Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Превентивные возможности экзогенного монооксида азота и лимфотропной антибиотикопрофилактики в плановой абдоминальной хирургии

094617108

«У

Лисовский Александр Валерьевич

ПРЕВЕНТИВНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЭКЗОГЕННОГО МОНООКСИДА АЗОТА И ЛИМФОТРОПНОЙ АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКИ В ПЛАНОВОЙ АБДОМИНАЛЬНОЙ ХИРУРГИИ

14.01.17- хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

"9Ш 20/0'

Ярославль - 2010

004617108

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Ларичев Андрей Борисович

Официальные оппоненты:

Заслуженный врач РФ доктор медицинских наук, профессор Петренко Татьяна Фёдоровна;

доктор медицинских наук, профессор Рыбаков Граф Сергеевич

Ведущая организация Первый Московский государственный медицинский университет им. Й.М.Сеченова

УЛ Защита состоится " 1т ве^л/рЛ 2010 года ' ' часов на заседании диссертационного совета Д 208.119.02 при Ярославской государственной медицинской академии (150000, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ярославской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан " $ " 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Ничто не может быть выше той радости, которую доставляет нам пучение природы. Тайны ее непостижимо глубоки; однако нам, людям, дано асе дальше и дальше проникать в них своим езором.

И.В.Гетс

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. С давних пор по частоте встречаемости раневая инфекция занимает лидирующее положение среди бесконечного разнообразия осложнений, развивающихся после оперативного вмешательства. Как свидетельствует но этому поводу специальная литература, совокупная встречаемость инфекционно-восиалительных проблем со стороны раны, диагностируемых как на стационарном, так и на поликлиническом этане, достигает 70% и более [Каншин H.H. и др., 1991; Кукош М.В. и др., 2002; Яковлев C.B. и др., 2005; Гостищев В.К., 2007; Mayhall C.G. et al., 1993; Henzi I. et al., 2000; Nuhus L.M. et ai., 2001; Bisgaard T. et al., 2003; Roumen R.M., 2004; Uen Y.H., 2004; Ueno T., 2004; Larichev A.B., 2005].

В настоящее время в превентивной хирургии особой популярностью и исследовательским интересом пользуется экзогенный монооксид азота. Этот фактор нашел наибольшее применение в гнойной хирургии, в том числе при лечении раневой инфекции [Кротов-скнй Г.С. и др., 2001; Липатов К.В., 2002; Гостищев В.К. и др., 2004; Грушко В.Н., 2008; Caravello А., 2001; Bratu S. et al., 2005J. Экзогенный монооксид азота стал востребованным при лечении различных форм инфекции мягких тканей [Ользсев И.С., 2004; Дарвин В.В. и др., 2007; Caliesen Т., 2001; Catena F. et al., 2004; Allen M.S., 2005], a также перитонита [Новиков К.В., 2003; Лукьяненко Е.В., 2006; Muller В. et al., 2002] и остеомиелита [Беспалько В.И, 2000; Столяров Е.А. и др., 2007; Anaya D. et al., 2005; Fa-Si-Oen P.R, 2005].

Широкая популярность экзогенного монооксида азота обусловлена доказанным многочисленными исследованиями полигамным комплексом его патогенетического влияния, включая выраженный антисептический эффект и стимуляцию регенеративных процессов. Тем самым достигается не только купирование воспалительной реакции, но и заживление раневого дефекта в целом, из-за чего этот метод стали называть NO-терапией [Шехтер А.Б. и др., 2001; Грачев C.B. и др., 2001; Серсженков В.А. и др., 2001; Толстых ГШ. и

др., 2001; Близнецова Г.Н., 2005; Шулутко Л.М. и др., 2006; Patel R.P. et al., 2000; Dieudonne G., 2001].

Позитивность экзогенного монооксида азота послужила веским основанием для расширения спектра его использования. Важнейшим аспектом клинической востребованности стала NO-обработка раны с целыо профилактики раневой инфекции. Апробация NO-терапии в военно-полевой хирургии подтвердила её позитивное влияния на заживление ран огнестрельного происхождения. Наконец, монооксид азота оказался по настоящему действенным средством предупреждения раневых инфекционно-воспалительных осложнений в общехирургической практике [Шальнев А.Н., 1996; Кабисов Р.К. и др., 2000; Решетов И.В. и др., 2000; Москаленко В.И., 2001; Ефи-менко Н.А. и др., 2005; Чмуневич А.А., 2009; Li Н. et al., 2000].

И все же, анализируя эти и многие другие публикации, в которых «воспевается гимн» экзогенному монооксиду азота, как действенному средству лечения ран, невольно закрадывается сомнение, настолько ли успешен метод. Дело в том, что в научных исследованиях последнего времени, посвященных лечению ран и раневой инфекции, всё чаще звучат призывы дополнять NO-воздействие фотодинамической терапией, биологическими и биосинтетическими раневыми покрытиями, серотошшом, антиоксидантами [Усманов Д.Н., 2003; Ондар С.О, 2005; Писаренко Л.В., 2005; Миронов К.Э., 2006; Ширинский В.Г., 2007; Мамонтов П.Г., 2009; Janero D.R., 2000; Heikkinen Т. et al., 2004]. Любопытны рекомендации сочетать экзогенный монооксид азота и антибиотикопрофилактику, в первую очередь, путём лимфотропного введения антибактериальных средств [Кавалерский Г.М., Выренков Ю.Е., 2005; Чернеховская Н.Е. и др., 2005; Выренков Ю.Е. и др., 2006; Чомаева А.А., 2009; McCormack К. et al., 2005].

Логичным итогом изложенных рассуждений становятся нетривиальные вопросы: какова патогенетическая основа превентивной направленности NO-терапии и, следовательно, что вынуждает хирурга дополнять её иными методами воздействия на рану? Ответить на них поможет исследование, суть которого - обоснование целесообразности сочетания экзогенного монооксида азота с другими средствами, в частности с периоперационной лимфотропной анти-биотикопрофилактикой, и объективная доказательность ожидаемого и получаемого клинического эффекта их «изолированного» и комплексного применения в общехирургичсской практике.

Цель исследования. Обосновать клиническую эффективность сочетанного использования экзогенного монооксида азота и периоперационной антибиотикопрофилактики в качестве комплекса превентивных мер в отношении развития раневой инфекции в плановой абдоминальной хирургии.

Задачи исследования. 1. Оценить эффективность экзогенного монооксида азота при его использовании в комплексе с традиционными мерами профилактики послеоперационной раневой инфекции в хирургии грыж передней брюшной стенки.

2. Определить патоморфологические особенности позитивного влияния экзогенного монооксида азота на развитие репаративных реакций в условиях экспериментально созданной операционной раны в различные фазы течения раневого процесса.

3. Изучить влияние экзогенного монооксида азота на фармоки-нетику цефоперазона в зависимости от внутривенного или лимфо-тропного способов его введения, которые используют при профилактике раневой инфекции в общехирургической практике.

Научная новизна. 1. На основе комплексного морфологического исследования, включающего иммуногистохимическую и кри-офрактографическую оценку активности базилиоцитов и эндотелио-цитов, электронно-микроскопическую характеристику развития грануляционной ткани, уточнены морфофункциональные особенности течения раневого процесса в условиях протектирующего действия экзогенного монооксида азота на заживление экспериментально смоделированной послеоперационной раны.

