Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫЙ РАЗРЫВ ОКОЛОПЛОДНЫХ ОБОЛОЧЕК ПРИ НЕДОНОШЕННОЙ БЕРЕМЕННОСТИ (ПРОГНОЗИРОВАНИЕ. ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ. ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ ИСХОДЫ)

На правах рукописи

КОЗЛОВ ПАВЕЛ ВАСИЛЬЕВИЧ

ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫЙ РАЗРЫВ ОКОЛОПЛОДНЫХ ОБОЛОЧЕК ПРИ НЕДОНОШЕННОЙ БЕРЕМЕННОСТИ. (ПРОГНОЗИРОВАНИЕ. ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ. ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ ИСХОДЫ)

14.01.01 - акушерство и гинекология 14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 6АВГ20Ю

Москва 2010

004608965

Работа выполнена на кафедрах акушерства и гинекологии лечебного факультета и неонатологии ФУВ Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. Научные консультанты:

Макаров Олег Васильевич Володин Николай Николаевич

доктор медицинских наук, профессор академик РАМН, д.м.н, профессор Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии (МОНИИАГ).

Подзолкова Наталья Михайловна Кузьмин Владимир Николаевич Захарова Нина Ивановна

Защита состоится «16» ноября 2010 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д.208.125.01 ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И.Кулакова» Минздравсоцразвития России по адресу: 117997 г.Москва, ул.Академика Опарина, д.4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И.Кулакова» Минздравсоцразвития России по адресу: 117997 г.Москва, ул.Академика Опарина, д.4

Автореферат разослан «_»_2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Е.А.Калинина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования:

Невынашивание беременности остается актуальной проблемой современного акушерства, так как определяет высокий уровень перинатальной и младенческой заболеваемости и смертности. Не менее важен и социальный аспект проблемы, в связи с большими экономическими затратами, связанными с выхаживанием глубоко недоношенных новорожденных, а также значительной долей этих детей среди инвалидов детства. В настоящее время, частота преждевременных родов в развитых странах мира составляет от 5 до 9%, в различных регионах Российской Федерации - от 4 до 12% и не имеет устойчивой тенденции к снижению (Сидельникова В.М., 2002.) . Это, в первую очередь, связано с многообразием медико-биологических факторов, включающих внутриутробную инфекцию, психологических и социально-экономических аспектов жизни человека.

Преобладающей причиной инициации родовой деятельности является разрыв плодных оболочек, составляющий от 34 до 56% всех преждевременных родов (Кулаков В.И. и соавт., 2002, Barros F.C., 2006). Преждевременный разрыв плодных оболочек (Ш'ГЮ) тссно связан с перинатальной инфекцией, повышая в 10 раз риск исонатального сепсиса, высокой перинатальной и младенческой смертностью, а так же риском гнойно-септических осложнений матери (Salem S.Y. ct al., 2006, Maayan-Metzger Л. lit al., 2009).

Значительные успехи неонатальной службы в выхаживании глубоко недоношенных новорожденных, связанные с развитием современных перинатальных технологий, диктуют необходимость пересмотра некоторых аспектов акушерской тактики в пользу интересов плода. Ярким примером перспективных подходов является разработка оптимальной тактики ведения недоношенной беременности, осложненной Г1РПО. В современной литературе нет единой точки зрения на вопрос о тактике ведения недоношенной беременности, осложненной ПРПО, сроках родоразрешения и

профилактике инфекционных осложнений. Актуальным является разработка достоверных методик оценки функционального состояния глубоко недоношенного плода. Не однозначен вопрос об оптимальном латентном периоде при пролонгировании беременное! и, так как, с одной стороны, длительный безводный промежуток увеличивает риск гнойно--септических инфекций у матери, с другой стороны, с позиций перинатального акушерства пролонгирование беременности и рождение более зрелого ребенка позволяет значительно увеличить выживаемость новорожденных и уменьшить частоту постпатальиых осложнений и уровень инвалиднзации.

Таким образом, высокий риск перинатальной патологии, потенциально связанной с ПРПО, диктует необходимость проведения комплексного срашщтслыюго анализа различных подходов к ведению данного осложнения в зависимое™ от сроков гсстацин, определения прогностических критериев состояния плода с учетом постпатальиых исходов, гнойно-септических осложнений матери, а также разработки оптимальной акушерской тактики ведения беременности, срока и метода родоразрешения.

Цель.исследовании:

Разработать оптимальную комплексную акушерскую тактику ведения недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек, в зависимости от гестационного срока, для улучшения показателей материнской и перинатальной заболеваемости, смертности и обшей выживаемости новорожденных.

Задачи исследования:

1. Изучит], эпидемиологию и факторы риска 11РПО и 22 - 34 недели беременности на основании клиншео-лабораторпого ретроспективного анализа преждевременных родов.

2. Провести анализ исходов беременностей, осложненных ПРПО в 22-34 недели, в зависимости от длительности латентного промежутка и сроков гестации.

3. Разработать прогностические критерии нсинвазивных методов оценки состояния плода в сроках 22 - 34 недель беременности с учетом перинатального исхода.

4. Выработать прогностические факторы риска и ранние диагностические критерии инфекционных осложнений у беременных при ПИК).

5. Оценить эффективность и целесообразность антибактериальной терапии при ПРПО с учетом анализа микробной флоры содержимого влагалища и цервикального катала и её чувствительности к антибактериальной терапии.

6. Оценить эффективность и целесообразность повторных курсов профилактики синдрома дыхательных расстройств плода глюкокортикоидами, в зависимости от срока гестации.

7. Провести анализ заболеваемости недоношенных детей в зависимости от срока гестации и длительности латентного периода.

8. Разработать протокол ведения недоношенной беременности, осложненной ПРПО, в зависимости от срока гестации.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации разработай комплексный алгоритм ведения недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек, определены показания и метод родоразрешения в зависимости от гестационного срока, результатов комплексной оценки состояния плода и клинико-лабораторных методов исследования, позволившие значительно снизить показатель перинатальной заболеваемости и смертности новорожденных, а так же минимизировать риск развития гнойно-септических заболеваний матери.

Практическая значимость

На основании результатов нсинвазивных методов оценки состояния плода разработаны прогностические критерии неблагоприятного

перинатального исхода при недоношенной беременности, осложненной I IP1IO с 22 недель.

Разработаны прогностические н ранние диагностические критерии гнойно-септических осложнений у беременных при Г1РПО, позволяющие провестисвоевременную профилактику н начать эффективное лечение.

Определено оптимальное время пролонгирования беременности при ПРПО и зависимости от гестационного срока, состояния плоди н данных клиннко-лабораторного обследования беременной.

Доказано, что проведение терапии, направленной на пролонгирование недоношенной беременности, осложненной Г1РГ10 до 31 недели, способствуют улучшению перинатального нехода, а также снижению частоты тяжелых форм синдрома дыхательных расстройств и внутрижелудочковых кровоизлиянии у новорожденных без увеличения риска реализации инфекционных осложнений.

Положении, выносимые на защиту:

1. Прогностическими критериями неблагоприятного перинатального исхода при недоношенной беременности, осложненной I1P1IO, являются: 1) срок гестацин при излптии околоплодных вод менее 24 педель, 2) арсактинпмп сердечный ритм с амплитудой осцилляции < 5 уд\мип, 3) индекс ампиотпческои жидкости менее 5см при Ш'ПО в 22. - 30 недель и менее 4см при Ш'ПО в 3! неделю и более, а так же снижение индекса амниотической жидкости в динамике па 25% и более, 4) суммарная оценка биофизического профиля плода ниже 5 баллов.

2. С целью снижения перинатальной заболеваемости, смертности и увеличения выживаемости новорожденных при недоношенной беременности, осложненной Ш'ПО, обоснована тактика активного пролонгирования беременности до 31 недели при отсутствии показаний к родоразрсшеиию со стороны матери и плода. При Ш'ПО в 31-33 недели беременности пролонгирование показано только на период проведения

профилактики синдрома дыхательных расстройств плода ппококортнкоидами с последующим родора ¡решением.

3. Факторами риска гнойно-септнчсскнх осложнении нрн недоношенной беременности, осложнённой IIP1IO, яиляются: 1) пролонгирование беременности более 31 недели, 2) патологический рост условно патогенной цервико-вагннальпой микрофлоры, преимущественно семейства Enterobaeteriaccae, 3) хламидиоч, 4) бактериальный вагипоз 5) маловодно с ИЛЖ менее 5 см.

4. Диагностическими маркерами гнойно ■септических осложнений при недоношенной беременности, осложненной ПРИО,' являются гипертермия 37,5"С и более, лейкоцитов 16хЮ'7л и более, налочкоядерпый сдвиг лейкоцитарной формулы 10% и более, увеличение концентрации прокальцитопшш 0,72 иг/мл и более.

Внедрение результат»» исследовании

Результаты диссертационного исследования внедрены в работу родильных отделений городской больницы №8 Департамента Здравоохранения г.Москвы, родильного дома №10 УЗ ЮЗЛО г.Москвы, родильного дома №1 УЗ СЗЛО г.Москвы. Протокол ведения недоношенной беременности, осложненной ПРПО (2006) рекомендован Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины для практического применения в акушерских стационарах и перинатальных центрах РФ.

Зарегистрированы и проведены жеперчизы следующих изобретений: «Способ определения тактики ведения пациенток при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек» №2009137226 от 08.10.2009г., «Способ дифференциальной диагностики гнойно-септических осложнений при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек» №2009137225 от 08.10.2009г., «Способ определения показаний для срочного родоразрешения недоношенной беременности, осложненной

преждевременным разрывом плодных оболочек» №2009137228 от 08.10.2009г.

Апробация диссертации состоялась на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедр акушерства и гинекологии лечебного факультета и нсонатологии ФУВ РГМУ, сотрудников городской больницы №8 ДЗ г.Москвы, родильного дома №1 УЗ СЗАО г.Москвы 6 апреля 2010 года. Основные положения работы представлены на: 10-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), 3-ен Московской Ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, 2004), 7-ом Российском Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2005), 4-ом Конгрессе псдиатров-инфекцнонистов (Москва, 2005), 5 съезде Российской Ассоциации специалистов перинатальной медицины (Москва, 2005), 8-ом Российском Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006), 5-ом и 6-ом Конгрессе «Новые технологии в перинатологии» (Москва, 2006, 2007), 14-ом и 15-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2008), 10-ом Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2008), научно-практической конференции: «Неотложная помощь в акушерстве и гинекологии: проблемы, решения, приоритеты» (Самара, 2010).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 57 научных работ. Их них 19 статей, опубликованы в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 135 отечественных и 225 зарубежных источников. Работа выполнена на 362 страницах машинописного текста, иллюстрирована 68 таблицами и 64 диаграммами.

