Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Прерывистая нормобарическая гипоксия в комплексном лечении больных артериальной гипертонией

На правах рукописи

ВЯЛОВА ИРИНА ВЛАДИМИРОВНА

ПРЕРЫВИСТАЯ НОРМОБАРИЧЕСКАЯ ГИПОКСИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

00315935Э

Барнаул - 2007

003159359

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Росздрава» (Барнаул)

Научные руководители: Доктор медицинских наук, профессор

Яков Семенович Гольберг

Доктор биологических наук, профессор Светлана Александровна Ельчанинова

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор

Герман Георгиевич Ефремушкин

Доктор медицинских наук Геннадий Иванович Костюченко

Ведущая организация: Государственный научно-исследовательский

центр профилактической медицины МЗ и СР РФ (Москва)

Защита диссертации состоится «_»_2007 г в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208 002 01 в ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу 656038 г Барнаул, пр Ленина, 40

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Росздрава» (Барнаул)

Автореферат диссертации разослан » 2007 ]

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

&Й Буевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время одной из лидирующих причин смертности в мире является артериальная гипертензия (АГ) и ее осложнения (Оганов Р Г., 1999, 2001, Мареев В Ю, 2003) Большая распространенность АГ, хроническое течение, высокая частота случаев временной или стойкой утраты трудоспособности при осложнениях данной патологии определяют необходимость поиска новых, более эффективных методов ее профилактики и лечения (Суслина ЗА идр, 2004, Чазова И Е, 2004)

В соответствии с общепризнанной концепцией о ведущей роли дисфункции эндотелия в патогенезе АГ современная терапевтическая стратегия в отношении этого заболевания фокусируется не только на достижении целевых уровней артериального давления, но и на восстановлении равновесия вазоакгавных эндотелиальных факторов (Furchgott R.F, 1989, Vanhoutte Р М, 1996, Drexler Н, 1997, Esther С RJr, Marino Е М, 1997, Кобалава Ж Д, 2005) Однако, известно, что даже эффективная гипотензивная фармакотерапия не вполне корректирует дисбаланс эндотелиальных факторов при AT (Gorelick Р В, Sacco R L, 1999, Anderson Т J, Elstern Е, 2000, de Hoon J, Willigere J M, 2000, Napoli С, Ignarro L J, 2001) В ряде исследований показано, что на фоне эффективного контроля артериального давления (АД) сохраняется высокая частота цереброваскулярных осложнений (Арабидзе Г Г и др, 1999) Поэтому ведется интенсивный поиск новых медикаментозных воздействий, модулирующих эндотелиальную функцию, а также объективных критериев их эффективности

В тоже время, все большее внимание исследователей привлекают немедикаментозные методы лечения АГ, способные, в отличие от фармпрепаратов, корректировать адаптивный потенциал сердечно-сосудистой системы (Елизаров А.Н, Лужецкая ИВ„ 2004, Бадгиева В А, 2004, Елизаров Н А., Тренева Г 0, 2004) Есть основания полагать, что одним из перспективных методов такого рода является прерывистая нормобарическая гипоксия (ПНГ)

Согласно отдельным исследованиям ПНГ, используемая в комплексном лечении целого ряда заболеваний начиная с 70-х годов, может оказывать гипотензивное действие, вызывать благоприятные изменения кровотока в магистральных артериях головного мозга у больных АГ (Чижов А Я, Потиевская В И, 1997, Ельчанинова С А и др, 2001, Стрелков Р Б, Чижов А.Я, 2001, Потиевская В И, 2005) Однако, механизм этих эффектов в полной мере не ясен, не проводилось контролируемых исследований эффективности использования ПНГ в комплексе со стандартной гипотензивной фармакотерапией, что затрудняет целенаправленное использование этого метода в практике лечения АГ При этом, данные, полученные в клинических и экспериментальных исследованиях (Абдулла А, Шорнокова MB, 1991, Ельчанинова С А и др, 2002; 2004 Жеребкер Е М, 2006), позволяют полагать, что в основе положительного влияния ПНГ при АГ лежит коррекция патогенетических нарушений, связанных с дисфункцией эндотелия, в частности, ослабления вазокострикторного и повреждающего действия активных форм кислорода.

j

Цель исследования: Оценка эффективности применения прерывистой нормобарической гипоксии в комплексном лечении больных артериальной гипертонией.

Задачи исследования:

1 Исследовать влияние курса прерывистой нормобарической гипоксии на уровень артериального давления, мозговой кровоток, субъективные церебральные симптомы у больных со стабильным течением артериальной гипертонии на фоне стандартной гипотензивной фармакотерапии

2 Исследовать динамику лабораторных маркеров повреждения эндотелия, показателей проб с реактивной гиперемией и нитроглицерином на плечевой артерии у больных артериальной гипертонией при ухудшении, стабильном течении заболевания на фоне гипотензивной фармакотерапии и при воздействии курса прерывистой нормобарической гипоксии

3 Изучить влияние курса прерывистой нормобарической гипоксии на показатели метаболизма активных форм кислорода и концентрацию в крови васкулярного эвдотелиального фактора роста у больных со стабильным течением артериальной гипертонии на фоне гипотензивной фармакотерапии

4 Оценить уровень артериального давления, субъективные церебральные симптомы, частоту осложнений артериальной гипертонии, число и продолжительность периодов временной утраты трудоспособности по поводу артериальной гипертонии через шесть месяцев после курса прерывистой нормобарической гипоксии

5 Оценить чувствительность и специфичность лабораторных показателей повреждения эндотелия, проб с реактивной гиперемией и нитроглицерином на плечевой артерии при мониторинге лечения артериальной гипертонии

Научная новизна. Впервые проведена контролируемая оценка эффективности ПНГ в комплексном лечении больных АГ. Установлено, что механизм этого воздействия при АГ включает усиление эндотелийзависимой вазорелаксации, ослабление повреждения эндотелия на фоне повышения в крови концентрации васкулярного эвдотелиального фактора роста, активности внутриклеточных антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, глутатионпероксвдазы, каталазы) и снижения концентрации продуктов перекисного окисления яипидов Показано, что у больных АГ в период стабилизации артериального давления на уровне целевых значений под влиянием стандартной гипотензивной фармакотерапии в плазме крови повышен уровень маркеров повреждения эндотелия, эндотелиальных микрочастиц, эндотелина big 1-38, фактора Виллебранда. Методом ROC-анализа показана высокая чувствительность и специфичность этих маркеров при мониторинге лечения АГ

Практическая значимость. Показана эффективность использования ПНГ для лечения АГ в комплексе со стандартной гипотензивной фармакотерапией Результаты работы указывают на актуальность лабораторного мониторинга эндотелиальной дисфункции у больных АГ не только в период ухудшения течения заболевания, но и в период стабилизации АД на уровне целевых значений Обоснована возможность использования динамики концентрации в крови

эндотелиальных микрочастиц, эндотелина big 1-38, фактора Виллебранда в качестве лабораторных критериев эффективности коррекции эндотелиальной дисфункции при лечении АГ

Положения, выносимые на защиту.

