Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Лекарственно-устойчивый туберкулез легких в Волгоградской области: особенности выявления, наблюдения и лечения

На правах рукопис и

Гагарина Светлана Геннадиевна

ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫИ ТУБЕРКУЛЕЗ ЛЕГКИХ В ВОЛГОГРАДСКОЙ ОБЛАСТИ: ОСОБЕННОСТИ ВЫЯВЛЕНИЯ, НАБЛЮДЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ

14 00 26 - фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

00316В8 11

Москва 2008

003166811

Работа выполнена на кафедре фтизиопульмонологии Волгоградского государственного медицинского университета

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Борзенко Александр Сергеевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Мишин Владимир Юрьевич доктор медицинских наук, профессор Стаханов Владимир Анатольевич

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования Казанская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится 13 мая 2008 г в_часов на заседании

диссертационного совета Д 001 052 01 при ГУ Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза Российской Академии медицинских наук (107564, г Москва, Яузская аллея, д 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Центрального НИИ туберкулеза РАМН

Автореферат разослан« » апреля 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Фирсова В А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Несмотря на значительный успех в диагностике и лечении, туберкулез остается наиболее распространенным инфекционным заболеванием В Российской Федерации эпидемическую обстановку по туберкулезу следует оценивать в настоящее время как весьма напряженную При этом все более широкое распространение получает туберкулез, вызываемый штаммами, устойчивыми к действию противотуберкулезных препаратов (Шилова М В, 2005, МишинВЮ, 2006)

Эффективность противотуберкулезных программ основана на раннем выявлении больных туберкулезом и контролируемом лечении по стандартным схемам (Соколова Г Б , 2001; Борисов С Е , 2005) Однако стандартный курс химиотерапии, использующий сочетание основных противотуберкулезных препаратов (ПТП), является неэффективным для лечения пациентов с лекарственно-устойчивым туберкулезом (Мишин В Ю, 2004,2006)

Схема химиотерапии таких больных должна быть изменена как можно раньше с включением резервных ПТП (Мишин В Ю, 2003; Соколова Г Б, 2003, 2006) Традиционные методики определения лекарственной устойчивости занимают 2,5-3 месяца Для сокращения времени культуральной диагностики туберкулеза целесообразно использовать автоматизированные системы ВАСТЕС-460 или более современные ВАСТЕС МС1Т-960, позволяющие выявить микобактерии туберкулеза (МБТ) в диагностическом материале в течение 10-20 дней и определить лекарственную чувствительность возбудителя в период, не превышающий 2 недель (Мороз А.М, Литвинов В И, 2005).

Для определения потребности в резервных ПТП необходимо знать распространенность лекарственно-устойчивых форм туберкулеза, что диктует важность изучения эпидемической обстановки по данному заболеванию (Перельман М И, 2002)

До настоящего времени отсутствуют полные данные о распространенности наиболее неблагоприятного варианта множественной

лекарственной устойчивости (МЛУ) МБТ - с сочетанием устойчивости к изониазиду, рифампицину и резервным препаратам (Мишин В Ю, 2005).

В условиях сложившейся эпидемической ситуации по туберкулезу особенно тяжелым стал контингент больных стационара (Шилова М В, Хрулева Т С, 2005). Организация терапии таких больных в условиях противотуберкулезного стационара представляет ряд трудностей из-за частого прерывания ими курса лечения (Перельман М И, Мишин В.Ю, 2006)

Изучение распространенности и особенностей течения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких, поиск возможностей повышения эффективности его лечения является актуальной проблемой фтизиатрии

Цель исследования Изучить структуру лекарственной устойчивости МБТ среди больных туберкулезом легких, находящихся на лечении в Волгоградском областном клиническом противотуберкулезном диспансере (ВОКПД), выявить особенности клинического течения у них туберкулезного процесса и пути повышения эффективности терапии больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МБТ

Задачи исследования

1 Провести описание медико-социальных параметров больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких (ЛУТЛ), находящихся на стационарном лечении в ВОКПД

2 Изучить динамику клинико-рентгенологических проявлений заболевания и бактериовыделения на стационарном этапе лечения у больных ЛУТЛ

3 Провести клиническое исследование переносимости ПТП теризидон и эффективности методов коллапсотерапии в комплексной терапии деструктивного туберкулеза легких при наличии лекарственной резистентности к одному и более ПТП.

4 Создать и оценить возможности использования на практике системы управления базами данных (СУБД)

Научная новизна

В работе впервые на материале фтизиопульмонологического центра Волгоградской области изучена структура лекарственной устойчивости (ЛУ) МБТ у больных туберкулезом органов дыхания, определена структура первичной ЛУ МБТ Впервые в Волгоградской области изучена частота лекарственной резистентности (ЛР) МБТ к сочетанию основных и резервны« 11111 в различных группах больных туберкулезом легких

Изучены особенности клинического течения ЛУТЛ в регионе, определен характер взаимоотношений между эффективностью стационарного лечения больных туберкулезом легких и наличием ЛУ МБТ. Впервые проведен мониторинг эффективности интенсивной фазы терапии больных ЛУТЛ в Волгоградской области

Впервые разработана и использована на практике оригинальная СУБД, облегчающая сбор и обработку узкоспециализированных статистических данных

Практическая значимость работы

Проведенное исследование позволило определить распространенность лекарственно-устойчивых форм МБТ, что дает возможность прогнозировать наиболее оптимальную тактику ведения больных и планировать потребность в ПТП резервного ряда для больных, находящихся на стационарном лечении

Разработаны рекомендации по повышению эффективности лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких.

Основные положения, выносимые на защиту 1 Лекарственно-устойчивый туберкулез легких в ВОКПД чаще выявляется среди не работающих мужчин 40-42 лет, имеющих вредные привычки и страдающих хронической соматической патологией Среди впервые выявленных больных преобладает распространенный деструктивный инфильтративный, среди хронических — фиброзно-кавернозный туберкулез легких с массивным бактериовыделением.

2 Первичная ЛУ ассоциирована с монорезистентностью возбудителя, вторичная - с множественной лекарственной устойчивостью

3 Эффективность лечения больных (по показателям исчезновения клинических признаков туберкулезного воспаления, прекращения бактериовыдаления и закрытия полостей распада) находится в зависимости от наличия ЛУ МБТ и ее типа Для абациллирования больных ЛУТЛ необходима более длительная интенсивная фаза химиотерапии, чем для больных лекарственно-чувствительным туберкулезом легких (ЛЧТЛ)

4. Включение в комплексную терапию деструктивного ЛУТЛ методов коллапсотерапии способствует повышению эффективности лечения, а использование ШII теризидон (фирмы «Фатол Арцнаймиттель ГмбХ» Германия) при сравнении с циклосерином (фирмы «Эли Лилли») значительно улучшает его переносимость Внедрение результатов диссертационного исследования в практику Результаты исследования внедрены в работу противотуберкулезной службы Волгоградской области Программа для ЭВМ «MDRT» используется в работе государственной системы мониторинга по туберкулезу в Волгоградской области (справка о внедрении №241 от 14 02.2008 года) Программа для ЭВМ «MDRT» зарегистрирована в Роспатенте Федерального государственного учреждения «Федеральный институт промышленной собственности Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и торговым знакам» 9 июня 2007 года (свидетельство об официальной регистрации программы дня ЭВМ №2007612452).

