Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Преэклампсия: современные подходы к прогнозированию и профилактике

На правах рукописи

ш

КОСОВА АННА СЕРГЕЕВНА

ПРЕЭКЛАМПСИЯ: СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ПРОГНОЗИРОВАНИЮ И ПРОФИЛАКТИКЕ

14.01.01 - Акушерство и гинекология (медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 ЬАР 2015

005559648

Орел-2015

005559648

Работа выполнена в медицинском институте Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Орловский государственный университет»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Степанова Римма Николаевна Официальные оппоненты:

Макаров Олег Васильевич - доктор медицинских наук, профессор (Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации), профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета.

Цахнлова Светлана Григорьевна — доктор медицинских наук (Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации), профессор кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета.

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «¿ -ОЛ^/ЫЪ 2015 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д208.041.06 на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 127473, г. Москва, Делегатская ул., д.20, стр.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а и на сайте http://dissov.msmsu.ru

Автореферат разослан « (7» ¿рлЛр 2015 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Акуленко Лариса Вениаминовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Преэклампсия (ПЭ) и в XXI веке остается

одной из нерешенных акушерских проблем и лидирующей причиной

материнской и неонатальной заболеваемости и смертности. Согласно

недавнему сообщению ВОЗ за 14% случаев материнской смертности

ответственна ПЭ [WHO, 2014]. Кроме того, ПЭ предрасполагает к таким

тяжелейшим осложнениям как ПОНРП, инсульт, HELLP-синдром, ТЭЛА;

при ПЭ возрастает частота оперативного родоразрешения; перенесшие ПЭ

женщины имеют повышенный риск ИБС, гипертензии, диабета в

последующей жизни [Mazar R. М. et al., 2007; Tranguilli A. L. et al., 2012].

Примерно у 30% пораженных ПЭ матерей формируется плацентарная

недостаточность, в результате чего нередки нарушения роста плода,

мертворождение, неонатальная смертность и заболеваемость. У каждого 5-го

ребенка, рожденного матерью, пораженной ПЭ, нарушено физическое и

психоэмоциональное развитие, а частота неонатальной смертности

чрезмерно высока-18-30% [Walker J., 2000; WHO, 2006; Ophir E. et al. 2006].

В России частота ПЭ в разные годы колеблется в пределах 7 - 22%, а в

2009 г. уровень тяжелых клинических форм вырос на 22,7% [Радзинский

В.Е., 2011]. Однако до настоящего времени не созданы четкие стандарты

обследования и лечения больных ПЭ женщин, соответствующие критериям

доказательной медицины. Этиотропного лечения ПЭ по-прежнему не

существует. Единственным видом терапии, предотвращающей

прогрессирование ПЭ в эклампсию, остается быстрое родоразрешение

(преимущественно кесаревым сечением). Но кесарево сечение при

беременности <34 недель сопряжено с повышением риска неонатальной

заболеваемости и смертности вследствие незрелости органов и систем

недоношенного новорожденного [Серов В. Н., 2002; Норвитц Э. и

Шордж М„ 2003; Радзинский В. Е„ 2011].

По-видимому, к решению проблемы ПЭ требуется иной стратегический

подход, а именно прогнозирование возможного развития ПЭ задолго до

3

клинической манифестации осложнения и оптимальнее всего в раннюю беременность потому, что ПЭ «зарождается» и стартует в ранние сроки беременности с неадекватной инвазии цитотрофобласта и неполноценного ремоделирования спиральных артерий матки. Затем следуют ухудшение перфузии плаценты, её патологическая ишемия и гипоксия. Недостаточно перфузируемая плацента освобождает в материнскую циркуляцию антиангиогенные и другие факторы, повреждающие эндотелий материнских сосудов (эндотелиоз), в итоге разворачивается клиническая картина ПЭ [Макаров О. Н., 2006; A. Wang et al., 2009]. С учетом того, что ПЭ является «болезнью имплантации», именно в ранние сроки беременности необходимо предсказывать развитие ПЭ. Однако в настоящее время доклиническое прогнозирование ПЭ акушерами не проводится.

Конечно, предсказать ПЭ и затем вылечить пациентку на стадии отсутствия клинической картины болезни невозможно. К тому же в некоторых случаях происходит мгновенное прогрессирование легкой клинической формы ПЭ в эклампсию. Поэтому прогнозирование и предупреждение гипертензивных расстройств у беременной сегодня -главная клиническая цель акушерства [Сидорова И. С., 2006].