1 У больных АГ 1-3 степени, I-II стадии в период стабильного течении заболевания на фоне стандартной гипотензивной фармакотерапии курс прерывистой нормобарической гипоксии (13-16 ежедневных 25-56 минутных сеансов чередования вдыхания воздуха с вдыханием гипоксической газовой смеси, содержащей 10-12 об% кислорода) повышает эффективность лечения АГ, оказывая влияние на комплекс клинических и гемодинамических показателей снижает уровень систолического и диастолического АД, вариабельность и число эпизодов повышения АД, благоприятно влияет на циркадный ритм АД, кровоток в средних мозговых артериях, уменьшает выраженность головной боли и головокружения

2 Механизмы влияния прерывистой нормобарической гипоксии на организм больных АГ включают коррекцию нарушений в метаболизме активных форм кислорода, ослабление повреждения эндотелия и повышение концентрации в крови васкулярного эндотелиального фактора роста

3 Концентрации в плазме крови эндотелиальных микрочастиц, эндотелина big 1-38, фактора Виллебранда являются высоко чувствительными и специфичными тестами мониторинга лечения больных АГ

Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на Ш научной конференции «Белки-маркеры патологических состояний» (Астрахань-Москва, 2003), П Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2004), VI научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул, 2004), Российском национальном конгрессе кардиологов «Перспективы российской кардиологии» (Москва, 2005), УП научно-практической конференции «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул, 2005), ХШ Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), VIII Международном конгрессе по адаптационной медицине (Москва, 2006)

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, шести глав с результатами собственного исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа изложена на 156 страницах, иллюстрирована 4 рисунками и 31 таблицами Список литературы включает 280 литературных источников, из них 83 - на русском языке и 197 - на иностранных

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В открытое контролируемое проспективное рандомизированное исследование было включено 76 больных эссенциальной АГ, из которых полиостью прошли исследование 62 больных (32 женщины, 30 мужчин) в возрасте 49,8±1,9 лет с документированной длительностью заболевания 3,5±1,2 года (от 1

до 6 лег) Больные вмели от I до 3 факторов риска сердечно-сосудистых осложнений в разных сочетаниях Контрольную группу составили 30 практически здоровых участников исследования (12 мужчин и 18 женщин) в возрасте 41,2 ±3,5 год

Критерии включения в исследование эссенциальная артериальная гипертония 1-3 степени, 1-11 стадии. Диагноз АГ подтверждался комплексом клинических и дополнительных методов обследования, рекомендованных ВОЗ и ВНОК (2004). Выбор 1-Н стадии АГ в качестве критерия включения в исследование связан с априорной вероятностью изменений не только метаболических, но н клинико-функциональных параметров организма пациентов при лечебных воздействиях, а, следовательно, возможностью выявления взаимосвязей между этими параметрами.

Критерии исключения

1 Ассоциированные с АГ клинические состояния, сопровождающиеся стойким и/или выраженным повреждением эндотелия инсульт в анамнезе, документально подтвержденная ишемическая болезнь сердца, коронарная реваскуляризация, хроническая сердечная недостаточность, хронические заболевания почек с явлениями почечной недостаточности (креатияинемия > 2 мг/дп), расслаивающая аневризма аорты, сахарный диабет

2 Противопоказания к применению ПНГ хронические обструктивные заболевания легких с явлениями дыхательной недостаточности, хронические заболевания органов желудочно-кишечного тракта в периоде обострения, онкопатология, индивидуальная непереносимость кислородной недостаточности по результатам гипоксической пробы (пробы Штанге)

Вышеперечисленные критерии исключения включали заболевания и синдромы, ассоциирующиеся, также как и АГ, с высоким уровнем оксидативного стресса (Ефремушкин Г Г и др, 1997, Галакгионова ЛП и др, 1998, Меньшикова Е Б и др, 2006)

Больных включали в исследование при госпитализации в кардиологическое отделение МУЗ «Городская больница №1» г Барнаула по поводу ухудшения течения АГ (плохо контролируемый уровень АД, появление и/или учащение гипертонических кризов) в период с 2003 по 2006 годы Период ухудшения течения АГ был выбран в качестве ситуации выраженной дисфункции эндотелия, при которой возможно выявить наиболее чувствительные из использованных в работе функциональных и лабораторных показателей, а, следовательно, доказательно оценить эффекты ПНГ на эндотелий Длительность госпитализации составляла 8-16 дней Гипотензивные препараты назначали индивидуально в соответствии с рекомендациями ВОЗ и ВНОК (2004). монотерапия или различные комбинации ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, индапамида, селективных бета-блокаторов, антагонистов кальция

На этапе следовавшего за лечением в стационаре амбулаторного наблюдения при достижении целевых значений АД и их сохранении на протяжении не менее одного месяца на фоне гипотензивной фармакотерапии пациенты были рандомизированы на две труппы с использованием таблицы случайных чисел Первая группа включала 32 пациента, прошедших в последующем курс ПНГ Вторая группа - 30 пациентов, не проходивших ПНГ Группы были сопоставимы по

основным клиническим проявлениям АГ, возрасту, полу и фармакотерапии Курс ПИТ проводили на аппарате «Гипоксикатор ЭВЕРЕСТ-1» Модель-04 (фирма «Климби», Россия) Курс включал 13-16 ежедневных сеансов продолжительностью 25-60 минут Сеанс состоял из 5-10 циклов длительностью 8-13 минут, в которых вдыхание через маску гипоксической газовой смеси с содержанием кислорода 10-12 об% чередовалось с вдыханием атмосферного воздуха в циклическом режиме На протяжении курса число циклов, длительность вдыхания гипоксической газовой смеси, а также общая продолжительность сеанса увеличивались Согласно рекомендациям Минздрава СССР (Стрелков Р Б и др, 1985) длительность дыхания гипоксической газовой смесью в первые сеансы ИНГ назначали в зависимости от результатов пробы Штанге - продолжительности задержки дыхания на вдохе

Выбыли из исследования 14 пациентов (9 вследствие утраты контакта, 5 из-за не связанного с исследованием ухудшения в течение другого заболевания) Случаев досрочного прекращения ПНГ по клиническим показаниям (ухудшение самочувствия, появление нестабильного АД, гипертонические кризы) не было

В первые дни госпитализации, за 1-3 дня до ПНГ, через 4-5 дней после курса ПНГ у больных группы «ПНГ» и через 3 недели после рандомизации у больных группы «без ПНГ» оценивали клинические симптомы, уровень АД по H С Короткову, проводили суточное мониторирование АД (СМАД), исследование кровотока в средней мозговой артерии, пробы с нитроглицерином и реактивной гиперемией на плечевой артерии, а также специальное лабораторное обследование Кроме того, в первые дни госпитализации и после курса ПНГ проводили эхокардиографию (ЭхоКГ) и электрокардиографию (ЭКГ) Через 6 месяцев от даты последнего обследования проводился контрольный визит, на котором оценивали отдаленные результаты лечения по результатам анкетирования, контроля уровня АД пациентами и на визите

Выраженность субъективных церебральных симптомов, характерных для АГ (головная боль, головокружение), оценивали по балльным шкалам на основании опроса пациентов (Яхно H H и соавт, 1998) Артериальное давление измеряли методом H С Короткова, СМАД проводили с использованием монитора DemoDrB (ADC, США), ЭКГ - на аппарате Kenzo (США), ЭхоКГ, дуплексное сканирование среднемозговой артерии, общей сонной артерии, плечевой артерии с использованием аппарата VIVID-3 PRO (General electric, США) и мультичастотного датчика 2-17 МГц Кровоток в средней мозговой артерии регистрировали в Ml сегменте, так как его визуализация наиболее точна и по данным В П Куликова (1997) приближается к 100%

Пробы с нитроглицерином и реактивной гиперемией проводили по методу Д Целермайера и соавторов (Celermajer D S, Sorensen К.Е, 1992) Выраженность оксидативного стресса оценивали по концентрации в плазме крови тиобарбитуратреакхивных продуктов (Владимиров ЮМ., Арчаков АИ, 1972) Активность анхиоксидантяых ферментов исследовали в гемолизате эритроцитов и рассчитывали на единицу массы гемоглобина, определенного гемоглобинцианидным методом (Меньшиков В В и др, 1987). Активность супероксидцисмутазы определяли по степени ингибирования восстановления шггросинего тетразолия супероксидом (Чевари СИ и др., 1991), активность