Теоретические положения и практические рекомендации используются в педагогической, научной и клинической деятельности на кафедре фтизиопульмонологии Волгоградского государственного медицинского университета (ВолГМУ)

Публикации и апробация работы По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ Материалы исследования представлены и доложены на X, XI региональных конференциях

молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 2005, 2006), 64 и 65 научно-практических конференциях молодых ученых и студентов ВолГМУ (Волгоград, 2006, 2007), Всероссийской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2006), научно-практической конференции «Состояние здоровья населения Волгоградской области и современные медицинские технологии его коррекции» (Волгоград, 2005), международной научной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы в современной медицине» (Харьков, 2007), 35 конференции молодых ученых Смоленской государственной медицинской академии (Смоленск, 2007) Результаты исследования автором эффективности терапии теризидоном включены в «Проблемы туберкулеза и болезней легких» - №4 - 2007 - С 32 , и отмечены дипломом Ш степени

Работа апробирована 19 июня 2007 года на совместного заседания проблемной комиссии кафедр факультетской терапии, клинической фармакологии, психиатрии, пропедевтики внутренних болезней, кафедры терапии и семейной медицины ФУВ, кафедры фтизиопульмонологии ВолГМУ.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 234 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных наблюдений, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и четырех приложений Диссертация иллюстрирована 32 таблицами и 68 рисунками, приведено 3 выписки из историй болезни Библиография содержит 324 источника, из них 232 отечественных и 92 иностранных

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование проводилось в ВОКПД, являющемся клинической базой ВолГМУ В исследование включены больные туберкулезом органов дыхания с подтвержденными культуральным методом данными о ЛУ МБТ Проведен анализ историй болезни пациентов, находившихся на стационарном лечении во

ф гизиопульмонологических отделениях ВОКПД в 2004-2005 годах. Ргиработана и использована специализированная учетная форма для сбора дшных о больных ЛУТЛ

Основную группу (1-ая группа) образовали 165 больных, имеющих ЛУТЛ. Среди обследованных было 119 (72,1%) мужчин и 46 (27,9%) женщин в возрасте от 19 до 76 лет, средний возраст 41,5 года. Городских жителей было 68 человек (41,2%), сельских - 97 (58,8%) Средний койко-день составил 195,7 дней Больные основной группы были разделены на подгруппы в соответствии с характером ЛУ МБТ (таблица 1)

Таблица 1 - Характер лекарственной устойчивости МБТ среди больных основной группы

Характер ЛУ МБТ Подгруппы больных

Первичная ЛУ (подгруппа 1.1) Вторичная ЛУ (подгруппа 1 2) Всего

больных % больных % больных %

Монорезистентность 43 46,7 22 ЗОД 65 39,4

Полирезистентность 32 34,8 28 38,4 60 36,4

Множественная резистентность 17 18,5 23 31,5 40 24,2

Всего 92 100 73 100 165 100

В подгруппу 1 1 включены 92 (55,8%) впервые выявленных больных с первичной ЛУ МБТ, которые до проведения культурального исследования мокроты, установившего устойчивость МБТ к ПТП, не получали специфической терапии или получали ее менее месяца Подгруппу 12 составили 73 (44,2%) пациента с вторичным характером ЛУ МБТ, развившейся в процессе химиотерапии Пациенты данной подгруппы выделяли до начала лечения чувствительные МБТ

В контрольную группу (2-ая группа) включены 123 больных ЛЧТЛ Среди них 87 (70,7%) мужчин и 36 (29,3%) женщин в возрасте от 20 до 73 лет, средний возраст 42,1 года. Городских жителей было 48 (39,1%) человек, сельских - 75 (60,9%). Средний койко-день составил 187,7 дней Выделены две подгруппы. 106 (86%) впервые выявленных больных и 17 (14%) больных, ранее состоявших на диспансерном учете в противотуберкулезных учреждениях

Всем больным проводилось комплексное лабораторное обследование согласно приказу МЗ РФ №109 от 21 03.2003 года. У часта больных (80 человек) для выявления возбудителя и определения ЛУ МБТ использовалась автоматизированная система В АСТЕС MGU-960

В соответствии с поставленными задачами была изучена структура ЛУ МБТ у больных туберкулезом органов дыхания в Волгоградской области, рассмотрена медико-социальная характеристика больных, проведена оценка эффективности стационарного лечения согласно критериям, определенным в разделе №3 «Химиотерапия туберкулеза» приказа МЗ РФ №50 от 13.02 2004 г

В работе использованы оригинальная программа и база данных. Программе «MDRT» присуждено 3 место в конкурсе премий ВолГМУ в 2007 г

Больным проводилось комплексное лечение Оно включало этиотропную противотуберкулезную терапию, коллапсотерапию, эндобронхиальные вливания, ингаляции, а так же патогенетическую терапию и лечение сопутствующих заболеваний Химиотерапия проводилась согласно рекомендациям (Приложение №6 к приказу МЗ РФ №109 от 2103 2003 г, раздел №3 «Химиотерапия туберкулеза» приказа МЗ РФ №50 от 13 02 2004 г )

Кроме того, было проведено открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование переносимости и эффективности ПТП теризидон (в лекарственной форме - капсулы по 250 мг, фирма «Фатол Арцнаймитгель ГмбХ», Германия) в комплексной терапии деструктивного ЛУТЛ, при использовании в качестве препарата сравнения циклосерина (капсулы по 250 мг, фирма «Элли Лили», Италия)

Пациенты основной группы (15 человек) получали три ПТП, к которым имеется чувствительность МБТ, в стандартной дозировке и теризидон Теризидон пациентам с массой тела менее 60 кг назначали в дозе 750 мг в сутки на 3 приема, при массе тела более 60 кг — в дозировке 1000 мг за 4 приема. Пациенты группы сравнения (15 человек) получали три ПТП, к которым сохранена чувствительность МБТ, и циклосерин в стандартных дозировках. Больные сравниваемых групп идентичны по полу, возрасту, характеру

туберкулезного процесса и виду ЛУ МБТ

Всем пациентам, участвовавшим в клиническом исследовании, проводилось динамическое наблюдение ежедневный клинический осмотр, рентгенография органов грудной клетки до начала лечения и через 2 месяца, определение наличия МБТ в мокроте методами микроскопии и посевом (до лечения и ежемесячно), общий анализ крови и мочи, исследование функции печени (до лечения и ежемесячно); наблюдение невролога. Оценка результатов исследования выполнена через 2 мес Обязательным условием включения больных в исследование являлось добровольное информированное согласие

С целью определения эффективности применения методов коллапсотерапии у больных деструктивным туберкулезом легких проведена оценка результатов стационарного лечения 226 больных, пролеченных в ВОКПД за период 2000-2006 гг Среди них 156 мужчин и 70 женщин в возрасте от 18 до 55 лет, большинство пациентов (65%) было в возрасте 20-40 лет

Все больные были рандомизированы на 2 группы. В основной группе (111 человек) химиотерапию сочетали с искусственным пневмотораксом (ИП) и пневмоперитонеумом (ПП) или без него В контрольной группе (115 человек) проводили только химиотерапию Больные каждой группы были разделены на 3 подгруппы. Первую подгруппу составили 75 пациентов, выделяющих МБТ с сохраненной лекарственной чувствительностью, вторую - 73 пациента с ЛУ возбудителя (моно - и полирезистентность МБТ) Третья подгруппа включала 78 больных с МЛУ МБТ Группы сопоставимы по клиническим формам, распространенности и давности процесса, типу деструктивных изменений

Использована стандартная техника наложения и методика ведения ИП ч ПП При ограниченных формах деструктивного туберкулеза легких ИП накладывался через 2-2,5 месяца после начала химиотерапии и выполнения трахеобронхоскопии при отсутствии специфического поражения бронхиального дерева При наличии очагов обсеменения в нижних отделах легких изначально формировался ПП на 1,5-3 месяца, затем накладывался ИП. Длительность ИП в среднем составила 4,5±1,6 месяца

Анализ и группировка результатов исследования выполнены методами математической статистики (определение критериев согласия Стьюдента, Фишера и Пирсона, дисперсионный и корреляционный анализ) с применением программного обеспечения (MS Excel, Statistica) и оригинальной СУБД, разработанной в Borland Delphi 7 0 и позволяющей

1) вводить данные по истории болезни в специальные формы программы,

2) хранить данные в формате dBase 4,

3) рассчитывать коэффициенты корреляции по полям базы данных,

4) рассчитывать средние значения, частоты вариант (диапазонов значений) по полям базы данных,

