались на заседании Центральной врачебной контрольной комиссии по диагностике и лечению туберкулеза (ЦВКК) ГБУЗ АО «АКПТД» на основании результатов ТЛЧ МБТ, а также у больных без выделения МБТ с

учетом длительного близкого контакта с инфекционно опасным больным МЛУ-туберкулезом (клинический случай). Для регистрации больных МЛУ-туберкулезом использовались группы, рекомендованные ВОЗ: «новый случай МЛУ-туберкулеза», «МЛУ-туберкулез у больного с рецидивом», «МЛУ-туберкулез у больного группы «лечение после прерывания курса химиотерапии», «МЛУ-туберкулез у больного группы «лечение после неэффективного курса химиотерапии» (Definitions and reporting framework for tuberculosis, 2013). Для более детального анализа группа «другие» была разделена на отдельные подгруппы больных, ранее получавших лечение препаратами резервного ряда: «рецидив МЛУ-туберкулеза», «лечение после прерванного курса химиотерапии МЛУ-туберкулеза», «лечение после неэффективного курса химиотерапии МЛУ-туберкулеза». В 2006-2008 гг. при пересмотре всего контингента больных МЛУ-туберкулезом была выделена группа пациентов с ШЛУ-туберкулезом с присвоением регионального регистрационного номера. С 2009 г. проводилась регистрация больных, у которых ШЛУ возбудителя туберкулеза была определена в указанный период.

Режим химиотерапии МЛУ-туберкулеза назначался решением ЦБ ЮС. На фазе интенсивного лечения больные получали противотуберкулезные препараты первого ряда: пиразинамид (Z) и Е, препараты второго ряда: Km или Cm, препарат группы фторхинолонов (Fq), протионамид (Pto), Cs, PAS. При получении шести отрицательных посевов мокроты на МБТ и благоприятной клинико-рентгенологической динамике пациенты переводились на фазу поддерживающей терапии, и в течение 18 месяцев принимали Z, Е, препарат группы Fq, Cs, PAS. В случае выявления устойчивости к Обе в схему химиотерапии включался моксифлоксацин (Mfx), при устойчивости одновременно к Km и Cm использовался Ст. При выявлении резистентности к одному или всем инъекционным препаратам второго ряда или препаратам группы Fq в режим химиотерапии входили амоксициллин/клавулановая кислота (Amx/Cv) и кларитромицин (С1г). Результаты лечения пациентов соответствовали дефинициям ВОЗ (Definitions and reporting framework for tuberculosis, 2013) и регистрировались на основании решения ЦВКК. В каждой годовой когорте были определены абсолютное число и пропорция больных с результатами: «эффективный курс химиотерапии»; «неэффективный курс

химиотерапии»; «умер от туберкулеза»; «умер от других причин»; «прерванное лечение»; «выбыл»; «диагноз МЛУ-туберкулеза снят».

Для оценки результатов химиотерапии полных годовых когорт больных туберкулезом в проспективное исследование были включены все больные, начавшие лечение в гражданском секторе Архангельской области с 01 января 2007 г. по 31 декабря 2011 г., групп «новый случай» (2623 пациента), «рецидив» (467), «лечение после прерванного курса химиотерапии» (64), «лечение после неэффективного курса химиотерапии» (15).

В 2007-2009 гг. больные с новым случаем туберкулеза с положительным результатом исследования диагностического материала на КУБ в период фазы интенсивной терапии получали 90 доз Н, К, Ъ, Е (продолжительность фазы интенсивной терапии была увеличена в связи с длительными сроками проведения ТЛЧ МБТ). При получении данных о сохраненной лекарственной чувствительности МБТ и/или устойчивости только к Бш, прекращении бактериовыделения и благоприятной клинико-рентгенологической динамике пациенты переводились на фазу поддерживающей терапии, в течение которой принимали 120 доз Н и II. Больные с новым случаем туберкулеза с отрицательным результатом исследования диагностического материала на КУБ на фазе интенсивной терапии получали 60 доз Н, Я, Ъ, Е. При отсутствии бактериовыделения и благоприятной клинико-рентгенологической динамике пациенты переводились на фазу поддерживающей терапии, в течение которой принимали 120 доз Н и Я. Больные с повторными случаями лечения («рецидив», «лечение после перерванного курса химиотерапии», «лечение после неэффективного курса химиотерапии»), независимо от результатов исследования диагностического материала на КУБ, на фазе интенсивной терапии получали 90 доз Н, II, Ъ, Е. В связи с тем, что в группах больных с повторными случаями лечения отмечался высокий уровень МЛУ МБТ в целях предупреждения формирования резистентности к Кт, данный препарат в схему химиотерапии не включался. При получении данных о сохраненной лекарственной чувствительности возбудителя заболевания и/ или устойчивости только к Бш, отсутствии или прекращении бактериовыделения и благоприятной клинико-рентгенологической динамике пациенты переводились на фазу поддерживающей терапии, в течение которой принимали 150 доз Н, Я и Е.

В 2010-2011 гг. больные всех регистрационных групп с сохраненной лекарственной чувствительностью МВТ и/ или с устойчивостью только к Sm, с бактериовыделением, у которых не проведены TJI4 МБТ, и без бактериовыделения на фазе интенсивной терапии получали 60 доз Н, R, Z, Е. При прекращении и отсутствии бактериовыделения и благоприятной клинико-рентгенологической динамике пациенты переводились на фазу поддерживающей терапии, в течение которой принимали 120 доз Н и R.

В 2007-2011 гг. при определении устойчивости МБТ к Н в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами, за исключением R, в любые сроки проводилась коррекция схемы химиотерапии. На фазе интенсивного лечения больные получали 90 доз R, Z, Е, Km/Cm и препарата группы Fq. При отсутствии или прекращении бактериовыделения и благоприятной клинико-рентгенологической динамике пациенты переводились на фазу поддерживающей терапии, в течение которой принимали 180 доз R, Z, Е и препарата из группы Fq.

При сохранении или появлении бактериовыделения и/или отрицательной рентгенологической динамике туберкулезного процесса у всех пациентов фаза интенсивной терапии продлевалась до пяти месяцев с проведением повторных TJI4 МБТ.

В 2007-2011 гг. при определении устойчивости культуры МБТ к R /Н и R с возможной устойчивостью к другим противотуберкулезным препаратам, проводилась перерегистрация больного в группу - «МЛУ-туберкулез» для назначения режима лечения, указанного выше.

На стационарном и амбулаторном этапах лечение всех больных туберкулезом проводилось ежедневно под непосредственным контролем медицинского персонала (каждый противотуберкулезный препарат принимался пациентом только в присутствии медицинского работника).

Предварительная оценка результатов химиотерапии каждой полной годовой когорты, включающей больных МЛУ-туберкулезом, была проведена через 12-15 месяцев, окончательная - через 24 - 27 месяцев после регистрации. Критерии результатов лечения соответствовали критериям, используемым в Российской Федерации. Однако, при выделении в материале, забранном до начала лечения, МБТ с МЛУ, «неэффективный курс химиотерапии» не

регистрировался, пациенты продолжали лечение препаратами резервного ряда (результат их лечения был оценен через 24-27 месяцев). Кроме того, дополнительно был введен термин «отказ от лечения», который не применяется в Российской Федерации, в международной практике используется для определения пропорции больных с «первично прерванным лечением» (Definitions and reporting framework for tuberculosis, 2013).

Для оценки результатов лечения больных туберкулезом, вызванным МБТ с различными спектрами лекарственной устойчивости, проведено проспективное исследование. В когортах 2007 г., 2008 г., 2009 г., 2010 г., 2011 г. были сформированы группы пациентов на основании данных лекарственной чувствительности/ устойчивости к наиболее эффективным препаратам первого ряда (Н, R) и второго (Km/Am/Cm, Ofo) ряда и их сочетанию. Оценка результатов лечения проводилась в каждой группе через 12-15 месяцев, больных с МЛУ и ШЛУ МБТ - через 24-27 месяцев после регистрации.

Для оценки эффективности модифицированного режима химиотерапии повторных случаев лечения туберкулеза выполнено проспективное когортное исследование, в которое были включены больные туберкулезом групп «рецидив», «лечение после прерванного курса химиотерапии», «лечение после неэффективного курса химиотерапии» с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ или с устойчивостью только к Sm, с неустановленной лекарственной чувствительностью МБТ, зарегистрированные в гражданском секторе Архангельской области с 01 января 2007 г. по 31 декабря 2011 г. Пациенты были разделены на две группы: первая группа получала химиотерапию в 2007 -2009 гг. в течение восьми месяцев (181 пациент); вторая - в 2010-2011 гг. в течение шести месяцев (81 пациент).