Наиболее перспективными в настоящее время являются превентивные технологии, включающие отбор беременных в группу высокого риска идентификацией у них в начале беременности социально-биологических, анамнестических характеристик, экстрагенитальных и гинекологических заболеваний; биохимических и биофизических предикторов ПЭ с последующей разработкой индивидуальной стратегии профилактики, предусматривающей воздействие на управляемые факторы риска (психоседативные средства, физкультура, ограничение в диете соли, лечение экстрагенитальных и гинекологичеких заболеваний); назначение в 1-м начале 11-го триместра лекарственных средств, предупреждающих микротромбирование и нарушения микроциркуляции в маточно-

плацентарном кровообращении [Степанова Р. Н., 2013].

4

Цель исследования

Уменьшение осложнений беременности и родов в результате профилактики ПЭ в I триместре беременности с учетом факторов риска, биохимических и биофизических маркеров.

Задачи исследования

1. Изучить у женщин в I триместре беременности социально-биологические и анамнестические характеристики, ассоциированные с повышенным риском ПЭ, и определить их прогностическую ценность.

2. Выявить допплерометрическим скринингом в I триместре беременности патологические особенности кровотока в маточных артериях (Мар), связанные с развитием ПЭ.

3. Определить величину прогностического потенциала уровня РАРР-А, измеренного до 13 недель гестации, в комбинации с социально-биологическими и анамнестическими факторами риска.

4. Исследовать циркулирующий в крови беременных женщин биомаркер аутоиммунных нарушений волчаночный антикоагулянт (ВА), изучить его значение в прогнозировании ПЭ и оценить эффективность назначения антиагрегантных доз ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола у ВА-положительных беременных в профилактике ПЭ.

Научная новизна

В работе впервые доказана возможность прогнозирования ПЭ уже в I триместре беременности оценкой значимости анамнестических, социально-биологических характеристик матери в комплексе с измерением в крови, взятой не позднее 13 недели гестации, биохимического предиктора РАРР-А.

Результаты исследования убедительно показали необходимость выявления в ранние сроки беременности факторов, тесно ассоциированных с высоким риском ПЭ.

Установлено, что у женщин с манифестировавшей ПЭ

допплеросонометрическим скринингом МАр в 11-13 недель гестации

выявляются патологические изменения кривых скоростей кровотока (КСК) -

5

двусторонние выемки и пульсационный индекс (ПИ) >1,84.

Результатами исследования доказана тесная связь между снижением концентрации РАРР-А<0,56 МоМ (multiple of median) в ранние сроки беременности и повышением риска развития ПЭ.

Получены новые данные о высокой частоте (49,7%) выявления у женщин с ПЭ в анамнезе биомаркера аутоиммунных аберраций ВА. В настоящую беременность у носительниц ВА риск развития ПЭ существенно возрастает, профилактическое назначение им антиагрегантной дозы ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола в ранние сроки беременности значительно снижают частоту ПЭ.

Практическая значимость

Результаты исследования доказали необходимость выявления у беременной при первом же раннем антенатальном визите к врачу таких ассоциированных с риском развития ПЭ факторов, как возраст <18 лет и >35 лет, первая беременность, интервал между родами >10 лет, ПЭ в предыдущую беременность, индекс массы тела (ИМТ)>30 кг/м2, гипертоническая болезнь, заболевания почек, систолическое АД >130 мм рт. ст., САД >90 мм рт. ст.; именно эти характеристики матери ответственны за наибольший вклад в повышение уровня риска развития ПЭ.

Определены при допплеросонометрии кровотока маточных артерий на 11-13-й неделях гестации такие патологические особенности, как двусторонние диастолические выемки на КСК и величина ПИ >1,84, у беременных с развившейся в дальнейшем ПЭ. Маточно-плацентарное кровообращение необходимо оценивать до 13-й недели гестации, что позволит рано выделять группу беременных с высоким риском осложнений.

Выполненные исследования показали, что низкие концентрации в крови биохимического предиктора РАРР-А (<0,56 МоМ) в I триместре указывают на повышенный риск развития ПЭ.

Результаты исследования позволили уже в I триместре разработать

способ прогнозирования ПЭ, представляющий собой модель,

6

комбинирующую прогностические оценки возраста матери, числа родов и ПЭ в анамнезе, хронической гипертензии, ИМТ с измерением САД и концентраций РАРР-А в крови. Разработанная модель отличается наибольшей предиктивной ценностью по сравнению с использованием отдельных тестов.