5) производить экспорт результатов и исходных данных в Excel

Результаты исследования и их обсуждение В обследованных группах больных туберкулезом легких преобладали мужчины - от 70,7% среди лиц JI4TJI до 72,1% среди больных ЛУТЛ Доля мужчин больше в группе ЛУТЛ с вторичной резистентностью МВТ по сравнению с группой больных с первичной ЛУ (78,1% и 67,4% соответственно) Больные ЛУТЛ преобладали в возрастной группе 30-39 лет (28,5% против 24,4% при ЛЧТЛ), ЛЧТЛ - 20-29 лет (24,4% против 18,8% при ЛУТЛХ<х<0,05) В группе с первичной ЛУ МБТ достоверно чаще встречались больные в возрасте 18-19 лет (6,5% против 0%) и 40-49 лет (27,2% против 20,5%), а в группе с вторичной ЛУ - больные в возрасте 30-39 лет (32,9% против 25,0%) и старше 50 лет (27,4% против 22,8%) Средний возраст больных с первичной ЛУ МБТ составил 40,5 лет, с вторичной ЛУ - 42,8 лет.

Достоверно чаще в контрольной и экспериментальной группах встречались жители села (61,0% и 58,8% соответственно, <р=2,88 при фо,о5=1.64, а<0,05). Преобладание сельских больных отражает специфику пациентов, госпитализируемых в областное лечебное учреждение Доля сельских жителей среди больных с первичной ЛУ МБТ (63,1%) достоверно выше, чем среди больных с вторичной ЛУ (53,4%) Доля городских больных (46,6%) при вторичной ЛУ достоверно выше, чем при первичной ЛУ (36,9%)(а<0,05)

Среди больных ЛУТЛ по сравнению с группой ЛЧТЛ достоверно больше доля инвалидов по общему заболеванию (7,8% и 2,4% соответственно, 1=2,158, а<0,05) и инвалидов по туберкулезу (18,8% и 3,3%, 1=4,503, а<0,001). Отсюда следует, что ЛУ МБТ способствует хроническому течению туберкулезного процесса и инвалидизации больных Среди больных ЛЧТЛ больше работающих граждан (31,7% против 20,6% при ЛУТЛ, 1=2,116, а<0,05), то есть социальная адаптация в группе больных ЛЧТЛ выше, чем среди больных ЛУТЛ

Доля лиц, состоявших в туберкулезном контакте, среди заболевших ЛУТЛ и ЛЧТЛ одинаково высока и составляет 41,2% и 42,3% соответственно Нсшичие контакта с бактериовыделителем, выделяющим ЛР МБТ, способствует развитию специфического процесса с первичной ЛУ МБТ (47,8% против 32,9% среди больных с вторичной ЛУ, а<0,05) Нахождение в пенитенциарных учреждениях благоприятствует возникновению ЛУТЛ 12,7% больных ЛУТЛ имели различный срок заключения, в то время как больные ЛЧТЛ - в 8,2% случаев (ф=11,57 при <ро,о5=1>64, а<0,05) При этом туберкулез легких с вторичной ЛУ МБТ достоверно чаще встречался среди больных, находившихся в местах лишения свободы (17,8%) по сравнению с группой больных с первичной ЛУ (8,7%, ср=10,86, а<0,05)

Сопутствующая патология внутренних органов встречается чаще в группе больных ЛУТЛ, и значительно выше среди больных с вторичной ЛУ (а <0,05) Сахарным диабетом страдали 9,1% больных ЛУТЛ и всего лишь 2,4% бопьных ЛЧТЛ (1=2,547, а<0,02), патология печени составила 23,6% и 14,6% соответственно (1=1,961, а<0,05) Хронические неспецифические заболевания легких (ХНЗЛ) достоверно чаще выявлены в группе больных ЛЧТЛ, чем в группе ЛУТЛ ХНЗЛ страдали 61,7% больных ЛЧТЛ против 47,9% исследований в группе больных ЛУТЛ (1=2,355, а<0,02) Неспецифическая микрофлора в мокроте при поступлении методом посева обнаружена у 69,1% бопьных ЛЧТЛ и у 53,3% больных ЛУТЛ (<р=23,24 при <роо5=1,64, а<0,05). Хроническая патология бронхолегочной системы (57,5% при вторичной ЛУ

МБТ и 40,2% при первичной ЛУ, 1=2,241, а<0,025), желудочно-кишечного тракта (17,8% и 9,8% соответственно, 1=2,076, а<0,05), сердечно-сосудистой системы (21,9% и 5,4%, 1=3,065, а<0,03) и печени (31,6% и 17,4%, 1=2,098, а<0,05) достоверно чаще выявлены в группе больных с вторичной ЛУ, а сахарный диабет - в группе больных с первичной ЛУ МБТ (10,9% против 6,8% при вторичной ЛУ, 1=1,960, а<0,05)

Больные из групп ЛУТЛ и ЛЧТЛ с одинаковой частотой злоупотребляли табаком (68,5% при ЛУТЛ и 67,5% при ЛЧТЛ) и алкоголем (38,4% и 35,7% соответственно) Данные показатели несколько выше в группе больных с вторичной ЛУ - табакокурение 74,0% против 64,1% при первичной ЛУ, употребление алкоголя - 45,2% против 32,6% (х2=4,84 при х.2о,й5=3,84, а<0,05)

Заболевание в основной и контрольной группах больных чаще возникало подостро (84,9% и 89,4% соответственно) и бессимптомно (10,9% и 6,5%), значительно реже наблюдалось острое начало процесса (4,2% и 4,1%)(х2=3,21 при х2оо5=5,99), т.е сравниваемые группы сходны. Достоверность различий в остроте начала заболевания в группах больных с первичной и вторичной ЛУ МБТ составляет 95% (%2=28,09 при х2о оз=5,99) Подострое начало заболевания чаще зарегистрировано у больных с вторичной ЛУ МБТ - 91,8% исследований против 79,4% среди больных с первичной ЛУ (1=2,339, а<0,02) Для больных с первичной ЛУ характерно бессимптомное (14,1% против 6,8% при вторичной ЛУ МБТ) и острое (6,5% против 1,4%) начало заболевания (1=2,116, а<0,05)

Существует резерв для своевременного выявления туберкулеза, так как доля больных, выявленных при профилактическом осмотре низка, особенно при ЛЧТЛ (только 17,1% больных выявлены при флюорографическом осмотре) Отсюда следует необходимость более полного охвата населения регулярными флюорографическими осмотрами

Анализ клинических характеристик свидетельствует о более тяжелом течении туберкулезного процесса у пациентов, выделяющих лекарственно-устойчивые МБТ Значимость различий частот встречаемости

интоксикационного и бронхо-легочно-плеврального синдромов между больными ЛУТЛ и ЛЧТЛ (х2~93,99) существенно выше, чем между больными с первичной и вторичной ЛУ (х2=35,39, при х\о5= 16,42) Среди больных ЛУТЛ достоверно чаще встречались жалобы на повышенную утомляемость (19,4% против 4,0% при ЛЧТЛ, 1=4,339, а<0,001) и кровохарканье (16,5% против 5,7%, 1=3,028, а<0,03) Для больных ЛЧТЛ более характерны жалобы при поступлении в стационар на похудание (63,4% при ЛЧТЛ против 46% при ЛУТЛ) и боли в грудной клетке (28,5% и 22,4%) 0=2,987, а<0,03) Больные с вторичной ЛУ по сравнению с больными с первичной ЛУ МБТ достоверно чаще предъявляли жалобы на общую слабость (84,9% и 70,7% соответственно, 1=2,243, а<0,025), потливость (41% и 23,9%, 1=2,351, а<0,02), кровохарканье (27,4% и 7,6%, 1=3,352, <х<0,001), одышку (57,5% и 34,8%, 1=2,977, а<0,03)

