Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Оптимизация тактики ведения беременности с целью профилактики преждевременных родов

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное бюджетное учреждение НАУЧНЫЙ ЦЕНТР АКУШЕРСТВА, ГИНЕКОЛОГИИ И ПЕРИНАТОЛОГИИ ИМЕНИ АКАДЕМИКА В.И. КУЛАКОВА

04201362869 На пРавахРУкопЩи

СУХОРУКОВА Олеся Игоревна

ОПТИМИЗАЦИЯ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ С ЦЕЛЬЮ ПРОФИЛАКТИКИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ

14.01.01 - акушерство и гинекология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Серов Владимир Николаевич

Москва - 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ........................................................................................................4

ВВЕДЕНИЕ..........................................................................................................................................5

Глава 1. ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫЕ РОДЫ: ФАКТОРЫ РИСКА,

ПРОФИЛАКТИКА (обзор литературы)........................................................................12

1.1. Преждевременные роды: этиология и патогенез....................................12

1.2. Диагностика и прогнозирование преждевременных родов .... 16

1.3. Профилактика преждевременных родов......................................................20

1.4. Современные принципы ведения преждевременных родов ... 25 Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..................................32

2.1. Клинические методы исследования..................................................................32

2.2. Исследование рН влагалищного содержимого......................................34

2.3. Обследование на основные генетические мутации тромбофилии. Контроль за системой гемостаза.......................... 35

2.4. Диагностика и коррекция истмико-цервикальной недостаточности................................................................. 35

2.5. Использование высокочувствительного теста на полосках, определяющего фосфорилированную форму протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста в цервикальной

слизи............................................................................... 39

2.6. Использование высокочувствительного теста на полосках, определяющего протеин-1, связывающий инсулиноподобный

фактор роста во влагалищном отделяемом................................ 41

Глава 3. КЛИНИКО-СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ 44

ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ

Глава 4. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 59 ПРОСПЕКТИВНОЙ ГРУППЫ. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ

4.1. Общая клиническая характеристика наблюдаемых беременных....................................................................... 59

4.2. Профилактика преждевременных родов в проспективной группе.............................................................................. 64

Глава 5. ИСХОДЫ ДЛЯ МАТЕРИ И ПЛОДА У БЕРЕМЕННЫХ

ВЫСОКОГО РИСКА......................................................................................................................79

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ............................................88

ВЫВОДЫ..................................................................................................................................................102

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..........................................................................103

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................................................105

Приложение 1........................................................................................................................................133

Приложение 2........................................................................................................................................134

Приложение 3........................................................................................................................................135

Приложение 4..........................................................................................................................................136

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИМТ - индекс массы тела

ИЦН - истмико-цервикальная недостаточность

КТГ - кардиотокография

НПВС - нестероидное противовоспалительное средство

ПОНРП - преждевременная отслойка нормально расположенной

плаценты

ПСИФР-1- протеин-связывающий инсулиноподобный фактор роста РДС - респираторный дистресс-синдром

фПСИФР-1 - фосфорилированная форма протеина - 1, связывающего

инсулиноподобный фактор роста

ТБГ - трофобластический Ь1 -гликопротеин

УЗИ - ультразвуковое исследование

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Проблема преждевременных родов, занимает одно из первых мест, в практическом акушерстве, так как именно они определяют уровень перинатальной смертности и заболеваемости. На долю недоношенных детей приходится 60-70% ранней неонатальной смертности и 65-75% детской смертности [25, 31, 44, 209]. Мертворождаемость при преждевременных родах в 8-13 раз выше, чем при своевременных родах [47, 68]. Дети, рожденные массой менее 1500 г, в 200 раз чаще умирают новорожденными и, если выживают, в 10 раз чаще имеют неврологические и соматические осложнения, чем дети, рожденные массой более 2500 г. [3, 53, 236]. До 2012 г. в России под понятием "рождение живого ребенка (новорожденного)" понималось "полное выделение или извлечение из организма матери плода при сроке беременности 28 недель и больше" (приказ МЗ СССР 12.06.86 № 848 приложение 1, п. 3). В 2012 году Минздрав России, "согласно Международной конвенции о правах ребенка, Декларации об обеспечении выживания, защиты и развития детей" - отменил действие этой инструкции на территории Российской Федерации. Начиная с января 2012 года, на территории Российской Федерации, введены критерии рекомендованные Всемирной организацией здравоохранения (приказ МЗ РФ № 318 от 04.12.2011 г. "О переходе на рекомендованные Всемирной организацией здравоохранения критерии живорождения и мертворождения ".