2. Дана сравнительная оценка клинической эффективности использования экзогенного монооксида азота в сочетании с периоперационной ангибиотикопрофилактикой раневых инфекционно-воспалительных осложнений в зависимости от внутривенного или лимфотропного пути введения цефоперазона при оперативном лечении грыж передней брюшной стенки.

3. Посредством сравнительной оценки содержания цефоперазона в крови, лимфоузлах и мягких тканях передней брюшной стенки в зависимости от способа его введения и сочетанного воздействия на ткани экзогенным монооксидом азота дано фармакокинети-ческое обоснование клинических преимуществ ТЧО-терапии и лим-фотропной периоперационной антибиотикопрофилактики в предупреждении раневых инфекционно-воспалительных осложнений после абдоминальных плановых оперативных вмешательств.

Практическая ценность. Использование в клинической практике экзогенного монооксида азота с целью предупреждения развития раневой инфекции сопровождается уменьшением количества осложнений, которые имеют преимущественно характер сероз-но-инфильтративного воспаления. Наибольшей превентивной эффективностью обладает сочетанное использование МО-терапии и периоперационной лимфотропной антибиотикопрофилактики у больных, оперированных по поводу грыжи передней брюшной стенки, когда до минимума снижается уровень воспалительных осложнений со стороны раны. Подобная клиническая результативность имеет научную объективность, основу которой составляет оценка морфофункционального статуса рапы, а также данные представленного в работе фармакокинетического исследования.

Основные положения, выносимые на защиту. 1. Сравнительный анализ клинической результативности традиционных мер профилактики раневой инфекции и подключение к ним экзогенного монооксида азота не обнаруживает статистически достоверных превентивных преимуществ МО-терапии послеоперационной раны. Это связано с тем, что основу патогенетической направленности обработки раневой поверхности воздушно-плазменными потоками составляет морфологически доказанное выраженное их влияние, главным образом, на репаративную составляющую раневого процесса.

2. В профилактике раневых инфекционно-воспалительных осложнений наибольшая клиническая эффективность отмечается при применении экзогенного монооксида азота в комплексе с лимфо-тропным введением антибиотиков (цефоперазона). Это сочетание антисептических мер позволяет до минимума снизить частоту встречаемости раневой инфекции после планового оперативного вмешательства по поводу грыжи передней брюшной стенки.

3. Комплексное использование экзогенного монооксида азота и лимфотропной периоперационной антибиотикопрофилактики сопровождается максимальным содержанием антибиотика в мягких тканях зоны оперативного вмешательства и пролонгированием площади фармакокинетической кривой, что способствует существенному удлинению их антибактериального эффекта. Подобное потенцирующее «усиление биодоступности» препарата в сочетании со способностью МО-терапии «материально обеспечивать» реакции регенерации может служить залогом клинического успеха изучаемого тандема мер по предупреждению развития раневой инфекции.

CtnviviYPa диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, посвященных собственно исследованию, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 234 работы, в том числе 70 - зарубежных авторов. Материал изложен на 134 страницах печатного текста, содержит 21 таблицу и 37 рисунков.

Реализация работы. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 9 в центральной печати, в том числе 3 - в журналах из перечня ВАК Минобрнаукп РФ, оформлено 1 рационализаторское предложение.

Результаты исследования используются в обучении студентов, интернов и ординаторов на кафедре общей хи рургии ЯГМА, они внедрены в работу 396 военного госпиталя КСН (г. Ярославль) и 5 Центрального военного клинического госпиталя ВВС (Московская область, г. Красногорск). По материалам диссертации издано методическое пособие: Ларичев А.Б., Лисовский A.B., Шишло В.К. «NO-терапия и лимфотропная антибиотикопрофилактика в предупреждении раневой инфекции»-Ярославль. -2010. —18 с.

Основные положения диссертации доложены на школе-семинаре «Лечение ран и раневой инфекции» (Ярославль, 2007), на 39 научно-практической конференции врачей 5 ЦВКГ ВВС (Московская обл., 2008, 2010), ежегодной сессии научного центра сердечнососудистой хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН со Всероссийской конференцией молодых ученых (2009, 2010), на заседании областного научного общества хирургов (Ярославль, 2010), на заседании Северо-Восточного некоммерческого партнёрства пластических и реконструктивных хирургов (Ярославль, 2010), на объединённой научной конференции сотрудников кафедр хирургического профиля Ярославской государственной медицинской академии (Ярославль, 2010).

Работа выполнена на кафедре общей хирургии (заведующий -д.м.н., профессор А.Б.Ларичев) Ярославской медицинской академии. Фармакокинетическое и морфологическое исследование выполнено в клипико-зкепериментальной лаборатории научного отдела оперативной хирургии и клинической лнмфологии Российской медицинской академии последипломного образования (руководитель-д.м.н., профессор Выренков Ю.Е.) под руководством ведущего научного сотрудника доцента Шишло В.К., которому автор выражает искреннюю признательность за оказанную организационную и консультативную помощь и поддержку при подготовке данной работы.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ РАБОТЫ

Характеристика клинических наблюдений. Исследование основано на анализе результатов лечения и обследования 280 больных, находившихся на лечении в 396 военном госпитале КСН (г. Ярославль) и 5 ЦВКГ ВВС (Московская область, г. Красногорск) и оперированных по поводу грыжи передней брюшной стенки в период с 2006 по 2009 год. Выбор данной патологии связан с тем, что, по нашему мнению, образующаяся при подобных операциях рана может служить идеальной клинической моделью с характерными особенностями течения раневого процесса, которые допустимо экстраполировать на заживление раны передней брюшной стенки после других абдоминальных вмешательств.

В силу специфики оказания медицинской помощи в указанных лечебных учреждениях все пациенты были лицами мужского пола в возрасте от 18 до 45 лет, который в среднем составил 23±1,6 года. На момент пребывания в стационаре во всех наблюдениях какой-либо клинически значимой соматической патологии не отмечалось.

Среди пациентов преобладали лица, имевшие пахово-мошоночную грыжу -212 человек. Наибольшее их число являлись грыженосителями в течение года (75%). В соответствии с классификацией И.Ф.Бородина с соавт. (1986) у наблюдаемых больных чаще была малая и средняя грыжа (92%) с размером грыжевых ворот до 5 см. Пластику осуществляли различным способом, при паховой грыже-чаще по Жирара-Спасокукоцкому (133 наблюдения). Основным способом обезболивания при паховых грыжах была спинномозговая анестезия (у 169 больных) 0,5% раствором маркаина, при послеоперационной грыже - внутривенный наркоз.

В зависимости от сочетания используемых с целью профилактики раневой инфекции средств выделены три группы. Группу сравнения составили 179 пациентов, которым превентивную политику проводили традиционным способом. У пациентов основной группы (41 человек) использовали обработку раны монооксидом азота в сочетании с внутривенным введением антибиотика. Контрольную группу составили 60 человек, у которых NO-обработку сочетали с лимфотропным введением антибиотика. По основным параметрам, которые могли бы повлиять на развитие раневых инфекционно-воспалительных осложнений (пол, возраст, величина грыжи и размер грыжевых ворот, срок грыженосительства, способ обезболивания), группы являются относительно однородными (р<0,05).