каталазы - по подавлению окисления молибдата перекисью водорода (Чевари С И и др, 1991); глутагаонпероксидазы - по убыли восстановленного глутатиона при его окислении гидроперекисью третбутила (Моин В M, 1986) Концентрацию в сыворотке крови васкулярного эндотелиального фактора роста (ВЭФР), фактора Виллебранда и эндотелина big 1-38 определяли методом иммунофермешного анализа с реагентами СуЫшшше Sciences lac (США), Axis Shield Diagnostics Limited (Великобритания), Biomedica Gruppe (Австрия) соответственно Концентрацию эндотелиальных микрочастиц (ЭМ) определяли в бедной тромбоцитами плазме крови подсчетом CD31+ частиц размером 1,5-4,0 мкм методом проточной цигофлуорометрии с использованием мышиных моноклональных ФИТЦ-меченых антител фирмы Coltag (США) на цитофлуориметре «Epix XL» фирмы Coulter (Франция) Стандартное лабораторное обследование больных проводили с использованием методов, рекомендованных МЗ и CP РФ

Статистический анализ данных выполнен с использованием программы Statistica v5 Соответствие нормальному распределению оценивали по х-квадрат-критерию и ^-критерию Колмогорова-Смирнова. Множественные парные сравнения проводили с использованием критерия Ньюмена-Кейлса, оценку корреляций - по коэффициенту Пирсона При проверке нормальности распределения не было выявлено различий между мужчинами и женщинами по использованным в работе показателям, поэтому анализ проводили без разделения участников исследования по полу

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние курса прерывистой нормобарической гипоксии на показатели гемодинамики и субъективные церебральные симптомы у больных артериальной гипертонией. В качестве клинических критериев ответа на предпринятые в исследовании воздействия была выбрана динамика таких характерных проявлений АГ как головная боль и головокружение

При поступлении в стационар жалобы на головную боль предъявляли 56 пациентов (90%), на головокружение 49 пациентов (79%). Стабилизация АД на уровне целевых значений под воздействием фармакотерапии сопровождалась уменьшением выраженности головной боли на 29% баллов без значимого изменения встречаемости этого симптома После курса ПНГ уменьшились как встречаемость головной боли (на 34%), так и ее выраженность (на 21% баллов) В группе больных, не прошедших курс гипокситерапии, эти показатели существенно не изменились Под воздействием фармакотерапии уменьшались встречаемость головокружения на 10% и его выраженность на 24% После курса ПНГ дополнительно уменьшились встречаемость головокружения на 16%, его выраженность на 25% В группе сравнения отмечалась тенденция к уменьшению встречаемости головокружения (р < 0,2) без изменения выраженности

Уровень АД снижался в ответ на гипотензивную фармакотерапию до верхней границы целевых значений (табл 1) Последующее сочетание фармакотерапии с ПНГ приводило к снижению АД до нормального уровня Это согласуется с данными о гипотензивном эффекте ПНГ у больных АГ в отсутствие фармакотерапии (Чижов А Я, Потиевская В И, 2002, Смагина И В и др, 2002)

s

Таблица 1

Изменение артериального давления, измеренного методом Н.С. Короткова, у больных артериальной гипертонией под воздействием фармакотерапии и курса прерывистой нормобарической гипоксии (М ±ш)

Группа Группы больных АГ

Показатель контроля (п=30) Госпитализация (п=62) До ПНГ (п=62) После ПНГ (ч=32) Без ПНГ (п=30)

сАД, мм.рт.ст. 123,8 ± 0,3 155,4 ±1,7 р< 0,001 139,8 ± 1,1 р < 0,001 Р1< 0,001 130,7 ±1,1 р < 0,001 рх< 0,001 р2< 0,001 136,5 ± 1,6 р < 0,001 р!< 0,001 рз< 0,005

ДАД, мм.рт.ст. 75,0 ± 0,2 95,2 ± 0,8 р< 0,001 83,4 ±0,8 р < 0,001 Р1 < 0,001 75,8 ±0,8 р^ 0,001 рг< 0,001 82,0 ± 1,3 р < 0,001 Р1< 0,001 рз< 0,005

Примечание Достоверность различий р - с группой контроля, р!. с состоянием при госпитализации, рг - с состоянием до ПНГ, рз - с группой, прошедшей курс ИНГ

В связи с недостаточной объективностью и информативностью показателей клинического АД (Ольбинская Л И и соавт, 1998, Вадде1,2001, Тес1е8со, 2001), а также данными о тесной связи вариабельности АД со степенью поражения органов мишеней (Мартынов А.И и др, 2002, ШвваиН Ь, 2002) было проведено СМАД По данным СМАД на всех этапах исследования изменения как сАД, так и дАД у больных были аналогичны изменениям клинического АД

У больных АГ при госпитализации была повышена вариабельность как дневного, так и ночного АД (стандартное отклонение от среднего значения АД пациента за определенный период суток) 28,5±2,2 мм ртст против 10,2±1,3 в котроле (р < 0,001), 19,5±1,6 мм ртст против 9,5±0,9 в контроле (р < 0,001) для среднесуточных с АД и дАД соответственно Стабилизация АД на уровне целевых значений под воздействием фармакотерапии сопровождалась уменьшением вариабельности с АД и дАД на 24% и 17% соответственно Курс ПНГ вызывал снижение этого показателя дополнительно на 31% для с АД и на 25% для дАД Пациенты, не прошедшие курс ПНГ, не имели значимых изменений вариабельности АД

Расчет суточного индекса (СИ) и его оценка по критериям Международной согласительной конференции по непрямому амбулаторному мониторированию АД (1990) и рекомендациям российских кардиологов (Кобалава Ж Д, 2000) показали, что у больных АГ при госпитализации имелись нарушения циркадного ритма АД (рис. 1) В большинстве случаев они проявлялись недостаточным снижением ночного АД Фармакотерапия приводила к увеличению числа дипперов на 15%, курс ПНГ - на 9% дополнительно После курса ПНГ уменьшалось число овер-дипперов и найт-пикеров

Индекс времени нагрузки давлением (доля времени с АД выше 140/90 мм рт. ст. для периода бодрствования и более 120/80 мм рт. ст. для периода сна) у больных А!" при госпитализации был увеличен (для среднесуточных дАД и сАД в 15 и 17 раз соответственно). Наибольшая разница отмечена для индекса времени ночного дАД - превышение по сравнению со 1руппой контроля в 30 раз. При достижении целевых значений АД среднесуточные значения индекса времени уменьшились для сАД на 56%, для дАД на 49%. После курса ПНГ эти показатели уме мылились дополнительно (на 51% для сАД и на 54% для дАД), однако, не нормализовались. Сохранение повышенного индекса времени на фоне стабильного АД у больных эссенциальной АГ может отражать повышенный тонус резистивных сосудов и устойчивость дизадагпнвных реакций систем его регуляции (Ольбинская ЯШ., 1998; Кобалава Ж.Д., 1999,2002; 8а1яп, 2002>:

контроль госпитализации до ПНГ после ПНГ без ПНГ

□ дипперы, СИ 10-20 Онон-дипперы, СИ 0-10

□ овер-дипперы СИ >20 ■ найт-пикеры,СИ <0

Рис. i. Изменение распределения больных артериальной гипертонией по типам циркадного ритма артериальное давления под воздействием фармакотерапии и курса прерывистой иормобарической гипоксии

Церебральную гемодинамику' оценивали по показателям кровотока в средних мозговых артериях (СМА), в бассейне которых при АГ чаше всего локализуются острые ишемичесхис. а также хронические нарушения кровотока менее всего зависимые от экстракраниальных факторов (Гусев Е.И. и др., 2000; Яхно H.H., 2000). При госпитализации у больных имелись значимые увеличения пиковых систолической и диаетатичеекой скоростей, а также средней скорости гто времени (табл. 2). Под воздействием фармакотерапии, а в последующем и курса 11НГ значения этих показателей снижались, однако, не до уровня контроля. У пациентов, не прошедших курс гипокситерапии, Значимых изменений кровотока в СМА не выявлено.