Различия в частоте встречаемости форм туберкулезного процесса в группах больных с первичной и вторичной ЛУ (%2=358,13) существенно выше, чем в группах ЛУТЛ и ЛЧТЛ (х2=13,45 при Х2оо5=9,49) Отсюда следует вывод, что тип ЛУ (первичная или вторичная) оказывает большее влияние на частоту встречаемости определенной формы туберкулеза легких, чем наличие или отсутствие ЛУ МБТ. ЛУТЛ достоверно связан с фиброзно-кавернозной формой туберкулезного процесса (33,9% против 17,9% при ЛЧТЛ, 1=2,992, а<0,03), а ЛЧТЛ - с инфильтративной (75,6% против 58,2% при ЛУТЛ, 1=3,191, а<0,02) Первичная ЛУ МБТ ассоциирована с инфильтративной (72,8% против 39,7% при вторичной ЛУ, 1=4,491, а<0,001) и диссеминированной (13,1% против 0%) формами туберкулеза легких, а вторичная - с фиброзно-кавернозным туберкулезом легких (60,3% против 13% при первичной ЛУ, 1=7,783, а<0,001)

Наличие лекарственной устойчивости МБТ, и особенно вторичный ее характер, предрасполагает к развитию распространенного процесса с обширной деструкцией легочной ткани (поражение более двух сегментов легких зарегистрировано у 97,3% больных с вторичной резистентностью МБТ)

Показатели периферической крови не зависели от чувствительности МБТ

и имели типичные для туберкулезного процесса изменения (х2=0,16 и х2=0,37 при %2оо5=14,07). Большие изменения при поступлении в стационар наблюдались в лейкоцитарной формуле 30,1-31,7% больных имели лимфопению менее 18%, у 54,3-57,5% больных содержание палочкоядерных нейтрофилов составило более 7%, моноцитопения менее 4% регистрировалась практически у всех обследованных больных (95,7-100%) У 81,5-87,8% пациентов имелось ускорение СОЭ, причем у 64,4-67,5% более 31 мм/ч

Пораженность туберкулезным процессом бронхиального дерева у больных ЛУТЛ по сравнению с больными ЛЧТЛ в 1,5 раза выше (26,7% и 17,1% соответственно), а у больных с вторичной ЛУ по сравнению с группой больных с первичной ЛУ в 1,3 раза выше (30,1% против 23,9%, а<0,05)

Количество больных ЛУТЛ (от общего числа бактериовыделителей, в %) за исследуемый период в ВОКПД отражено в таблице 2

Таблица 2 - Структура лекарственно-резистентного туберкулеза легких в ВОКПД за 2004-2005гг

Подгруппа больных 2004 год (%) 2005 год (%)

Лекарственно- устойчивый туберкулез Всего 26,9 28,8

Монорезистентность 12,8 9,2

Полирезистентность 9,4 10,8

Множественная резистентность 4,7 8,8

Первичная лекарственная устойчивость Всего 19,7 20,9

Монорезистентность 10,1 8,9

Полирезистентность 7,4 6,7

Множественная резистентность 2,2 5,3

Вторичная лекарственная устойчивость Всего 50,7 54,3

Монорезистентность 21,7 10

Полирезистентность 15,9 24,3

Множественная резистентность 13,1 20

В 2004 году при вторичной ЛУ доля монорезистентных и

полирезистентных штаммов МБТ в 2,2 раза выше, чем при первичной ЛУ, ,1 доля штаммов МБТ с МЛУ в 6 раз выше. Это указывает на более сложный и тяжелый в клиническом и эпидемическом отношение состав группы больных с вторичной ЛУ В Волгоградской области имеется значительный резервуар туберкулезной инфекции, включающей штаммы МБТ, резистентные к

основным ПТП. В динамике за 2004-2005 года можно отметить тенденцию к нарастанию доли ЛУТЛ в структуре заболевания, в том числе первичной МЛУ в 2,4 раза, что подтверждает напряженную эпидемическую ситуацию по туберкулезу в Волгоградской области

Наши исследования подтверждают, что ЛР МБТ ассоциирована с массивностью бактериального выделения Обнаружение МБТ бактериоскопически и при посеве мокроты на среду Левенштейна-Йенсена 50 и более КОЕ достоверно связано с наличием ЛУ, и, наоборот, число КОЕ 1-2 - с отсутствием резистентности (а<0,05). Рост более 50 КОЕ в мокроте достоверно чаще наблюдается при вторичном характере ЛУ МБТ (1=2,960, а<0,05), а рост менее 50 КОЕ - при первичной ЛУ МБТ (1=2,668, а<0,01) Самый высокий показатель положительной бактериоскопии мокроты у больных деструктивным туберкулезом легких, достоверно чаще наблюдается в группе ЛУТЛ (77,6% против 69,9% при ЛЧТЛ, ср=44,51, а<0,05), что может быть использовано для прогнозирования наличия ЛУ МБТ.

Среди всех обследованных больных ЛУТЛ доля первичной ЛУ составила 44%, вторичной - 56% Преобладает устойчивость к двум и более ПТП - 60,6% (состоит из полирезистентных штаммов МБТ - 36,4%, и штаммов с МЛУ -24,2%) Устойчивость к одному препарату составила 39,4% от числа больных с лекарственной резистентностью МБТ. Первичная ЛУ достоверно ассоциирована с монорезистентностью возбудителя туберкулеза (46,7% против 30,1% при вторичной ЛУ МБТ, 1=2,221 а<0,05), вторичная ЛУ достоверно связана с МЛУ МБТ (31,5% против 18,5% при первичной ЛУ, 1=2,234, а<0,05)

В ходе изучения частоты устойчивости МБТ к отдельным ПТП установлено, что общая резистентность к рифампицину составила 67,9%, стрептомицину - 79,4%, изониазиду - 32,7%, в то время как устойчивость к резервным ПТП наблюдалась относительно редко (1,2% - 2,4%)(таблица 3)

В группе больных с вторичным характером ЛУ МБТ по сравнению с больными с первичной ЛУ отмечается рост уровня резистентности ко всем изучаемым ПТП Наиболее существенные изменения зафиксированы для

изониазида - с 25% у больных с первичной ЛУ до 42,5% среди больных с вторичной резистентностью (1=2,424, а<0,02)

Таблица 3 - Частота лекарственной устойчивости МЕГ к отдельным ПТП в исследуемых группах больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких

ПТП, к Первичная ЛУ Вторичная ЛУ Всего

которому п=92 11=73 п=165

имеется больных % больных % больных %

резистентность

Изониазид 23 25,0 31 42,5 54 32,7

Рифампицин 58 63,1 54 74,0 112 67,9

Стрептомицин 74 80,4 57 78,1 131 79,4

Этамбутол 1 1,1 5 6,9 6 3,6

Канамицин 9 9,8 12 16,4 21 12,7

Капреомицин 1 и 3 4,1 4 2,4

Этионамид 1 1Д 2 2,7 3 1,8

ПАСК 1 1,1 1 1,4 2 1,2

Высокая частота первичной ЛУ МВТ к стрептомицину (80,4%) и

рифампицину (63,1%) в ряде случаев приводит к ложно-комбинированному лечению с индукцией резистентности к основным ПТП Данное обстоятельство требует дифференцированного подхода к назначению стрептомицина впервые выявленным больным Более целесообразным представляется включение в схему интенсивной фазы химиотерапии вместо стрептомицина этамбутола, поскольку частота первичной резистентности МБТ к этамбутолу в Волгоградской области достоверно ниже и составляет 1,1%.