СОДЕРЖА! IИЕ РА БОТЫ

Материалы н методы исследовании

Па базе Городской больницы №8 Департамента здравоохранения г.Москвы (Главный врач Л.Б.Дулепков) проведен клшшко-анамнестичсский анализ 3456 преждевременных родов при одноплодной беременности за период 1999 - 2007 г.г. Для решения поставленных задач совместно с кафедрой иеонатологпи ФУВ РГМУ (зав.кафедрой академик РАМН, д.м.н., профессор Н.Н.Володин) проведено комплексное рандомизированное клшшко-лабораторное и инструментальное обследование 910 беременных, плодов и новорожденных, а так же изучено течение беременности и преждевременных родов при спонтанном развитии родовой деятельности и Ш'ПО в сроках 22 34 педели беременности. Постпатальный исход новорожденных прослежен до выписки из стационара п в течение 1-го года ЖИЗНИ.

Контрольную группу составили 296 беременных с преждевременными родами, при спонтанном развитей родовой деятельности в сроках от 22 до 34 недель. В зависимости от акушерской тактики ведения беременности и родов, а так же поставленных задач, нами проведено 2 згапа исследования. На 1 этапе проведен сравнительный анализ перинатальных исходов течения 270 беременностей, осложненных ПРГ10, при применении 'консервативно-выжидательной тактики ведения в зависимости от длительности безводного промежутка. Основными задачами 1 этапа исследования были: (1) определение целесообразности длительного пролонгировании беременности в зависимости от срока гестацни при ПРГ10 на основании перинатального исхода, (2) разработка прогностических критериев состоянии плода и показаний к родоразрешепию со стороны плода, (3) определение преобладающей патогенной флоры родовых путей, се чувствительности к антибиотикам и разработка оптимального протокола антибактериальной терапии, (4) разработку прогностических и ранних диагностических критериев гнойно-септических осложнении матери.

2 этап исследования включал проспективный анализ течения 344 беременностей, осложненных 11РПО в 22 34 недели, перинатальных и постнатальных исходов, в том числе заболеваемости новорожденных, с уютом разработанных на I этапе исследования оптимального периода пролонгирования беременности, показаний к родоразрешению в зависимости от срока гестацни, состояния плода и риска развития инфекционных осложнений матери, Основная задача 2 этапа исследования заключалась в разработке оптимальной акушерской Тактики ведения недоношенной беременности, осложненной ПРГ10, показаний и метода родоразрешения па основании анализа перинатальных и постнатальных исходов, в том числе преобладающих нозологических форм заболеваемости недоношенных детей с учетом катамнеза в течение 1 года жизни.

Сравнительный анализ исхода беременности проводили в зависимости от срока беременности на момент излитня околоплодных вод и длительности безводного промежутка в трех интервалах: (1) - до 48 часов, (2) от 48 часов до 168 часов и (3) 168 часов и более.

С целью исключения влияния ряда акушерских осложнений и факторов на результаты антенатального мониторинга и постнаталыгого исхода в обследуемые группы не включены беременные с многонлодной берсмсиностыо, тяжелыми формами преэклампсии и экстрагсииталыюй патологией, как правило, связанной с неблагоприятным перинатальным исходом (сахарный диабет, нефрит, артериальная гппертензия, гипертиреоз и др.). Исключены из обследования плоды с врожденными пороками развития и синдромом задержки роста 2 и 3 степени.

Веем пациенткам при поступлении проводили комплексное клннико-лабораторное обследование, микроскопический анализ флоры влагалища и бактериологический посев содержимого цервикального канала с определением чувствительности к антибактериальным препаратам.

Диагноз ПРПО устанавливали на основании клинических данных и специальных методов исследования, в том числе - кашлевой пробы,

микроскопического исследования, определения иротенна-1, связывающего ипсулиноподобный фактор роста но влагалищном содержимом, а так же оценки объема околоплодных вод с определением индекса ампнотической жидкости (ИЛЖ). При подтверждении излития околоплодных вод пациенток госпитализировали в изолированные палаты со строгим соблюдением санитарно-эпидемиологических норм. Мониторинг состояния беременных включал оценку соматического статуса, характера влагалищных выделений, гсмодннамичсских параметров, термометрии, ежедневного клинического анализа крови. Определяли концентрацию белков острой фазы воспалительного ответа: <х-1-кислого гликопротеина (орозомукоид), С-реактивиого белка, гапгоглобина, ирокальцитонина в лаборатории НИМ им. Габричевского (директор д.б.п., проф. Д.В.Алсшкин).

Антенатальная диагностика состояния плода включала проведение ультразвуковой фстомстрип с ежедневной оценкой ИЛЖ по методике, разработанной Phclan и соавт. (1976), карднотокографпи (КТГ), оценки биофизического профиля плода (БФП), а также донплерографического исследования кровотока 'в артерии пуповины, аорте плода, маточных артериях и средней мозговой артерии. 'Ультразвуковое' сканирование в реальном масштабе времени и допнлсромстрию плодового и плацентарного кровотока проводили на ультразвуковом аппарате ALOKA - SSD 4000 (Япония) с использованием конвекеного датчика частотой 3,5 Мгц по общепринятой методике. КТГ проводили ежедневно, приборами OXFORD Team (Англия), Coromctrics - 170 (США) и HEWLETT PACKARD 50ХМ(М 1350В). Анализ БФП проводили ежедневно по шкале, предложенной Vintzilcos (1983), без оценки степени зрелости плаценты с учетом прогностической ценности каждого параметра.

При пролонгировании беременности всем пациенткам проводили профилактику синдрома дыхательных расстройств (СДР) плода Доксаметазоном (KRKA, Словения) в курсовой дозе 24 мг путем внутримышечных инъекций по 4 мг через 6 часов. Минимальный

гесгациониый возраст, с которого начинали профилактику РДС, - 25 недель беременности. Поиторимй курс проводили с интервалом 7 суток. Длительную токолитическую терапию проводили всем беременным |32-адреиомимстиком - Гипнпралом (Ыусотес!, Австрия) в режиме массивного токолиза внутривенно в дозе 100 мкг со скоростью 0,3 мкг/мип и в режиме поддерживающего токолиза со скоростью 0,075 мкг/мип и последующим энтеральным приемом в дозе 2-3 мг/сут. При наличии противопоказаний или неэффективности Гипипрала вводили 25% раствор Сульфата магния (ОАО «Биосинтез», Россия) внутривенно капельно в суточной дозе 15 - 24 грамма сухого вещества с нагрузочной дозой 6 грамм и поддерживающей дозой 2-3 грамма в час.

Акушерская тактика при консервативном родоразрешенни соответствовала принципам ведения преждевременных родов. Кесарево сечение проводили в нижнем маточном сегменте с применением синтетических шовных материалов. В качестве анестезиологического пособия применяли епииальиую (энпдуральную) анестезию.

Оценку состояния новорожденных проводили с момента рождения. При необходимости реанимационные мероприятия проводили сразу после рождения с последующим наблюдением в отделении реанимации новорожденных. Анализ заболеваемости детей в течение 1 года житии проведен по четырем нозологическим категориям: врожденная инфекция (внутриутробная пневмония, -генерализованная, инфекция), патология респираторной функции (синдром дыхательных расстройств, бропхолегочная дпеплазия), поражение центральной нервной системы (внутрнжелудочковме кровоизлияния, перивентрикуляриая лейкомаляцня).

Морфологическое исследование последов осуществляли в патологоанатомической лаборатории ДГКН №1 (главный врач В.Л.Фомича), Статистическую обработку полученных результатов производили с помощью пакета стандартных программ 81аН.чНса'у.6.0 с использованием (1) критерия распределения количественных признаков Колмогорова-Смирнова,

(2) U-геста Mann-Whithey для групп представленных нспарамстричсскнмп ранговыми величинами, (3) t - теста Student для групп, представленных параметрическими величинами, (4) оценки корреляционной зависимости для нспараметрических, ранговых величин по методу Spearman (R).

Результаты обследовании и их обсуждение

Анализ 3456 преждевременных родов при одноплодной Переменности, показал, что частота ПРПО в 22 37 недель составляет 43,0%. Наибольшая частота IIPIIO при недоношенной беременности отмечается при гестационном сроке 28 30 недель, и в подавляющем большинстве случаев, у молодых женщин активного репродуктивного возраста в возрасте 28 - 29 лет.

Проведенный анализ социальных, анамнестических, клипико-лабораторных данных и особенностей течения настоящей беременности позволил выявить ряд достоверных факторов риска ПРПО в середине 2-го начале 3-сго триместра беременности. К факторам риска I1PI10 следует отнести высокую частоту разрыва оболочек и преждевременных родов в анамнезе. В структуре -жстрагениталыюй патологии беременных, общая частота которой составила около 60%, с ПРПО тесно связана жслезодефнцитная анемия, в два раза чаще встречающаяся у беременных основных групп. Действительно, дефицит железа, являющегося кофактором различных ферментов, в том числе металлонротсипаз плодных оболочек, может играть важную роль в генезс их структурной деградации и разрыва. Тесно связаны с ПРПО воспалительные заболевания гепиталыюго тракта, в первую очередь, эндометрит в анамнезе. У беременных с ПРПО достоверно чаще встречался бактериальный вагиноз. В структуре вирусных инфекций достоверную связь с разрывом оболочек имеет вирус Коксакн н ■лперовпрусы. Анализ течения беременности показал, что одним из наиболее значимых ([¡акторов риска ПРПО следует считать острую респираторную вирусную инфекция в 1 триместре беременности, частота которой у беременных обеих основных групп составила 27,9%. Таким

образом, наши данные подтверждают преобладающее значение генитальнои и респираторной инфекции в гепезе 111'ПО.

Проведенный на 1 этапе исследования анализ перинатальных исходов при длительном пролонгировании беременности показал, что при Г1РИО до 25 недель гсстации перинатальный исход крайне неблагоприятный и не связан с продолжительностью латентного периода. Высокий риск гнойно-септических осложнений матери, низкая выживаемость новорожденных, обусловленная глубокой морфо-функциональнон незрелостью детей, а также тяжелой системной патологией вследствие внутриутробной инфекции (ВУИ), предполагают проведение выжидательной тактики ведения беременности, осложненной ПРПО, иод контролем за возможной реализацией гнойно-септической инфекции. Пролонгирование беременности после 25 недель, ведет к значительному снижению ранней нсонатальной смертности, в первую очередь, за счет тяжелых форм СДР, и одновременному увеличению антенатальных потерь, связанных с неблагоприятными условиями развития плода на фоне интраамниалыюй инфекции и маловодия, а также отсутствием достоверных критериев критического состояния плода, неблагоприятного перинатального исхода в целом и, как следствие, несвоевременным родоразрешеинем.

На основании результатов комплексной ирсиатальной диагностики разработаны критерии неблагоприятного перинатального исхода, показания и метод родоразрешения со стороны плода. Учитывая высокий риск травматизма недоношенного плода ирн родоразрешении через естественные родовые пути, показана возможность проведения кесарева сечения и расширение показаний для абдоминального родоразрешения с учетом степени риска перинатальной патологии и послеоперационных осложнений.