Таблица 2

Влияние прерывистой нормобарической гипоксии на кровоток в среднемозговой артерии у больных артериальной гипертонией (М ± т)

Показатель Группа контроля (п=30) Группы больных АГ

Госпитализация (п=51) До ПНГ (п=50) После ПНГ (п=30)

Vps, см/с 71,8 ±0,6 91,4 ±0,3 86,6 ±0,8 79,3 ± 0,5

р < 0,001 р < 0,001 р < 0,01

pi < 0,05 р!<0,01

Р2< 0,001

39,6 ±1,1 54,8 ±0,8 50,2 ±0,6 44,5 ± 0,4

Ved, см/с р < 0,001 р< 0,001 р < 0,05

pi < 0,05 pi < 0,05

рг< 0,001

45,0 ±1,1 61,5 ± 0,6 57,6 ±0,8 51,9 ±0,7

TAV, см/с р< 0,001 р< 0,001 р < 0,001

р, < 0,01 pi<0,01

р2< 0,001

Примечание Vps - пиковая систолическая скорость, Ved - пиковая диасголическая скорость, TAV -средняя скорость по времени Достоверность различий р - с группой контроля, pi _ с состоянием при госпитализации, рг- с состоянием до ПНГ

Это согласуется с данными о дистонии мозговых артерий при АГ и высокой частоте инсультов при мягкой АГ (Жулев Н М, 2001, Чазова И Е , 2002), а также с данными о благоприятном влиянии ПНГ на мозговой кровоток у больных с дисциркуляторной энцефалопатией (Сматна ИВ и др, 2002) и хронической вертебрально-базилярной недостаточностью (Павловская Л И и др , 2004)

По результатам ЭКГ при госпитализации у 42% больных выявлена гипертрофия левого желудочка миокарда по критерию Соколова (БЛ^+ЯУз/Уб более 3,5 мВ), по результатам ЭхоКГ толщина задней стенки левого желудочка миокарда более 10 мм имелась у 57% больных, толщина межжелудочковой перегородки более 10 мм - у 49% больных На протяжении исследования эти морфо-функциональные показатели гипертрофии миокарда не изменялись

При госпитализации у четырех пациентов имелись лабораторные признаки нарушения функции почек креатинин сыворотки крови более 133 мкмоль/л у трех больных, микроальбуминурия (350 мг/сутки) у одного больного После стабилизации АД на уровне целевых значений эти отклонения не выявлялись

Исследования гемодинамики позволяют заключить, что у больных АГ имеются признаки повышенного тонуса резистивных сосудов, включая церебральные, и стойкая дизадаэтация систем его регуляции не только в период ухудшения в течение заболевания, но и после достижения целевого уровня АД под воздействием стандартной фармакотерапии Курс ПНГ у больных со стабильным

течением АГ на фоне стандартной гипотензивной фармакотерапии приводит к снижению систолического и диастолического АД, уменьшению вариабельности, числа эпизодов повышения, а также благоприятным изменениям циркадного ритма АД. Эти эффекты ПНГ на системную гемодинамику сопровождаются снижением линейных показателей мозгового кровотока, исходно повышенных относительно нормы

Влияние курса прерывистой нормобарической гипоксии на показатели вазомоторных проб и лабораторные маркеры повреждения эндотелия у больных артериальной гипертонией. Эндотелийзависимую вазодилатацйю оценивали по показателям проб с реактивной гиперемией и нитроглицерином на плечевой артерии Критерием нормальной эндотелийзависимой вазодилатации было расширение артерии при реактивной гиперемии на 10% и более от исходного диаметра, и не меньше, чем после приема нитратов при сравнении максимальных значений диаметра сосуда после соответствующего воздействия (Vogel R А., 1997, Иванова О В и др, 1998, Марцинкевич Г И , Ким В Н , 2000, Затейщиков Д А и др, 2000, Соболева Г Н, Рогоза АН, 2001)

По этому критерию при госпитализации у больных выявлялась выраженные нарушения эндотелийзависимой вазодилатации (табл 3) По результатам пробы с реактивной гиперемией действие гипотензивной фармакотерапии проявлялось уменьшением числа больных с вазоконстрикторной реакцией (сохранение такой реакции отмечено лишь у одного из пяти пациентов, имевших ее при госпитализации) и тенденцией усиления вазодилатации (р < 0,2) Значимые изменения результатов этой пробы наблюдались лишь при дополнении фармакотерапии курсом ПНГ после курса ПНГ зарегистрировано усиление вазодилатации до нижней границы нормы, хота и меньше, чем в ответ в ответ на нитроглицерин. Это указывает на сохранение недостаточности эндотелийзависимой вазодилатации у больных АГ и после курса ПНГ

Отсутствие на протяжении исследования выраженных изменений вазомоторных тестов, возможно, связано с их относительно невысокой чувствительностью и специфичностью для оценки дисфункции эндотелия, в частности, у больных АГ (Laurent S, Lacoüey Р, 1990, Cockcroft J R, Chowienczyk P J, 1994, Шляхго E В , 2004)

Для оценки состояния эндотелия был использован комплекс лабораторных показателей концентрация в плазме крови фрагментов активированных и/или поврежденных эндотелиоцитов - эндотелиальных микрочастиц (ЭМ), внутриклеточного предшественника эндотелина 1 - эндотелина big 1-38, а также фактора Виллебранда Уровень всех этих маркеров повреждения эндотелия у больных при госпитализации была в 2-4 раза выше, чем в контроле (рис 2) Под воздействием фармакотерапии концентрации ЭМ и эндотелина big 1-38 конгруэнтно снижались, однако, не достигали уровня контрольной группы Концентрация фактора Виллебранда в этот период исследования не изменялась Это указывает на повреждение эндотелия у больных АГ и в период стабилизации АД на уровне целевых значений. После курса ПНГ концентрации всех исследованных маркеров повреждения эндотелия уменьшались При этом, однако, концентрации эндотелина big 1-38 и ЭМ оставались повышенными относительно контроля, в то время как уровень фактора Виллебранда нормализовался

Таблица 3

Показатели вазомоторных проб на плечевой артерии у больных артериальной гипертонией (М± m)

Период обследования Максимальные значения увеличения диаметра плечевой артерии, %

Проба с реактивной гиперемией Проба с нитроглицерином

При госпитализации (п=30) 5,0 ±0,84 10,8 ±0,18 р < 0,001

До ИНГ (п=30) 7,6 ±2,15 13,2 ±1,14 р < 0,05 pi < 0,05

После ИНГ (п=30) 10,3 ±1,89 р,< 0,001 14,5 ± 1,50 pi < 0,05

Без ИНГ (п=15) 8,6 ±2,20 13,5 ±2,24

Примечание р - достоверность различий ответов на реактивную гиперемию и прием нитроглицерина, р! - достоверность различий по сравнению с состоянием при госпитализации

Отметим, что персистирование повышенного уровня эндотелина big 1-38 у больных АГ может быть связано не только с повреждением эндотелиоцитов, но и с усилением биосинтеза этого предшественника эндотелина-1 Это предположение согласуется с данными о повышенной продукции эндотелинов при АГ (Catenna R., Libby Р et al, 1995, Colucci W S, 1996, Moreau P, 1998, Stevenson T, 1999, Патарая С A., 2000, Гомазков О A., 2001)

Корреляционный анализ показал высокую силу положительной связи всех исследованных маркеров повреждения эндотелия с уровнем как с АД, так и дАД в период госпитализации больных (р < 0,001 для всех пар показателей) При снижении АД до целевых значений сила связи этих лабораторных показателей с АД уменьшалась, оставаясь достоверной для ЭМ и с АД (г=0,370, р < 0,05), а также сАД и фактора Виллебранда (r=0,358, р < 0,05)

Влияние курса прерывистой нормобарической гипоксии на показатели метаболизма активных форм кислорода и концентрацию васкулярного эндотелиального фактора роста у больных артериальной гипертонией. Установлено, что оксидативный стресс, под которым понимается усиление продукции активных форм кислорода (супероксидного, гидроксильного радикалов и др ) и/или снижение активности антиоксидантных систем, вовлечен в развитие дисфункции и повреждения эндотелия при эссенциальной AT (Luscher T F et al, 1996, Ельчанинова С А, Варшавский Б Я, 1999, Зенков Н.К., Ланкин В 3 , 2001) На это, в частности, указывают данные об участии активных форм

кислорода в развитии нарушений мозгового кровотока и повреждении вещества мозга у спонтанно гипертензи вных крыс (Shoshan Y., Siega] Т., 1996; White B.C. et al., 2000). С другой стороны, известно, что ПНГ может вызывать снижение уровня оксидативного стресса, а также повыше! сие активности ангиоксидантных ферментов у здоровых людей (Ельчанинова С.А. и др., 2003). Подобный эффект так называемого прекондшнонирования гипоксией отмечался и в ряде экспериментальных работ (Duan С. et al., 1999). В связи с этим, мы предположили, что выявленное нами влияние ПНГ на гемодинамику и уровень маркеров повреждения эндотелия у больных АГ связано е изменениями в метаболизме активных форм кислорода.