Для оценки напряженности эпидемической ситуации по ЛУТЛ в Волгоградской области была применена классификация МЛУ МБТ с выделением устойчивости к основным и сочетанию основных и резервных противотуберкулезных препаратов (В.Ю Мишин, 2005) Проведен анализ в группе больных с МЛУ МБТ (40 больных) У 32,5% (13 человек) выявлена устойчивость к сочетанию основных и резервных препаратов, у 67,5% (27 человек) - изолированно к основным ПТП Частота ЛУ к сочетанию основных и резервных ПТП одинаково высока среди больных с первичной и вторичной резистентностью МБТ, что ведет к ограничениям в выборе ПТП для лечения данной категории больных (рисунок 1)

ЛУ к сочетаниям

основных и резервных ПТП

ЛУ к основным ПТП

0,0% 20,0% 40,0% 60,0% 80,0% 100,0%

О Первичная ЛУ, % и Вторичная ЛУ, %

Рисунок 1 - Частота лекарственной устойчивости МБТ к основным и сочетанию основных и резервных ПТП в группе больных с МЛУ МБТ, (%)

Место проживания оказывает более значительное влияние на различия в резистентности МБТ к ПТП, чем пол.

Среди городских жителей достоверно чаще по сравнению с сельскими наблюдалась устойчивость МБТ к изониазиду (35,3% среди жителей города против 30,9% среди жителей села), стрептомицину (83,8% против 76,3%), канамицину (19,1% против 8,2%), капреомицину (2,9% протиЕ 2,1%), этамбутолу (5,9% против 2,1%). Среди сельских жителей по отношению к городским чаще выявлялась резистентность МБТ к рифампицину (69,1% против 66,2%), возможно за счет более частого его применения в качестве антибактериального препарата широкого спектра действия.

Среди женщин по отношению к мужчинам чаще наблюдалась резистентность МБТ к изониазиду (43,5% и 28,6% соответственно), рифампицину (76,1% и 64,7%), стрептомицину (84,8% и 77,3%), канамицину (13% и 12,6%), этионамиду (2,2% и 1,7%), ПАСК (2,2% и 0,8%), хотя принятый лорог достоверности не достигнут. В группе мужчин по сравнению с женщинами несколько выше устойчивость МБТ к этамбутолу (4,2% против 2,2%) и капреомицину (2,5% против 2,2%).

Одна из причин снижения эффективности лечения больных - прерывание

основного курса терапии Доля больных, выписанных до 3-х месяцев, в группе ЛУТЛ в 2,7 раза выше, чем в группе ЛЧТЛ (15,2% и 5,7% соответственно) В группе больных с вторичной ЛУ больше всего нарушителей больничного режима - 19,2%, среди больных с первичной ЛУ - 12,1%

На следующем этапе работы был проведен мониторинг эффективности стационарного лечения среди больных выделенных групп

У больных ЛУТЛ симптомы туберкулезной интоксикации ликвидировались достоверно реже, чем у больных, имеющих ЛЧТЛ. Самые высокие показатели отмечены в группе больных ЛЧТЛ - 116 из 119 больных (97,5%) не имели симптомов интоксикации при выписке из стационара, а среди больных ЛУТЛ - 135 из 154 (87,7%) Самые низкие показатели получены в группе больных с вторичной ЛУ - 56 из 72 больных (77,8%), при первичной ЛУ - 79 из 82 (96,3%) У 54 из 60 больных (90%) с монорезистентностью МБТ при выписке не наблюдалось симптомов интоксикации У больных с полирезистентными штаммами МБТ показатели практически аналогичные - 51 из 57 (89,5%), но они достигнуты в более поздние сроки Самые низкие показатели в группе больных с МЛУ МБТ - 30 из 37 больных (81,1%). У основной части больных ЛЧТЛ симптомы интоксикации ликвидированы в течение первых двух месяцев терапии, при ЛУТЛ - значительно позже

По окончании стационарного лечения прекращение бакгериовыделения по бактериоскопии мокроты было зафиксировано у 90 из 128 (70,3%) больных ЛУТЛ, в том числе у 58 из 68 (85,3%) пациентов с первичной ЛУ МБТ и у 32 из 60 больных (53,3%) с вторичной ЛУ В контрольной группе показатель абациллирования составил 100% - 86 из 86 больных (а<0,001)

Самый высокий показатель абациллирования по результата« бактериоскопии мокроты наблюдается среди больных с монорезистентностыо МБТ - 84,6% (44 из 52 больных). Самый низкий показатель в группе больных с МЛУ МБТ - 58,0% (18 из 31 больного) Среди больных с полирезистентностыо показатель абациллирования составил 71,1% (32 из 45 пациентов)

Прекращение бактериовыделения по методу посева мокроты было

достигнуто у 106 из 165 (64,2%) больных с ЛУ МБТ, в том числе у 71 из 92 пациентов (77,1%) с первичной ЛУ и у 35 из 73 больных (47,9%) с вторичной ЛУ. В контрольной группе данный показатель составил 88,6% - 109 из 123 больных (а<0,001) Среди больных, оставшихся бактериовыделителями к окончанию 6 месяцев терапии, дальнейшее лечение в стационаре привело к абациллированию при ЛЧТЛ лишь в 0,8% случаев (12 человек), а при ЛУТЛ - в 10,9% случаях (18 человек). Для абациллирования больных ЛУТЛ необходима более длительная интенсивная фаза химиотерапии, чем для больных ЛЧТЛ Показатель абациллирования у больных с монорезистентностью МБТ составил 72,3% (47 больных), среди больных с МЛУ - 52,5% (21), и 63,3% (38) среди больных с полирезистентностью МБТ (рис 2)

100 0% 80 0% 60 0% 400% 200% 00%

ВМ* г —^ | «»,6 к 1

т ■ »3.3% 64.2%

43 Т\

.

2 мес. 4 нес. 6 мес. позхе 6 мес

-ЛУТЛ-*-ПЧТЛ

1000% юск юо%

40 0%

200% 00%

77.1%

бб,з%__-—1—Т 55,5% |

/-г —~*Т47Л%

31.И4 —■""ГИТ* "зло*

4 ^17.«% |

2 «ее 4мес внес позюбиес

Рисунок 2 - Динамика абациллирования по методу посева мокроты в исследуемых группах больных (%)

Достоверно чаще достичь клинического излечения бронхов удалось в группе больных ЛЧТЛ (14 из 21 больного, 66,7%) при сравнении с группой больных ЛУТЛ (28 из 44 пациентов, 63,6%) У 72,7% (16 из 22 человек) больных с первичной ЛУ МБТ против 54,5% (12 из 22) больных с вторичной

ЛУ излечено специфическое поражение бронхов Более высокие показатели получены в группе больных с монорезистентностью МБТ (13 из 20 пациентов, 65,0%) Самые низкие значения - среди больных с МЛУ (5 из 9 человек, 55,5%), с полирезистентностью МБТ - 62,5% (10 из 16 пациентов)

Положительная рентгенологическая динамика (прекращение визуализации деструкции легочной ткани) в группе больных ЛУТЛ наблюдалась в 16,8% случаев (26 из 155 больных деструктивным туберкулезом), в том числе у 28,6% (24 из 84) больных с первичной ЛР МБТ и у 2,8% (2 из 71) больных с вторичной ЛУ возбудителя (а<0,001) В контрольной группе закрытие полостей распада в легочной ткани отмечено у 39,3% больных (42 из 107, <х<0,001)

Самые высокие показатели прекращения визуализации деструкции легочной ткани в группе больных с полирезистентностью — 14 из 57 больных (24,6%), возможно за счет большей длительности госпитализации и преобладания инфильтративных форм туберкулезного процесса. Самые низкие рентгенологические показатели у больных с МЛУ возбудителя -положительных результатов удалось добиться всего лишь у 3 из 34 больных (8,8%) Больные с монорезистентностью занимают промежуточное положение -исследуемый показатель составил 14,1% (9 из 64 больных), что в 1,7 раза ниже по сравнению с аналогичным показателем в группе больных с полирезистентностью МБТ Это связано с более короткими сроками стационарного лечения и преждевременной выпиской 40% больных за нарушение больничного режима, а также преобладанием у больных с монорезистентностью диссеминированной и фиброзно-кавернозной форм процесса, для которых характерна замедленная рентгенологическая динамика