Показание к родоразрешению через естественные родовые пути: ИАЖ менее 5 см в 25 - 30 недель и менее 4 см в 31-33 педели беременности при биологически «зрелой» шейке матки.

Показания к срочному родоразрсшспию путем операции кесарева сечения: (1) ИЛЖ менее 5 см в 25 - 30 недель и менее 4 см в 31-33 недели беременности при биологически «незрелой» шейке матки, (2) неправильное положение или тазовое предлсжанис плода с массой менее 2000г при развитии родовой деятельности.

Показания к -жстренному родоразрешению путем операции кесарева сечения: (1) арсактивный, монотонный сердечный ритм с амплитудой осцилляции менее 5 уд/мин, (2) децелерации средней и тяжелой степени продолжительностью более 50 сек, (3) суммарная оценка БФП менее 5 баллов, (4) ИЛЖ менее 5 см, (5) реверсивный кровоток в артерии пуповины.

Основным критерием оценки тактики пролонгирования недоношенной беременности, осложненной Г1РПО, являются показатели перинатальной и детской смертности. Проведенный анализ перинатальной смертности на 2 этапе исследования {рис. 1) показал, что пролонгирование беременности на 7 и более сугок достоверно снижает перинатальные потери при ПРПО до 28 недель.

* р < 0,05 но сравнению с латентным периодом до 2 сугок. ** р < 0,05 но сравнению с латентным периодом до 7 сугок. Рис. 1. Перинатальная смертность а зависимости от длительности латентного периода.

В более поздние сроки статистически достоверных отличий при латентном периоде более 2. сугок отмечено не было. В то же время,

оптимизированный протокол ведения беременности позволил сократить уровень перинатальной смертности более, чем в 6,5 раз.

Включение па 2 этапе исследования в протокол ведения беременности разработанных нами показаний для родоразретеиия со стороны плода позволило достоверно уменьшить антенатальную смертность после 25 недель и исключить антенатальные потери после 28 недель (рис.2).

* р < 0.05 но сравнению с латентным периодом более 2 суток. ** р < 0,05 но сравнению с латентным периодом от 2 до 7 суток. Рис. 2. Антенатальная смертность в зависимости от длительности латентного периода.

Анализ ранней нсонаталыюй смертности, показал отсутствие достоверного снижения показателя при ПРПО до 25 недель и пролонгировании беременности более 2 суток (рис. 3). На наш взгляд, это може'1 быть связано с различной степенью тяжести патологии новорожденного, обусловленной трудно прогнозируемыми и мало предотвратимыми факторами, в том числе скоростью реализации внутриутробной инфекции, уровнем иммунной защитной системы матери и Плода, а также особенностями развития плода и адаптационных возможностей его систем жизнеобеспечения. При ПРПО после 25 недель беременности данные убедительно показывают преимущество длительного пролонгирования беременности, позволяющего значительно снизить, а после

28 недель - исключить случаи ранней неонагалыюй смертности. При этом необходимо отметить, что отсутствие иеонатальиьгх потерь после 28 педель беременности и латентном периоде более 2 суток обусловлено, как высоким уровнем оказания реанимационной неоиатальиой помощи, так и малым количеством новорожденных в состоянии тяжелой гипоксии.

* р < 0,05 по сравнению с латентным периодом до 2 суток и смотанными преждевременными родами.

** р < 0,05 но сравнению с латентным периодом до 7 суток и спонтанными преждевременными родами.

Рис. 3. Ранняя иеонатальиая смер тнос ть и зависимости от длительности латентного периода.

Очевидным показателем, отражающим уровень смертности в постнатальном периоде, является выживаемость новорожденных в течение I года жизни (рис. 4). Сравнительный анализ показал, что тактика максимального пролонгирования беременности приводит к достоверному увеличению выживаемости при пролонгировании беременности более 7 суток при Г1РПО после 25 недель беременности.

р < 0,05 мо сравнению с латен тным периодом более 2 сугок. р < 0,05 по сравнению с латентным периодом более 7 суток.

Рис. 4. Показатель выживаемости новорожденных в зависимости от длительности латентного периода.

Таким образом, комплексный перинатальный подход в соответствии с разработанным протоколом ведения недоношенной беременности, осложненной ПРПО, позволяет значительно сократить перинатальную смертность и улучшить постназальный исход новорожденных. При излитии вод после 25 недель пролонгирование более 7 суток достоверно снижает перинатальную смертность при прогрессивном увеличении выживаемое™ новорожденных в течение 1 года жизни.

Развитие современных перинатальных технологий выхаживания ведет к снижению летальности и повышению выживаемости новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела. В то же время, «агрессивная» реанимация новорожденных, наряду с повышением выживаемости, ведет к увеличению уровня инвалидизации потомства и появлению целого ряда болезней, которые не наблюдались в дореанимационную эру, вплоть до середины XX столетия. В связи с этим, показатели смертности и рождение живого глубоко недоношенного ребенка не являются залогом успешного иостнатального исхода. Большое значение имеет уровень заболеваемости и инвалидизации детей, прямо пропорционально связанный со сроком гестации при рождении и определяющий качество их дальнейшей жизни.

Проведенный нами анализ заболеваемости новорожденных в зависимости от срока геетации и длительности латентного периода показал, что тактика максимального пролонгирования беременности, осложненной Г1РПО с 25 но 31 неделю, ведет к достоверному снижению частоты болезни гиалиновых мембран (БГМ) и бронхолегочной дисплазии (1>ЛД) и способствует сокращению сроков пребывания глубоко недоношенных детей в отделении реанимации и интенсивной терапии (рис. 5. 6).

%

16,1 т6-----------

25 20 15 10 5 0

22-24__ __28-27 _

□ Контрольая группа

□ Основная группа: до 2 суток В 2-6 суток

Л_____________________________1-М батя .еир.»_

*р<0,05 но сравнению с контрольной и основной группой при латентном периоде

менее 7 суток.

**р<0,05 по сравнению с контрольной и основной группой при латентном периоде менее 2 суток.

Рис. 5. Частота развития болезни гиалиновых мембран в зависимости от длительности безводного промежутка и срока геетации.

38;в __

323-30,4

28 29/7

ЗТ,Г

840

7,3* ,

"0*2*'----2^1" ' -------

НОЯЬ^Л______Г.^ИИР'И'У ..т^ЙШмгахк^

г-гг-24-------------гв-»---------------гш------------«4-аа- тлит

□ Контрольаягруппа

□ Основная группа: до 2 суток В 2-6 суток 0_______7ибонве.суток__________

* р<0,05 но сравнению с контрольной и основной группой при латентном периоде менее 2 суток.

Рис. 6. Частота развития бронхолегочной дисплазии и зависимости от длительности безводного промежутка и срока геетации.

При этом тактика длительного пролонгирования беременности не оказывает существенного влияния на частоту ВУИ. Развитие внутриутробной пневмонии в большей степени, связано со сроком гсстации на момент рождения ребенка (рис. 7). Так, у новорожденных до 31 недели частота внутриутробной пневмонии более, чем в 1,5 раза выше, по сравнению с детьми большего гестационного возраста.

*р<(),05 - при сравнении с группой 31-33 недели беременности. **р<0,05 - при сравнении с группой 28-30, 31-33 недели беременности. р<0,05 - при сравнении с контрольной группой.

Рис. 7. Частота внутриутробной пневмонии в зависимости от длительности безводного промежутка и срока гестации.

Генерализация внутриутробной инфекции также прогрессивно снижалась с увеличением срока гестации и безводного промежутка (рис. 8).

50 40 30 1 20 10 о

36—35г+-

13,6*.____18А....._

11,4^

.¿5=27-

Р Контрольая группа 13 Основная группа: до 2 суток

И

2 - 6 суток 7 и более суток

*р<0.(>5 но сравнению с контрольной и основной группой при латентном периоде менее 2 суток.

**р<0,05 по сравнению с контрольной и основной группой при латентном периоде менее 7 суток.

Рис. 8. Частота генерализованной внутриутробной инфекции в зависимости от длительности безводног о промежутка и срока гестации.

□ Контрольая группа О Основная группа: до 2 суток ® 2-6 суток

И ____________7_и.ЛШТОе_СУ.тдк

----31.азун>доии

К сожалению, результаты проведенного нами анализа показали неэффективность антибактериальной терапии (ЛБТ) в снижении частоты реализации ВУИ, что могло быть обусловлено нечувствительностью возбудителя к антибиотикам, а так же вирусной этиологией инфекционных процессов. В то же время, необходимо отметить, что АБТ достоверно увеличивает латентный период при ПРПО после 25 недель беременности и, тем самым, способствует рождению морфо-функционально более зрелых детей.

Частота развития тяжелых форм ВЖК, по нашим данным, прогрессивно и достоверно снижается при латентном периоде более 2 суток после 28 недель беременности, то есть, связана с гестационным возрастом на момент рождения (рис. 9).

•2-24 недели

25-27 недель

28-30 недель

31-33 недели

50

40

20

1

Контрильнаи фунна ^/ьпиинан ! руина

БП до 2 суг БП 2-7 сут БП>7сут

*р<0,()5 по сравнению с контрольной и основной группой при латентном периоде менее 7 суток.

**р<0,05 но сравнению с кон трольной и основной группой при латентном периоде менее 2 суток.

***р<0,05 по сравнению с основной группой при латентном периоде менее 2 суток.

Рис. 9. Структура реализации внутрижелудочковых кровоизлияний в зависимости от степени тяжести и срока гестации.

1 степень

2 степень

3 степень

Однако, длительное пролонгирование беременности после 31 недели,

превышающее период эффективной экспозиции глкжокортикостсроидс |

(Г'КС) (более 48 часов) с целью профилактики СДР, существенно повышас :

риск развития перивентрикулярной лейкомаляции и, с этой точки зрсиил,

является неоправданным (рис. 10).

2,5 20

5 0

Г-.2&24_______________25г2Л____________28-30.__________ЛсЯЦидопи

□ Контропьая группа

□ Основная группа: до 2 суток

@ 2-6 суток

______И__________________7 и более суток_______

*р<0,05 по сравнению с контрольной и основной группой при латентном иерио;:;-мснес 2 суток.

Рис. 10. Частота перивентрикулярной лейкомаляции в контрольной п основной группах в зависимости от длительности безводног о промежутка и срока геетации.

С целью определения эффективности повторных курсов ГКС в снижении частоты СДР и их влияния на реализацию инфекционных осложнений новорожденных мы провели сравнительную оценку частоты развития СДР, внутриутробной пневмонии и генерализованной инфекции у новорожденных при проведении однократных и многократных стандартных курсов глюкокортикостероидов. 429 беременным профилактика СДР проведена однократно н 97 беременным - повторно. Максимально проведено 3 курса.