Критерии жизнеспособности плода: срок - 22 недели и более, масса тела - 500 г и более. "В отраслевую статистику перинатальной смертности, в соответствие с рекомендациями ВОЗ, включаются все случаи рождения плода и новорожденного с массой тела 500 г. и более (или, если масса тела при рождении неизвестна, длиной тела - 25 см и

более или сроком беременности 22 недели и более)" (Приказ-постановление Минздрава РФ и Госкомстата РФ от 4.12.2011 г. №318/190, приложение 1 п. 7.

В связи с этим, вопросы своевременной диагностики причин и разработка оптимальной тактики ведения беременности высокого риска и преждевременных родов в данный момент, становятся особенно остро.

Ведущими причинами преждевременных родов до 28 недельного срока является инфекция, преждевременное излитие околоплодных вод и истмико-цервикальная недостаточность с последующим пролабированием и инфицированием оболочек плодного пузыря [64, 85, 113, 224, 230]. По данным литературы, от 30 до 40% преждевременных родов обусловлены наличием инфекционного процесса [8, 12, 21, 132, 151]. Он играет ключевую роль в генезе различных патологических процессов при беременности и состоянии здоровья новорожденного [49, 57, 123]. Наиболее часто, причиной преждевременных родов является условно-патогенная флора урогенитального тракта [5, 9, 19, 59, 113, 153]. При этом изменение биоценоза влагалища с соответствующим изменением рН может быть использовано как маркер оценки риска преждевременных родов [33, 37, 42]. Преждевременный разрыв плодных оболочек осложняет течение преждевременных родов в 19,95% случаев [11, 21, 74]. Исследования показали, что основной путь изменения оболочек с их последующим разрывом - инфицирование оболочек различными микроорганизмами восходящим путем [32, 39, 77]. Ранняя диагностика преждевременного излития околоплодных вод во многом определяет дальнейшую тактику ведения [102, 107]. Обнаружение протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста в влагалищном отделяемом, служит одним из надежных методов диагностики преждевременного разрыва плодных оболочек [111, 150].

Во II триместре, истмико-цервикальная недостаточность играет ведущую роль, как причина наступления преждевременных родов и встречается в 20-40% случаев [58, 76, 97]. Следует отметить, что оценка состоятельности шейки матки должна основываться на мануальном и ультразвуковом исследовании, не отдавая предпочтения только какому-то одному методу [90, 98, 119]. Установлено, что уровень фосфорилированной формы протеина-1, связывающий инсулиноподобный фактор роста (фПСИФР-1), четко коррелирует со степенью зрелости шейки матки. В случае зрелой шейки матки уровень фПСИФР-1 выше, чем у незрелой шейки. Экспресс-тест, основанный на методике определения в цервикальной слизи фосфорилированной формы протеина-1, связывающий инсулиноподобный фактор роста, позволяет врачу на месте, оценить степень риска преждевременных родов [60, 67, 161, 227].

Одним из осложнений течения беременности, обусловленным тромбофилическими нарушениями, является плацентарная недостаточность с последующей задержкой внутриутробного развития плода [10, 38]. Определение трофобластического бета-глобулина, которого считается маркером плодовой части плаценты, на ранних сроках беременности с последующим динамическим контролем до 22 недель, используется для ранней диагностики плацентарной недостаточности [70, 136, 142].