Для сравнительного анализа эффективности химиотерапии больных МЛУ-туберкулезом с различными спектрами возбудителя заболевания выполнено проспективное когортное исследование, в которое были включены пациенты, зарегистрированные в гражданском секторе с 01 января 2007 г. по 31 декабря 2010 г. Пациенты были разделены на группы: первая - с МЛУ МБТ без дополнительной устойчивости к бактерицидным препаратам второго ряда (477 больных); вторая - с МЛУ МБТ, устойчивостью к Km/Am/Cm и чувствительностью к Обе (99); третья - с МЛУ МБТ, с устойчивостью к Ofx и

чувствительностью к Km/Am/Cm (19); четвертая группа - больные с ИГЛУ МБТ (21); пятая группа - больные с клинически установленным МЛУ-туберкулезом (91).

В анализ случаев неэффективного лечения МЛУ-туберкулеза были включены больные, начавшие лечение противотуберкулезными препаратами второго ряда в гражданском секторе Архангельской области с 01 января 2007 по 31 декабря 2011 г., у которых решением ЦВКК был зарегистрирован «неэффективный курс химиотерапии». Критерием исключения из исследования являлось пребывание больного в учреждениях УФСИН на момент регистрации неэффективного результата лечения (7 больных). Все пациенты (99) были разделены на группы по причине регистрации результата «неэффективный курс химиотерапии МЛУ-туберкулеза»: первая группа - с сохранением бактериовыделения (70 больных); вторая - с возобновлением бактериовыделения (23); третья - с отрицательной клинико-рентгенологической динамикой туберкулезного процесса (1); четвертая - с медицинскими противопоказаниями к дальнейшему приему противотуберкулезных препаратов второго ряда (5). При ретроспективном анализе были изучены демографические характеристики больных, социально-профессиональная принадлежность и медицинские факторы: регистрационная группа, эпизод лечения МЛУ-туберкулеза, локализация и объем туберкулезного поражения, данные ТЛЧ МБТ до начала химиотерапии и изменение в период лечения, медиана длительности химиотерапии.

Статистический анализ был выполнен с использованием лицензированных компьютерных программ SPSS 20.0 for Windows и Epi Info, версия 3.4.1. Для оценки статистически достоверной разницы пропорций в двух и более группах был использован тест %2 (chi-square test), в группах численностью менее 5 - точный тест Фишера. Для проверки статистической достоверности динамических изменений показателей, имеющих линейное увеличение или уменьшение, был использован тест $ для линейной тенденции (chi-square test for linear trend). В когортном исследовании для определения встречаемости явлений в двух независимых группах был рассчитан относительный риск (ОР) и 95% доверительный интервал (ДИ) и величина р. Полученные результаты оценивались как статистически достоверные при значении р<0,05.

В третьей главе представлен «Анализ динамических изменений регистрационных случаев туберкулеза, вызванных микобактериями с различными спектрами лекарственной устойчивости». Исследование показало, что в гражданском секторе Архангельской области с 2007 по 2012 гг. количество больных с новым случаем туберкулеза уменьшилось на 24,7% - с 572 до 431 (рисунок 1), заболеваемость туберкулезом снизилась с 45,7 на 100 000 населения до 36,8 (%2 for trend=6,957, р=0,0083). За этот же период количество рецидивов туберкулеза всех локализаций сократилось на 21,2% - со 104 до 82 (рисунок 1), показатель на 100 000 населения - с 8,1 до 7,0 (%2 for trend=2,816, р=0,0933). Общая заболеваемость туберкулезом, включающая новые случаи и рецидивы («incidence of tuberculosis»), уменьшилась с 53,4 случаев на 100 000 в 2007 г. (676 больных) до 42,1 в 2012 г. (513), (х2 for trend=9,235, р=0,0023).

Одним из основных факторов, оказавших влияние на уменьшение новых случаев заболевания туберкулезом, явилось планомерное проведение мероприятий по выявлению, изоляции и лечению инфекционно опасных больных, что привело к уменьшению распространения туберкулезной инфекции. В Архангельской области в течение десяти лет большая часть больных туберкулезом, опасных в эпидемиологическом отношении, выявлялась в учреждениях первичного звена здравоохранения: в 2011 г. показатель составил 65,2%, в среднем по стране - 18,0% (Отраслевые показатели противотуберкулезной работы в 2010-2011 гг. Анализ и принятие управленческих решений, 2012).

ТОО

600 57~ ifiS 553 562

2007г. 2008г. 2009г. 2010г. 2011г. 2012г.

новый случай ■рецидив

■лечение после прерванного курса XT ■лечение после неэффективного курса XT

Рисунок 1. Регистрация случаев заболевания туберкулезом в гражданском секторе Архангельской области в 2007-2012 гг. (абсолютные значения).

Использование ускоренных методов выявления МБТ и определения лекарственной устойчивости/ чувствительности (автоматизированные системы ВасТ/ALERT и ВАСТЕС MGIT 960, молекулярно-генетические методы) позволили значительно сократить период подтверждения диагноза туберкулеза 'и назначения противотуберкулезных препаратов согласно полученным данным. Благодаря достаточному обеспечению противотуберкулезными препаратами первого и, начиная с 2007 г., второго ряда было организовано лечение всех больных, в том числе с МЛУ МБТ. Причины возникновения рецидивов туберкулеза и более медленное уменьшение требуют дополнительного изучения с применением методов молекулярной эпидемиологии для определения случаев повторного инфицирования МБТ и развития заболевания или реактивации эндогенной инфекции, а также выявления туберкулеза, вызванного различными штаммами МБТ с разной лекарственной устойчивостью.

В течение шести лет наблюдения количество других зарегистрированных случаев повторного лечения оставалось незначительным (рисунок 1): группа пациентов «лечение после прерванного курса химиотерапии» уменьшилась с 24 в 2008 г. до 7 в 2012 г.; крайне ограниченное количество группы «лечение

после неэффективного курса химиотерапию) - от 1 до 5 ежегодно -обусловлено тем, что при получении устойчивости МБТ к R или Н и R, больные были перерегистрированы в группу «МЛУ-туберкулез».

В шести последовательных годовых когортах среди больных с новыми случаями туберкулеза легких была выявлена статистически достоверная тенденция к увеличению пропорции пациентов с культуральным подтверждением диагноза: с 60,1% в 2007 г. до 72,6% в 2011 г. (уменьшение в 2012 г. до 64,6% было обусловлено техническими проблемами в лаборатории), (у2 for trend=7,78, р=0,0052). В группе больных с рецидивами легочного туберкулеза выделение культуры МБТ в материале, забранном до начала лечения, увеличилось с 70,7% в 2007 г. до 84,6% в 2011 г., в 2012 г. составило 63,5%, (х2 for trend=0,899, р=0,3429). Данные показатели значительно превышают средние по стране: в 2011 г. пропорция впервые выявленных больных с положительным результатом культурального исследования составила 45,7% (Отраслевые показатели противотуберкулезной работы в 20102011 гг. Анализ и принятие управленческих решений, 2012).

В исследовании было установлено, что при уменьшении зарегистрированных случаев туберкулеза, пропорции больных с определенными спектрами резистентности возбудителя заболевания к противотуберкулезным препаратам в 2007-2012 гг. не имели статистически значимой тенденции к изменению (таблица 1).

Среди новых случаев туберкулеза легких больные с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ или с устойчивостью только к Sm, в течение шести лет составляли 54,0% - 61,7%, среди рецидивов - 19,6% - 38,1%, в немногочисленных группах «лечение после прерванного курса химиотерапии» и «лечение после неэффективного курса химиотерапии» -26,0% - 68,2% и 25,0% - 66,7% соответственно.

Таблица 1.

Данные мониторинга лекарственной устойчивости МБТ в 2007-2012 гг.

(процент от количества пациентов с полученными результатами тестов лекарственной чувствительности)

Спектры лекарственной чувствительности МБТ Регистрационные группы больных туберкулезом

«Новый случай» «Рецидив» «Лечение после прерванного КХТ» «Лечение после неэффективного КХТ»

Лекарственная чувствительность сохранена / устойчивость к Бт 54,0% - 61,7% (Х2 for trend=0,89 р=0,345) 19,6% - 38,1% (у2 for trend=2,58, р=0,107) 47,1%- 68,2% (%2 for trend= 1,63, р=0,2) 25,0% - 66,7%

Устойчивость к Не- 7,9%-13,1% (%2 for trend=2,12, р=0,144) 4,8% - 9,5% (Х2 for trend= 0,45, р=0,502) 0% - 50,0% (%2 for trend= 3,88, р=0,048) 25,0% - 33,3%

устойчивость к Н Я 19,9% - 29,4% (%2 fortrend= 0,1, р=0,751) 44,4% - 60,7% (х2 for trend=0,001, Ф=0,975) 10,0% - 50,0% (%2 for trend= 0,03, р=0,853) 25,0% - 100%

Устойчивость к НИРя 0,7% - 2,0% (Х2 for trend= 0,25, р=0,611) 1,8% - 7,5% (%2 for trend= 0,77, р=0,377) - -

Устойчивость к Н Я Кт/Ат/Ст 1,6% - 7,2% (Х2 for trend= 3,23, р=0,072) 5,0% - 23,8% (%2 for trend=l,87 р=0,170) 4,5%-30,0% 25,0%-33,0%

Устойчивость к ИВ^я Кт/Ат/Ст 0,3%-1,2% (у2 for trend= 6,09, р=0,013) 1,3%-3,6% - -

Туберкулез, вызванный штаммами МБТ, устойчивыми к Н и другим препаратам, за исключением R, среди новых случаев заболевания варьировал от 7,9% до 13,1%, среди рецидивов - от 4,8% до 9,5%, в группе «лечение после прерванного курса химиотерапии» - от 0% до 50%.