За 6 месяцев лечения показатели в группах больных с монорезистентностью и полирезистентностью возбудителя практически совпадали (7,1 и 7,8% соответственно), а в более поздние сроки (после 6 месяцев лечения) положительная рентгенологическая динамика среди больных с полирезистентностью более выраженная (показатели выше на 10,5%) За 6

месяцев стационарного лечения рентгенологическая динамика в группе больных с МЛУ МБТ отсутствовала, и только в более отдаленные сроки полости распада в легочной ткани перестали определяться у 8,8% больных. Динамика закрытия деструкции в легочной ткани отражена на рисунке 3

Показатель абациллирования мокроты по методу посева выше в 1,4 раза, а закрытия полостей распада - выше в 2,3 раза при сохраненной чувствительности МБТ (1=5,186 и 1=4,262, ос<0,001) Среди больных с первичной ЛУ показатель абациллирования по посеву мокроты в 1,6 раза выше, а показатель закрытия полостей деструкции - выше в 10,2 раза по сравнению с больными с вторичной ЛУ (1=3,997 и 1=5,067, а<0,001)

Рисунок 3 - Динамика закрытия полостей деструкции в исследуемых группах больных (%)

Эффективность лечения больных, получавших теризидон и циклосерин в комплексной терапии, оценивалась через 2 месяца приема ПТП по показателям прекращения бактериовыделения по результатам микроскопии мокроты и

рентгенологической динамике туберкулезного процесса

По бактериоскопии мокроты абациллирование достигнуто у 80% (12 человек из 15) больных основной группы и у 40% (6 человек) больных группы сравнения к концу 2-ого месяца лечения. Достоверно чаще абациллирования удалось добиться в группе больных, получавших теризидон (срэна=6,33, <рэмп t 1,64) Более выраженная положительная рентгенологическая динамика также наблюдалась среди больных основной группы.

В ходе лечения побочные эффекты от применения теризидона выявлены у 4 больных (26,7%), а циклосерина - у 8 (53,3%)(<рЭШ1=4,03, <¡>3Mn > 1,64) Разница в частоте побочных эффектов составила 26,6%, что подтверждает результаты наблюдений других авторов (Колосовская ПП с соавт) Все зафиксированные побочные эффекты от приема теризидона возникли на первом месяце лечения, носили четкую связь с приемом препарата, имели устранимый характер 87,5% побочных эффектов в группе больнь», получавших циклосерин, появились на первом месяце лечения, имели более выраженный характер, чем в основной группе больных Была проведена корригирующая симптоматическая терапия, которая позволила продолжить выбранную схему химиотерапии.

Использование методов коллапсотералии у больных деструктивным ЛУТЛ существенно повышает эффективность лечения У больных с моно - и полирезистентностью МБТ, применявших в лечении ИП и ПП, абациллирование по микроскопии мокроты достигнуто к 6-му месяцу лечения в 89,5% случаев против 62,9% в контрольной группе (а<0,05) Высокая эффективность ИП подтверждается более частым закрытием полостей деструкции - у 52,6% больных через 6 мес комплексного лечения против 17,2% в контрольной группе (а<0,05) В основной группе больных с МЛУ возбудителя прекращение бактериовыделения по микроскопии мокроты достигнуто у 73,7% пациентов против 52,5% в контрольной группе (а<0,05) Закрытие полостей распада среди больных с МЛУ МБТ составило 44,7% и 10,0% соответственно Коллапсотерапия является методом выбора при лечении

больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих ЛУ МБТ

Выводы

1. Медико-социальный портрет больного ЛУТЛ в Волгоградской области - не работающий мужчина 41-42 лет, сельский житель, находившийся ранее в пенитенциарных учреждениях, курящий и злоупотребляющий алкоголем, страдающий хронической соматической патологией Достоверно чаще заболевание выявляется при обращении к врачу с выраженными интоксикационным и бронхо-легочным синдромами Преобладает распространенный двухсторонний деструктивный инфильтративный (чаще среди впервые выявленных больных - 72,8%) и фиброзно-кавернозный туберкулез легких (среди хронических больных - 60,3%) с массивным бактериовыделением и поражением туберкулезом бронхиального дерева

2 Среди обследованных больных ЛУТЛ доля первичной ЛУ составила 44%, вторичной - 56% Преобладает устойчивость к двум и более ПТП - 60,6% (состоит из полирезистентных штаммов МБТ - 36,4%, и штаммов с МЛУ -24,2%), устойчивость к одному препарату составляет 39,4% от числа больных с ЛУ МБТ Первичная ЛУ достоверно ассоциирована с монорезистентностью возбудителя туберкулеза (46,7% гротив 30,1% при вторичной ЛУ, а<0,05), вторичная ЛУ - с МЛУ (31,5% против 18,5% при первичной ЛУ, а<0,05)

3 Среди больных с МЛУ МБТ у 32,5% выявлена устойчивость к сочетанию основных и резервных препаратов, у 67,5% - изолированно к основным ПТП ЛУ к сочетанию основных и резервных препаратов одинаково высока среди больных с первичной и вторичной ЛУ МБТ, что ведет к ограничениям в выборе ПТП для лечения данной категории больных

4. По окончании стационарного лечения прекращение бактериовыделения по бактериоскопии мокроты зафиксировано у 70,3% больных ЛУТЛ, в том числе у 85,3% пациентов с первичной ЛУ МБТ и у 53,3% с вторичной ЛУ В контрольной группе показатель абациллирования составил 100% (а<0,001) Самый высокий показатель абациллирования среди больных с монорезистентностью МБТ - 84,6%, и он достигнут в более ранние сроки

Самый низкий показатель в группе больных с МЛУ - 58,0%. Среди больных с полирезистентностью МВТ показатель абациллирования составил 71,1%

5 Частота прекращения бактериовыделения по результатам посева мокроты составила 64,2% среди больных с ЛУ МВТ (в контрольной группе - 88,6%), в том числе 77,1% среди впервые выявленных больных и 47,9% среди больных с вторичной устойчивостью (а<0,001) Для прекращения бактериовыделения у больных ЛУТЛ необходима более длительная интенсивная фаза химиотерапии, чем для больных ЛЧТЛ

6 Самый высокий показатель абациллирования по методу посева мокроты наблюдается у больных с монорезистентностью МВТ (72,3%), самый низкий - у больных с МЛУ (52,5%) Больные с полирезистентностью занимают промежуточное положение - 63,3%

7 Закрытие деструкции легочной ткани в группе больных ЛУТЛ составило 16,8% (в контрольной группе - 39,3%), в том числе у 28,6% больных с первичной ЛР МВТ и у 2,8% больных с вторичной ЛУ МБТ (а<0,001) Самые высокие показатели отмечены среди больных с полирезистентностью (24,6%), самые низкие - у больных с МЛУ возбудителя (8,8%), больные с монорезистентностью занимают промежуточное положение (14,1%)

8 Переносимость лечения препаратом теризидон (фирмы «Фатол Арцнаймиттель ГмбХ» Германия) в комплексной терапии ЛУТЛ при сравнении с циклосерином значительно лучше, частота побочных эффектов за 2 месяца терапии составила 26,7% и 53,3% соответственно

Практические рекомендации

1 С целью прогнозирования наличия ЛУ целесообразно использовать показатель массивности бактериального выделения. Обнаружение МБТ бактериоскопически и при посеве мокроты на среду Левенштейна-Йенсена 50 и более КОЕ достоверно связано с наличием ЛУ, и, наоборот, число КОЕ 1-2 - с отсутствием резистентности возбудителя

2 В связи с высокой частотой первичной ЛУ МБТ к стрептомицину в Волгоградской области, более целесообразным представляется замена в

интенсивной фазе химиотерапии стрептомицина этамбутолом, первичная ЛУ к которому достоверно ниже

3 Для улучшения показателей эффективности лечения больных деструктивным ЛУТЛ рекомендуется в комплексной терапии использовать препарат теризидон и методы коллапсотерапии

4 В целях повышения эффективности ведения отчетности и расчета статистических показателей в различных группах больных туберкулезом легких рекомендуется использование СУБД

Список опубликованных работ по теме диссертации

1.Борзенко АС, Гагарина С Г Применение автоматизированных систем ВАСТЕС для ускоренной диагностики лекарственной чувствительности МБТ // Состояние здоровья населения Волгоградской области и современные медицинские технологии его коррекции Материалы научно-практической конференции - Волгоград, 2005 - С. 35-36.