контроль госпитализация до ПНГ после ПНГ без ПНГ

■ эндотелии big 1-38, пгУмл □ энд отел иальные микрочастицы, х 10 Э1л О фактор Вилле бра яда, мЕ/мл

Рис. 2. Изменения маркеров повреждения эндотелия у больных артериальной гипертонией под воздействием фармакотерапии и курса прерывистой но рмбари ческой гипоксии. Различия цифр над гистограммами от/хзжают достоверность различии и о критерию Яьюмена-Кейлса

Как показали результаты исследования, у больных при госпитализации была существенно повышена концентрация продуктов перекиси о го окисления лшшдов - тнооарбитуратреактитвпых продуктов (ГБРП) и снижена активность основных внутриклеточных ан-гиоксидантных ферментов - супероксщддисмутазы, глутатионпероксидазы, каталазы (табл. 4).

Таблица 4

Изменение показателей оксвдативиого метаболизма у больных артериальной гипертензией под воздействием фармакотерапии и курса прерывистой нормобарнческой гипоксии (М ± ш)

Показатель Группа Группы больных АГ

контроля (п=30) Госпитализация (п=62) До ПНГ (п=62) После ПНГ (п=3б) Без ПНГ (п=26)

Тиобарбитурат-реактивные продукты, мкМ 3,7 ±0,2 6,7 ± ОД р < 0,001 6,3 ± 0,3 р< 0,001 4,3 ± 0,3 pi< 0,001 р2< 0,001 6,0 ±0,4 р< 0,001 рз< 0,05

Супероксид-дисмутаза, ед/мг НЬ 78,0 ±4,4 52,8 ±2,5 р < 0,001 63,7 ±2,8 р < 0,05 р 1 < 0,001 79,3 ±3,8 pi <0,001 р2< 0,05 69,1 ±2,2 р < 0,05 Pi< 0,001

Глутатион-пероксидаза, ед/мг НЬ 248,0 ±11,6 201,1 ±7,6 р<0,01 212,5 ±11,4 р<0,01 245,8 ±11,0 pi <0,002 216,4 ±10,3 р < 0,001 рз< 0,01

Катал аза, ед/мг НЬ 1910 ±41,1 764,8 ± 35,2 р < 0,001 879,0 ±44,1 р < 0,001 1491,6 ± 62,7 р< 0,001 pi <0,001 р2< 0,001 905,8 ± 56,8 р< 0,001 рз<0,01

Примечание Достоверность различий р - с группой контроля, р1 . с состоянием при госпитализации, р2 - с состоянием до ПНГ, рз - с группой, прошедшей курс ИНГ

Гипотензивная фармакотерапия с достижением целевого АД сопровождалась снижением концентрации ТБРП и возрастанием активности супероксиддисмутазы, но не до уровня контрольной группы, что подтверждает ранее полученные данные о персистировании оксвдативного стресса у больных АГ (Бльчанинова С А и др, 2001) Курс ПНГ приводил к дополнительному снижению концентрация ТБРП и возрастанию активности супероксиддисмутазы на 14%, а также катал азы на 32% Принимая во внимание данные о возможности субстратной индукции биосинтеза антиоксидантных ферментов (Ohman Т , et al, 1999, Franco A A. et al, 1999), можно думать, что причиной повышения их активности стало зарегистрированное ранее другими исследователями (Смагина И В, 2002, Бльчанинова С А. и др, 2003) транзнторное усиление продукции и накопление активных форм кислорода под воздействием сеансов ПНГ

В экспериментальных исследованиях установлено усиление экспрессии вовлеченных в ангиогенез факторов роста под воздействием гипоксии (Панченко Е П, 1998, Belgore F, Blann А, 2004), а также изменение концентрации в крови здоровых добровольцев васкулярного эндотелиального фактора роста (ВЭФР) в ответ на ПНГ (Бльчанинова и др., 2004) Поскольку данные изменения могут

рассматриваться как стимул для активации пролиферации эндотелиоцитов, а, следовательно, репарации поврежденного эндотелия, мы исследовали динамику ВЭФР у больных АГ на протяжении всего периода исследования

При госпитализации у бальных АГ в крови отмечался повышенный уровень ВЭФР (рис 3), что согласуется с данными, полученными в период острого массивного повреждения эндотелия, в частности, при остром инфаркте миокарда (Ahamad Н, 2003) Этот феномен связывают с утеканием в кровь компонентов эндотелиоцитов при их повреждении (Braunwald Е, Muller J , 2002)

Здоровые

доПНГ 1сут после Зсут после 5сутпосле 14 сут после ПНГ ПНГ ПНг ПНГ

Больные АГ

Рис. 3. Изменение концентрации в крови васкулярного эндотелиального фактора роста у больных артериальной гипертонией под воздействием фармакотерапии н курса прерывистой иормобарической гипоксии

Снижение АД под воздействием фармакотерапии сопровождалась снижением концешрации ВЭФР, что, вероятно, отражает ослабление повреждения эндотелиоцитов В 1-е сутки после курса ПНГ наблюдалось повышение концентрации ВЭФР с последующим ее снижением ко 2-3-м суткам Затем отмечалось ее повторное возрастание на 4-5-е сутки со снижением до исходных значений к 14-ым суткам Важно отметить, что повышение в крови концентрации ВЭФР в ответ на ПНГ не сопровождалось гипертонической реакцией или ухудшением самочувствия больных Две фазы ответа, скорее всего, обусловлены разными механизмами, последовательно сменяющими друг друга Данные, полученные в экспериментах на животных (Ferrara N, Tern D -S , 1997), Ferrara N, Теш D-S, 1997, Lip GY., 1997), позволяют рассматривать первый пик как следствие транзиторного слабовыраженного повреждения эндотелиоцитов

активными формами кислорода, тогда как второй развивается, вероятно, вследствие усиления биосинтеза ВЭФР в ответ на это повреждение.