Во всех регистрационных группах в течение 2007 г.- 2012 г. отмечался чрезвычайно высокий уровень МЛУ МБТ, который достигал максимальных из опубликованных показателей в мире или превышал их (ВОЗ, 2010, ВОЗ, 2012). В группе «новый случай» МЛУ-туберкулез составлял 26,0% - 35,3%, «рецидив» - 57,2% - 69,8%, «лечение после прерванного курса химиотерапии» -22,7% - 50,0%, «лечение после неэффективного курса химиотерапии» - 25,0% -100%.

Вместе с тем установлено, что среди впервые выявленных больных ШЛУ МБТ была определена только в 0,3% - 1,2%, в группе «рецидив» единичные случаи ШЛУ МБТ имели место в 2010 г. и в 2011 г., составляя 3,6% и 1,3% соответственно. В группах пациентов «лечение после прерванного курса химиотерапии» и «лечение после неэффективного курса химиотерапии» не было выявлено случаев ШЛУ возбудителя заболевания.

В четвертой главе «Особенности распространенности туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ и результаты лечения больных» показано, что с 2007 г. по 2012 г. в гражданском секторе Архангельской области количество больных активным туберкулезом сократилось с 1 275 до 572 (у2 for trend=19,965, р=0,00001), за этот же период численность пациентов с МЛУ МБТ уменьшилась с 434 до 348 (Х2 for trend=0,243, р=0,6220), с ШЛУ МБТ - с 32 до 22 &2 for trend=0,191, р=0,6623), рисунок 2.

Отмечено, что уменьшение распространенности МЛУ-туберкулеза происходит значительно медленнее, чем уменьшение контингентов больных активным туберкулезом. На основании результатов диссертационного исследования, можно обоснованно предполагать, что быстрые темпы снижения распространенности туберкулеза с 2007 г. по 2012 г. обусловлены уменьшением количества впервые выявленных больных и пациентов с рецидивами заболевания лекарственно чувствительным туберкулезом и

высокой эффективностью их лечения. Увеличение в общем количестве больных активным туберкулезом пропорции пациентов с МЛУ МБТ связано со значительно более длительным сроком лечения и, соответственно, более длительным наблюдением в I и II группах диспансерного учета.

4^4

- 48,8

* 2,2 , —* , " ■ 2.9,1

2007 г. 2008 г. 2009 г. 2010 г. 2011г. 2012 г.

• Активный туберкулез -*-МЛУ-1уберкулез —*"ШЛУ-туберкулез

Рисунок 2. Распространенность активного туберкулеза, том числе туберкулеза, вызванного МБТ с МЛУ и ШЛУ МБТ в 2007 - 2012 гг. в гражданском секторе Архангельской области (на 100 000 населения)

В результате исследования установлено, что среди общего числа больных с МЛУ МБТ пациенты с впервые установленным МЛУ-туберкулезом ежегодно составляли от 42,1% до 49,2% (-/2 for trend=2,196, р=0,1383).

Сохранение на территории области большого резервуара туберкулезной инфекции с МЛУ подтверждается и тем, что в 2007-2012 гг. большую часть больных с впервые зарегистрированным МЛУ-туберкулезом составляли пациенты новым случаем заболевания, их пропорция увеличилась с 59,6% в 2007 г. до 72,3% в 2012 г. (х2 for trend=4,692, р=0,0303). Наиболее вероятной причиной сложившейся ситуации является инфицирование лекарственно устойчивыми штаммами МБТ значительного количества лиц в период до 2007 г., когда значительная часть больных МЛУ-туберкулезом не получала лечения в связи с недостаточным обеспечением противотуберкулезными препаратами второго ряда.

Мероприятия по организации контролируемой химиотерапии на стационарном и амбулаторном этапах лечения всех больных туберкулезом, в том числе лекарственно устойчивыми формами, позволили не допустить увеличения распространения штаммов МБТ, устойчивых к наиболее эффективным препаратам второго ряда: пропорция больных с впервые зарегистрированным ШЛУ-туберкулезом среди общего количества больных с МЛУ МБТ уменьшилась с 6,2% в 2007 г. до 2,0% в 2012 г. (%2 for trend=6,513, р=0,06073).

В исследовании выявлена статистически достоверная тенденция к сокращению пропорции зарегистрированных для лечения пациентов, не получающих химиотерапии препаратами второго ряда: с 25,5% (53/208) в 2007 г. до 7,1% (11/55) в 2011 г. for trend=24,857, р=0,000001).

Среди пациентов, начавших лечение, большую часть составляли больные группы «МЛУ-туберкулез у больного с новым случаем» (от 47,0% до 60,6%) и «МЛУ-туберкулез у больного с рецидивом» (от 21,4% до 26,3%). Значительно меньшая пропорция приходилась на случаи повторного лечения: «рецидив МЛУ-туберкулеза» (от 0,4% до 6,7%), «лечение после прерванного курса химиотерапии МЛУ-туберкулеза» (от 1,2% до 10,4%), «лечение после неэффективного курса химиотерапии МЛУ-туберкулеза» (от 0,5% до 3,6%). В годовых когортах больных, получающих лечение, пропорция ШЛУ-туберкулеза варьировала от 1,0% до 8,6%.

Эффективность лечения полных когорт больных МЛУ-туберкулезом за период с 2007- 2010 гг. увеличилась с 42,2% до 58,7% (у2 for trend=9,291, р=0,0023), при этом среди больных с первым эпизодом химиотерапии МЛУ-туберкулеза - с 46,4% до 64,3% (р<0,05), среди больных с повторными эпизодами химиотерапии варьировала от 21,4% до 32,3% (р>0,05).

Результат «неэффективный курс химиотерапии» в течение четырех лет составлял от 8,0% до 13,3% (х2 for trend=2,302, р=0,1292): у пациентов, впервые получающих лечение МЛУ-туберкулеза, варьировал от 5,1% до 1,6% (р>0,05), у пациентов с повторными случаями лечения МЛУ-туберкулеза - от 17,9% до 30,8% (р>0,05).

Летальность от туберкулеза уменьшилась с 7,8% в 2007 г. до 4,6% в 2010 г. (%2 for trend=2,598, р=0,1070). Среди больных, ранее не получавших

препараты второго ряда, летальность от МЛУ-туберкулеза сократилась с 7,2% до 4,2% (р>0,05). Среди больных, ранее лечившихся препаратами второго ряда, случаи смерти от туберкулеза были зарегистрированы в 2007 г., 2008 г., 2009 г., составляя от 3,2% до 7,7% (р>0,05).

Летальность от других причин варьировала от 4,7% до 8,5% (х2 for trend=0,444, р=0,5050): среди больных с первым эпизодом лечения МЛУ-туберкулеза составляла от 4,4% до 10,1% (р>0,05), с повторными случаями лечения МЛУ-туберкулеза - от 3,8% до 9,7% (р>0,05).

За период с 2007 г. по 2010 г. уровень прерванного лечения уменьшился с 28,9% до 16,8% (х2 for trend=5,581, р=0,0181). В группах больных, впервые получавших химиотерапию МЛУ-туберкулеза, сократился с 27,6% до 13,7% (р>0,05). В группах больных, ранее получавших лечение МЛУ-туберкулеза, прерывание курса химиотерапии составляло от 34,6% до 60,7% и не имело тенденции к уменьшению (р>0,05).

Незначительная часть пациентов - от 1,9% до 3,1% - выбыла за пределы области после начала лечения МЛУ-туберкулеза (у2 for trend=0,051, р=0,8219).

В 2008 г ., 2009 г., 2010 г. диагноз МЛУ-туберкулеза был снят - в 0,5%, 3,3%, 1,5% соответственно. Пациенты с клинически установленным МЛУ-туберкулезом при определении чувствительности МБТ к Н и R, были излечены препаратами первого ряда.