В работе показано, что у половины беременных с ПЭ в анамнезе в крови циркулирует биохимический маркер аутоиммунных нарушений ВА, который определяется легковыполнимым в клинической лаборатории коагуляционным тестом РТТ (тест ингибирования коагуляции разведенным в 1000 раз тканевым тромбопластином). Риск развития ПЭ у ВА-положительных беременных чрезвычайно высок. Беременным с циркулирующим В А в 8-10 и 18-20 недель (в первую и вторую волны миграции цитотрофобласта) профилактически показано назначение 125 мг/день ацетилсалициловой кислоты и 150 мг/день дипиридамола.

Положения, выносимые на защиту

1. Выявление и оценка в I триместре беременности факторов риска ПЭ -возраст женщины <18 лет и >35 лет, первая беременность, интервал между родами >10 лет, ПЭ в предыдущую беременность, ИМТ>30 кг/м2, хроническая гипертензия, заболевания почек, систолическое АД >130 мм рт. ст, САД > 90 мм рт. ст. — позволяют своевременно формировать группу беременных, требующих проведения профилактических мероприятий.

2. Допплеросонометрический скрининг в 11-13 недель беременности и разработанная модель прогноза ПЭ, включающая оценки анамнестических и социобиологических характеристик матери, измерение концентрации РАРР-А, с большой степенью вероятности выявляет женщин с высоким риском развития ПЭ.

3. Циркулирующий в крови почти половины (49,7%) пациенток с ПЭ в

анамнезе волчаночный антикоагулянт в 4,5 раза увеличивает риск ПЭ по

сравнению с ВА-отрицательными женщинами. Назначение ВА-

носительницам в ранние сроки беременности в течение 3-х недель 125

7

мг/день ацетилсалициловой кислоты и 150 мг/день дипиридамола в 2 раза снижает частоту ПЭ.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты внедрены в практику работы БУЗ Орловской области «Родильный дом», используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии, кафедре общественного здоровья, здравоохранения и гигиены медицинского института ФГБОУ ВПО «Орловский государственный университет». По результатам исследования опубликованы 13 работ в журналах, сборниках и материалах конференций, форумов.

Апробация

Результаты работы представлены на X Юбилейном Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, сентябрь 2009 г.), на XI Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, сентябрь 2010 г.), на XII Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, сентябрь 2011 г.), на XIII Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, сентябрь 2012 г.), на XV Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, сентябрь 2014 г.).

Работа апробирована на межкафедральном заседании медицинского института ФГБОУ ВПО «Орловский государственный университет» 13 февраля 2013 г. и на кафедре акушерства и гинекологии стоматологического факультета ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» МЗ РФ 19 ноября 2014 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 6 - в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Личное участие автора

Автором проведена работа по клиническому и инструментальному

обследованию 519 беременных женщин, анализу клинико-лабораторных и

8

инструментальных методов обследования. Самостоятельно выполнялись ультразвуковые исследования органов малого таза в I триместре беременности и допплерометрия маточных артерий, статистическая обработка полученных данных и анализ результатов исследования.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 36 отечественных и 187 зарубежных авторов. Материал изложен на 125 страницах компьютерного текста, включает 11 таблиц и 6 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Настоящее исследование проводили с 2008 по 2013 гг. на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии медицинского института ФГБОУ ВПО «Орловский государственный университет» (директор медицинского института — д.м.н., профессор Снимщикова И.А.) в БУЗ Орловской области «Родильный дом» (главный врач - к.м.н., доцент Тарасова Л.П.).

Для решения поставленных задач проведен ретроспективный анализ 855 историй родов, 855 индивидуальных карт беременной и родильницы и 866 историй развития новорожденных с целью оценки в 1-м триместре гестации величины прогностического потенциала социально-биологических и анамнестических данных матери.

С целью оценки связи между изменениями САД и развитием ПЭ ретроспективно изучили 2743 истории родов.

Для прогнозирования возможного развития ПЭ на 11-13 неделях гестации допплеросонометрией выявляли особенности кровотока в МАр у 254 беременных женщин.

С целью оценки прогностического потенциала РАРР-А измеряли его сывороточную концентрацию в сроке до 13 недели гестации.

Для прогноза возможного развития ПЭ разработали модель, комбинирующую оценки материнских факторов риска и сывороточную

концентрацию РАРР-А, измеренную до 13 недель у 47 беременных женщин.

9

Определяли циркулирующий В А в группе из 125 беременных, имевших ПЭ в анамнезе, и эффективность у них профилактических мероприятий.

Для выявления женщин носительниц ВА в I-II триместрах беременности забиралась венозная кровь и тестировалась в соответствии с методикой, описанной в монографии Р.Н. Степановой «Беременность и аберрации иммунитета», М., Спутник-Плюс, 2013, с. 81-82.