Методы лечения послеонсраииопион рапы. Во всех клинических наблюдениях нами использован превентивный подход к ране, включающий традиционный набор классических мер по реализации асептики до, во время и после операции с обработкой операционного поля по методике Гроссиха-Филончикова.

У пациентов группы сравнения практиковали периоперацион-пую антибиотикопрофллактику с внутривенным введением 1,0 г це-фоиеразона за 30 минут до операции.

В основной группе помимо перечисленного использовали обработку операционного поля, затем края, стенки и дно раны на всем протяжении раневой поверхности перед зашиванием раны, а после наложения швов в третий раз воздействовали на паравульнарную зону монооксидом азота с помощью воздушно-плазменной хирургической установки «Плазон» [Пскшев A.B. и др., 1987]. Для этого сканирующими движениями перемещали манипулятор по обрабатываемой поверхности со скоростью 3 см в секунду, удерживая его на расстояния 15-20 см от покровных тканей, экспозиция процедуры составляла 30-60 сек. (Лисовский A.B. «Способ обработки операционного поля при плановых операциях с использованием монооксида азота». Удостоверение на рационализаторское предложение N606, выданное ФГУ «1586 ОВКГ МВО» МО России от 7.10.2010 г.).

У пациентов контрольной группы наряду с традиционным комплексом предупреждения раневой инфекции использована методика лимфотропной антибиотикопрофилактики цефоперазоном по Яреме И.В. (1999) в сочетании с обработкой раны мопооксидом азота.

Дизайн экспериментального исследования. Экспериментальное исследование проведено на 54 белых крысах породы Вистар с исходным весом в 200-250 г в возрасте животного от 10 до 12 месяцев. Эксперимент реализован в соответствии с приказом МЗ от 12.08.77 г. «О мерах по дальнейшему совершенствованию организационных форм с использованием экспериментальных животных». При исследовании обезболивание осуществлял и эндоплевральным введением тиопентала-натрня (1% раствор 1,0 мл на 1 кг веса животного), а также использовали эфирный наркоз. Животного из эксперимента выводили передозировкой наркотического вещества.

Для оценки влияние монооксида азота на ткани в зоне оперативного вмешательства в I серии опытов на 36 животных анализирован рост микрососудов в дерме кожи при различных условиях течения раневого процесса, в том числе после традиционной обработки

операционного ноля (1 группа) и после обработки зоны предстоящего оперативного вмешательства монооксидом азота (2 группа) на модели хирургической раны брюшной стенки.

Во II серии опытов оценивали сравнительную эффективность использования монооксида азота и антибиотикопрофилактики путем определения содержания антибиотика в органах и тканях в зависимости от их сочетания и способа введения антибактериальных средств: только внутривенное - 10 наблюдений, лимфотропное по Яреме И.В. с соавт. (1999) - 10 наблюдений, и сочетание последнего с NO-обработкой раны - 10 наблюдений.

Методы обследования. Для оценки характера заживления раны изучали локальную симптоматику (боль, гиперемию, отёк тканей паравульнарной зоны, наличие и характер экссудата из раны) и системные проявления (выраженность интоксикации, температура тела, изменения в гемограмме). При этом результаты отслеживались в динамике в соответствии с классификацией течения раневого процесса по М.И.Кузину (1977).

При гистологическом исследовании биологический материал в виде кусочков ткани раны после соответствующей его подготовки [Меньшиков В.В. и др., 1987] изучали с помощью светового микроскопа при увеличении 16x10, 40x10 и 100x10 (иммерсия). Для дополнительной объективизации данных проводили фотосъемку с помощью микроскопа МБИ-15 на пленку Микрат-300.

Для морфологического исследования использовали методику сканирующей электронной микроскопии нативных препаратов с более детальным их изучением методом криофрактографии [Чумасов Е.И. и др., 1981]. Полученные результаты оценивали с помощью микроскопа Phillips PSEM - 500-х. При иммуноцитохимическом исследовании, в основе которого лежит применение иммуноклональ-ных антител типа PCNA, с помощью этих белковых субстратов идентифицировали ядерный антиген, потенцированный к митозу клеток, по методике И.И.Иванова (2003). Полученные препараты оценивали светооптически с помощью микроскопа «Биолам-И» (Россия) [Чумасов Е.И. и др.,1981].

При изучении некоторых фармакокинетических аспектов цефо-перазона определяли к онцентрацию антибиотика в биологических субстратах (кровь, лимфатические узлы и мягкие ткани передней брюшной стенки) методом диффузии в агаре на основе тест-микроба спор Bac.Subiilis ТСС 8241 [Навашин СМ., Фомина И.П., 1992].

Бактериологический спектр микрофлоры раны в количественном отношении исследовали по методике А.Б.Шехтера с соавт. (2001) с идентификацией бактерий посредством набора «Микро-ЛА-тест» с 7 субстратами, позволяющими получить результат через 24 часа. Для определения антибиотикочувствительнасти раневой микрофлоры использовали отечественные тест-системы (ТПК-системы) с визуальным учетом результатов через 18 часов инкубации [Нава-шин С.М., Фомин И.П., 1992]. Изучаемую характеристику оценивали посредством качественных критериев (чувствителен, умеренно устойчив, резистентен). Это исследование проводили в'условиях бактериологической лаборатории ФГУ <(396 ВГ КСпН», 5 ЦВКГ (г. Красногорск Московской области).

Полученные количественные величины обрабатывали методом вариационной статистики. Для сравнения достоверности различий признака между отдельными группами вычислялся критерий Стыо-дснта (Т). Достоверность микробиологических исследований определяли вычислением непараметрического критерия точного критерия Фишера [Гублер Е.В. и др., 1973; Сергиенко li.il. и др., 2001]. Математический расчет осуществляли стандартной программой на персональном компьютере. Различия считались достоверными при 5% уровне значимости по таблице Стыодента (р<0,05). Для суждения о степени напряженности процессов, поддерживающих данный физиологический статус, использован коэффициент избыточности информации (К), определяемый по формуле: К.-(Нт-НГ)/Нт [Абущ-кнн И.А. и др., 2002].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Эффективность традиционного лечения раны По нашим данным, традиционные превентивные меры обладают недостатками, в основе которых лежит их' относительно низкий антисептический эффект. В подобных условиях особенно настораживает тот факт, что после обработки операционного поля по методике Гроссиха-Филончикова даже на фоне периоперационной анти-биотикопрофилактики в 7,7% наблюдений имеет место микробная обсемененность зоны хирургического вмешательства. Кажется парадоксальным, что при этом количественный показатель бактериального загрязнения нередко достигает «критического» уровня.