Отмечено, что в 2007-2010 гг. в группе больных ШЛУ-туберкулезом эффективность лечения составляла от 11,1% до 33,3%; безуспешное лечение имело место в 25,0% -100%.

В пятой главе представлен «Когортный анализ результатов лечения, выполненный на основе модифицированной системы мониторинга».

Результаты исследования показали, что эффективный курс химиотерапии новых случаев в полных годовых когортах, включая пациентов с МЛУ МБТ, с 2007 г. по 2010 гг. увеличился с 64,5% до 75,5% (х2 for trend=21,606, р=0,000001). Успешное лечение больных с рецидивами заболевания, включая МЛУ-туберкулез, увеличилось с 52,9% в 2007 г. до 62,3% в 2010 г. (х2 for trend=0,394, р=0,5301). Эффективность лечения больных группы «лечение после прерванного курса химиотерапии», включая МЛУ-туберкулез, возросла с

16,7% в 2007 г. до 50,0% в 2010 г. (%2 for trend=0,001, р=0,9699). Крайне ограниченное количество больных группы «лечение после неэффективного курса химиотерапии» не позволило выполнить статистический анализ, однако отмечено, что в течение всего периода наблюдения излечение составляло 66,7% -100%.

В период с 2007 г. по 2010 г. среди новых случаев туберкулеза результат «неэффективный курс химиотерапии» составлял от 0,8% до 1,7% (у2 for trend=0,412, р=0,5209). В течение четырех лет наблюдения данный результат лечения был установлен у 26 впервые выявленных больных, из них 16 (61,5%) -больные МЛУ-туберкулезом. В группе «рецидив» неэффективное лечение уменьшилось с 4,8% в 2007 г. до 2,4% в 2010 г. (%2 for trend=0,868, р=0,3516). В 2007-2010 гт. среди 13 больных, у которых было зарегистрировано безуспешное лечение рецидива туберкулеза, 11 (84,6%) - пациенты с МЛУ МВТ. В группе «лечение после прерванного курса химиотерапии» неэффективный результат лечения имел место в 2007-2009 гг., его пропорция варьировала от 5,6% до 7,7% (х2 for trend=0,374, р=0,5408). Среди 5 пациентов, у которых был зарегистрирован данный результат лечения, 3 (60,0%) - больные МЛУ-туберкулезом. В группе «лечение после неэффективного курса химиотерапии» безуспешное лечение установлено только у 1 больного МЛУ-туберкулезом в 2008 г.

В течение всего периода исследования во всех группах основными причинами, снижающими показатель эффективности лечения, оставались летальность от туберкулеза и прерывание пациентами курса химиотерапии.

Среди больных с новыми случаями заболевания туберкулезом летальность от инфекции уменьшилась с 12,1% в 2007 г. до 5,5% в 2010 г. (у2 for trend=ll,52, р=0,0006). В группе «рецидив» летальные исходы от туберкулеза сохранялись на высоком уровне, варьировали от 7,4% до 22,0% (%2 for trend=0,039, р=0,8433). В группе «лечение после прерванного курса химиотерапии» случаи смерти от туберкулеза были зарегистрированы в 20072009 гг. и составляли от 4,2% до 22,2% (%2 for trend=l,623, р-0,2026). Дополнительный анализ показал, что высокая летальность во всех регистрационных группах была обусловлена несвоевременным обращением пациентов за медицинской помощью. Ежегодно среди всех случаев смерти в

67,4% - 81,5% летальные исходы были зарегистрированы в течение первых 14 дней после выявления.

Проведение целенаправленных мероприятий, направленных на повышение приверженности пациентов к соблюдению режима химиотерапии, позволило уменьшить случаи прерванного лечения среди впервые выявленных больных с 11,2% в 2007 г. до 5,8% в 2010 г. (х2 for trend=10,062, р=0,0051). В группе «рецидив» уровень прерывания больными курса химиотерапии был выше и составлял от 22,2% до 9,4% <у2 for trend=0,893, р=0,3445). Наиболее высокий уровень повторного прерывания лечения был зарегистрирован в группе «лечение после прерванного курса химиотерапии» в 2007-2009 гг. - от 38,9% до 25,0% (в 2010 г. у больных данной группы случаев прерывания лечения не было). В течение 2007-2011 г. было зарегистрировано 15 случаев отказа от лечения больных МЛУ-туберкулезом. В полных годовых когортах, включающих больных всех регистрационных групп, их пропорция составляла от 0,3% до 0,8% зарегистрированных случаев.

В шестой главе приведены «Результаты лечения больных туберкулезом с различными спектрами лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза».

Эффективность лечения в группе больных с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ или с устойчивостью только к Sm увеличилась с 66,7% в 2007 г. до 86,1% в 2011 г. (yl for trend=30,5, р=0,000003); с устойчивостью МБТ к Н - с 46,8% до 76,6% (у2 for trend=14,93, р=0,0048); с бактериовыделением без данных ТЛЧ - с 45,5% до 77,8% (*2 for trend=8,06, р=0,0894); без бактериовыделения - с 78,8% до 88,1% (%2 for trend=8,49, р=0,0753) соответственно. В группе больных МЛУ-туберкулезом, в которую также были включены больные с МЛУ МБТ, определенной в период химиотерапии, и с клинически установленным диагнозом, эффективность лечения увеличилась с 42,1% в 2007 г. до 57,3% в 2010 г. (у2 for trend=9,44, р=0,0240).

Неэффективный курс химиотерапии в группе больных с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ или с устойчивостью только к Sm имел место в когортах 2008 г. - 2011 г. и составлял от 0,5% до 1,6%. В группе без

бактериовыделения неэффективный результат лечения был зарегистрирован только в 2011 г. - 0,7%; в группе с устойчивостью МБТ к Н в 2007 г. - 2,1%, в 2008 г. - 6,8%, в 2011 г. - 2,1%. Ни в одной из групп не получено статистически значимой тенденции к изменению. В группе больных МЛУ-туберкулезом данный результат лечения в период 2007- 2010 гг. варьировал от 3,1% до 5,3%. Отмечено, что среди пациентов с ШЛУ МБТ неэффективный курс химиотерапии составил в 2007 г. 50,0%, в 2008 г. - 80,0%, 2010 г. -25,0%.

Летальность от туберкулеза в группе больных с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ или с устойчивостью только к Sm сократилась с 9,7% в 2007 г. до 6,2% в 2011 г. (*2 for trend=2,53, р=0,6385). В течение всего периода наблюдения наиболее высокий уровень летальности от туберкулеза был зарегистрирован в группе бактериовыделителей без данных ТЛЧ МБТ - от 24,1% до 34,9% ДО for trend=l,55, р=0,6709), у большинства из которых материал для проведения ТЛЧ не был забран в связи с крайне тяжелым состоянием, летальный исход наступил в течение первых дней после установления диагноза. В группе больных с устойчивостью МБТ к Н и сохраненной чувствительностью к R в течение 2007 - 2011 гг. летальность составляла от 4,4% до 12,8% (х2 for trend=2,29, р=0,6817). Статистически значимое уменьшение летальных исходов от туберкулеза имело место в группе больных с МЛУ МБТ - с 21,1% до 10,8% ДО for trend=10,84, р=0,0126) и в группе без бактериовыделения - от 7,2% до 1,0% (х2 for trend=13,19 р=0,0103). В ходе исследования отмечено, что после внедрения молекулярно-генетических методов лабораторной диагностики туберкулеза, значительно уменьшился процент больных, у которых данные резистентности МБТ к Н / Н и R были получены после смерти пациентов: с 33,7% (29/86) в 2007 г. до 9,5% (4/42) в 2010 г. (р<0,05).

Прерывание курса химиотерапии в группе больных с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ или устойчивостью только к Sm с 2007 г. по 2011 г. сократилось с 16,4% до 3,3% (у2 for trend=37,62, р=0,0000001); в группе без бактериовыделения - с 4,2% до 0,7% (%2 for trend=4,37, р=0,3587); в группе с устойчивостью МБТ к Н при сохраненной чувствительностью к R - с 10,6% до 4,3% (х2 for trend=6,82, р=0,1456), соответственно. В группе больных с бактериовыделением без определения ТЛЧ случаи прерванного лечения,

напротив увеличились с 4,5% до 6,9% ("/2 for trend=0,26, р=0,9675), однако абсолютное количество пациентов, прервавших курс химиотерапии, в течение 2007-2010 гг. оставалось одинаковым (2). В группе больных МЛУ-туберкулезом с 2007 по 2010 гг. уровень прерванного лечения составлял от 23,6% до 13,0% (у2 for trend=7,23, р=0,0649). Только среди больных МЛУ-туберкулезом в течение пяти лет регистрировались единичные случаи отказа от противотуберкулезной терапии - от 0,3% до 0,8% в полных когортах.