Полученные результаты свидетельствуют о тенденции к снижению частоты СДР 2 степени у новорожденных при проведении повторного курса ГКС после 25 недель беременности и достоверное уменьшение частоты БГ'М при UPI К) и 25-27 недель беременности (рис. 11).

□ Однократный курс

(п=165) ЕЗ Повторный курс (п=87)

28-30

25-27

недели

*р<(),05 но сравнению с однократным курсом профилактики СДР.

Рис. 11. Частота синдрома дыхательных расстройств в зависимости от кратности профилактических курсов глюкокортикостероидами.

Анализ частоты внутриутробной пневмонии и генерализованной инфекции новорожденных показал отсутствие достоверного влияния повторных курсов ГКС на реализацию инфекционных процессов у новорожденного. Аналогичный результат мы получили при оценке влияния повторных курсов ГКС на частоту клинической реализации хориоамнионита

Таким образом, достоверный положительный эффект проведения повторного курса ГКС при 11РГТО в 25-27 недель, а так же отсутствие влияния на реализацию инфекции у матери и новорожденного указывает на целесообразность проведения повторных курсов профилактики СДР в указанные сроки.

Высокий риск гнойно-септических осложнений матери заставляет крайне осмотрительно относиться к длительному пролонгированию беременности, осложненной ПРГ10, требует своевременной оценки факторов риска и разработки прогностических и ранних диагностических критериев инфекционного процесса. По нашим данным, достоверно связаны с

(ХА).

реализацией ХЛ ипутрпматочные манипуляции и анамнезе и, как правило, асеоциированиый с ними эндометрит, осложненное течение беременности на фоне гестациоппого пиелонефрита, анемии, бактериального вагипоза. Выявлена корреляционная зависимость с группой энтеробактерий, преимущественно E.C'oli и Chlamidia trahomalis. Однако, достоверной связи ХЛ с Urcaplasma urcalyliciim, Mycoplasma hominis, латентными формами тсрпесвируеной инфекции обнаружено не было. С учетом данных о чувствительности патогенной флоры к антибиотикам, одним из рациональных подходов к профилактике гнойно-септических осложнений при беременности, осложненной ПРГ10, является обязательное проведение эмпирического курса цефалоспоринов 2-го или 3-его поколения после 25 недель беременности в сочетании с коррекцией биоценоза влагалища эубиогикамм для повышения колонизационной резистентности и снижения инфекционных осложнений у новорожденных. В более ранние сроки АКТ может назначаться после микробиологической идентификации флоры и ..степени сс чувствительности к антибиотикам. Однако, учитывая изменчивость резистентности микрофлоры, связанной с преобладающим применением тех или иных антимикробных препаратов в конкретном регионе или стационаре и возможным присоединением нозокомиалыюй инфекции, па наш взгляд, необходимо проведение динамического микробиологического анализа чувствительности микрофлоры родовых путей, а так же бактериологического мониторинга стационаров.

. Неоспоримую взаимосвязь с реализацией инфекционных процессов при 111*1 Ю имеет объем околоплодных вод. Риск развития ХЛ возрастает в 2 раза при ИЛЖ менее 5 см, а при нормальном объеме вод частота реализации ХЛ составляет 4,9% (рис. 12).

100

80

% 60

40

20 0

Основная группа Не осложненное течени(Хориоамнионит (п=123) (п=491)

И менее 3 см (п=257) П5 - 8 см (п=247) Ш более 8 см (п=110)]

* р < 0,05 но сравнению с подгруппой реализованного хориоамнионита.

1 р < 0,05 но сравнению с группой ИАЖ менее 5 см.

' р < 0,05 по сравнению с группой ИАЖ менее 8 см.

Рис. 12. Взаимосвязь индекса амниотичсской жидкости и риска реализации хориоамнионита.

Результаты, полученные нами при анализе взаимосвязи продолжительности латентного периода и частоты развития ХЛ указывают на целесообразность пролонгирования беременности при ПРГТО до 31 недели, а при разрыве оболочек в более поздние сроки - только на период проведения профилактики СДР, так как дальнейшее увеличение латентного периода ведет к значительному риску реализации ХЛ (рис. 13).

100 80 60

%

40

20 0

22 - 24 25 - 27 28 - 30 31 - 33 недели

[□Контрольная группа Осионная группа □ до 2 суток £92-6 суток ОТ/ и боле суток]

* р < 0,05 по сравнению с основной группой,

** р < 0,05 но сравнению с латентным периодом более 7 сугок основной группы.

Рисунок 13. Частота клинической реализации хориоамнионита в зависимости от дли тельности безводного промежу тка.

Наиболее важным аспектом длительного пролонгирования беременности, осложненной ПРГТО, является ранняя диагностика гнойно-септических осложнений. Из рутинных клинико-лабораторных критериев ХА высокую диагностическую ценность имеют гипертермия 37,5°С и более,

лейкоцитоз 16х109/л и более, а также палочкоядерный сдвиг лейкоцитарной формулы до 10% и более. Однако, необходимо помнить о возможном увеличении числа лейкоцитов на 2-3 сутки в период проведения профилактики СДР глюкокортикоидами до 24x10 /л при среднем значении 16,8±1,9х10ч/л. С клинической точки зрения этот феномен является важным, так как позволяет пролонгировать беременность при наличии высокого лейкоцитоза и отсутствии других клинико-лабораторных признаков инфекции.

За последние годы достигнут большой прогресс в изучении белков плазмы крови, принимающих участие в так называемом острофазном воспалительном ответе, то есть совокупности системных и местных реакций организма на тканевое повреждение. По нашим данным, высокой диагностической точностью обладает прокальцитопин (ПКТ) предшественник гормона кальцитонина, вырабатываемый нескольким и типами клеток различных органов под влиянием бактериальных эндотоксинов и провоспалительных цитокинов. Значимое повышение концентраций ПК'Т наблюдалось за 5 - 18 часов до реализации ХЛ, что может служить ранним диагностическим критерием системной воспалительной реакции. Однако, наиболее высокая прогностическая ценность ПКТ отмечена при развитии септических состояний. Так, концентрации ПКТ в сыворотке крови в случаях сепсиса составили от 4,2 до 12,1 нг/мл.

Таким образом, анализ представленных прогностических и диагностических критериев указывает на возможность длительного пролонгирования беременности, а своевременная оценка факторов риска и широкий спектр современных противомикробиых препаратов позволяют значительно снизить процент инфекционных осложнений. Оптимальным подходом при ведении беременности, осложненной 11P1IO, основанном па анализе риска развития гнойно-септических осложнений у матери, следует считать максимальное пролонгирование беременности до 31 недели, а при разрыве оболочек в более поздние сроки, - только на период проведения

профилактики СДР с последующе)! выжидательной тактикой и родоратрешенисм с учетом известных показаний. В то же время, необходимо помнить, что решение о длительном пролонгировании беременности при 11РНО должно приниматься индивидуально с учетом возможностей акушерской и, в большей степени, пеонаталыгой служб, а так же факторов риска развития гнойно-сситичсскпх инфекций.

ВЫ ВОД 1,1

1. Достоверными факторами риска преждевременного разрыва плодных оболочек при недоношенной беременное™ являются предыдущие преждевременные роды, в том числе осложненные преждевременным разрывом плодных оболочек, эндометрит в анамнезе, течение беременности на фоне гестациопного пиелонефрита, анемии, бактериального вапнюза, нролабировання плодного пузыря, хронической Коксаки и онтсровирусной инфекции, а так лее острой респираторной вирусной инфекции в нервом триместре беременности.

2. Прогностическими критериями перинатальной смертности при беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек, являются: (1) ареактивпый, монотонный сердечный ритм с амплитудой осцилляции менее 5 уд/мни, (2) децелерации средней и тяжелой стен они продолжительностью более 50 сек, (3) отсутствие дыхательных движений плода после 28 недель беременности, (4) суммарная оценка биофизического профиля плода менее 5 баллов, (5) индекс амниотичеекой жидкости менее 5 см в 25-30 недель и менее 4 см в 31-33 недели беременности, ((>) реверсивный кровоток в артерии пуповины. Прогностическими критериями благоприятного исхода плода при беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек, являются: (1) реактивный иострессовый тест и/или (2) наличие дыхательных движений плода, (3) увеличение индекса амниотичеекой жидкости в динамике более 5 см.

3. Выявление «нулевого» дпастолнческого кровотока при недоношенной беременности не является достоверным критерием

неминуемой гибели плода. Централизация кровотока с увеличением мозгового кровообращения, являясь компенсаторной реакцией, может рассматриваться как фактор риска поражения плода, но не критерием экстренного прерывания беременности.

4. Проведение профилактической антибактериальной терапии с учетом чувствительности цервико-вагинальной микрофлоры достоверно увеличивает латентный период, но не влияет на частоту реализации внутриутробной инфекции.

5. Достоверный положительный эффект повторного курса профилактики синдрома дыхательных расстройств глюкокоргикостсроидами при разрыве плодных оболочек в 25-27 недель, а так же отсутствие влияния на реализацию инфекции у матери н новорожденного указывает на целесообразность проведения повторной профилактики синдрома дыхательных расстройств в указанные сроки с интервалом в 7 дней.

6. Факторами высокого риска реализации гнойно-септических осложнений матери при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек, являются: (1) эндометрит в анамнезе, (2) патологический рост условно патогенной цервико-вагинальной микрофлоры, преимущественно энтеробактерий, хламиднй, а гак же бактериальный вагиноз, (3) индекс амниотической жидкости менее 5 см, увеличивающий риск развития хориоамниоиита в 1,7 раза, (4) латентный период более 2 суток при разрыве плодных оболочек после 31 недели беременности, достоверно повышающий риск реализации гнойно-септических осложнений матери в 2,1 раза.

7. Частота возникновения гнойно-септических осложнений матери при пролонгировании беременности до 31 недели и соблюдении профилактических алгоритмов ведения не зависит от длительности безводного периода.

8. Клинико-лабораторными диагностическими критериями гнойно-септических осложнений при недоношенной беременности, осложненной

преждевременным разрывом плодных оболочек, являются (1) гипертермия 37,5"С и более, (2) лейкоцитоз 16x10 /л и более, (3) палочкоядерный нейтрофилез 10% и более, (4) увеличение концентрации прокальцитоннна 0,72 иг/мл и более.

9. Пролонгирование беременности на 7 и более суток при разрыве плодных оболочек до 31 недели ведет к достоверному, более чем двукратному снижению перинатальной смертности, частоты болезни гиалиновых мембран и бронхолегочной дисплазип, не увеличивая риск реализации инфекционных осложнений новорожденных, геморрагического и ишсмнческого поражения центральной нервной системы.