В данном случае уместно заметить, что привлекая к лечебному процессу наиболее распространенные средства биологической анти^

септики, у хирурга всегда теплится надежда на создание действенного щит; в отношении имеющейся бактериальной агрессии. И эти чувства небезосновательны: при внутривенном введении препарата быстро достигается максимальная концентрация антибиотика (в нашем случае цефоперазона) в крови. Динамика его содержания в лимфоузлах и мягких тканях передней брюшной стенки характеризуется аналогичными изменениями. С учетом традиционного представления о том, что именно при этом пути поступления препарата в кровеносное русло имеется 100% его биодоступиость, можно надеяться на высокий антибактериальный эффект используемых средств. Однако при болюсном введения антибиотика имеет место и другое: по достижении максимума его концентрация постепенно и довольно быстро уменьшается, и характер этих изменений соответствует кинетике так называемого первого порядка (рис. 1).

Рис . 1. Д инамика концентрации цефоперазона в биологических тканях при внутривенном способе его введения

На фоне такого совместного «творчества» природы и хирурга с клинической точки зрения более важным является иное обстоятельство: во время операции раневая поверхность постепенно теряет свою защищенность, и по окончании вмешательства к моменту зашивания. раны частота высеваемости микрофлоры возрастает в 7 раз. В клиническом выражении это соотносится с образованием инфильтрата, серомы или нагноения, не имеющих катастрофических последствий, однако в каждом отдельном случае в связи с развитием подобных осложнений приходилось интенсифицировать «наблюде-

ние» за раной и вмешиваться в «естественное» течение раневого процесса. Психологический настрой весьма специфического контингента, который обусловлен молодым и зрелым возрастом мужчин,, обладающих профессиональной способностью «безукоризненно подчиняться» дисциплине, позволял без особых «страданий» преодолеть возникавшие трудности даже с учетом того, что выполняемое оперативное вмешательство носило плановый характер и не «предусматривало» появление каких-либо неприятностей со стороны раны. С возникновением раневых инфекционно-воспалптелышх осложнений продолжительность стационарного лечения пациентов носила несколько затянувшийся характер - 11,24±£),47 койко-дня.

Клнпико-морфологические позиции NO-терапии

Дополнительная (к традиционному способу) обработка операционного поля экзогенным монооксидом азота повышает качество «стерилизации» зоны будущей операции. Это становится особо очевидным в конце хирургического пособия, когда результаты бактериологического исследования оказываются такими же, как и в начале «возникновения» рапы. Подобная пролонгированная протекция тканей благоприятно отражается на течении раневого процесса.

Для обоснования получаемого эффекта оценено состояние эндотелия кровеносных микрососудов, йммуногнстохимически доказано, что уже на 1 сутки после обработки раны экзогенным моноок-сндом азота отмечается интенсивная пролиферации эндотелиоцитов до 10,97±1,53 окрашенных клеток (р<0,05). В следующие 3-5 суток количество способных к митозу клеточных образований возрастает более чем в 3 раза и оказывается в 4 раза выше аналогичного показателя при традиционной профилактике. К 7 суткам накопление клеточной массы стабилизируется на уровне 29,91±2Д4 окрашенных клеток. Впечатляюще выглядит такая раневая поверхность при элек-тронномшфоскопичсской её визуализации (рис. 2).

Среди признаков, которые объективно характеризуют морфо-функциональные состояние эндотелия капилляров, особое место отводится оценке развития так называемых кавеол. По нашим данным, в условиях воздействия на рану экзогенным монооксидом азота уже в 1 сутки исследования плотность кавеол эндотелия кровеносных мнкрососудов собственно кожи и мышечной ткани составляет 4,1%. В последунощем этот показатель возрастает, к 5 суткам удельная плотность плазмолеммальных пузырьков на сколах клеток достигает некоего «потолка» - 6,7%, и стабилизируется на этом уровне.

Анализируя представленную информацию, можно утверждать, что not >едством криофрактографической идентификации кавеол на сколах эндотелиальных .клеток подтверждается активное положительное влияние экзогенного монооксида азота на течение репара-тивных реакций со стороны раны в виде существенного повышения плотности плазмолеммалъкых пузырьков эндотелия капилляров собственно кожи и мышечной ткани паравульнарной зоны.

Рис. 2 (микрофото). Выраженная пролиферация эндотелиоцитов на 3-5 сутки ЫО-тералии послеоперационной раны. СЭМНП х420

В развитие изложенной информации полезно заметить, что заживление раны связано с образованием грануляций. Посредством сканирующей электронной микроскопии нативных препаратов выявлено, что после локальной ИО-обработки уже на 3-5 сутки (начало фазы регенерации) заметна хорошо развитая грануляционная ткань. В ране наблюдается выраженное митотическое деление эвдотели-альных клеток с интенсивным образованием выростов, напоминающих развитие почек, что сопровождается формированием, растущих капилляров (рис. 3). При этом протяженность сосудистого русла в 1 мм грануляций в ране в обозначенные сроки достигает 221,4±Г2,7 мм, что значительно больше по сравнению с длиной капилляров при традиционном воздействии на рану (р<0,05; рис. 4).

К 7 суткам имеет место интенсивное разрастание грануляционной ткани, которая на микроскопическом уровне представляет собой обширную сеть капилляров. Их суммарная протяжённость в единице объёма грануляций двукратно увеличивается и достигает 467,2±14,3 мм против 288,7±13,8 мм при традиционном лечении послеопераци-

онной раны (р<0,05; рис, 4), Полученные данные свидетельствуют о том, что под МО-воздействием в ране активируются процессы ангио-генеза.

Рис. 3 (микрофото). Разрастание эндотелиальных тяжей в виде почек и образование сосудистых петель на раневой поверхности на 3-5 сутки МО-тепаиии послеоперационной раны, СЭМНП х240

днина капиллярной сети (в мм)

лтки 3 супси 5 сутки 7 сутки

дни исследования

0 традиидон пая обработка О ТТО-обработ ка

Рис. 4. Динамика развития капиллярной сети в послеоперационной ране в зависимости от способа её лечения

Как известно, одним из основных клинико-морфологических проявлений третьей фазы заживления раны является процесс эпите-лизации, основу которого определяет активность базилиоцитов. Их пролиферация обусловливает создание многослойного тканевого по-

крова. По нашим данным, под влиянием 1ЧО-терании пролифератив-ная активность этих эпидермальных клеток уже в первые сутки превышает контрольные цифры, регистрируемые при традиционной профилактике. Её величина достигает максимума к 5 суткам после операции и сохраняется до конца исследования (р<0,05; рис. 5). В конечном счете, клинико-морфологическая интерпретация изложенного позволяет сделать заключение о том, что МО-обработка пара-вульнарной зоны способствует ускорению подобного рода репара-тивных процессов в хирургической ране.

Рис. 5 (микрофото). Пролиферация базилиоцитов на фоне капиллярной сети на 3-5 сутки NO-терании послеоперационной раны, СЭМНП х240

Совокупность выявленных изменений имеет объективную морфологическую идентификацию реакций, которые наиболее ярко обнаруживают себя в условиях NO-обработки, что в очередной раз свидетельствует о благоприятном влиянии экзогенного монооксида азота на течение раневого процесса. Вероятнее всего именно их «правильность» и лежит в основе превентивного по отношению к раневой инфекции эффекта NO-обработки раны посредством аппарата «Плазон». Подводя клинический итог, можно констатировать, что в подобных условиях частота местных осложнений воспалительного характера составляет 9,8%. При выраженном инфильтрате тканей паравульнарной зоны (2 наблюдения) и при так называемой се-роме (2 наблюдения) для купирования воспаления достаточно было использования мазей на водорастворимой основе («Левомеколь»). При этом заживление раны и формирование послеоперационного рубца происходило по типу sanatio per primam intentionem.