Отдельно выполненный анализ данных об изменении лекарственной резистентности возбудителя туберкулеза в период химиотерапии, показал, что в полных когортах больных изменение устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам уменьшилось с 4,9% в 2007 г. до 1,4% в 2011 г. (х2 for trend=13,982, р=0,0001). В 2007 г. в группе больных с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ или с устойчивостью только к Sm более, чем через месяц от начала лечения, МЛУ была определена в 4,1% случаев, в 2008 г. - 5,6%, в 2009 г. - 5,3%, в 2010 г. - 1,6%, в 2011 г. -

I,4% (у2 for trend=8,93, р=0,0629). В группе пациентов с бактериовыделением без данных ТЛЧ более, чем через месяц лечения МЛУ МБТ была выявлена в 2007 г. в 15,9% случаев, в 2008 г. - в 11,6%, в 2010 г. - в 3,4%, в 2011 г. - в

II,1% Ц2 for trend=2,74, р=0,4332). У больных без выделения МБТ до начала курса химиотерапии в период лечения также были зарегистрированы случаи МЛУ-туберкулеза: в 2007 г. - в 2,5%, в 2009 г. - в 1,0% , в 2010 г. - в 1,5% (%2 for trend=l,45, р=0,4831). В группе больных туберкулезом, у которых до начала лечения была определена устойчивость МБТ к Н, выявление МЛУ МБТ более, чем через месяц от начала химиотерапии, уменьшилось с 19,1% в 2007 г. до 2,1% в 2011 г. {у2 for trend= 13,56, р=0,0088). При этом выявлено, что в данной группе пропорция формирования МЛУ-туберкулеза была достоверно выше, чем в группе больных с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ или устойчивостью только к Sm в 2007 г. (ОР: 0,21,95% ДИ: 0,09-0,53) и в 2008 г. (ОР: 0,36, 95% ДИ: 0,16-0,80). В 2007 г. и 2008 г. коррекция схемы химиотерапии проводилась через несколько недель - после получения ТЛЧ МБТ, выполненных фенотипическими методами. После внедрения в практику ускоренных методов проведения ТЛЧ МБТ своевременное проведение коррекции схемы лечения (включение двух бактерицидных препаратов второго

ряда при устойчивости МБТ к Н) позволило предотвратить амплификацию резистентности МБТ к R. В течение пяти лет формирование ШЛУ МБТ в период противотуберкулезной терапии препаратами второго ряда имело место в единичных случаях: в 2007 г.- 3, в 2008 г. - 3, в 2010 г. - 5, в 2011 г. - 2.

Отмечено, что после внедрения в практику проведения TJI4 МБТ в автоматизированной системе ВАСТЕС MGIT 960 и молекулярно-генетическими методами случаи изменения спектра лекарственной резистентности МБТ в период химиотерапии стали регистрироваться значительно реже. Однако, в настоящее время без использования методов молекулярной эпидемиологии невозможно подтвердить наличие у одного пациента штаммов возбудителя заболевания с различными спектрами лекарственной устойчивости/чувствительности. Также причиной изменения спектра лекарственной устойчивости МБТ, включая выделение ШЛУ в период лечения препаратами первого ряда, может являться повторное инфицирование другими штаммами МБТ в период лечения.

Сравнительный анализ результатов химиотерапии больных с повторными случаями лечения с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ или с устойчивостью только к Sm, получавших химиотерапию противотуберкулезными препаратами первого ряда в течение восьми месяцев в 2007-2009 гг. и шести месяцев в 2010-2011 гг., показал, что при сокращении длительности курса терапии эффективность не уменьшилась, напротив, данный показатель в первой группе был ниже, чем во второй - 51,1% (46/90) и 83,2% (35/42) соответственно (ОР: 0,61, 95%, ДИ: 0,48-0,78). Пропорция больных, у которых был зарегистрирован неэффективный результат, в первой группе составила 2,2%, во второй - 2,4%, (ОР: 0,93, 95% ДИ: 0,09-10,01). МЛУ МБТ в период химиотерапии в первой группе была выявлена в 14,4% случаев, во второй - в 7,1% (ОР: 2,02,95% ДИ: 0,61-6,72).

Результаты химиотерапии случаев повторного лечения туберкулеза без выделения МБТ показали, что эффективность лечения в первой группе составила 65,7% (44/67), во второй - 66,7% (21/31), (ОР: 0,97, 95% ДИ: 0,721,31). Определение МЛУ МБТ в период лечения в первой группе имело место в

6,0% случаев, во второй - в 6,5%, достоверной разницы пропорций в двух группах не выявлено (ОР: 0,93,95% ДИ: 0,18-4,79).

Эффективность химиотерапии пациентов с повторными случаями лечения с бактериовыделением без данных ТЛЧ МБТ в 2007-2009 гг. составила 50,0% (12/24), в 2010-2011 гг.- 25,0% (2/8), (ОР: 2,0, 95% ДИ: 0,56-7,09). Также не выявлено разницы пропорций в определении МЛУ МБТ более чем через месяц от начала химиотерапии (ОР: 0,5,95% ДИ: 0,1-2,48).

Среди больных МЛУ-туберкулезом, впервые установленным в 2007 г. - 2010 г., выполнен анализ эффективности химиотерапии при различных спектрах лекарственной устойчивости возбудителя заболевания (таблица 2).

В группе больных МЛУ-туберкулезом с сохраненной чувствительностью к бактерицидным противотуберкулезным препаратам второго ряда, и имеющим наибольшую вероятность успешного лечения, эффективный курс химиотерапии был зарегистрирован только в 49,9% случаев. Неэффективный результат лечения

имел место у 4,0% больных, кроме того, в 0,8% случаев в период химиотерапии были выделены МБТ с ШЛУ.

Во второй группе больных с дополнительной устойчивостью МБТ к инъекционным препаратам второго ряда и чувствительностью к препаратам группы Бд пропорция больных с эффективным результатом лечения составила 38,4%. Убедительной статистически значимой разницы по сравнению с первой группой не получено: (ОР: 1,3, 95% ДИ:1,0-1,69).

Таблица 2.

Результаты лечения больных МЛУ-туберкулезом в гражданском секторе Архангельской области в 2007 -2010 гг. (абсолютные значение и проценты)

Группы больных Продол Эффект Неэффе Умер от Умер от Прерван Выбыл Отказ от ШЛУ

в соответствии с жает ивный ктивный туберку других ный лечения МБТ

ТЛЧМБТ лечение КХТ КХТ леза причин КХТ

R/HR 49,9% 4,0% 15,1% 8,0% 19,7% 1,7% 0,8% 0,8%

(238/477 (9/477) (72/477) (38/477) (94/477) (8/477) (4/477) (4/477)

HR 38,4% 3,0% 22,2% 6,1% 19,2% 4,0% 2,0% 5,0%

Km/ Am/ Cm (38/99) (3/99) (22/99) (6/99) (19/99) (4/99) (2/9) (5/9)

HRFq 42,1% (8/19) 10,5% (2/19) 36,8% (7/19) 10,5% (2/19)

HR 4,8% 23,8% 38,1% 9,5% 14,3% 9,5%

Km/ Am/ Cm/ Fq (1/21) (5/21) (8/21) (2/21) (3/21) (2/21)

Клинические 67,0% 1,1% 1,1% 5,5% 15,4% 4,4% 5,5%

случаи МЛУ- (61/91) (1/91) (1/91) (5/91) (14/91) (4/91) (5/91)

туберкулеза

Неэффективное лечение было зарегистрировано в 3,0%, статистически значимой разницы с первой группой не выявлено (ОР: 1,31, 95%, ДИ: 0,4- 4,36). Определение ШЛУ МБТ было зарегистрировано в 5,0% случаев, что значительно превысило показатели первой группы (ОР: 0,17, 95% ДИ: 0,050,61).

В третьей группе больных МЛУ-туберкулезом с устойчивостью к препаратам группы Fq и сохраненной чувствительностью к Кт/ Ат/ Ст эффективность лечения составила 42,1%, статистически значимой разницы с первой группой больных не выявлено (ОР: 1,19, 95% ДИ: 0,69-2,02). Пропорция больных, у которых в периодг лечения была определена ШЛУ МБТ, была достоверно выше, чем в первой группе - 10,5% и 0,8%, (ОР: 0,08, 95% ДИ: 0,020,41).

В группе больных ШЛУ-туберкулезом эффективный курс химиотерапии составил 23,8%, что достоверно меньше показателей первой группы (ОР: 2,59, 95% ДИ: 1,17-5,73). Неэффективный результат лечения превысил значения первой группы - 38,1% и 4,0% (ОР: 0,1, 95% ДИ: 0,05-0,21).