Можно полагать, что механизм лечебного действия ПНГ у больных АГ включает не только повышение активности антиоксидашных ферментов, и, связанное с этим, ослабление повреждения эндотелия сосудов активными формами кислорода, но и стимуляцию пролиферации эндотелиоцитов ВЭФР Это согласуется с данными об эффектах препаратов ВЭФР при остром повреждении эвдотелия (Awad В et al, 2000, Sasaki Н. et al, 2000)

Отдаленные результаты использования прерывистой нормобарической гипоксии в комплексном лечении артериальной гипертонии. Через 6 месяцев в группе больных, прошедших курс ПНГ, по сравнению с больными, получавшими только гипотензивную фармакотерапию, было больше пациентов с целевым уровнем АД, отмечено меньшее число дней с головной болью и головокружением, меньшее число случаев госпитализации и продолжительность периодов временной утраты трудоспособности по поводу АГ (табл 5) Число больных, отметивших в анкетах случаи нерегулярного приема гипотензивных препаратов на протяжении 6 месяцев после предшествующего визита, было сопоставимо в группе больных, прошедших курс ПНГ, и группе сравнения (36% и 39% больных соответственно) Случаев трагоиторных ишемических атак, инсультов не зарегистрировано ни в одной из групп пациентов

Таблица 5

Показатели эффективности использования прерывистой нормобарической гипоксии в комплексном лечении больных артериальной гипертонией через 6 месяцев

Больные АГ, Больные АГ, не

Показатель прошедшие курс прошедшие курс

ПНГ (п=25) ИНГ (п=25)

Доля больных 55,1 42,0

с целевым АД, % р < 0,01

Число дней 28,4 ± 1,5 43,1± 3,9

с АД > 140/90 мм.рт.ст. р < 0,001

Число дней 23,1 ± 3,9 36,4 ±2,1

с головной болью р < 0,005

Число дней 15,0 ± 2,1 23,9 ±1,7

с головокружением р < 0,002

Число дней 8 36

временной нетрудоспособности

по поводу ухудшения течения АГ

Число дней 5 24

госпитализаций по поводу АГ

Примечание р - достоверность межгрупповых различий

Таблица 6

Характеристики лабораторных маркеров повреждения эндотелия и концентрации тиобарбитуратреактивных продуктов при артериальной гипертонии по результатам КОС-анализа

Показатель Диагностический порог Чувствительность, % Специфичность, % +ОП -ОП Площадь под ROC-кривой

ТБРП, мкмоль/л >5,19 87,2 (72,6-95,7) 92,3 (79,1-98,4) 11,0 0,2 0,953

ЭМ, х109/л >3,23 83,3 (66,5-92,5) 97,4 (86 5-99,9) 38,1 0,02 0,972

Эндотелии big 1-38, пг/мл >2,41 88,7 (72,6-95,7) 92,3 (79,1-98,4) 12,0 од 0,975

Фактор Виллебранда, мЕ/мл >1,11 74,2 (57,9-86,9) 87,2 (72,6-95,7) 6,8 од 0,914

Примечание +ОП и -ОП - положительное и отрицательное отношение правдоподобия (отношение вероятности получения соответственно положительного или отрицательного результата диагностического теста при наличии патологии к вероятности получения такого же результата теста в отсутствии патологии), в скобках - 95% доверительный интервал

Информативность лабораторных показателей повреждения эндотелия и вазомоторных проб при мониторинге лечения артериальной гипертонии.

Многими специалистами отмечается, что применяемые в настоящее время в практике клинические и функциональные тесты обладают недостаточной прогностической значимостью относительно течения АГ и ее осложнений (Марцинкевич Г И, Ким В Н., 2000, Соколов Е И, 2002, Курбанов Р Д, Елисеева MP, 2003) Выявленная нами у больных АГ взаимосвязь клинических симптомов, а также нарушений системного и мозгового кровообращения с комплексом лабораторных маркеров повреждения эндотелия указывали на возможность их использования для мониторинга лечения АГ В связи с этим, в соответствии с требованиями доказательной медицины были оценены характеристики использованных в работе маркеров повреждения эндотелия путем ROC-анализа (receiver operating characteristic analysis) (Флетчер P и др, 1998)

Все лабораторные индикаторы повреждения эндотелия имели приемлемые для клинической практики характеристики информативности (табл 6) Величина базового показателя информативности - площадь под характеристической кривой (рис 4), снижалась в ряду ЭМ - эндотелии big 1-38 - фактор Виллебранда Надежные характеристики информативности выявлены и для концентрации в плазме крови ТБРП, отражающей выраженность оксидативного стресса

0,2 0,4 0,6 0,8

1 - Специфичность

Тиобарбитуратреакгивные продукты Эндотелиальные микрочастицы Эндотелии big 1-38 Фактор виллебранда

Рис. 4. Характеристические кривые для лабораторных маркеров повреждения эндотелия и концентрации тиобарбитуратреактпвных продуктов при артериальной гипертонии по результатам ЫОС-анализа

Однако, следует учитывать возможность уменьшения специфичности этого показателя в реальной клинической практике при мониторинге биохимических нарушений при АГ в связи с тем, что многие хронические заболевания разных органов и систем, ставшие критериями исключения в нашей работе, ассоциируются с высоким уровнем оксидативного стресса Оценка характеристик пробы с реактивной гиперемией в сочетании с пробой с нитроглицерином показала их меньшую по сравнению с биохимическими маркерами повреждения эндотелия чувствительность (от 45% до 63%) и специфичность (от 46% до 58%)

ВЫВОДЫ

1 У больных АГ при достижении под воздействием стандартной гипотензивной фармакотерапии устойчивого целевого уровня АД (>140/90 мм ртст) сохраняются повышенная вариабельность АД, нарушения циркадного ритма АД и мозгового кровотока в сочетании с повышенным уровнем в крови лабораторных маркеров повреждения эндотелия и тиобарбитуратреактивных продуктов на фоне сниженной активности внутриклеточных антиоксидантных ферментов - супероксидцисмутазы, катал азы и глутатионпероксидазы

2 У больных АГ в период стабильного течения заболевания при АД на уровне целевых значений дополнение стандартной гипотензивной фармакотерапии курсом прерывистой нормобарической гипоксии (13-16 ежедневных 25-56 минутных сеансов чередования вдыхания воздуха с вдыханием гипоксической газовой смеси, содержащей 10-12 об % кислорода) приводит к уменьшению выраженности головной боли и головокружения, снижению систолического и диастолического АД, уменьшению вариабельности АД, частоты эпизодов его повышения, благоприятным изменениям циркадного ритма АД без изменений в показателях гипертрофии левого желудочка миокарда

3 Курс прерывистой нормобарической гипоксии у больных АГ вызывает снижение концентрации в крови маркеров повреждения эндотелия -эндотелиальных микрочастиц, эндотелина big 1-38 и фактора Виллебранда, увеличение эндотелийзависимой вазодилатации в пробе с реактивной гиперемией Этот эффект прерывистой нормобарической гипоксии ассоциируется с повышением активности внутриклеточных антиоксидантных ферментов и снижением концентрации тиобарбитуратреактивных продуктов в плазме крови.

4 Курс прерывистой нормобарической гипоксии у больных артериальной гипертонией сопровождается транзиторным возрастанием в крови концентрации васкулярного эндотелиального фактора роста.

5 При лечении больных АГ, получающих стандартную гипотензивную фармакотерапию, курс прерывистой нормобарической гипоксии на протяжении последующих 6 месяцев способствует поддержанию целевого уровня АД, снижению случаев госпитализации и продолжительности периодов временной утраты трудоспособности по поводу АГ.

6 Лабораторные индикаторы повреждения эндотелия - концентрация в крови эндотелиальных микрочастиц, эндотелина big 1-38 и фактора Виллебранда, имеют приемлемые для мониторинга лечения АГ характеристики информативности чувствительность - 58-99%, специфичность - 73-99%

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Курс прерывистой нормобарической гипоксии в дополнение к стандартной гипотензивной фармакотерапии позволяет повысить эффективность лечения больных АГ 1-3 степени, 1-11 стадии в период стабильного течения заболевания

2 Рационально проведение курсов ПНГ по следующей схеме 13-16 ежедневных сеансов, состоящих из 5-10 циклов длительностью 8-13 минут, в которых вдыхание через маску гипоксической газовой смеси с содержанием кислорода 10-12 об% чередуется с вдыханием атмосферного воздуха в циклическом режиме. На протяжении курса рекомендуется увеличивать число циклов, длительность вдыхания гипоксической газовой смеси, в также общую продолжительность сеанса от 25 до 60 минут Длительность вдыхания гипоксической газовой смеси в первые сеансы рекомендуется назначать в зависимости от продолжительности задержки дыхания на вдохе (результатов пробы Штанге)