10. Пролонгирование беременности более 7 суток при разрыве плодных оболочек после 31 педели ведет к достоверному увеличению частоты развития перивеитрикулярной лейкомаляции новорожденног о.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При разрыве плодных оболочек в сроках 22-24 недели, длительное пролонгирование беременности, является единственным возможным способом снижения перинатальной и постнатальной смертности, а также улучшения качества жизни недоношенного ребенка.

При разрыве плодных оболочек и 25-30 недель, целесообразно пролонгирование беременности до 7 и более суток с проведением профилактики синдрома дыхательных расстройств, что достоверно снижает перинатальную н постпатальную смертность, детскую заболеваемость, не увеличивая частоту инфекционных осложнений матери и плода.

При разрыве плодных оболочек в 31 неделю н более, необходимо пролонгирование беременности в течение 48 часов, на период проведения профилактики синдрома дыхательных расстройств. Дальнейшее пролонгирование беременности не целесообразно, так как увеличение безводною промежутка более 7 суток, достоверно повышает риск развития гнойно-септических осложнений матери.

CI IИ СОК СОКРЛ Щ1ЛШЙ

АКТ - ант ибактериальная терапия

1>ГМ болезнь гиалиновых мембран

ВЛД бронхолегочиая дненлазия

КФП биофизический профиль плода

ВЖК внутрижелудочковое кровоизлияние

БУИ внутриутробная инфекция

ГКС глюкокортикостероиды

ИАЖ индекс амннотичсской жидкости

KIT - кардиотокография

IIKT нрокальцитонии

Ш'ПО преждевременный разрыв плодных оболочек СДР синдром дыхательных расстройств ХА хориоамннонит

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Макаров О.В, Николаев II.II, Козлов П.В. Прогностическая ценность донплеромстрпи как скринипгового метода оценки фетоплацептарного кровотока в середине 2-го начале 3-сго триметра беременности. // Сборник научных трудов РГМУ: «Некоторые актуальные вопросы акушерст ва и гинекологии». 1998. С. 61-70.

2. Николаев H.H., Козлов П.В., Хамоева Ю.А., Комарова Ii.И., Кожаткина М.А. Прогностическая ценность допнлерометрни маточной артерии в середине 2го - начале 3-его триметра беременности. // Материалы форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии». - М., 1999. -С. 190 192.

3. Макаров О.В., Николаев H.H., Козлов II.В., Соболев В.А., Златовратская Т.В. Опыт ведения беременных при регистрации «пулевого» диастолического кровотока в артерии пуповины в середине 2-ш-начале 3-его

триместра беременности. // Сборник научных трудон, посвященный 90-летию кафедры акушерства и гинекологии л/ф Р1МУ. - М., 1999,- С. 60-62.

4. Макаров О.В., Николаев H.H., Kojjiois П.В„ Кузнецов МИ. Значение оценки «патологических» форм дыхательных движений плода в середине 2-го-начале 3-сго триместра беременности. //Сборник научных трудов, посвященный 90-летию кафедры акушерства и гинекологии л/ф РГМУ. 1999.-С. 85-87.

5. Николаев H.H., Козлов II. В. Сравнительная оценка токолптнческого эффекта сульфата магния и гексоиреиалипа сульфата при угрожающих преждевременных родах. //Материалы ПГ Российского форума «Мать и дитя» -2001. - С. 132.

6. Козлов П.В., Макаров О.В., Николаев H.H. Прогностическое значение отдельных параметров кардиотокографни в середине 2-го начале 3-сго триместра беременности. //Материалы III Российского форума «Мать и дитя»-200!.-С. 76.

7. Принципы ведения новорожденных с респираторным дистресс синдромом, //Методические рекомендации под редакцией чл.-корр. РАМН H.H. Володина. 2-е нзд./УРоссийская ассоциация специалистов перинатальной медицины. - М„ 2002.

8. Козлов П.В., Николаев H.H., Маркова A.A., Дубинина E.H. Антибиотикотерапия в профилактике инфекционных осложнений у новорожденных при преждевременном разрыве плодных оболочек' в 28-34 недели беременности. //Материалы X Российского национального конгресса «Человек и лекарство», - 2003. - С.265-266.

9. Асади Мобарахан А.Х., Козлов П.В., Николаев H.H., Дубинина E.H., Саматова М.М., Мальцева С.А. Роль уреашгазменной инфекции в этиологии и патогенезе преждевременного разрыва плодных оболочек и преждевременных родов. //Вопросы гинекологии, акушерства н перппатологин. 2003,- Том 2, №2. - С. 33-36.

10. Козлов П.В. Акушерские аспекты мекошгальной аспирации. //Вопросы гинекологии, акушерства и иерииатологин. 2003. - Том 2, № 4. - С. 49-52.

11. Козлов П.В., Николаев H.H. Сравнительная оценка параметров кровотока в маточной артерии и постиагального исхода при недоношенной беременности. //Вестник Российского Государственного медицинскою университета. - 2004. - Том 36, №5. - С.35-38.

12. Макаров О.В., Николаев H.H., Козлов П.В. Сравнительная оценка эффективности токолиза при преждевременных родах. //Вестник Российского Государственного медицинского университета. 2004. Том 36, №5. -С. 51-54.

13. Козлов П.В., Николаев H.H., Дегтярев Д.Н., Мальцева С.А., Макаров О.В. Актуальные пути снижения заболеваемости и смертности недоношенных новорожденных. //3-я Московская Ассамблея «Здоровье столицы» (тезисы докладов), 16-17 декабря 2004 г. - С.90-91.

14. Мальцева С.А., Дубинина E.H., Детфев Д.11., Козлов П.В., Милева О.И., Луценко H.H. Состояние здоровья недоношенных детей после беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Вопросы гинекологии, акушерства и иерииатологин. -- 2005. - Том 4, №2. - С. 64-67.

15. Макаров О.В., Козлов П.В., Николаев H.H., Луценко H.H., Дубинина E.H. Значение индекса амниотичсской жидкости в прогнозировании постнаталыюго исхода при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Вопросы гинекологии, акушерства и иерииатологин. - 2005. - Том 4, № 5. - С.69-71.

: 16. Макаров О.В., Козлов П.В., Николаев H.H., Мальцева С.А., Дегтярев- Д.Н. Проект протокола ведения недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом околоплодных оболочек. //Материалы V съезда Российской Ассоциации специалистов перинатальной

медицины, Методические рекомендации, проекты протоколов. - 2005 г. - С. 81-83.

17. Козлов П.В., Дегтярев Д.Н., Николаев H.H., Мальцева С.Д. Влияние тактики пролонгирования беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек на заболеваемость новорожденных. //Материалы 7 Российского Форума «Мать и дитя». - 2005. -С.100.

18. Козлов П.В., Николаев H.H., Дегтярев Д.Н., Мальцева С.Л, Луценко H.H., Руденко A.B. Пути снижения перинатальной смертности при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Материалы VII Российского Форума «Мать и дитя». -М„-2005 г.-С. 100-101.

19. Макаров О.В., Николаев H.H., Козлов П.В., Луценко H.H. Частота развития хориоамнионита при пролонгировании недоношенной беременности, осложненной ПРПО в зависимости от длительности безводного промежутка. //Материалы IV Конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)». - М., 14-16 декабря 2005 г. - С. 109.

20. Макаров О.В., Николаев H.H., Козлов П.В., Луценко H.H., Мальцева С.А. Частота развития инфекционных осложнений у плода в зависимости от тактики ведения недоношенной беременности, осложненной ПРПО в различные гестационные сроки. //Материалы IV Конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)». - М., 14-16 декабря 2005 г. - С. 110.

21. Козлов II.В., Макаров О.В., Николаев H.H., Луценко H.H. Эффективность профилактической антибнотикотерапии при недоношенной беременности, осложненной ПРПО. //Материалы IV Конгресса педиатров-инфекцнопнетов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)». - М., '14-16 декабря 2005 г. - С. 90.

22. Козлов П.В., Дегтярев Д.И., Николаев H.II., Мальцева С.Л. Эффективность эмпирической аптибпотикотерапии для профилактики постнатальпых инфекционных осложнений при Г1РПО в сроке 28-33,5 педели беременности. //Материалы V съезда Российской Ассоциации специалистов перинатальной медицины. - 2005 г. - С.79

23. Козлов H.H., Николаев H.H., Дегтярев Д.Н., Мальцева С.Л., Луцсико H.H. Оптимизация тактики ведения недоношенной беременности, осложненной ПРПО. //Материалы V съезда Российской Ассоциации специалистов перинатальной медицины. - 2005 г. - С.80-81.

24. Дегтярев Д.Н., Николаев H.H., Козлов ПЛ., Луцепко H.H. К вопросу о методах родоразрешения при тазовых предлежаниях плода и недоношенной беременности. //Материалы V съезда Российской Ассоциации специалистов перинатальной медицины. - 2005 г. - С.82.

25. Козлов ПЛ., Такташева Р.П., Кожаткина М.А., Березина H.A., "■.■Пархоменко Т.В., Яцспко О.Ь. Эффективность острого токолиза сульфатом

магния и гипинралом при угрожающих и начавшихся преждевременных родах. //Материалы V съезда Российской Ассоциации специалистов перинатальной медицины. - 2005 г. - С.84.

26. Козлов П.В. К вопросу о перинатальных и неонатальных исходах : Недоношенных детей, родившихся при бсрсмсиности, осложненной

преждевременным разрывом плодных оболочек. //Вестник Российского Государственного медицинского университета. 2006. Том 50, №3. - С. 40-45.

27. Макаров О.В., Козлов П.В., Николаев H.H. Современные перинатальные подходы при ведении недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Вестник Российского Государственного медицинского университета. - 2006. Том 51, №4.-С. 64-67.

28. Николаев H.H., Козлов ПЛ., Дегтярев Д.Н., Мальцева С.А., Дубинина Е.А., Луценко H.H. Влияние длительности безводного промежутка

У>

на перинатальные исходы при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Здравоохранение и медицинская техника. - 2006. - Том 27, №3. - С. 10-11.

29. Бахарева И.В., Ковальчук Л.В., Макарон О.В., Гаиковская J1.B., Козлов Г1.В., Долгана E.H. Исследование особенностей окислительного метаболизма иолиморфпоядерных лейкоцитов периферической крови у беременных с урогенитальной инфекцией. //Материалы V Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии» - М., 21-22 ноября 2006). Вопросы практической педиатрии.

2006. - Том 1, №4. - С. 10-П.

30. Макаров О.В., Гаиковская J1.B., Ковальчук Л.В., Бахарева И.В., Козлов 11.В., Идрисова Л,С. Окислительный метаболизм пейтрофилов амииотичсской жидкости при нормальной и осложненной урогенитальной инфекцией беременности. //Материалы V Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перннатолопш» - М„ 21-22 ноября 2006. //Вопросы практической педиатрии. - 2006 - Том 1, №4. - С. 36-37.