Симбиоз ГЮ-терапин и лимфотропной антибиотикопрофилактики

Во всех отношениях наиболее эффективной является комплексная профилактика раневой инфекции, при которой вместо внутривенного введения практикуется эндолимфатический путь поступления антибиотиков. При этом микробиологическое исследование раны засвидетельствовало длительный антисептический эффект. | Дело в том, что лимфотропное введение цефоперазона вносит определенные коррективы в показатели «поведения» антибиотика в организме. Как известно, большую клиническую значимость имеет так называемый уровень полувыведения препарата. Именно этой величине соответствует та самая Стах, которая регистрируется при лим-I фотропном введении цефоперазона, и, что особенно важно, сохраняется в виде «плато» на протяжении 6 часов исследования (рис. 6).

Рис. 6. Динамика концентрации цефоперазона в биологических тканях яри лимфотропном способе его введения

Несколько иная картина наблюдается при оценке динамики содержания изучаемого антибактериального средства в лимфоузлах. Несмотря на то, что в данном случае фармакокинетическая кривая имеет сходное визуальное изображение, на всех временных рубежах исследования в абсолютном выражение концентрация цефоперазона в тканях лимфоузла имеет более высокий уровень. Указанная закономерность сохраняется до конца эксперимента, фиксируя тем самым «широкий диапазон» площади фармакокинетической кривой. В мягких тканях передней брюшной стенки уровень антибиотика не-

сколько меньше, чем его количество в лимфоузлах. Однако эти отличия не имеют статически достоверной разницы (р>0,05; рис. 6). В результате напрашивается вывод: содержание цефоперазона в зоне оперативного вмешательства (передняя брюшная стенка) длительное время остается достаточно высоким, чтобы обеспечивать антибактериальную протекцию. В подобных условиях клиническое течение раневого процесса приобретает спокойный, своего рода, «убаюкивающий» характер. Ни в одном из наблюдений нами не зарегистрировано какого-либо клинически значимого осложнения.

Таким образом, анализ полученных данных позволяет сделать вывод о том, что при сочетании лимфотропного введения антибиотика и обработки зоны оперативного вмешательства экзогенным монооксидом азота усиливаются не только фармакокинетические показатели. При этом наблюдается максимально достижимый уровень содержания антибиотика в тканях (больше в лимфоузлах) и пролонгирование площади его фармакокинетической кривой, что соответствует существенно большей длительности антибактериального эффекта используемых средств, в частности цефоперазона. Наряду с изложенным следует помнить, что экзогенный монооксид азота «материально обеспечивает» другую составляющую раневого процесса - реакций регенерации. Их усиленное развитие (о чем было много сказано выше) в сочетании с антибактериальным тандемом N0 и лимфотропной антибиотикопрофилактнки превращают надежды хирурга в реальность. Имея таким образом минимальные издержки в характере заживления раны, врач приобретает столь нужный способ управления раневым процессом, который обладает действительно желанной клинической результативностью.

ВЫВОДЫ

1. При дополнительном к традиционному серийном воздействии на рану экзогенным монооксидом азота в 8% наблюдений имеется бактериальная контаминация кожного покрова, не превышающая 102 КОЕ/см2. После повторной Ж)-обработки раневой поверхности на завершающем этапе оперативного вмешательства и после наложения швов качественные и количественные характеристики микробного спектра раны не меняются.

2. Позитивное влияние МО-воздействия на заживление раны подтверждается интенсификацией пролиферативной активности эн-дотелиоцптов к 7 суткам после операции до 31,63±2,78 окрашенных

моиоклональными антителами к ядерному антигенпотенцированно-му митозу клеток, что в 1,6 раза превышает аналогичный показатель по сравпеиию с традиционным влиянием на рану (р<0,05).

3. Электронномикроскопически установлено, что в условиях ЫО-терапии на 3-5 сутки послеоперационного периода имеет место интенсивное увеличение протяженности сосудистого русла до 221,4±12,7 мм в 1 мм3 формирующейся грануляционной ткани, достоверно превышая изучаемый показатель при использовании традиционных превентивных средств (р<0,05).

4. Под влиянием экзогенного монооксида азота на 5 сутки после операции отмечается выраженная пролиферация базилиоцитов эпидермиса - до 16,8 окрашенных моиоклональными антителами к ядерному антигенпотенцированному митозу клеток, которая сохраняется на таком высоком уровне митотической активности до конца исследования, значительно превышая контрольные цифры, регистрируемые при традиционной профилактике (р<0,05).

5. При оперативном лечении грыж передней брюшной стенки на фоне использования экзогенного монооксида азота в качестве дополнительного средства предупреждения раневой инфекции в 9,8% наблюдений со стороны раны отмечаются осложнения, которые во всех случаях отражают только «гиперболизацию» перкой (серозно-инфильтративной) фазы воспаления. При этом не обнаруживается статистически достоверных превентивных клинических преимуществ МО-терапии послеоперационной раны перед традиционной реализацией асептики и антисептики (р>0,05).

6. При сочетании лимфотропного введения цефоперазона (це-фобита) и обработки зоны оперативного вмешательства экзогенным монооксидом азота наблюдается максимально достижимое содержание антибиотика в тканях раны (Сгпах=29,]±1,1 мкг/кг) и в лимфоузлах (Стте=51,3 мкг/кг) с пролонгированием площади его фармакоки-нетической кривой до 72 часов, что определяет увеличение продолжительности антибактериального эффекта используемых средств.

7. Благодаря антибактериальному тандему >ТО-обработки раны и лимфотропной антибиотикопрофилактики в совокупности со способностью экзогенного монооксида азота «материально обеспечивать» реакции регенерации достигается возможность оптимального управления раневым процессом, при котором отсутствуют какие-либо клинически значимые локальные послеоперационные инфек-ционно-восналительные осложнения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При плановом оперативном вмешательстве по поводу грыжи передней брюшной стенки с целью предупреждения развития раневых инфекционных осложнений наряду с традиционными мерами асептики и периоперационной антибиотиконрофилактикой целесообразно использовать NO-обработку раны с помощью воздушно-плазменной установки «Плазон-ВП». При этом в одинаковой степени позитивно обеспечивается её влияние на течение раневого процесса как при воздействии на ткани через неповреждённый кожный покров до операции и после наложения швов на рану, так и на обнажённую раневую поверхность интраоперационно.

Методическое обеспечение этой манипуляции сводится к тому, что подачу NO-потока к обрабатываемой зоне осуществляют через силиконовую трубку с металлическим наконечником длиной 100 или 200 мм и диаметром выходного канала 0,7 мм. Перед вмешательством операционное поле подвергают воздействию монооксидом азо та с помощью манипулятора, удерживая его на расстояния 15-20 см от покровных тканей и сканирующими движениями перемещая по обрабатываемой поверхности со скоростью 3 см в сек. Экспозиция процедуры - 30-60 сек. Перед зашиванием раны в соответствии с теми же принципами раневую поверхность на всём её протяжении обрабатывают экзогенным монооксидом азота. После наложения швов вульнарную зону в третий раз подвергают NO-воздействию.