2 Гагарина С Г Проблема устойчивости микобактерий туберкулеза к антибактериальным препаратам в Волгоградской области // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины Материалы X Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области -Волгоград,2005.-С 82-83

3 Борзенко А.С, Гагарина С Г. Социальный статус больных туберкулезом легких в Волгоградской области//Альманах - Волгоград, 2006 - С 212-216.

4 Гагарина С Г Сравнительное клиническое исследование переносимости противотуберкулезного препарата теризидон при лечении лекарственно-устойчивого туберкулеза легких // Всероссийская конференция студентов и молодых ученых, посвященная всемирному дню борьбы с туберкулезом Сборник тезисов - Москва, 2006 - С 23-26

5 Гагарина С Г Спектр лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам в Волгоградской области П Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины Материалы 64 научной конференции молодых ученых и студентов ВолГМУ. - Волгоград, 2006 - С. 117-118

6 Гагарина С Г Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины Материалы XI Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области - Волгоград, 2006 - С 37

7 Гагарина С Г Химиотерапия больных с лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза в Волгоградской области // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины Материалы 65 научно-практической конференции молодых ученых и студентов ВолГМУ с международным участием. - Волгоград, 2007 -С 131-132.

8 Дунаева СЭ., Гагарина С.Г. Ускоренная культуральная диагностика туберкулеза с использованием автоматизированных систем ВАСТЕС /'/ Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины Материалы 65 научно-практической конференции молодых ученых и студентов ВолГМУ с международным участием - Волгоград, 2007. - С 134

9 Гагарина С.Г. Возможности коллапсотералии при лечении деструктивного лекарственно-устойчивого туберкулеза легких // Международная научная конференция студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы в современной медицине» Сб научных работ - Харьков, 2007 - С 39-40

10 Гагарина С Г Побочные эффекты при лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий // 35 конференция молодых ученых Сборник научных работ - Смоленск, 2007 -С. 20-21

11 Гагарина С.Г., Борзенко А С Анализ и статистическая обработка данные больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких с использованием специализированной СУБД // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН и Администрации Волгоградской области -2007. -№2 -С 48-51

12 Борзенко А С, Фролов Г А, Гагарина С Г Возможности коллапсотералии при лечении деструктивного туберкулеза легких с лекарственной устойчивостью возбудителя // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров - М • БИНОМ, 2007 - С 451-452.

13 Борзенко А С, Гагарина С Г Эффективность лечения туберкулеза легких с лекарственно-устойчивыми микобактериями в Волгоградской области // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. -2007.-№4-С. 14-17

14 Борзенко А С, Гагарина С Г, Самойлова И.В , Калуженина А А Первичная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза среда больных туберкулезом легких и ее влияние на стойкую утрату трудоспособности в Волгоградской области // Проблемы туберкулеза и болезней легких -2007 -№12-С 28-30

15 Гагарина С Г., Борзенко АС. Применение противотуберкулезного препарата теризидон при лечении лекарственно-резистентного туберкулеза легких // Аллергология и иммунология - 2008 - том 9 (принято к печати).

В авторской редакции

Подписано в печать 03, ОЗг О % формат 60x84 1/16. Уел печ л 1,2 Тираж 100 Заказ 4ЪЧ . Издательско-полиграфический комплекс ВГСХА «Нива» 400002, Волгоград, Университетский пр-т, 26.

Актуальность проблемы

Несмотря на значительный успех в диагностике и лечении, туберкулез остается наиболее распространенным инфекционным заболеванием. В Российской Федерации эпидемическую обстановку по туберкулезу следует оценивать в настоящее время как весьма напряженную. При этом все более широкое распространение получает туберкулез, вызываемый штаммами, устойчивыми к действию противотуберкулезных препаратов (Шилова М.В., 2005; Мишин В.Ю., 2006).

Эффективность противотуберкулезных программ основана на раннем выявлении больных туберкулезом и контролируемом лечении по стандартным схемам (Соколова Г.Б., 2001; Борисов С.Е., 2005). Однако стандартный курс химиотерапии, использующий сочетание основных противотуберкулезных препаратов (ПТП), является неэффективным для лечения пациентов с лекарственно-устойчивым туберкулезом (Мишин В.Ю., 2004, 2006).

Схема химиотерапии таких больных должна быть изменена как можно раньше с включением резервных ПТП (Мишин В.Ю., 2003; Соколова Г.Б., 2003, 2006). Традиционные методики определения лекарственной устойчивости занимают 2,5-3 месяца. Для сокращения времени культуральной диагностики туберкулеза целесообразно использовать автоматизированные системы ВАСТЕС-460 или более современные ВАСТЕС MGIT-960, позволяющие выявить микобактерии туберкулеза (МБТ) в диагностическом материале в течение 10-20 дней и определить лекарственную чувствительность возбудителя в период, не превышающий 2 недель (Мороз A.M., Литвинов В.И., 2005).

Для определения потребности в резервных ПТП необходимо знать распространенность лекарственно-устойчивых форм туберкулеза, что диктует важность изучения эпидемической обстановки по данному заболеванию (Перельман М.И., 2002).

До настоящего времени отсутствуют полные данные о распространенности наиболее неблагоприятного варианта множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) МБТ — с сочетанием устойчивости к изониазиду, рифампицину и резервным препаратам (Мишин В.Ю., 2005).

В условиях сложившейся эпидемической ситуации по туберкулезу особенно тяжелым стал контингент больных стационара (Шилова М.В., Хрулева Т.С., 2005). Организация терапии таких больных в условиях противотуберкулезного стационара представляет ряд трудностей из-за частого прерывания ими курса лечения (Перельман М.И., Мишин В.Ю., 2006).

Изучение распространенности и особенностей течения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких, поиск возможностей повышения эффективности его лечения является актуальной проблемой фтизиатрии.

Цель исследования

Изучить структуру лекарственной устойчивости МБТ среди больных туберкулезом легких, находящихся на лечении в Волгоградском областном клиническом противотуберкулезном диспансере (ВОКПД), выявить особенности клинического течения у них туберкулезного процесса и пути повышения эффективности терапии больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МБТ.

Задачи исследования

1. Провести описание медико-социальных параметров больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких (JTYTJI), находящихся на стационарном лечении в ВОКПД.

2. Изучить динамику клинико-рентгенологических проявлений заболевания и бактериовыделения на стационарном этапе лечения у больных ЛУТЛ.

3. Провести клиническое исследование эффективности методов коллапсотерапии в комплексной терапии деструктивного туберкулеза легких при наличии лекарственной резистентности к одному и более ПТП.

4. Создать и оценить возможности использования на практике системы управления базами данных (СУБД).

Научная новизна

В работе впервые на материале фтизиопульмонологического центра Волгоградской области изучена структура лекарственной устойчивости (ЛУ) МБТ у больных туберкулезом органов дыхания, определена структура первичной ЛУ МБТ. Впервые в Волгоградской области изучена частота лекарственной резистентности (ЛР) МБТ к сочетанию основных и резервных ПТП в различных группах больных туберкулезом легких.