31. Козлов П.В., Бахарева И.В., Николаев H.H. Выбор метода родоразрешения при недоношенной беременности и тазовом иредлежаиии плода. //Материалы V Ежегодного конгресса специалисток перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии». - М., 21-22 ноября 2006). //Вопросы практической педиатрии. 2006. - Том 1, №4. - С. 29.

32. Козлов П.В., Макаров О.В. Николаев H.H. Перинатальный подход в выборе метода родоразрешения при недоношенной беременности, осложненной ПРПО. //Материалы V Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии» - М., 21-22 ноября 2006. //Вопросы практической педиатрии.- 2006. - Том 1, №4. - С. 30.

33. Козлов И.В., Макаров О.В., Николаев H.H., Луцспко H.H., Рудснко A.B. Эффективность антибиотикотерапии при преждевременном разрыве плодных оболочек в сроке 28-33,5 недель беременности на

инфекционные осложнения недоношенных новорожденных. //Материалы V Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии» - М., 21-22 ноября 2006. /'/Вопросы практической педиатрии. - 2006. - Том 1, №4. -- С. 31.

34. Макаров О.В., Козлов П.В., Николаев H.II., 1 Малина Р.И., Дегтярев Д.Н., Мальцева С.Д. Ведение недоношенной беременности, осложненной ПРПО. (Методические рекомендации). //Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины. - 2006.

35. Руководство по организации и деятельности перинатального центра. Под редакцией академиков Н.Н.Володина, В.И.Кулакова, профессора Р.А.Хальфппа. // М.: Гсотар-медиа. - 2007. - 472 е.

36. Макаров О.В., Козлов П.В. Акушерская тактика при угрожающих состояниях плода. // Нсонатология: национальное руководство / Под редакцией академика РАМН H.H. Володина. М.: Гсотар-медиа. - 2007. С. 44-46.

37. Козлов П.В., Макаров О.В., Николаев H.H., Яцспко О.Б., Романова Е.А. Анализ взаимосвязи степени зрелости плаценты и постиаталыюго исхода при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Материалы VIII Всероссийского форума "Мать и дитя". - М., 3-6 октября 2006 года. - С.38.

38. Макаров О.В., Николаев H.H., Козлов П.В. Родоразрешеиие путем операции кесарева сечения при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Материалы VIII Всероссийского форума "Мать и дитя". М., 3 - 6 октября 2006 года. -С.39.

39. Козлов П.В., Макаров О.В., Николаев H.H. Особенности дискретной оценки биофизического профиля плода при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Материалы VIII Всероссийского форума "Мать и дитя". - М., 3 - 6 октября 2006 года. - С.41.

40. Макаров O.Ü., Кафарская Л.И., Козлов 11.П., Луцепко H.H., Рудспко A.B. Микробиологический анализ условно патогенной флоры при беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Материалы VIH Всероссийского форума "Мать и дитя". М., 3-6 октября 2006 lo да. - С.42.

41. Козлов 1Т.В. Прогностическое значение определения протсииа-1, связывающего инсулшгонодобный фактора роста » диагностике преждевременного разрыва плодных оболочек при недоношенной беременное™. // Вопросы гинекологии, акушере та и нерпчиголоти. 2007. - Том 6, №3. - С. 94-96.

42. Макаров О.В., Козлов H.H., Луцснко H.H., Рудспко A.B. Прогностические и ранние диагностические критерии ГСИ при недоношенной беременности, осложненной ПРПО. //Сборник Материалов XIV Российского национального конгресса «Человек п лекарство». -- М., 16 20 апреля 2007 года. - С. 548.

43. Козлов П.В. Этиология и патогене:) преждевременного разрыва плодных оболочек при недоношенной беременности. //Вопросы гинекологии, акушерства и ncpiiiia rojioi нн». 2007. - Том 6, №2. - С. 6472.

44. Козлов II.B., Алапдарова Г.В., Кожаткина М.А., Копотопов В.А., Рудспко A.B. Оценка прогностической ценности определения П-1СИФР в диагностике преждевременного разрыва плодных оболочек при недоношенной беременности. //Материалы III Конгресса и IV съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины: «Современная перинатология: организация, технология и качество» - 2008. //Вопросы практической педиатрии. - 2008. - Том 3, №5. - С. 27.

45. Козлов П.В. Анализ заболеваемости недоношенных новорожденных при беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек у матерей. // Вопросы практической педиатрии. 2007. Том 2, №3. - С. 22-26.

46. Макаров О.В., Козлов П.В., Николаев H.H., Луцепко H.H., Рудеико A.B. Пути улучшения показателей нерииаталыюй заболеваемости и смертности при недоношенной беременности. //Российский медицинский журнал. - 2007. - № 2. - С. 3-6.

47. Козлов II.В., Воронцова 10. Н., Рудеико A.B. Анализ заболеваемости недоношенных новорожденных при беременное! и, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Материалы III Конгресса и IV съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины: «Современная перинатология: организация, технология и качество». //Вопросы практической педиатрии. 2008. Том 3, №5. - С. 28.

48. Козлов П.В., Такташова Р.Н., Березина H.A., Аландарова Т.В. Влияние метода родоразрешения при газовых предлежаниях плода и недоношенной беременности. //Материалы III Конгресса и IV съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины: «Современная перинатология: организация, технология и качество». //Вопросы практической педиатрии. - 2008. Том 3, №5. - С. 28-29.

49. Макаров О.В., Ганковская JIB., Козлов П.В., Бахарева И.В., Романовская В.В., Кузнецов Г1.А. Профилактика и ведение невынашивания беременности и преждевременных родов. //Акушерство и гинекологии. -

2008.-№5.-С. 19-24.

50. Макаров О.В., Волкова Е.В., Козлов П.В., ГГониманская М.А. Допплсрометрия как основной метод в оценке системы мать-нлацента-плод у беременных с i ипертензивиым синдромом. // Акушерство и гинекология. -

2009.-№4. -С. 3-5.

51. Макаров О.В., Козлов II. В. Септический шок при преждевременных родах. //Акушерство и гинекология. - 2009. - №3,- С.20-26.

52. Козлов П.В., Такташова Р.Н., Луцепко H.H. Анализ течения родов и перинатальных исходов при влагалищном родоразрешенпи

недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек в зависимости от метода аналгезии. //Вестник Российского Государственного медицинского университета. 2009. - №4. - С. 47-50.

53. Макаров О.В., Козлов II.В., Дуленков Д.Б., Такташова Р.Н., Воронцова IO.B. Пути профилактики перинатальной заболеваемости и смертности при недоношенной беременности. //Вестник Российского Государственного медицинского университета. - 2009 - №4. - С. 70-75.

54. Козлов П.В. Эффективность токолитичсской терапии при ведении недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом околоплодных оболочек. //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологип. 2010. Том 9, № 2. - С.22-26.

55. Макаров О. В., Козлов П.В. Способ дифференциальной диагностики гнойно-септических осложнений при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. /'/Заявка на изобретение №2009137225/ Официальный бюллетень Российского Агентства по патентам и товарным знакам «Изобретения и полезные модели» -№1002. 20.01.2010

56. Козлов П.В. Способ определения тактики ведения пациенток при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Заявка на изобретение №2009137226/ Официальный бюллетень Российского Агентства по патентам и товарным знакам «Изобретения и полезные модели» - №1002. 20.01.2010.

57. Козлов П.В. Способ определения показаний для срочного родоразрешения недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Заявка на изобретение №2009137228/ Официальный бюллетень Российского Агентства по патентам и товарным знакам «Изобретения и полезные модели» - №1002. 20.01.2010.

Отпечатано в типографии «Полиграфия Люкс». 125074, г. Москва, ул. Лесная 1/2. Подписано в печать 06.07.2010 г. Бумага офсетная. Формат 60x84/16. Печ. л. 1,2. Печать цифровая. Заказ № 2836. Тираж 100 экз.

Сложившаяся демографическая ситуация- в РФ,' особенно в отдельных регионах, где смертность в 1,5 — 2 раза превышает рождаемость требует от перинатологов улучшения показателей выживаемости и уровня здоровья потомства. В снижении перинатальной заболеваемости и смертности особое значение имеют вопросы, связанные с ранней диагностикой, прогнозированием и выбором рациональной тактики ведения при различных осложнениях беременности и родов.

Среди проблем современного акушерства наиболее актуальной является невынашивание, которая определяет высокий уровень перинатальной и младенческой заболеваемости и смертности. В настоящее время частота преждевременных родов в развитых странах мира составляет от 5 до 9%, в различных регионах Российской Федерации - от 4 до 12% (28, 161). В Москве этот показатель не превышает 7%, однако в. структуре заболеваемости и смертности первое место продолжают занимать недоношенные дети, перинатальная смертность которых достигает 90%о, а в ряде регионов РФ превышает эти значения. Мертворождаемость при преждевременных родах наблюдается в 8-13 раз чаще, чем при доношенной беременности, а на долю недоношенных живорожденных приходится до 75% ранней неонатальной и детской смертности (28). Не менее важен и социальный аспект проблемы в связи с большими трудовыми и экономическими затратами, связанными с выхаживанием глубоконедоношенных новорожденных, а также значительной долей этих детей среди инвалидов детства. Несмотря на известные успехи, достигнутые в перинатологии и фармакотерапии, частота преждевременных родов не имеет устойчивой тенденции к снижению. Это в первую очередь связано с многообразием медико-биологических факторов, включающих внутриутробную инфекцию, эндокринопатии и др., психологических и социально-экономических аспектов жизни человека. В то же время этиологию ПР в 17-58% установить не удается (18, 33, 301, 343).

• ю

Инициирующей? причиной преждевременного прерывания? беременности- в- большинстве случаев: является, разрыв; плодных оболочек: (ПРПО), составляющий от 34 до 56% всех преждевременных родов (2; 28, 26, 40, 54, 77, 348); ПРИ©* тесносвязан с перинатальной инфекцией^ повышая? в• 10 раз риск неонатального сепсиса, высокой перинатальной и младенческой . смертностью, а так же риском гнойно-септических осложнений; матери. (33.

1 - • • »

159, 276, 401,439).

В последние: годы, с развитием современных перинатальных: технологий процент выживаемости глубоконедоношенных новорожденных растет, что в свою очередь ведет и к увеличению уровня заболеваемости и инвалидизации, который прямо пропорционально связан с массой и гестационным возрастом; Значительные успехи; неонатальной службьь в выхаживании глубоконедоношенных. новорожденных диктуют необходимость пересмотра некоторых аспектов акушерской тактики в пользу интересов плода. Ярким, примером перспективных, подходов! является разработка: оптимальной« тактики ведения недоношенной; беременности, осложненной? преждевременным разрывом плодных оболочек (ПРИ©), которая, кроме научного» и прикладного медицинского, имеет и глубоко социальное значение;

В современной: литературе нет единой точки- зрения на вопрос о тактике ведения недоношенной беременности, осложненной ПРПО, сроках родоразрешения, профилактике дыхательных расстройств новорожденного и инфекционных осложнений (22, 27, 30, 191, 276,. 390). До настоящего времени актуальным является определение как минимального гестационного-срока для применения выжидательной акушерской тактики, так и достоверных методик оценки функционального состояния плода. Не однозначен вопрос об оптимальном латентном периоде при пролонгировании беременности, так как, с одной стороны, длительный безводный промежуток увеличивает риск ГСИ у матери, с другой стороны, с позиций перинатального акушерства — пролонгирование беременности и рождение более зрелого ребенка, особенно в сроке 28-32 недели, позволяет значительно увеличить выживаемость новорожденных и уменьшить частоту постнатальных осложнений и уровень инвалидизации (91, 306, 347, 403, 410).