Для достижения более выгодного клинического эффекта целесообразно использовать лимфотроиную антибиотикопрофилактику в сочетании с обработкой раны монооксидом азота. При этом перед операцией под кожу передневнутренней поверхности бедра капельно вводят 15-20 мл физиологического раствора, содержащего 1 г цефо-перазона. После этого с помощью манжеты от автоматической установки типа АПКУ-5 осуществляют пневмокомпрессию в режиме «нарастающей волны» с давлением в 40-90 мм рт. ст., длительностью цикла от 10 до 30 сек. и продолжительностью сеанса в 30-40 мин. NO-терапшо подключают по описанной ранее технологии. В итоге наблюдается потенцирование фармакокинетических показателей цефоперазона, которые определяют пролонгированный антибактериальный эффект и, следовательно, клиническую целесообразность сочетания используемых средств антисептики.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Москаленко В.И., Ларичев А.Б., Лисовский A.B. и др. Опыт применения аппарата «Плазон» в хирургической практике на базе ФГУ «396 ВГ КСпН» //Материалы научно-исторической конференции. -Москва. -2007. -С.176.

2. Тимофеев Ю.В., Ларичев А.Б., Лисовский A.B. и др. Целесообразность использования аппарата «Плазон» при комплексном лечении ран в военном госпитале /Материалы научно-исторической конференции. -Москва. -2007. -С.202-203.

3. Ларичев А.Б., Лисовский A.B. Методика создания нового метода лечения ран с использованием аппарата «Плазон» //Сборник научных трудов. -Красногорск. -2008. -С.136-137.

4. Лисовский A.B. Монооксид азота в профилактике локальных осложнений у больных общехирургического профиля //Анналы хирургической гепатологии. -2008. -Т. 13. -№3. -С.282.

5. Лисовский A.B., Ларичев А.Б., Тимофеев Ю.В. и др. Особенности использования аппарата «Плазон» на базе ФГУ «396 ВГ КСпП» //Сборник научных трудов. -Красногорск. -2008. -С.137-140.

6. Ларичев А.Б., Лисовский A.B., Кодина Т.В. Исследование концентрации цефоперазоиа (цефобита) в крови и тканях экспериментальных животных и в крови хирургических больных //Вестник лимфологни. -2009. -№1. -С.40-43.

7. Ларичев А.Б., Лисовский A.B., Шишло В.К. Влияние экзогенного монооксида азота на репаративную регенерацию хирургической раны //Актуальные вопросы медицинской науки: Сборник научных трудов. -Ярославль. -2009. -С. 188-190.

8. Москаленко В.И., Лисовский A.B., Ларичев А.Б. и др. Применение монооксида азота для профилактики послеоперационных осложнений в плановой хирургии //Военно-медицинский журнал. -2009. -Т.ЗЗО. -№12. -С.44-47.

9. Лисовский A.B. Эффективность применения монооксида азота для профилактики раневой инфекции в плановой хирургии //Актуальные вопросы медицинской науки: Сборник научных трудов. -Ярославль. -2010. -С.257.

10. Лисовский A.B. Эффективность комбинации лимфотроп-ной терапии и монооксида азота для профилактики послеоперационных осложнений у плановых хирургических больных //Бюллетень

НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН «Сердечнососудистые заболевания». -2009. -Т.10 (приложение). -С.223.

11. Лисовский A.B. Эффективность комбинации лнмфотроп-ной терапии и монооксида азота для профилактики послеоперационных осложнений у экспериментальных животных //Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН «Сердечнососудистые заболевания». -2009. -Т. 10 (приложение). -С.223.

12. Григорьев B.C., Лисовский A.B., Москаленко В.И. и др. Лимфотропная и NO-терапия в профилактике раневой инфекции //Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулсва РАМН «Сердечнососудистые заболевания». -2010. -ТЛ1 (приложение). -С.78.

13. Лисовский A.B., Гурьев Г.С., Кеветенадзе Т.В. Криофрак-тографическое исследование эндотелия кровеносных микрососудов в условиях экспериментального моделирования хирургической раны //Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН «Сердечнососудистые заболевания». -2010. -Т.11 (приложение). -С.80.

14. Ларичев А.Б., Лисовский A.B., Шишло В.К. Превентивные возможности монооксида азота в профилактике послеоперационной раневой инфекции //Новые технологии в хирургии и интенсивной терапии. -Саранск. -2010. -С. 127-129.

15. Шишло В.К., Лисовский A.B., Ларичев А.Б. Влияние NO-обработки хирургической раны на неоангиогекез //Морфология. — 2010. -N4.-C.222.

Подписано в печать 9.11.10. Формат 60x84 1/16 Печ. л. 1. Тираж 100 экз. Лицензия ПД N00661. Заказ N 128. Типография Ярославского государственного технического университета. 150028, г. Ярославль, ул. Советская. 14-а. Тел. 30-56-63.

Актуальность проблемы. С давних пор по частоте встречаемости раневая инфекция занимает лидирующее положение среди бесконечного разнообразия осложнений, развивающихся после оперативного вмешательства. Как свидетельствует по этому поводу специальная литература, совокупная встречаемость инфекционно-воспалительных проблем со стороны раны, диагностируемых как на стационарном, так и на поликлиническом этапе, достигает 70% [Кукош М.В. и др., 2002; Яковлев C.B. и др., 2005; Гостищев В.К., 2007; Henzi I. et al., 2000; Nuhus L.M. et al., 2001; Bisgaard T. et al., 2003; Rou-men R.M., 2004; Uen Y.H., 2004; Ueno T., 2004; Larichev A.B., 2005]. Полагают, что их развитие определяется разными обстоятельствами, среди которых ведущее значение имеют микробные факторы. Многие убеждены, даже при идеальном соблюдении правил асептики и антисептики к концу операции в 80-90% случаев наблюдается обсеменение раны различной микрофлорой [Светухин A.M. и др., 1999; Деллинджер Э.П., 2001; Измайлов Г.А., 2003; Овчарова Т.В., 2004; Лебедева М.Ю., 2007; Толстых М.П. и др., 2007; Bulgrin J.P. et al., 1995; Rodgers A. et al., 2000].

Для предупреждения развитие раневых осложнений с патогенетической точки зрения целесообразно использовать меры, направленные на противодействие бактериальной интервенции, купирование воспаления и обеспечение максимально благоприятных условий репарации. При организации лечебного дела в отношении послеоперационной раны как никогда важным становится возможность того или иного средства сочетать в себе эту «бионаправленность». В данном случае количество используемых средств не имеет принципиального значения, будь то один терапевтический фактор, либо их 4 комплекс [Банин В.В., 2000; Мончан К.Н. и др., 2003; Нестеренко Ю.А. и др., 2005; Aktas G. et al., 2000; Baer W. et al., 2002; Anaya D. et al., 2007].