Изучены особенности клинического течения ЛУТЛ в регионе, определен характер взаимоотношений между эффективностью стационарного лечения больных туберкулезом легких и наличием ЛУ МБТ. Впервые проведен мониторинг эффективности интенсивной фазы терапии больных ЛУТЛ в Волгоградской области.

Впервые разработана и использована на практике оригинальная СУБД, облегчающая сбор и обработку узкоспециализированных статистических данных.

Практическая значимость работы

Проведенное исследование позволило определить распространенность лекарственно-устойчивых форм МБТ, что дает возможность прогнозировать наиболее оптимальную тактику ведения больных и планировать потребность в ПТП резервного ряда для больных, находящихся на стационарном лечении.

Разработаны рекомендации по повышению эффективности лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких в ВОКПД чаще выявляется среди не работающих мужчин 40-42 лет, имеющих вредные привычки и страдающих хронической соматической патологией. Среди впервые выявленных больных преобладает распространенный деструктивный инфильтративный, среди хронических - фиброзно-кавернозный туберкулез легких с массивным бактериовыделением.

2. Первичная ЛУ ассоциирована с монорезистентностью возбудителя, вторичная — с множественной лекарственной устойчивостью.

3. Эффективность лечения больных (по показателям исчезновения клинических признаков туберкулезного воспаления, прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада) находится в зависимости от наличия ЛУ МВТ и ее типа. Для абациллирования больных ЛУТЛ необходима более длительная интенсивная фаза химиотерапии, чем для больных лекарственно-чувствительным туберкулезом легких (ЛЧТЛ).

4. Включение в комплексную терапию деструктивного ЛУТЛ методов коллапсотерапии способствует повышению эффективности лечения.

Внедрение результатов диссертационного исследования в практику

Результаты исследования внедрены в работу противотуберкулезной службы Волгоградской области. Программа для ЭВМ «MDRT» используется в работе государственной системы мониторинга по туберкулезу в Волгоградской области (справка о внедрении от 14.02.2008 года №241). Программа для ЭВМ «MDRT» зарегистрирована в Роспатенте Федерального государственного учреждения «Федеральный институт промышленной собственности Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и торговым знакам» 9 июня 2007 года (свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ №2007612452).

Теоретические положения и практические рекомендации используются в педагогической, научной и клинической деятельности на кафедре фтизиопульмонологии Волгоградского государственного медицинского университета.

Апробация работы

Материалы исследования представлены и доложены на X, XI региональных конференциях молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 2005, 2006), 64 и 65 научно-практических конференциях молодых ученых и студентов ВолГМУ (Волгоград, 2006, 2007), Всероссийской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2006), научно-практической конференции «Состояние здоровья населения Волгоградской области и современные медицинские технологии его коррекции» (Волгоград, 2005), международной научной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы в современной медицине» (Харьков, 2007), 35 конференции молодых ученых Смоленской государственной медицинской академии (Смоленск, 2007).

Работа апробирована 19 июня 2007 года на совместного заседания проблемной комиссии кафедр факультетской терапии, клинической фармакологии, психиатрии, пропедевтики внутренних болезней, кафедры терапии и семейной медицины ФУВ, кафедры фтизиопульмонологии Волгоградского государственного медицинского университета.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, три из которых в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых изданий, рекомендуемых ВАК для публикации научных работ, отражающих содержание докторских и кандидатских диссертаций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 234 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных наблюдений, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и трех приложений. Диссертация иллюстрирована 32 таблицами и 68 рисунками, приведено 3 выписки из историй болезни. Библиография содержит 324 источников, из них 232 отечественных и 92 иностранных.

164 Выводы

1. Медико-социальный портрет больного ЛУТЛ в Волгоградской области — не работающий мужчина 41-42 лет, сельский житель, находившийся ранее в пенитенциарных учреждениях, курящий и злоупотребляющий алкоголем, страдающий хронической соматической патологией. Достоверно чаще заболевание выявляется при обращении к врачу с выраженными интоксикационным и бронхо-легочным синдромами. Преобладает распространенный двухсторонний деструктивный инфильтративный (чаще среди впервые выявленных больных — 72,8%) и фиброзно-кавернозный туберкулез легких (среди хронических больных - 60,3%) с массивным бактериовыделением и поражением туберкулезом бронхиального дерева.

2. Среди обследованных больных ЛУТЛ доля первичной ЛУ составила 44%, вторичной — 56%. Преобладает устойчивость к двум и более ПТП - 60,6% (состоит из полирезистентных штаммов МБТ - 36,4%, и штаммов с МЛУ — 24,2%), устойчивость к одному препарату составляет 39,4% от числа больных с ЛУ МБТ. Первичная ЛУ достоверно ассоциирована с монорезистентностью возбудителя туберкулеза (46,7% против 30,1% при вторичной ЛУ, а<0,05); вторичная ЛУ - с МЛУ (31,5% против 18,5% при первичной ЛУ, а<0,05).

3. Среди больных с МЛУ МБТ у 32,5% выявлена устойчивость к сочетанию основных и резервных препаратов, у 67,5% - изолированно к основным ПТП. ЛУ к сочетанию основных и резервных препаратов одинаково высока среди больных с первичной и вторичной ЛУ МБТ, что ведет к ограничениям в выборе ПТП для лечения данной категории больных.

4. По окончании стационарного лечения прекращение бактериовыделения по бактериоскопии мокроты зафиксировано у 70,3% больных ЛУТЛ, в том числе у 85,3% пациентов с первичной ЛУ МБТ и у 53,3% с вторичной ЛУ. В контрольной группе показатель абациллирования составил 100% (а<0,001). Самый высокий показатель абациллирования среди больных с монорезистентностью МБТ - 84,6%, и он достигнут в более ранние сроки.

Самый низкий показатель в группе больных с МЛУ - 58,0%. Среди больных с полирезистентностью МБТ показатель абациллирования составил 71,1%.

5. Частота прекращения бактериовыделения по результатам посева мокроты составила 64,2% среди больных с ЛУ МБТ (в контрольной группе — 88,6%), в том числе 77,1% среди впервые выявленных больных и 47,9% среди больных с вторичной устойчивостью (а<0,001). Для прекращения бактериовыделения у больных ЛУТЛ необходима более длительная интенсивная фаза химиотерапии, чем для больных ЛЧТЛ.

6. Самый высокий показатель абациллирования по методу посева мокроты наблюдается у больных с монорезистентностью МБТ (72,3%), самый низкий - у больных с МЛУ (52,5%). Больные с полирезистентностью занимают промежуточное положение - 63,3%.

7. Закрытие деструкции легочной ткани в группе больных ЛУТЛ составило 16,8%) (в контрольной группе - 39,3%), в том числе у 28,6% больных с первичной ЛР МБТ и у 2,8% больных с вторичной ЛУ МБТ (а<0,001). Самые высокие показатели отмечены среди больных с полирезистентностью (24,6%), самые низкие - у больных с МЛУ возбудителя (8,8%), больные с монорезистентностью занимают промежуточное положение (14,1%).

Практические рекомендации

1. С целью прогнозирования наличия ЛУ целесообразно использовать показатель массивности бактериального выделения. Обнаружение МБТ бактериоскопически и при посеве мокроты на среду Левенштейна-Йенсена 50 и более КОЕ достоверно связано с наличием ЛУ, и, наоборот, число КОЕ 1-2 - с отсутствием резистентности возбудителя.

2. В связи с высокой частотой первичной ЛУ МБТ к стрептомицину в Волгоградской области, более целесообразным представляется замена в интенсивной фазе химиотерапии стрептомицина этамбутолом, первичная ЛУ к которому достоверно ниже.

3. Для улучшения показателей эффективности лечения больных деструктивным ЛУТЛ рекомендуется в комплексной терапии использовать методы коллапсотерапии.

4. В целях повышения эффективности ведения отчетности и расчета статистических показателей в различных группах больных туберкулезом легких рекомендуется использование СУБД.

167