Эффективное лечение больных с клинически установленным МЛУ-туберкулезом составило 67,0%, и было выше, чем в первой группе (ОР: 0,74, 95% ДИ:0,63-0,88). Неэффективный курс химиотерапии был зарегистрирован в 1,1%, статистически достоверной разницы по сравнению с первой группой больных не выявлено (ОР: 3,62, 95% ДИ: 0,49-26,74).

В седьмой главе показаны результаты «Анализа случаев неэффективного лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью микобакгерий». Среди 99 больных, у которых был зарегистрирован результат «неэффективный курс химиотерапии МЛУ-туберкулеза», 77,8% являлись мужчинами, медиана возраста составила 40,0 лет (23-81). Большинство больных имело низкий социальный статус: 50,5% были инвалидами в связи с туберкулезом, 33,3% - неработающими лицами трудоспособного возраста; 48,5% ранее находилась в учреждениях УФСИН; злоупотреблением алкоголем выявлено у 81,8%. В 40,4% случаев больные повторно получали лечение МЛУ-туберкулеза. У подавляющего большинства пациентов имел место обширный туберкулезный процесс: двустороннее

поражение (89,9%) с вовлечением двух и более долей (62,6%), в 4,0% случаев -тотальное поражение; наиболее частой клинической формой являлся инфильтративный туберкулез - 56,5%. Интеркуррентные заболевания, которые могли оказать влияние на течение туберкулеза и/ или переносимость противотуберкулезных препаратов, были выявлены до начала лечения у 22,2% пациентов, из них наиболее часто встречались заболевания печени (вирусные гепатиты В и С, цирроз печени) - в 11,1%. До начала курса химиотерапии у 88,8% пациентов в мазке мокроты были выделены КУБ, в 98,9% - МБТ обнаружены культуральным методом. Устойчивость МБТ только к Я имела место в 1,0% случаев, к Н и Я - в 30,3%, к Н, Я и инъекционным препаратам второго ряда - в 35,4%, к Н, Я и 0& - в 10,1%, ШЛУ МБТ - в 20,2%. Все больные в период химиотерапии в течение длительного времени находились на лечении в туберкулезном стационаре.

Первая группа больных, у которых «неэффективный курс химиотерапии МЛУ-туберкулеза» был зарегистрирован в связи с сохранением бактериовыделения, составила 70,7% всех случаев (70/99). Длительность курса лечения варьировала от 126 до 640 дней, медиана составила 335 дней (11,2 месяца). В период лечения спектр лекарственной устойчивости МБТ увеличился у 60,0% пациентов (42/70) (таблица 3). При нарастании лекарственной резистентности в 81,0% (34/42) была определена ШЛУ МБТ.

Таблица 3.

Изменение лекарственной устойчивости МБТ в период лечения в группе

больных с сохранением бактериовыделения

ЛУ МБТ до начала лечения Дополнительная ЛУ МБТ в период лечения Медиана дней ХТ до изменения результатов ТЛЧМБТ

НЯ-14 Сш-1 309

КтСт-3 263 (120-384)

КтОбс-7 186(31-578)

НЯКш-20 Ст-2 309 (283-337)

ОГх-13 323 (148-640)

Ст 0&- 2 411 (374-448)

Н Я Сш- 1 (Ж-! 155

Н R Km Cm -7 Обе-5 363 (244 - 436)

HROfc-7 Km Am Cm-6 190(33-376)

Лекарственная чувствительность сохранена - 2 Н R Ofx -2 193 (86-300)

Вторая группа больных, у которых неэффективное лечение МЛУ-туберкулеза было зарегистрировано в связи возобновлением выделения МБТ, составила 23,2% (23/99). Медиана курса химиотерапии - 638 дней (358 - 1053), или 21,3 месяца. Увеличение спектра лекарственной устойчивости МБТ имело место в 52,2% (12/23), при этом в половине случаев в (50,0%, 6/12) выявлена ШЛУ МБТ (таблица 4).

Таблица 4.

Изменение лекарственной устойчивости МБТ в период лечения в группе

больных с возобновлением бактериовыделения

ЛУ МБТ до начала Дополнительная ЛУ МБТ Медиана дней ХТ до

лечения в период лечения изменения результатов

ТЛЧМБТ

HR-ll Km / Cm- 3 292(214-347)

Km Cm -1 110

Km/Cm Ofx - 2 747 (628-867)

Ofx -1 184

1^Кт-5 Ofx -1 32

Н R Ст- 1 Km Am - 1 92

1^КтСт-1 Ofx-1 362

Н R Ofx - 3 Cm-2 351 (210-485)

Результат «неэффективный курс химиотерапии МЛУ-туберкулеза» на основании клинико-рентгенологической динамики был установлен в 1,0% (1/99). Через 187 дней лечения (6,2 месяца), зарегистрирован клинический случай ШЛУ-туберкулеза.

Четвертая группа больных, лечение которых было прекращено в связи с медицинскими противопоказаниями к дальнейшему приему препаратов второго

ряда, составила 5,1% (5/99). У двух больных имела место не купируемая, угрожающая жизни нефротоксическая реакция, в одном случае пациент принимал противотуберкулезные препараты в течение 26 дней, во втором - 66 дней. У двух больных гепатотоксическая реакция была выявлена на фазе продолжения лечения, длительность химиотерапии составила 479 и 513 дней соответственно. В одном случае лечение было прекращено в связи с невозможностью к дальнейшему противотуберкулезному лечению у больного с прогрессирующим органическим заболеванием головного мозга, длительность лечения составила 244 дня.

Всего в когортах 2007- 2010 гг. увеличение спектра лекарственной резистентности МБТ у больных с сохранением и возобновлением бактериовыделения было установлено в 58,1% случаев (54/93).

Значительную пропорцию больных с неэффективным результатом химиотерапии МЛУ-туберкулеза - 64,5% (60/93) - составляли больные с ШЛУ МБТ: в 20 случаях ШЛУ-туберкулез имел место до начала химиотерапии, в 40-был установлен в период лечения. При этом в связи с финансовыми ограничениями только 4 пациентам в схему химиотерапии были включены линезодид и/или тиенам. Выявление дополнительной лекарственной устойчивости МБТ менее чем через два месяца после начала химиотерапии в 8,6% с большой долей вероятности обусловлено наличием различных штаммов возбудителя туберкулеза, которые не были определены до начала лечения. Учитывая, что все пациенты находились на лечении в туберкулезном стационаре, невозможно исключить дополнительное инфицирование штаммами МБТ с другой лекарственной резистентностью. В исследовании не было установлено взаимосвязи между увеличением спектра лекарственной устойчивости МБТ и пропусками в приеме препаратов, однако, ограниченный размер выборки не позволяет быть уверенными в достоверности полученных результатах.

выводы

1.Установлено, что в гражданском секторе Архангельской области при уменьшении общей заболеваемости туберкулезом в период с 2007 г. по 2012 г. с 53,4 случаев на 100 000 населения до 41,2, пропорция случаев заболевания, вызванных МВТ с МЛУ, не имела статистически достоверной тенденции к снижению. Уровень МЛУ МБТ среди впервые выявленных больных в течение шести лет составлял 26,0% - 35,3% (yl for trend=0,00001, р=0,9906), среди пациентов с рецидивами заболевания - 58,2% - 73,2% (%2 for trend=l,383, р=0,2395), что явилось основной причиной сохранения значительного контингента больных с МЛУ-туберкулезом.

2,Отсутствие стратегии лечения туберкулеза, вызванного МБТ, устойчивыми одновременно к рифампицину, изониазиду, канамицину/ амикацину/ капреомицину и офлоксацину, не позволяет сократить распространенность данной формы заболевания, несмотря на то, что пропорция больных с ШЛУ МБТ до начала лечения среди новых случаев составляла 0,3% - 1,2%, среди рецидивов - 1,3% - 3,6%.

3. Доказано, что стандартный шестимесячный режим лечения препаратами первого ряда позволяет достигнуть высоких показателей эффективности химиотерапии у больных с новыми и повторными случаями лечения туберкулеза, вызванного МБТ с сохраненной лекарственной чувствительностью или с устойчивостью только к стрептомицину (86,1%) и без выделения МБТ (88,1%).

4.Применение стандартного режима лечения препаратами первого ряда у больных туберкулезом, вызванным МБТ, устойчивыми к изониазиду, в том числе в сочетании с устойчивостью к другим препаратам, за исключением рифампицина, увеличивает риск формирования МЛУ-туберкулеза.

5.0пределено, что результаты лечения стандартным режимом, рекомендованным ВОЗ, не имеют статистически достоверной разницы при устойчивости МБТ только к рифампицину/рифампицину и изониазиду (49,9%), а также в сочетании с резистентностью к канамицину/ амикацину/ капреомицину (38,4%) или к офлоксацину (42,1%). Однако резистентность МБТ к препаратам группы фторхинолонов или инъекционным препаратам второго ряда до начала лечения увеличивает риск формирования ШЛУ.