Риск развития идиопатического респираторного дистресс-синдрома у недоношенных детей при сроке гестации менее 28 недель составляет - 60%, от 32 до 36 недель - 20%, более 37 недель - 5% [158, 175]. Стероидная терапия глюкокортикоидами, на 40% снижает раннюю неонатальную смертность. Использование токолитических средств, способствует пролонгированию беременности, позволяя провести

профилактику СДР плода, что обеспечивает лучший исход преждевременных родов для недоношенного ребенка [22, 66, 178].

В существующей системе диспансеризации недостаточно проработаны единые методические установки применительно к профилактике преждевременных родов и ограничены возможности в отношении применения современных методов их прогнозирования, позволяющих осуществить ранее выявление факторов риска и выбора оптимальной тактики ведения беременности [2, 39, 41]. Реальные возможности для снижения частоты преждевременных родов, улучшения показателей перинатальной смертности и младенческой заболеваемости, мы видим в более качественной диспансеризации беременных, активном врачебном ведение, применении скрининговых тестов диагностики, внедрении новых тест-систем, обязательном выявлении сопутствующей патологии и лечение выявленных заболеваний на этапе наблюдения беременности в женской консультации и стационаре.

Целью настоящего исследования является снижение частоты преждевременных родов за счет оптимизации тактики ведения беременных высокого риска и применения разработанного комплекса лечебно-диагностических мероприятий.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Ретроспективно проанализировать причины возникновения и исходы преждевременных родов.

2. Определить группу женщин с высоким риском преждевременных родов и проанализировать исходы для матери и плода.

3. Выявить наследственные генные мутации тромбофилии для проведения профилактики осложнений в течение беременности и преждевременных родов.

4. Оценить эффективность разных вариантов токолитической терапии (индометацина, р-миметиков, нифедипина, сульфата магния) для профилактики угрожающих преждевременных родов с целью снижения перинатальной заболеваемости и смертности.

5. На основании проведенных клинических, биохимических и генетических исследований разработать комплекс лечебных мероприятий для профилактики преждевременных родов.

Научная новизна, заключается в том, что согласно проведенным исследованиям показано - преждевременные роды в подавляющем числе случаев связаны с иммунологическими и инфекционными причинами. Ликвидация влагалищной и урологической инфекции, лечение низкомолекулярными гепаринами позволяет в определенной степени осуществить профилактику преждевременных родов. Прогноз преждевременных родов, основанный на методике определения в цервикальной слизи фосфорилированной формы протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста, способствует правильному выбору сроков госпитализации и интенсивной терапии токолитическими препаратами, а использование тестов диагностики на подтекание околоплодных вод, позволяет своевременно начать антибактериальную терапию и профилактику синдрома дыхательных расстройств у плода. У беременных с диагностированными генетическими тромбофилиями была эффективна терапия низкомолекулярными гепаринами, в некоторых случаях, в сочетании с дезагрегантной терапией аспирином.

Практическая значимость работы

Формирование групп высокого риска по преждевременным родам позволят оптимизировать диагностическую и лечебную тактику. Выявление урогенитальной инфекции с помощью простого теста самодиагностики определения рН влагалищной среды с последующим бактериоскопическим исследованием и санацией позволяет снизить частоту преждевременных родов. Необходимым является определение тромбофилии и, в частности, наследственных мутаций генов тромбофилии с профилактическим применением низкомолекулярных гепаринов. Правильный подбор токолитической терапии с использованием современной высокочувствительной тест-системы определяющей фосфорилированную форму протен-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста во влагалищном отделяемом для оценки ее эффективности, позволяет снизить частоту преждевременных родов, перинатальную заболеваемость и смертность недоношенных детей.