Таким образом, высокий риск перинатальной патологии, потенциально связанной с ПРГТО, диктует необходимость проведения комплексного сравнительного анализа различных подходов к ведению данного осложнения в зависимости от сроков гестации, определения прогностических критериев состояния плода с учетом постнатальных исходов, гнойно-септических осложнений матери, а также разработки оптимальной акушерской тактики ведения беременности, срока и метода родоразрешения.

Цель исследования:

Разработка оптимальной комплексной акушерской тактики ведения недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек, в зависимости от гестационного срока, для улучшения показателей материнской и перинатальной смертности, заболеваемости и общей выживаемости новорожденных.

Задачи исследования:

1. Изучить эпидемиологию и факторы риска ТТРПО в 22 - 34 недели беременности на основании клинико-лабораторного ретроспективного анализа преждевременных родов.

2. Провести анализ исходов беременностей, осложненных ПРПО в 22-34 недели, в зависимости от длительности латентного промежутка и сроков гестации.

3. Разработать прогностические критерии неинвазивных методов оценки состояния плода в сроках 22 - 34 недель беременности с учетом исхода беременности.

4. Выработать прогностические факторы риска и ранние диагностические критерии инфекционных осложнений у беременных при ПРПО.

5. Оценить эффективность и целесообразность антибактериальной терапии при ПРПО с учетом анализа микробной флоры содержимого влагалища и цервикального канала и её чувствительности к антибактериальной терапии.

6. Оценить эффективность и целесообразность повторных курсов профилактики синдрома дыхательных расстройств плода глюкокортикоидами, в зависимости от срока гестации.

7. Провести анализ заболеваемости недоношенных детей в зависимости от срока гестации и длительности латентного периода.

8. Разработать протокол ведения недоношенной беременности, осложненной ПРПО, в зависимости от срока гестации.

Положения, выносимые на защиту:

1. Прогностическими критериями неблагоприятного исхода недоношенной беременности, осложненной ПРПО, являются: 1) срок гестации при излитии околоплодных вод менее 25 недель, 2) ареактивный сердечный ритм с амплитудой осцилляций < 5 уд\мин, 3) индекс амниотической жидкости (ИАЖ) менее 5см при ПРПО в 22 - 30 недель и менее 4см при ПРПО в 31 неделю и более, а так же снижение ИАЖ в динамике на 25% и более, 4) суммарная оценка биофизического профиля плода (БФП) менее 5 баллов.

2. С целью снижения репродуктивных потерь, в том числе перинатальной смертности, заболеваемости новорожденных и увеличения выживаемости недоношенных детей при беременности, осложненной ПРПО, обоснована тактика активного пролонгирования беременности до 31 недели при отсутствии показаний к родоразрешению со стороны матери и плода. При ПРПО в 31-33 недели беременности пролонгирование показано только на период проведения профилактики синдрома дыхательных расстройств (СДР) плода глюкокортикоидами с последующим родоразрешением.

3. Факторами риска гнойно-септических осложнений при недоношенной беременности, осложнённой ПРПО, являются: 1) пролонгирование беременности более 31 недели, 2) патологический рост условно патогенной цервико-вагинальной микрофлоры, преимущественно семейства ЕЩегоЬас1епасеае, 3) хламидиоз, 4) бактериальный вагиноз 5) маловодие с ИАЖ менее 5 см.

4. Диагностическими маркерами гпойно-септических осложнений при недоношенной беременности, осложненной ПРПО, являются гипертермия 37,5°С и более, лейкоцитоз 16x10% и более, палочкоядерный сдвиг лейкоцитарной формулы 10% и более, увеличение концентрации прокальцитонина 0,72 нг/мл и более.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации разработан комплексный алгоритм ведения недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек, определены показания и метод родоразрешения в зависимости от гестационного срока, результатов комплексной оценки состояния плода и клинико-лабораторных методов исследования, позволившие значительно снизить репродуктивные потери, в том числе показатель перинатальной смертности и заболеваемости новорожденных, а так же минимизировать риск развития гнойно-септических заболеваний матери.

Практическая значимость

На основании результатов неинвазивных методов оценки состояния плода разработаны прогностические критерии неблагоприятного исхода недоношенной беременности, осложненной ПРПО с 22 недель.

Доказан достоверный положительный эффект повторного курса глюкокортикоидной профилактики синдрома дыхательных расстройств при ПРПО в 25-27 недель при отсутствии влияния на реализацию инфекции у матери и новорожденного.

Разработаны прогностические и ранние диагностические критерии гнойно-септических осложнений у беременных при ПРПО, позволяющие провести своевременную профилактику и начать эффективное лечение.

Определено оптимальное время пролонгирования беременности при ПРПО в зависимости от гестационного срока, состояния плода и данных клинико-лабораторного обследования беременной. Доказано, что проведение терапии, направленной на пролонгирование недоношенной беременности, осложненной ПРПО до 31 недели, способствуют снижению репродуктивных потерь, уровня перинатальной смертности, а также частоты тяжелых форм синдрома дыхательных расстройств и внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных без увеличения риска реализации инфекционных осложнений.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования внедрены в работу родильного отделения городской больницы №8 Департамента Здравоохранения г.Москвы, родильного дома №10 УЗ ЮЗАО г.Москвы, родильного дома №1 УЗ СЗАО г.Москвы. Протокол ведения недоношенной беременности, осложненной ПРПО (2006) рекомендован Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины для практического применения в акушерских стационарах и перинатальных центрах Российской Федерации.

Зарегистрированы и проведены экспертизы следующих изобретений: «Способ определения тактики ведения пациенток при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек» №2009137226 от 08.10.2009г., «Способ дифференциальной диагностики гнойно-септических осложнений при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек» №2009137225 от 08.10.2009г., «Способ определения показаний для срочного родоразрешения недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек» №2009137228 от 08.10.2009г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 57 научных работ. Их них 17 статей, опубликованы в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК РФ, две методические рекомендации Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины, раздел «Акушерская тактика ведения недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек» (с.45) в гл. 3 «Неонатология: национальное руководство» (2007).

Основные положения работы представлены: на 10-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), 3-ей Московской Ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, 2004), 7-ом Российском Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2005), 4-ом Конгрессе педиатров-инфекционистов (Москва, 2005), 5 съезде Российской Ассоциации специалистов перинатальной медицины (Москва, 2005), 5-ом Конгрессе «Новые технологии в перинатологии» (Москва, 2006), 8-ом Российском Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006), 14-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), 9-ом Российском Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007), 6-ом Конгрессе «Новые технологии в перинатологии» (Москва, 2007), 15-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), 10-ом Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2008), научно-практической конференции: «Неотложная

Мать и дитя» (Москва, 2007), 6-ом Конгрессе «Новые технологии в перинатологии» (Москва, 2007), 15-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), 10-ом Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2008), научно-практической конференции: «Неотложная помощь в акушерстве и гинекологии: проблемы, решения, приоритеты» (Самара, 2010).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 49 отечественных и 412 зарубежных источников. Работа выполнена на 353 страницах машинописного текста, иллюстрирована 68 таблицами и 64 диаграммами.

ВЫВОДЫ

1. Достоверными факторами риска преждевременного разрыва плодных оболочек при недоношенной беременности являются предыдущие преждевременные роды, в том числе осложненные преждевременным разрывом плодных оболочек, эндометрит в анамнезе, течение беременности на фоне гестационного пиелонефрита, анемии, бактериального вагиноза, пролабирования плодного пузыря, хронической Коксаки и энтеровирусной инфекции, а так же острой респираторной вирусной инфекции в первом триместре беременности.

2. Прогностическими критериями неблагоприятного исхода для плода и перинатальной смертности при беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек, являются: (1) ареактивный, монотонный сердечный ритм с амплитудой осцилляций менее 5 уд/мин, (2) децелерации средней и тяжелой степени продолжительностью более 50 сек,

3) отсутствие дыхательных движений плода после 28 недель беременности,

4) оценка биофизического профиля плода менее 5 баллов, (5) индекс амниотической жидкости менее 5 см в 25-30 недель и менее 4 см в 31-33 недели беременности, (6) реверсивный кровоток в артерии пуповины. Прогностическими критериями благоприятного исхода для плода при беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек, являются: (1) реактивный нестрессовый тест и/или (2) наличие дыхательных движений плода, (3) увеличение индекса амниотической жидкости в динамике более 5 см.

3. Выявление «нулевого» диастолического кровотока при недоношенной беременности не является достоверным критерием неминуемой гибели плода. Централизация кровотока с увеличением мозгового кровообращения, являясь компенсаторной реакцией, может рассматриваться как фактор риска поражения плода, но не критерием экстренного прерывания беременности.

4. Проведение профилактической антибактериальной терапии с учетом чувствительности цервико-вагинальной микрофлоры достоверно увеличивает латентный период, но не влияет на частоту реализации внутриутробной инфекции.

5. Достоверный положительный эффект повторного курса профилактики синдрома дыхательных расстройств дексаметазоном при разрыве плодных оболочек в 25-27 недель, а так же отсутствие влияния на реализацию инфекции у матери и новорожденного указывает на целесообразность проведения повторной профилактики синдрома дыхательных расстройств в указанные сроки с интервалом в 7 дней.

6. Факторами высокого риска реализации гнойно-септических осложнений матери при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек, являются: (1) эндометрит в анамнезе, (2) патологический рост условно патогенной цервико-вагинальной микрофлоры, преимущественно энтеробактерий, хламидий, а так же бактериальный вагиноз, (3) индекс амниотической жидкости менее 5 см, увеличивающий риск развития хориоамнионита в 1,7 раза, (4) латентный период более 2 суток при разрыве плодных оболочек после 31 недели беременности, достоверно повышающий риск реализации гнойно-септических осложнений матери в 2,1 раза.

7. Частота возникновения гнойно-септических осложнений матери при пролонгировании беременности до 31 недели и соблюдении профилактических алгоритмов ведения не зависит от длительности безводного периода.