6.Высокий уровень летальности от инфекции, обусловленный несвоевременным обращением пациентов за медицинской помощью, в 2007 г,-2011 г. являлся основной причиной, снижающей показатели эффективности химиотерапии туберкулеза, вызванного МБТ с сохраненной лекарственной чувствительностью или с устойчивостью только к стрептомицину (от 9,7% до 4,4%), с устойчивостью к изониазиду, в том числе в сочетании с устойчивостью другим препаратам, за исключением рифампицина (от 12,8% до 4,4%), с бактериовыделением без данных тестов лекарственной чувствительности МБТ (от 34,9% до 25,0%).

7. Прерывание пациентами курса химиотерапии препаратами второго ряда, которое составляло от 28,9% до 16,8%, явилось основным фактором низких показателей успешного лечения МЛУ-туберкулеза в 2007 г. - 2010 г. Выявлено, что максимальные показатели прерванной химиотерапии МЛУ-туберкулеза имели место в группе больных с повторными эпизодами лечения препаратами второго ряда (от 34,6% до 60,7%).

8.Определено, что наибольший риск неэффективного лечения МЛУ-туберкулеза имеют больные с ШЛУ МБТ (от 25,0% до 100,0%) и пациенты с повторными эпизодами химиотерапии препаратами второго ряда (от 17,9% до 30,8%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В территориях с высоким уровнем распространенности лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза целесообразно включение дополнительных компонентов в систему мониторинга:

- проведение мониторинга лекарственной чувствительности МБТ к изониазиду, рифампицину, канамицину, амикацину, капреомицину и офлоксацину среди больных всех регистрационных групп;

- создание единой системы регистрации случаев заболевания МЛУ/ШЛУ-туберкулеза и оценки результатов химиотерапии;

- проведение когортного анализа эффективности химиотерапии во всех регистрационных группах, включая пациентов с МЛУ/ШЛУ МБТ, а также в группах больных, сформированных с учетом данных тестов лекарственной

чувствительности МБТ для выявления основных причин, влияющих на показатели результативности лечения.

2.Планирование приоритетных противотуберкулезных мероприятий необходимо осуществлять с учетом данных системы мониторинга, позволяющей объективно оценить масштаб проблемы и выявить основные факторы, препятствующих сокращению распространенности лекарственно устойчивых форм заболевания туберкулезом.

3.Определение до начала лечения устойчивости МБТ к изониазиду, рифампицину, при выявлении резистентности - проведение тестов лекарственной чувствительности возбудителя туберкулеза к офлоксацину, канамицину, амикацину и капреомицину у больных всех регистрационных групп при помощи молекулярно-генетических тестов и на жидких питательных средах.

4.Применение стандартных режимов химиотерапии учетом бактериологического статуса пациентов и результатов тестов лекарственной чувствительности возбудителя заболевания.

5.0беспечение противотуберкулезными препаратами всех больных туберкулезом с МЛУ и ШЛУ МБТ.

б.Осуществление психологической и социальной поддержки больных туберкулезом в период химиотерапии для уменьшения случаев прерывания лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Работы, опубликованные в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации

1.Андреева, O.A. Отдаленные результаты лечения больных лекарственно чувствительным туберкулезом, завершивших курс химиотерапии и прервавших лечение / O.A. Андреева, Е.И. Никишова, А.О. Марьяндышев // Экология человека. - 2010. - № 8. - С. 14-18.

2.Власова, H.A. Результаты лечения 100 больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью, получивших лекарственные препараты по одобрению комитета «Зеленый свет» Всемирной организации здравоохранения / H.A. Власова, Е.И. Никишова, О.М. Миронюк, А.О.Марьяндышев // Туберкулез и болезни легких. - 2010. - № 9. - С. 44-49.

3.Елисеев, П.И. Результаты применения методов GenoType MTBDRplus и ВАСТЕС MGIT для определения лекарственной чувствительности возбудителя туберкулеза / П.И. Елисеев, Г.П. Горина, Е.И. Никишова, А.О. Марьяндышев // Туберкулез и болезни легких. - 2012. - № 6.- С. 31-35.

4.Сапожникова, П. А. Диагностика и лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя туберкулеза у детей и подростков в Архангельской области / П.А. Сапожникова, Е.И. Никишова, Д.В. Перхин, А.О. Марьяндышев // Туберкулез и болезни легких. - 2012. - № 8. - С. 44-49.

5.Баланцев, Г.А. Автоматизированная система мониторинга туберкулеза в Архангельской области / Г.А. Баланцев, Е.И. Никишова, Д.В. Перхин, А.О. Марьяндышев, Е. Хелдал // Экология человека. - 2012. - № 2. - С. 55-58.

6.Баланцев, Г.А. Внедрение автоматизированной системы мониторинга туберкулеза в областном противотуберкулезном диспансере Архангельской области / Г.А. Баланцев, Е.И. Никишова, Д.В. Перхин, А.О. Марьяндышев // Врач и информационные технологии.-2012. -№ 1.-С. 31-38.

7.Баланцев, Г.А Оценка эффективности медицинской информационной системы с точки зрения пользователя / Г.А. Баланцев, Е.И. Никишова, Д.В. Перхин, А.О. Марьяндышев // Врач и информационные технологии. - 2012. -№4.-С. 22-27

8.Никишова, Е.И. Мониторинг туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в Архангельской области / Е.И. Никишова, А.О. Марьяндышев // Туберкулез и болезни легких. - 2012. - № 12. - С. 3-8.

9.Елисеев, П.И. Результаты применения метода GenoType MTBDRsl для определения лекарственной чувствительности возбудителя туберкулеза к этамбутолу, офлоксацину, канамицину и капреомицину в Архангельской области / П.И. Елисеев, И.В. Тарасова, Е.И. Никишова, А.О. Марьяндышев // Туберкулез и болезни легких. - 2013. - № 1. - С. 32-37.

Ю.Баланцев, Г. А. Оптимизация производственных процессов противотуберкулезного диспансера при внедрении автоматизированной системы мониторинга туберкулеза // Г.А. Баланцев, Е.И. Никишова, Д.В. Перхин, А.О. Марьяндышев // Туберкулез и болезни легких. - 2013. - № 1. - С. 46-53.

11. Гайда, А.И. Регистрация и лечение больных туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза в гражданскрм секторе Архангельской области / А.И. Гайда, Е.И. Никишова, А.О.Марьяндышев // Туберкулез и болезни легких. - 2013. - № 12. - С.55-58.

Работы, опубликованные в зарубежных журналах

12.Eliseev, P. I. Epidemiological analyses of tuberculosis in Archangelsk, Russia and implementation of a rapid assay for detection of resistance in this high burden setting / P.I. Eliseev, A.O. Maryandyshev, E.I. Nikishova, I.V. Tarasova, G.P. Gorina, E. Chryssanthou, M. Ridell, L.-O. Larsson // International Journal of Mycobacteriology. - 2013 - N 2. - P. 103-108.

Работы, опубликованные в других изданиях

1.3.Nikishova, Е. Case finding and treatment of MDR-TB in a setting with high prevalence / E. Nikishova, A. Mariandyshev, D. Perkhin, N. Nizovtseva, S. Popova, T. Hasler, E. Heldal // Int. J. Tuberc. Lung Dis. Abstract Book 39th World Conference of Lung Health of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. - 2008. - Vol. 12, N 11. - S.41.

Н.Никишова, Е.И. Мониторинг туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в Архангельской области / Е.И. Никишова, Д.В. Перхин, А.О. Марьяндышев // Материалы научно-практической конференция с

международным участием, посвященной III международному полярному году. - Архангельск, 2009. - С. 15-17.

15.Никишова, Е.И. Организация лечения больных МЛУ-туберкулезом в Архангельской области / Е.И. Никишова, Д.В. Перхин, А.О. Марьяндышев // Материалы VIII Северо-Балтийского Конгресса по инфекционным заболеваниям. - СПб., 2009. - С. 32-33.

16.Никишова, Е.И. Эпидемический мониторинг эффективности противотуберкулезной программы Архангельской области / Е.И. Никишова, Д.В. Перхин, А.О. Марьяндышев // Материалы итоговой научной сессии СГМУ Северного научного центра Северо-западного отделения РАМН «Охрана здоровья населения Европейского Севера: стратегия защиты национальной безопасности». - Архангельск, 2009. - С. 16-17.