Положения, выносимые на защиту

1. На основании проведенного исследования к ведущим факторам риска следует отнести: урогенитальную инфекцию, тромбофилические осложнения, наличие отягощенного акушерского анамнеза, что в дальнейшем, определяет проведение эффективной профилактики преждевременных родов.

2. Проспективное исследование выявило ведущую роль в развитии преждевременных родов - урогенитальной инфекции в 28,7% случаев с изменением рН влагалищной среды в сочтании с клиническими проявлениями в 43,4% случаев. При генетическом обследовании беременных с тромботическим анамнезом, у каждой пятой, выявлены генетически обусловленные тромбофилии.

3. Лечение урогенитальной инфекции, прогнозирование преждевременных родов и оценка эффективности токолитической терапии с использованием метода определения фПСИФР-1, профилактическое применение низкомолекулярных гепаринов, наряду с общепринятой терапией гестагенами, позволило снизить частоту преждевременных родов с 86,1% в ретоспективной группе до 18,2% в проспективной группе, тем самым существенно улучшив перинатальные исходы.

Личный вклад автора Автором лично производился набор материала по ретроспективной группе, наблюдение, ведение беременности, родоразрешены 90% пациенток проспективной группы.

Внедрение результатов работы в практику Полученные результаты внедрены в практическую деятельность ГБУЗ «Родильного дома №1 Калининградской области».

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Калининградского общества акушеров-гинекологов в марте 2011 г., мае 2012 г.

Обсуждение диссертации состоялось на конференции сотрудников отделения профилактики и лечения невынашивания беременности (17 апреля 2013 года), заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова» Минздрава России (22 апреля 2013 года, протокол №4).

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, 5 глав, обсуждения полученных результатов, выводов практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 136 страницах, содержит 15 таблиц, 7 рисунков и 4 приложения. Список литературы содержит 236 источников, из них 72 на русском и 164 на иностранных языках.

Глава 1. ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫЕ РОДЫ: ФАКТОРЫ РИСКА, ПРОФИЛАКТИКА (обзор литературы)

1.1. Преждевременные роды: этиология и патогенез

Преждевременными называют роды, наступившие в сроке беременности от 22 до 37 недель (259 дней), начиная с первого дня последней менструации при регулярном менструальном цикле, при этом масса тела плода составляет от 500 до 2500 г [2, 25, 27, 100, 132]. На долю недоношенных детей приходится 65-70% ранней неонатальной и детской смертности [25, 31, 44, 209]. Мертворождаемость, при преждевременных родах, наблюдается во много раз чаще, чем при своевременных, а перинатальная смертность недоношенных новорожденных в 30-35 раз выше, чем доношенных [10, 30, 46, 48, 57]. В России, статистический учет преждевременных родов, перинатальной заболеваемости и смертности осуществляется по рекомендациям ВОЗ, с 22 недели беременности при массе плода более 500 г. Согласно данным критериям, в США частота преждевременных родов в 2012 году составила - 9,8%, в Великобритании - 6,7%, во Франции - 8,5%, в Германии - 8,4%. С пересмотром сроков беременности учета преждевременных родов, их частота в России, колеблется в пределах 5,4-12,7%. Среди рожденных в 22-23 недели выживают 20% (каждый 5-й новорожденный), в 26 недель - 60%, в 27-28 недель - около 80% недоношенных новорожденных [203, 232]. Почти 100% выживаемость отмечена среди новорожденных в 32 недели беременности и более [152, 157, 159, 205]. Причины, вызывающие преждевременные роды, являются мультифакторными. Факторами риска преждевременных родов являются как социально-демографические (неустроенность семейной жизни, низкий социальный уровень, молодой возраст), так и клинические причины [7, 20, 47, 73, 78, 81, 88]. К анамнестическим факторам относят: одни и более преждевременных родов в анамнезе

(увеличение риска в 2,5 раза); два и более, выскабливаний полости матки (в том числе во время искусственны