3 В качестве лабораторных критериев эффективности лечения АГ целесообразно использовать динамику маркеров повреждения эндотелия- концентрацию эндотелиальных микрочастиц, эцдотелина Ь^ 1-38 и фактора Виллебранда

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Ельчанинова С А Влияние интервальной гипоксической гипоксии на концентрацию в плазме крови васкулярного эндотелиального фактора роста и основного фактора роста фибробластов /Ельчанинова С А, Макаренко В В , Кореняк Н А, Павловская Л И, Дрягина И В (Вялова И В.) Н Белки-маркеры патологических состояний материалы III научной конференции молодых ученых - Астрахань, 2003. - С 109-111

2 Ельчанинова С А Механизмы адаптации к интервальной гипоксической гипоксии /Ельчанинова С А, Кореняк НА, Дрягина ИВ (Вялова ИВ), Павловская Л И, Смагина И В, Макаренко В В // Компенсаторно-приспособительные процессы фундаментальные, экологические и клинические аспекты материалы II Всероссийской конференции Новосибирск, 2004 - С 215

3 Ельчанинова С А К механизму действия интервальной гипоксической гипоксии при лечении и профилактике артериальной гипертензии / Ельчанинова С А., Кореняк Н А., Дрягина И В (Вялова ИВ), Макаренко В В. // Естествознание и гуманизм / Сборник научных работ - Томск, 2004 - Т 1, №1 - С 9-10

4 Макаренко В В Механизмы лечебного действия интервальной гипоксической гипоксии при артериальной гипертензии /Макаренко В В, Дрягина ИВ (Вялова ИВ), Кореняк НА// Молодежь - Барнаулу материалы VI научно-практической конференции молодых ученых. - Барнаул, 2004 - С. 227-228

5 Ельчанинова С А К вопросу о механизмах гипотензивного эффекта прерывистой нормобарической гипоксии при артериальной гипертензии / Ельчанинова С А, Кореняк Н А Павловская Л И , Макаренко В В, Дрягина И В (Вялова ИВ), Симонова О Г // Прерывистая нормобарическая

гипокситерапия / Доклады Международной академии проблем гипоксии -Том IV // Под ред Р Б Стрелкова., M Бумажная Галерея, 2005 - С 33-38

6 Мавукян А В Влияние амлодшшна на оксидативный и ашиоксвдангный статус больных с артериальной гипертонией /Манукян А В, Сидоренкова H Б , Ельчанинова С А, Кореняк H А, Дрягина И В. (Вялова И В )// Перспективы российской кардиологии материалы Российского национального конгресса кардиологов - Москва, 2004/ Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2005 -Т4-№4-С 203-204

7 Макаренко В В Эндотелины как маркеры повреждения эндотелия / Макаренко

В В, Дрягина И В (Вялова ИВ), Кореняк Н.А // Молодежь - Барнаулу материалы VII научно-практической конференции молодых ученых -Барнаул,2005 -С 190.

8 Ельчанинова С А Динамика лабораторных маркеров повреждения эндотелия у

больных артериальной гипертензией на фоне гипотензивной терапии /Ельчанинова С А, Кореняк Н.А, Дрягина И В (Вялова ИВ), Макаренко ВВ, Золовкина А.Г// Человек и лекарство материалы XIII Российского национального конгресса - Москва, 2006 - С 128

9 Elchanmova S A Mechamsms of the adaptation to intermittent normobaric hypoxia in patiens with artenal hypertension /Elchanmova S A, Korenyak N A, Kalachev A G, Makarenko V V, Dryagma IV (Vialova IV)// International society for adaptive medicme (ISAM) VIII world congress - Moscow, 2006 -P 200

10 Ельчанинова С A Маркеры повреждения эндотелия как возможный критерий эффективности лечения артериальной шпертензии/ Ельчанинова С А, Кореняк H А., Дрягина И В (Вялова И В ) и др // Клиническая лабораторная диагностика.-2007 -№2 -С 40-42

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

с АД - систолическое артериальное давление

дАД - диастолическое артериальное давление

ВЭФР - васкулярный эндотелиальный фактор роста

ГГС - гипоксическая газовая смесь

ИВ - индекс времени нагрузки давлением

ПНГ - прерывистая нормобарическая гипоксия

СИ - суточный индекс

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ТБРП - тиобарбитуратреакгивные продукты

ЭМ - эндотелиальные микрочастицы

Соискатель

Подписано в печать 21 09 2007 Формат 60x84/16 Уел печ л 1,0 Тираж 100 экз Заказ ¿98

Типография Алтайского госуниверситета 656049, Барнаул, ул Димитрова, 66

Актуальность темы. В настоящее время одной из лидирующих причин смертности в мире является артериальная гипертензия (АГ) и ее осложнения (Оганов Р.Г., 1999, 2001; Мареев В.Ю., 2003). Большая распространенность АГ, хроническое течение, высокая частота случаев временной или стойкой утраты трудоспособности при осложнениях данной патологии определяют необходимость поиска новых, более эффективных методов ее профилактики и лечения (Суслина З.А. и др., 2004; Чазова И.Е., 2004).

В соответствии с общепризнанной концепцией о ведущей роли дисфункции эндотелия в патогенезе АГ современная терапевтическая стратегия в отношении этого заболевания фокусируется не только на достижении целевых уровней артериального давления, но и на восстановлении равновесия вазоактивных эндотелиальных факторов (Furchgott R.F., 1989; Vanhoutte P.M., 1996; Drexler H., 1997; Esther C.R.Jr., Marino E.M., 1997; Кобалава Ж.Д., 2005). Однако, известно, что даже эффективная гипотензивная фармакотерапия не вполне корректирует дисбаланс эндотелиальных факторов при АГ (Gorelick Р.В., Sacco R.L., 1999; Anderson T.J., Elstein E., 2000; de Hoon J., Willigers J.M., 2000; Napoli C., Ignarro L.J., 2001). В ряде исследований показано, что на фоне эффективного контроля артериального давления (АД) сохраняется высокая частота цереброваскулярных осложнений (Арабидзе Г.Г. и др., 1999). Поэтому ведется интенсивный поиск новых медикаментозных воздействий, модулирующих эндотелиальную функцию, а также объективных критериев их эффективности.

В тоже время, все большее внимание исследователей привлекают немедикаментозные методы лечения АГ, способные, в отличие от фармпрепаратов, корректировать адаптивный потенциал сердечно-сосудистой системы (Елизаров А.Н., Лужецкая И.В., 2004; Бадтиева В.А., 2004; Елизаров Н.А., Тренева Г.О., 2004). Есть основания полагать, что одним из перспективных методов такого рода является прерывистая нормобарическая гипоксия (ПНГ).

Согласно отдельным исследованиям ПНГ, используемая в комплексном лечении целого ряда заболеваний начиная с 70-х годов, может оказывать гипотензивное действие, вызывать благоприятные изменения кровотока в магистральных артериях головного мозга у больных АГ (Чижов А.Я., Потиевская В.И., 1997; Ельчанинова С.А. и др., 2001; Стрелков Р.Б., Чижов А.Я., 2001; Потиевская В.И., 2005). Однако, механизм этих эффектов в полной мере не ясен, не проводилось контролируемых исследований эффективности использования ПНГ в комплексе со стандартной гипотензивной фармакотерапией, что затрудняет целенаправленное использование этого метода в практике лечения АГ. При этом, данные, полученные в клинических и экспериментальных исследованиях (Абдулла А., Шорнокова М.В., 1991; Ельчанинова С.А. и др., 2002; 2004 Жеребкер Е.М., 2006)., позволяют полагать, что в основе положительного влияния ПНГ при АГ лежит коррекция патогенетических нарушений, связанных с дисфункцией эндотелия, в частности, ослабления вазокострикторного и повреждающего действия активных форм кислорода.

Цель исследования: Оценка эффективности применения прерывистой нормобарической гипоксии в комплексном лечении больных артериальной гипертонией.