В настоящее время с превентивной целью в хирургии особую популярность и исследовательский интерес имеет экзогенный монооксид азота. Среди показаний для его применения чаще всего фигурируют заболевания или патологические состояния, основным клиническим проявлением которых является дефект тканей, сформировавшийся и существующий длительное время под влиянием нарушенных механизмов регенерации. В связи с этим экзогенный монооксид азота рекомендуют к использованию, например, в гастроэнтерологии при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [Ефименко H.A. и др., 2003; Поваляев A.B., 2009; Dick J.M., 2002; Blankenship R. et al., 2007]. Другие авторы в качестве объекта оптимального его предназначения видят язвенные дефекты мягких тканей, которые являются уделом общехирургической практике, офтальмологии, стоматологии, дерматологии, гинекологии, онкологии,[Борисов A.M., 2002; Выренков Ю.Е. и др., 2009; Aldertone W. et al., 2001; Borenstein S.H. et al., 2005].

И все же, этот физический фактор нашел наибольшее применение в гнойной хирургии, в том числе при лечении раневой инфекции [Кротовский Г.С. и др., 2001; Липатов К.В., 2002; Гостищев В.К. и др., 2004; Грушко В.Н., 2008; Caravello А., 2001; Bratu S. et al., 2005]. Экзогенный монооксид азота стал востребованным при лечении различных форм инфекции мягких тканей [Ользеев И.С., 2004; Дарвин В.В. и др., 2007; Caliesen Т., 2001; Catena F. et al., 2004; Allen M.S., 2005], а также перитонита [Новиков К.В., 2003; Лукья-ненко Е.В., 2006; Muller. В. et al., 2002] и остеомиелита [Беспалько В.И, 2000; Столяров Е.А. и др., 2007; Anaya D. et al., 2005; Fa-Si-Oen P.R., 2005].

Увлечённость экзогенным монооксидом азота обусловлена доказанным многочисленными исследованиями полигамным комплексом его патогенетического влияния, включая выраженный антисептический эффект и стимуляцию регенеративных процессов. Тем самым достигается не только купирование воспалительной реакции, но и заживление раневого дефекта в 5 целом, из-за чего этот метод стали называть NO-терапией [Шехтер А.Б. и др., 2001; Грачев C.B. и др., 2001; Сереженков В.А. и др., 2001; Толстых П.И. и др., 2001; Близнецова Г.Н., 2005; Шулутко A.M. и др., 2006; Patel R.P. et al., 2000; Dieudonne G., 2001].

Позитивность экзогенного монооксида азота послужила веским основанием для расширения спектра его использования. Важнейшим аспектом клинической востребованности стала NO-обработка раны с целью профилактики раневой инфекции. Апробация NO-терапии в военно-полевой хирургии подтвердила её позитивное влияния на заживление ран огнестрельного происхождения [Шальнев А.Н., 1996; Ефименко Н.А. и др., 2005;]. Наконец, монооксид азота оказался по настоящему действенным средством предупреждения раневых инфекционно-воспалительных осложнений в общехирургической практике [Кабисов Р.К. и др., 2000; Решетов И.В. и др., 2000; Москаленко В.И., 2001; Чмуневич А.А., 2009; Li H. et al., 2000].

И все же, анализируя эти и многие другие публикации, в которых «воспевается гимн» экзогенному монооксиду азота, как действенному средству лечения ран, невольно закрадывается сомнение — настолько ли успешен метод. Дело в том, что в научных исследованиях последнего времени, посвященных лечению ран и раневой инфекции, всё чаще звучат призывы дополнять NO-воздействие фотодинамической терапией, биологическими и биосинтетическими раневыми покрытиями, серотонином, антиоксидантами [Ус-манов Д.Н., 2003; Ондар С.О., 2005; Писаренко Л.В., 2005; Миронов К.Э., 2006; Ширинский В.Г., 2007; Мамонтов П.Г., 2009; Janero D.R., 2000; Heikki-nen T. et al., 2004]. Любопытны рекомендации сочетать экзогенный монооксид азота и антибиотикопрофилактику, в первую очередь, путём лимфотроп-ного введения антибактериальных средств [Кавалерский Г.М., Выренков Ю.Е., 2005; Чернеховская Н.Е. и др., 2005; Выренков Ю.Е. и др., 2006; Чо-маева А.А., 2009; McCormack К. et al., 2005].

Логичным итогом изложенных рассуждений становятся нетривиальные вопросы: какова патогенетическая основа превентивной направленности NO6 терапии и, следовательно, что вынуждает хирурга дополнять её иными методами воздействия на рану? Ответить на них поможет исследование, суть которого - обоснование целесообразности сочетания экзогенного монооксида азота с другими средствами, в частности с периоперационной лимфотропной антибиотикопрофилактикой, и объективная доказательность ожидаемого и получаемого клинического эффекта их «изолированного» и комплексного применения в общехирургической практике.

Цель исследования. Обосновать клиническую эффективность соче-танного использования экзогенного монооксида азота и периоперационной антибиотикопрофилактики в качестве комплекса превентивных мер в отношении развития раневой инфекции в плановой абдоминальной хирургии.

Задачи исследования. 1. Оценить эффективность экзогенного монооксида азота при его использовании в комплексе традиционных мер, направленных на профилактику послеоперационных раневых воспалительных осложнений в хирургии грыж передней брюшной стенки.

2. Определить патоморфологические особенности позитивного влияния экзогенного монооксида азота на развитие репаративных реакций в условиях экспериментально созданной операционной ране в различные фазы течения раневого процесса.

3. Изучить влияние экзогенного монооксида азота на фармокинетику цефоперазона в зависимости от внутривенного или лимфотропного способов его введения, которые используют при комплексной профилактике послеоперационной раневой инфекции в общехирургической практике.

Научная новизна. 1. На основе комплексного морфологического исследования, включающего иммуногистохимическую и криофрактографиче-скую оценку активности базалиоэпителиоцитов и эндотелиоцитов, электронно-микроскопическую характеристику развития грануляционной ткани, уточнены морфофункциональные особенности течения раневого процесса в условиях протектирующего действия экзогенного монооксида азота на заживление экспериментально смоделированной послеоперационной раны.

2. Дана сравнительная оценка клинической эффективности использования экзогенного монооксида азота в сочетании с периоперационной анти-биотикопрофилактикой раневых инфекционно-воспалительных осложнений в зависимости от внутривенного или лимфотропного пути введения антибактериального средства цефоперазона при оперативном лечении грыж передней брюшной стенки.

3. Посредством сравнительной количественной оценки содержания цефоперазона в крови, лимфоузлах и мягких тканях передней брюшной стенки в зависимости от способа введения антибактериального препарата и сочетанного воздействия на ткани экзогенным монооксидом азота дано фар-макокинетическое обоснование клинических преимуществ Ж)-терапии и лимфотропной периоперационной антибиотикопрофилактики в предупреждении раневых инфекционно-воспалительных осложнений после производства абдоминальных плановых оперативных вмешательств.