8. Клинико-лабораторными диагностическими критериями гнойно-септических осложнений при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек, являются (1) гипертермия 37,5°С и более, (2) лейкоцитоз 16х109/л и более, (3) палочкоядерный нейтрофилез 10% и более, (4) увеличение концентрации прокальцитонина 0,72 нг/мл и более.

9. Пролонгирование беременности на 7 и более суток при разрыве плодных оболочек до 31 недели ведет к достоверному, более чем двукратному снижению перинатальной смертности, частоты болезни гиалиновых мембран и бронхолегочной дисплазии, не увеличивая риск реализации инфекционных осложнений новорожденных, геморрагического и ишемического поражения центральной нервной системы.

10. Пролонгирование беременности более 7 суток при разрыве плодных оболочек после 31 недели ведет к достоверному увеличению частоты развития перивентрикулярной лейкомаляции новорожденного.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При разрыве плодных оболочек в сроках 22-24 недели, длительное пролонгирование беременности, является единственным возможным способом снижения репродуктивных потерь, степени инвалидизации, а также улучшения качества жизни недоношенного ребенка.

При разрыве плодных оболочек в 25-30 недель, целесообразно пролонгирование беременности до 7 и более суток с проведением профилактики синдрома дыхательных расстройств, что достоверно снижает репродуктивные потери, в том числе перинатальную и постнатальную смертность, заболеваемость новорожденных, не увеличивая частоту инфекционных осложнений матери и плода.

При разрыве плодных оболочек в 31 неделю и более, необходимо пролонгирование беременности в течение 48 часов, на период проведения профилактики синдрома дыхательных расстройств. Дальнейшее пролонгирование беременности не целесообразно, так как увеличение безводного промежутка более 7 суток, достоверно повышает риск развития гнойно-септических осложнений матери.

Протокол» ведения недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом околоплодных оболочек.

1. При поступлении«в стационара

1.1. Общее клиническое и специальное акушерское обследование

1.2. Проведение осмотра* шейки матки при помощи зеркал

1.3. Диагностика ПРПО:

1.3.Г. Визуальная оценка влагалищных выделений»

1.3.2. «Кашлевая» проба при осмотре шейки матки при помощи зеркал

1.3.3. Экспресс-метод определения протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста во влагалищном содержимом

1.3.4. Динамическое- 3-х кратное микроскопическое исследование влагалищных выделений при сомнительных результатах диагностики ПРПО

1.4. Исключение влагалищных исследований при отсутствии родовой деятельности и показаний для родоразрешения

1.5. Микроскопическое исследование мазка влагалищного содержимого

1.6. Бактериологический посев цервико-вагинальной флоры

2. Ведение беременных в отделении патологии акушерского стационара

2.1. Строгое соблюдение санитарно-эпидемиологического режима:

2.1.1. Госпитализация в палату, обрабатываемую по графику помещений родильного блока с 3-х кратным ежедневным кварцеванием

2.1.2. Ежедневная смена белья

2.1.3. Смена стерильных подкладных 4-6 раз в день

2.2. Ограничение двигательной активности

2.3. Методы контроля за состоянием беременной:

- оценка характера влагалищных выделений

- ежедневная клинико-лабораторная оценка симптомов системной воспалительной реакции (термометрия, частота пульса, АД, определение количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы)

- бактериологическое исследование цервико-вагинальной флоры с определением чувствительности к антибиотикам каждые 5-7 дней

- микроскопический анализ влагалищного мазка каждые 5-7 дней

- определение концентрации ПКТ для выявления симптомов системной воспалительной реакции'

2.4. Контроль за состоянием плода:

- ежедневное кардиомониторное наблюдение

- ежедневная оценка индекса амниотической жидкости динамическое проведение допплерометрии плодового и плацентарного кровотока

- динамическая оценка биофизического профиля плода

- проведение фетометрии 1 раз в 10-12 дней

2.5. Токолитическая терапия.

Проведение длительного токолиза оказывает благоприятное влияние на фето-плацентарную систему и может снижать скорость потери околоплодных вод, зависящей в определенной степени' от тонуса миометрия. Длительная токолитическая терапия показана до 31 недели беременности при отсутствии показаний к срочному (экстренному) родоразрешению. В 32-34 недели беременности токолиз показан только на период проведения медикаментозной профилактики СДР плода.

Возможные протоколы токолитической терапии:

2.5.1. Рг-адреномиметики

Гинипрал (Gynipral)

- массивный (острый) токолиз: внутривенно 100 мкг со скоростью 0,3 мкг/мин

- поддерживающий токолиз: внутривенно 50 мкг со скоростью 0,075 мкг/мин или энтерально 2 - 3 мг в сутки.

Партусистен (Partusisten)

- массивный (острый) токолиз: внутривенно 1 мг/сут со скоростью 3 -4 мкг/мин

- поддерживающий токолиз:.внутривенно. 0^5 мг со скоростью 1-2 мкг/мин или энтерально 2 - 3 мг (4-6 таблеток) в сутки.

2.5.2. Сульфат магния

Внутривенное* введение 15-24 грамм с нагрузочной дозой 6 грамм и поддерживающей дозой-3 грамма в " час. Максимальная, суточная "доза 24 грамма. Показаниямиг для прекращения токолиза являются значительное снижение активности коленных рефлексов или диуреза менее 30 мл/час.

2.6. Профилактика синдрома дыхательных расстройств новорожденного.

Глюкокортикоидная терапия (ГКТ) с целью профилактики СДР при беременности, осложненной ПРПО, должна осуществляться в 25 - 34 недели. Возможно проведение повторных курсов ГКТ с интервалом в 7 суток.

2.6.1.Протоколы профилактики СДР:

- Дексаметазон (Оехатейтагоп) внутримышечно по 4мг №6, через 6 часов. Курсовая доза 24мг.

- Бетаметазон (Betamethazon) внутримышечно по 12мг №2, через 12 часов. Курсовая доза 24мг.

2.6.2. Противопоказания к ГКТ: хориоамнионит, туберкулез, острая (или обострение хронической) вирусная и бактериальная инфекция, сахарный диабет, острая почечная недостаточность, артериальная гипертензия, синдром Кушинга, бактериальный эндокардит, остеопороз, порфирия.

2.7. Антибактериальная терапия.

Эмпирическая профилактическая АБТ показана у пациенток с ПРПО после взятия бактериологического посева. Препаратами выбора следует считать цефалоспорины 2-го и 3-его поколения. Смена или повторный курс

АБТ проводится-- с учетом характера- микрофлоры и- ее чувствительности к антибиотикам:

3. Родоразрешение через естественные родовые пути.

3.1. Показание для родовозбуждения«со стороны плода

- ИАЖ менее 5- см в, 25-30 недель и менее 4-см в, ЗГ-34 недели беременности 3.2". Показаниятщя родовозбуждения со стороны матери

- гипертермия более 37,5°С

- лейкоцитоз более 16x109

- палочкоядерный сдвиг лейкоцитарной формулы более 10 в п/з

- концентрация прокальцитонина в крови матери 0,72 нг/мл и более.

- влагалищные выделения воспалительного характера

3.3. Протокол родовозбуждения

- постоянный кардиотокографический мониторинг

- режим и дозы введения, стимулирующих препаратов: 5 мг простагландина- Б2а (энзапрост) или 5 БД окситоцина внутривенно со стартовой скоростью 2,0 - 5,0 мкг(мЕД)/мин и увеличением скорости введения через 20-30 минут. Максимальная доза 40 мкг(мЕД)/мин

3.4. Протокол консервативного ведения преждевременных родов:

3.4.1. Мониторинг состояния роженицы: термометрия, оценка гемодинамических параметров (АД, частота пульса, сатурация' кислорода) каждые 30 минут и почасового диуреза

3.4.2.С целью профилактики и коррекции нарушений сократительной деятельности при преждевременных родах, а так же профилактики травматизма недоношенного плода показана пролонгированная эпидуральная анестезия (ЭДА). При отсутствии возможности проведения ЭДА целесообразно ведение родов на фоне токолитической терапии, способствующей снижению темпа раскрытия шейки матки и нормализации сократительной деятельности4 матки. Токолитическую терапию следует прекратить лри открытии-маточного зева на 7-8 см.

Возможные протоколы токолитической терапии в»родах: Гинипрал: внутривенно 50мкг со средней)скоростью 0,075 мкг/мин Партусистен: внутривенно,0,5мг со средней'скоростью 1-2 мкг/мин

3.4.3. Состояние плода- оценивается« на основании постоянного кардиЪмониторного наблюдения. Регистрация тахикардии до 180 уд/мин на фоне токолитической. терапии^ не является показанием к прекращению1 введения р2 -адреномиметиков

3.4.4. С целью• профилактики гипоксии плода и гнойно-септических осложнений матери показано проведение инфузионной терапии в объеме 2 -4 мл/кг/час кристаллоидных растворов

3.4.5. Профилактика кровотечения в последовом и раннем послеродовом периодах проводится путем болюсного введения раствора S.Methylergometrini (S.Methylergobrevini) 0,02% - 1,0 или S.Oxytocini 5 БД на 20 мл физиологического раствора в момент прорезывания теменных бугров или сразу после выделения последа

3.4.6. ILпериод родов ведется без защиты промежности с проведением эпизиотомии

4. Родоразрешение путем операции кесарева сечения 4.1. Показания со стороны плода (при достижении им жизнеспособного возраста с учетом оснащения и квалификации неонатальной службы)

4.1.1. Признаки гипоксии плода (при исключении медикаментозного влияния): ареактивный, монотонный сердечный ритм при амплитуде осцилляций менее 5 уд/мин повторяющиеся децелерации средней и тяжелой степени, продолжительностью более 50 секунд

- реверсивный кровоток в артерии пуповины

- критические значения ИАЖ (Пункт 3.1.) при биологически незрелой шейке матки.

4.1.2. Неправильное положение плода

4.1.3. Тазовое предлежание плода с массой менее 1800г при развитии родовой деятельности

4.2. Показания со стороны матери.

Показаниями к родоразрешению путем операции кесарева сечения являются акушерские осложнения, представляющие угрозу для жизни беременной и роженицы (в том числе преэклампсия тяжелой степени, геморрагический шок и др.)

4.3. Протокол родоразрешения путем операции кесарева сечения.

Родоразрешение путем операции кесарева сечения при длительном безводном промежутке возможно без достоверного увеличения риска ГСИ матери по сравнению с родами через естественные родовые пути с учетом следующих лечебно-профилактических мероприятий:

4.3.1. Проведение комплексной АБТ с учетом чувствительности флоры.

4.3.2. Кесарево сечение в нижнем маточном сегменте с применением синтетических шовных материалов.

4.3.3. Санация полости матки антисептиками (диоксидин, водный раствор хлоргексидина, эпиген).

4.3.4. Адекватная пре- и постоперационная гидратация.

4.3.5. Ранняя активизация родильницы.

4.3.6. Профилактика тромбоэмболических осложнений прямыми антикоагулянтами и дезагрегантами.