Задачи исследования:

1. Исследовать влияние курса прерывистой нормобарической гипоксии на уровень артериального давления, мозговой кровоток, субъективные церебральные симптомы у больных со стабильным течением артериальной гипертонии на фоне стандартной гипотензивной фармакотерапии.

2. Исследовать динамику лабораторных маркеров повреждения эндотелия, показателей проб с реактивной гиперемией и нитроглицерином на плечевой артерии у больных артериальной гипертонией при ухудшении, стабильном течении заболевания на фоне гипотензивной фармакотерапии и при воздействии курса прерывистой нормобарической гипоксии.

3. Изучить влияние курса прерывистой нормобарической гипоксии на показатели метаболизма активных форм кислорода и концентрацию в крови васкулярного эндотелиального фактора роста у больных со стабильным течением артериальной гипертонии на фоне гипотензивной фармакотерапии.

4. Оценить уровень артериального давления, субъективные церебральные симптомы, частоту осложнений артериальной гипертонии, число и продолжительность периодов временной утраты трудоспособности по поводу артериальной гипертонии через шесть месяцев после курса прерывистой нормобарической гипоксии.

5. Оценить чувствительность и специфичность лабораторных показателей повреждения эндотелия, проб с реактивной гиперемией и нитроглицерином на плечевой артерии при мониторинге лечения артериальной гипертонии.

Научная новизна. Впервые проведена контролируемая оценка эффективности ПНГ в комплексном лечении больных АГ. Установлено, что механизм этого воздействия при АГ включает усиление эндотелийзависимой вазорелаксации, ослабление повреждения эндотелия на фоне повышения в крови концентрации васкулярного эндотелиального фактора роста, активности внутриклеточных антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, каталазы) и снижения концентрации продуктов перекисного окисления липидов. Показано, что у больных АГ в период стабилизации артериального давления на уровне целевых значений под влиянием стандартной гипотензивной фармакотерапии в плазме крови повышен уровень маркеров повреждения эндотелия: эндотелиальных микрочастиц, эндотелина big 1-38, фактора Виллебранда. Методом ROC-анализа показана высокая чувствительность и специфичность этих маркеров при мониторинге лечения АГ.

Практическая значимость работы. Показана эффективность использования ПНГ для лечения АГ в комплексе со стандартной гипотензивной фармакотерапией. Результаты работы указывают на актуальность лабораторного мониторинга эндотелиальной дисфункции у больных АГ не только в период ухудшения течения заболевания, но и в период стабилизации АД на уровне целевых значений. Обоснована возможность использования динамики концентрации в крови эндотелиальных микрочастиц, эндотелина big 1-38, фактора Виллебранда в качестве лабораторных критериев эффективности коррекции эндотелиальной дисфункции при лечении АГ.

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных АГ 1-3 степени, I-II стадии в период стабильного течения заболевания на фоне стандартной гипотензивной фармакотерапии курс прерывистой нормобарической гипоксии (13-16 ежедневных 25-56 минутных сеансов чередования вдыхания воздуха с вдыханием гипоксической газовой смеси, содержащей 10-12 об.% кислорода) повышает эффективность лечения АГ, оказывая влияние на комплекс клинических и гемодинамических показателей: снижает уровень систолического и диастолического АД, вариабельность и число эпизодов повышения АД, благоприятно влияет на циркадный ритм АД, кровоток в средних мозговых артериях, уменьшает выраженность головной боли и головокружения.

2. Механизмы влияния прерывистой нормобарической гипоксии на организм больных АГ включают коррекцию нарушений в метаболизме активных форм кислорода, ослабление повреждения эндотелия и повышение концентрации в крови васкулярного эндотелиального фактора роста.

3. Концентрации в плазме крови эндотелиальных микрочастиц, эндотелина big 1-38, фактора Виллебранда являются высоко чувствительными и специфичными тестами мониторинга лечения больных АГ.

Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на III научной конференции «Белки-маркеры патологических состояний»

Астрахань-Москва, 2003), II Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2004), VI научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул, 2004), VII научно-практической конференции «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул, 2005), Российском национальном конгрессе кардиологов «Перспективы российской кардиологии» (Москва, 2005), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), VIII Международном конгрессе по адаптационной медицине (Москва, 2006).

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, шести глав с результатами собственного исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 156 страницах, иллюстрирована 4 рисунками и 31 таблицами. Список литературы включает 280 литературных источников, из них 83 - на русском языке и 197 - на иностранных.

выводы

1. У больных АГ при достижении под воздействием стандартной гипотензивной фармакотерапии устойчивого целевого уровня АД (>140/90 мм рт.ст.) сохраняются повышенная вариабельность АД, нарушения циркадного ритма АД и мозгового кровотока в сочетании с повышенным уровнем в крови лабораторных маркеров повреждения эндотелия и тиобарбитуратреактивных продуктов на фоне сниженной активности внутриклеточных антиоксидантных ферментов - супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы.

2. У больных АГ в период стабильного течения заболевания при АД на уровне целевых значений дополнение стандартной гипотензивной фармакотерапии курсом прерывистой нормобарической гипоксии (13-16 ежедневных 25-56 минутных сеансов чередования вдыхания воздуха с вдыханием гипоксической газовой смеси, содержащей 10-12 об.% кислорода) приводит к уменьшению выраженности головной боли и головокружения, снижению систолического и диастолического АД, уменьшению вариабельности АД, частоты эпизодов его повышения, благоприятным изменениям циркадного ритма АД без изменений в показателях гипертрофии левого желудочка миокарда.

3. Курс прерывистой нормобарической гипоксии у больных АГ вызывает снижение концентрации в крови маркеров повреждения эндотелия -эндотелиальных микрочастиц, эндотелина big 1-38 и фактора Виллебранда, увеличение эндотелийзависимой вазодилатации в пробе с реактивной гиперемией. Этот эффект прерывистой нормобарической гипоксии ассоциируется с повышением активности внутриклеточных антиоксидантных ферментов и снижением концентрации тиобарбитуратреактивных продуктов в плазме крови.

4. Курс прерывистой нормобарической гипоксии у больных артериальной гипертонией сопровождается транзиторным возрастанием в крови концентрации васкулярного эндотелиального фактора роста.

5. При лечении больных АГ, получающих стандартную гипотензивную фармакотерапию, курс прерывистой нормобарической гипоксии на протяжении последующих 6 месяцев способствует поддержанию целевого уровня АД, снижению случаев госпитализации и продолжительности периодов временной утраты трудоспособности по поводу АГ.

6. Лабораторные индикаторы повреждения эндотелия - концентрация в крови эндотелиальных микрочастиц, эндотелина big 1-38 и фактора Виллебранда, имеют приемлемые для мониторинга лечения АГ характеристики информативности: чувствительность - 58-99%, специфичность - 73-99%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Курс прерывистой нормобарической гипоксии в дополнение к стандартной гипотензивной фармакотерапии позволяет повысить эффективность лечения больных АГ 1-3 степени, I-II стадии в период стабильного течения заболевания.

2. Рационально проведение курсов ПНГ по следующей схеме: 13-16 ежедневных сеансов, состоящих из 5-10 циклов длительностью 8-13 минут, в которых вдыхание через маску гипоксической газовой смеси с содержанием кислорода 10-12 об.% чередуется с вдыханием атмосферного воздуха в циклическом режиме. На протяжении курса рекомендуется увеличивать число циклов, длительность вдыхания гипоксической газовой смеси, в также общую продолжительность сеанса от 25 до 60 минут. Длительность вдыхания гипоксической газовой смеси в первые сеансы назначать в зависимости от продолжительности задержки дыхания на вдохе (результатов пробы Штанге).

3. В качестве лабораторных критериев эффективности лечения АГ целесообразно использовать динамику маркеров повреждения эндотелия: концентрацию эндотелиальных микрочастиц, эндотелина big 1-38 и фактора Виллебранда.