17.Nikishova, Е. Prevalence of multidrug-resistant tuberculosis in the Arkhangelsk Region, Russia / E. Nikishova, D. Perkhin, A. Mariandyshev, O. Andreeva, T. Hasler, E. Heldal // Int. J. Tuberc. Lung Dis. Abstract Book 41th World Conference of Lung Health of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. - 2010. - Vol. 14, N 11. - PC-100638-14.

18.Никишова, Е.И. Результаты лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких в Архангельской области / Е.И. Никишова, А.О. Марьяндышев // Материалы всероссийской науч.-практической конференции с междунар. участием «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». - СПб., 2010. - С.123-125.

19.Баланцев, Г.А. Внедрение автоматизированной системы мониторинга туберкулеза INIT- ТБ в ГУЗ «ОКПТД» Архангельской области / Г.А. Баланцев, Д.В. Перхин, Е.И. Никишова, А.О. Марьяндышев // Материалы всероссийской науч.-практической конференции с междунар. участием «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». - СПб., 2010. - С. 24-25.

20.Баланцев, Г.А. Распределенная информационная система мониторинга туберкулеза в Архангельской области / Г.А. Баланцев, Д.В. Перхин, Е.И. Никишова, А.О. Марьяндышев // Материалы научно-практической конференции «Инновационные технологии в организации фтизиатрической и пульмонологической помощи населению». - СПб., 2011. - С 17-19.

21.Баланцев, Г.А. Технология количественно-качественной оценки новых методов лабораторной диагностики туберкулеза / Г.А. Баланцев, П.И. Елисеев, Е.И. Никишова, E.H. Богданова, А.О. Марьяндышев // Материалы I Конгресса Ассоциации «Национальная ассоциация фтизиатров». - СПб., 2012. - С. 218219.

22.Миронюк, О.М. Регистрация и результаты лечения рецидивов заболевания туберкулезом в Архангельской области / О.М. Миронюк, Е.И. Никишова, И.В. Тарасова, Е.В. Антушева, А.О. Марьяндышев // Материалы I Конгресса Ассоциации «Национальная ассоциация фтизиатров». - СПб., 2012. -С. 216-217.

23.Никишова, Е.И. Результаты лечения больных туберкулезом легких в Архангельской области в соответствии с тестами лекарственной чувствительности МБТ. Материалы I Конгресса Ассоциации «Национальная ассоциация фтизиатров» / Е.И. Никишова, П.И. Елисеев, Д.В. Перхин, Г.А. Баланцев, А.О. Марьяндышев // Материалы I Конгресса Ассоциации «Национальная ассоциация фтизиатров». - СПб., 2012. - С. 120-121.

24.Власова, H.A. Нозокомиальная инфекция в стационарном отделении для больных с множественной лекарственной устойчивостью в Архангельском клиническом противотуберкулезном диспансере / H.A. Власова, Е.И. Никишова, Д.В. Перхин, В.Н. Степанншна, А.О. Марьяндышев // Материалы I Конгресса Ассоциации «Национальная ассоциация фтизиатров». - СПб., 2012. -С. 140-141.

25 .Елисеев, П.И. Влияние метода MTBDRplus на сроки начала лечения больных с МЛУ-туберкулезом и экономическую эффективность системы здравоохранения в Архангельской области / П.И. Елисеев, Г.А. Баланцев, Е.И. Никишова, П. Филипс, Р. Джейкомб, Е. Господаревская, А.О. Марьяндышев // Материалы I Конгресса Ассоциации «Национальная ассоциация фтизиатров». -СПб., 2012. - С. 181-182.

26.Богданова, E.H. Проблема определения социально-экономического статуса больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью / E.H. Богданова, Д.В. Перхин, Г.А. Баланцев, Е.И. Никишова, А.О. Марьяндышев // Материалы I Конгресса Ассоциации «Национальная ассоциация фтизиатров». - СПб., 2012.-С. 194-195.

27.Гайда, А.И. Регистрация и лечение больных туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью в гражданском секторе Архангельской области / А.И. Гайда, Е.И. Никишова, Д.В. Перхин, А.О. Марьяндышев // Материалы I Конгресса Ассоциации «Национальная ассоциация фтизиатров». - СПб., 2012. -С. 196-197.

28.Balantsev, G. Evaluation of the impact of an electronic information system for tuberculosis monitoring in the Arkhangelsk Region of Russia / G. Balantsev, E. Nikishova, A. Mariandyshev, E. Heldal // Int. J. Tuberc. Lung Dis. Abstract Book 43th World Conference of Lung Health of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. - 2012. - Vol. 16, N 12. - PC- 474-16.

29.Nikishova, E. Pulmonary tuberculosis treatment based on drug susceptibility test results in Arkhangelsk Region / E. Nikishova, P. Elissev, D. Perkhin, G. Balantsev, A. Maryandyshev // Int. J. Tuberc. Lung Dis. Abstract Book 43th World Conference of Lung Health of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. - 2012. - Vol. 16, N 12. - PC-731-16.

30.Eliseev, P. Evaluation of the impact of line probe assay on time to treatment initiation for smear-positive multidrug-resistant tuberculosis cases in the Archangelsk Region of Russia / P. Elissev, G. Balantsev, E. Nikishova, P. Phillips, R. Dacombe, E. V. Gospodarevskaya, A. Mariandyshev, S. Squiere // Int. J. Tuberc. Lung Dis. Abstract Book 43th World Conference of Lung Health of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. - 2012. - Vol. 16, N 12. - PC-721-17.

31.Никишова, Е.И. Результаты лечения полных когорт больных туберкулезом, включая МЛУ-туберкулез, зарегистрированных в 2007- 2010 годах / Е.И. Никишова, О.М. Миронюк О.М., А.О. Марьяндышев // Материалы П Конгресса Ассоциации «Национальная ассоциация фтизиатров». - СПб., 2013.-С. 149.

32.Миронюк, О.М. Результаты лечения рецидивов туберкулеза, основанных на молекулярно-генетических тестах лекарственной чувствительности / О.М. Миронюк, Е. И. Никишова, А.О. Марьяндышев // Материалы П Конгресса Ассоциации «Национальная ассоциация фтизиатров». -СПб., 2013.-С. 146.

33.Гайда, А.И. Отдаленные результаты лечения больных с множественной лекарственной устойчивой микобактерии туберкулеза,

прервавших лечение в гражданском секторе Архангельской области /А.И. Гайда, Е.И. Никишова, А.О. Марьяндышев // Материалы П Конгресса Ассоциации «Национальная ассоциация фтизиатров». - СПб., 2013. - С. 137.

34. Власова, Н.А. Комплексный подход к оценке эффективности лечения множественного лекарственного устойчивого туберкулёза на основе результатов исследования тестов лекарственной чувствительности к препаратам второго ряда и определения генотипов микобактерий / Н.А. Власова, Е.И. Никишова, И.В. ТарасоваИ.В., А.О. Марьяндышев //Материалы П Конгресса Ассоциации «Национальная ассоциация фтизиатров». - СПб., 2013.-С. 135.

35. Maryandyshev, A. LP A implementation in the civil sector and penitentiary system in Archangelsk, Russia / A. Maryandyshev, P.Eliseev, G. Balantsev, E. Nikishova // Int. J. Tuberc. Lung Dis. Abstract Book 44th World Conference of Lung Health of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. -2013.-Vol. 17, N 12. - S 39.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АО - Архангельская область

АКПТД - Архангельский клинический противотуберкулезный диспансер

БОМЖ - без определенного места жительства

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГБУЗ - государственное бюджетное учреждение здравоохранения

ДИ - доверительный интервал

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

КУБ - кислотоустойчивые бактерии

МБТ - микобактерия туберкулеза

МЛУ - множественная лекарственная устойчивость

МСБТБЛ - Международный Союз борьбы с туберкулезом и другими

заболеваниями легких

ОР - относительный риск

ПАСК - натрия парааминосалициловая кислота

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ТЛЧ - тест лекарственной чувствительности

УФСИН - Управление федеральной службы исполнения наказаний

ЦВКК - Центральная врачебная контрольная комиссия

ПШУ - широкая лекарственная устойчивость

Amx/Cv - амоксициллин/ клавулановая кислота

Ciar- кларитромицин

Ст - капреомицин

Cs-циклосерин

Е-этамбутол

Fq - фторхинолоны

Н- изониазид

Km- канамицин

Lfo - левофлоксацин

Ofx-офлоксацин

Mfx - моксифлоксацин

Pto - протионамид

R-рифампицин

Sm-стрептомицин

Z- пиразинамид

Подписано в печать 20.03.2014 г. Формат 60х90\16. Объём 1,5 усл.п.л. Печать офсетная. Бумага офсетная. Тираж 100 экз. Заказ № 63.

Опечатано в типографии ООО «Фирма «Стикс» 196128, Санкт-Петербург, ул. Кузнецовская, 19