Практическая ценность. Использование в клинической практике экзогенного монооксида азота с целью предупреждения развития раневой инфекции сопровождается уменьшением количества осложнений, которые имеют преимущественно характер серозно-инфильтративного воспаления. Наибольшей превентивной эффективностью обладает сочетанное использование М>терапии и периоперационной лимфотропной антибиотикопрофилактики у больных, оперированных по поводу грыжи передней брюшной стенки, до минимума снижает уровень инфекционно-воспалительных осложнений со стороны раны. Подобная клиническая результативность имеет объективную научную базу, основу которой составляет оценка морфофунк-ционального статуса раны, а также результаты представленного в работе фармакокинетического исследования.

Основные положения, выносимые на защиту. 1. Сравнительный анализ клинической результативности традиционных мер профилактики раневой инфекции и подключение к нему экзогенного монооксида азота не обнаруживает статистически достоверных превентивных преимуществ N08 терапии послеоперационной раны. Это связано с тем, что основу патогенетической направленности обработки раневой поверхности воздушно-плазменными потоками и экзогенным монооксидом азота составляет морфологически доказанное выраженное их влияние, главным образом, на репара-тивную составляющую течения раневого процесса.

2. В отношении профилактики раневых инфекционно-воспалительных осложнений наибольшая клиническая эффективность отмечается при применении экзогенного монооксида азота в комплексе с лимфотропным введением антибиотиков (цефоперазона). Данное сочетание антисептических мер позволяет до минимума снизить частоту встречаемости раневой инфекции после выполнения планового оперативного вмешательства по поводу грыжи передней брюшной стенки.

3. Комплексное использование экзогенного монооксида азота и лим-, фотропной периоперационной антибиотикопрофилактики сопровождается максимально достижимым уровнем содержания антибиотика в мягких тканях зоны оперативного вмешательства и пролонгированием площади фарма-кокинетической кривой, что способствует существенной пролонгации их антибактериального эффекта. Потенцирующее в плане «усиления биодоступ-, ности» препарата действие двух видов антисептики в сочетании со способностью 1\Ю-терапии «материально обеспечивать» реакции регенерации может служить залогом клинического успеха изучаемого тандема мер по предупреждению развития раневой инфекции.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, посвященных собственно исследованию, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 240 работ, в том числе 71 - зарубежных авторов. Материал изложен на 135 страницах печатного текста, содержит 21 таблицу и 37 рисунков.

выводы

1. При дополнительном к традиционному серийном воздействии на рану экзогенным монооксидом азота в 8% наблюдений имеется бактериальная 2 контаминация кожного покрова, не превышающая 10 КОЕ/см". После повторной Ж)-обработки раневой поверхности на завершающем этапе оперативного вмешательства и после наложения швов качественные и количественные характеристики микробного спектра раны не меняются.

2. Позитивное влияние ЫО-воздействия на заживление раны подтверждается интенсификацией пролиферативной активности эндотелиоцитов к 7 суткам после операции до 31,63±2,78 окрашенных моноклональными антителами к ядерному антигенпотенцированному митозу клеток, что в 1,6 раза превышает аналогичный показатель по сравнению с традиционным влиянием на рану (р<0,05).

3. Электронномикроскопически установлено, что в условиях МО-терапии на 3-5 сутки послеоперационного периода имеет место интенсивное увеличение протяженности сосудистого русла до 221,4±12,7 мм в 1 мм3 формирующейся грануляционной ткани, достоверно превышая изучаемый показатель при использовании традиционных превентивных средств (р<0,05).

4. Под влиянием экзогенного монооксида азота на 5 сутки после операции отмечается выраженная пролиферация базальных клеток эпидермиса кожи - до 16,8 окрашенных моноклональными антителами к ядерному антигенпотенцированному митозу клеток, которая сохраняется на таком высоком уровне митотической активности до конца исследования, значительно превышая контрольные цифры, регистрируемые при традиционной профилактике (р<0,05).

5. При оперативном лечении грыж передней брюшной стенки на фоне использования экзогенного монооксида азота в качестве дополнительного средства предупреждения раневой инфекции в 9,8% наблюдений со стороны раны отмечаются осложнения, которые во всех случаях отражают только «гиперболизацию» первой (серозно-инфильтративной) фазы воспаления. При

117 этом не обнаруживается статистически достоверных превентивных клинических преимуществ №Э-терапии послеоперационной раны перед традиционной реализацией асептики и антисептики (р>0,05).

6. При сочетании лимфотропного введения цефоперазона (цефобита) и обработки зоны оперативного вмешательства экзогенным монооксидом азота наблюдается максимально достижимое содержание антибиотика в тканях раны (Стах=29,1±1,1 мкг/кг) и в лимфоузлах (Стах=51,3 мкг/кг) с пролонгированием площади его фармакокинетической кривой до 72 часов, что определяет увеличение продолжительности антибактериального эффекта используемых средств.

7. Благодаря антибактериальному тандему ЫО-обработки раны и лим-фотропной антибиотикопрофилактики в совокупности со способностью экзогенного монооксида азота «материально обеспечивать» реакции регенерации достигается возможность оптимального управления раневым процессом, при котором отсутствуют какие-либо клинически значимые локальные послеоперационные инфекционно-воспалительные осложнения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При плановом оперативном вмешательстве по поводу грыжи передней брюшной стенки с целью предупреждения развития раневых инфекционных осложнений наряду с традиционными мерами асептики и периоперационной антибиотикопрофилактикой целесообразно использовать МО-обработку раны с помощью воздушно-плазменной установки «Плазон-ВП». При этом в одинаковой степени позитивно обеспечивается её влияние на течение раневого процесса как при воздействии на ткани через неповреждённый кожный покров до операции и после наложения швов на рану, так и на обнажённую раневую поверхность интраоперационно.

Методическое обеспечение этой манипуляции сводится к тому, что подачу МО-потока к обрабатываемой зоне осуществляют через силиконовую трубку с металлическим наконечником длиной 100 или 200 мм и диаметром выходного канала 0,7 мм. Перед вмешательством операционное поле подвергают воздействию монооксидом азота с помощью манипулятора, удерживая его на расстояния 15-20 см от покровных тканей и сканирующими движениями перемещая по обрабатываемой поверхности со скоростью 3 см в сек. Экспозиция процедуры — 30-60 сек. Перед зашиванием раны в соответствии с теми же принципами раневую поверхность на всём её протяжении обрабатывают экзогенным монооксидом азота. После наложения швов вульнарную зону в третий раз подвергают МО-воздействию.

Для достижения более выгодного клинического эффекта целесообразно использовать лимфотропную антибиотикопрофилактику в сочетании с обработкой раны монооксидом азота. При этом перед операцией под кожу перед-невнутренней поверхности бедра капельно вводят 15-20 мл физиологического раствора, содержащего 1 г цефоперазона. После этого с помощью манжеты от автоматической установки типа АПКУ-5 осуществляют пневмоком-прессию в режиме «нарастающей волны» с давлением в 40-90 мм рт. ст., длительностью цикла от 10 до 30 сек. и продолжительностью сеанса в 30-40 мин. МО-терапию подключают по описанной ранее технологии. В итоге наблюдается потенцирование фармакокинетических показателей цефоперазона, которые определяют пролонгированный антибактериальный эффект и, следовательно, клиническую целесообразность сочетания используемых средств антисептики.