Для определения концентрации РАРР-А в сыворотке крови беременной использовали планшетный иммуноферментный анализатор Stat Fax 2100 (Awareness Technology, США) и набор реагентов «ИФА-РАРР-А» (ООО «Компания Алкор Био», Санкт-Петербург). Расчеты степени риска в пренатальном скрининге указывались в МоМ.

Среднее артериальное давление (САД) вычисляли по формуле: САД=(систолическое АД + 2диастолических АД)/3 (Ф.Ариас, 1989). Полученные данные конвертировали в МоМ (multiple of median).

Допплеросонографические измерения в первом триместре (11-13 недель) проводили ультразвуковыми аппаратами ALOKA 3500 (Япония) и SonoAce 6000С (Medison, Корея). Регистрировали на КСК МАр наличие/отсутствие диастолической выемки, при получении трех одинаковых КСК рассчитывали среднее значение ПИ для левой и правой МАр.

Для беременных из группы высокого риска развития ПЭ в I триместре разработали индивидуальную профилактическую стратегию, включающую оптимизацию антенатальной помощи, назначение психоседативных средств растительного происхождения, физкультуру, модификацию стиля жизни, лечение экстрагенитальных заболеваний и гинекологической патологии, а также назначение в 8-10 и 18-20 недель в течение 21 дня ацетилсалициловой кислоты 125 мг/сутки и дипиридамола 150 мг/сутки.

С целью оценки влияния факторов риска на частоту ПЭ вычисляли

относительный риск (RR), соотношение шансов (OR), чувствительность (Ч),

специфичность (С), положительную прогностическую ценность (ППЦ),

отрицательную прогностическую ценность (ОПЦ), атрибутивный риск (AR)

10

и популяционный атрибутивный риск (PAR); для анализа связей количественных переменных использовали регрессионный анализ.

Оценка достоверности различий между показателями в двух выборках (пациентки с ПЭ и женщины с физиологически протекающей беременностью) проводилась на основании критерия х, критериев Фишера, Стьюдента, Манн-Уитни, Мак-Нимара. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Множественный логистический регрессионный анализ позволил построить уравнения и создать прогностическую модель ПЭ, комбинирующую социобиологические, анамнестические данные матери и уровни концентраций РАРР-А. Для выявления предикторов ПЭ использовали ROC-анализ (Receiver Operating Characteristic).

Для статистического анализа полученных в исследовании результатов использовали программы Microsoft Excell 2007 и MedCalc для Windows XP/Vista/7, version 12.7.0.0 (MedCalc Software bvba, Mariakerke, Belgium).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования показали целесообразность выявления у матери в ранние сроки беременности факторов высокого риска ПЭ.

Для выявления факторов, ассоциированных с высоким риском развития ПЭ, изучили 13 показателей, характеризующих социально-биологические и анамнестические данные матери: возраст, образование, число родов, интервал между родами, ПЭ в предыдущую беременность, многоплодная беременность, ИМТ, гипертоническая болезнь, заболевания почек, табакокурение, а также величину СД, ДАД и САД, регистрированного не менее трех раз на врачебном приеме при сроке гестации < 20 недель.

Установлено, что у женщины в возрасте 31-35 лет риск возникновения ПЭ составляет 5,24, а если она старше 35 лет, то риск возрастает в 12 раз, по сравнению с беременными моложе 31 года (р<0,0001).

У беременных с общим средним образованием риск развития ПЭ

возрастает почти в 2 раза (р=0,0002), а у лиц с высшим образованием он наименьший.

Среди женщин с ПЭ доля первобеременных составила 43,9%, повторнородящих 36,26%. Риск развития ПЭ у первобеременных оказался выше почти в 2 раза по сравнению с повторнобеременными и повторнородящими (р<0,0001).

У 74 (8,65%) матерей интервал между родами был более 10 лет, из них процент заболевших ПЭ составил 60,81, a OR-2,38 (р=0,0005), что подчеркивает тесную взаимосвязь данного фактора риска с развитием ПЭ; кроме того, этот фактор риска повышает заболеваемость ПЭ в популяции на 10%.

Среди исследованных женщин 5 перенесли ПЭ в предыдущую беременность. Из них у 4-х (80%) заболевание повторилось, свидетельствуя о том, что шансы повторного развития ПЭ в настоящую беременность чрезвычайно высоки - 8,77 (р=0,0432).

При изучении связи между развитием у матери ПЭ и величиной ИМТ в начале беременности установлено, что при ИМТ 25,0 - 29,9 кг/м2 риск развития осложнения возрастает в 6 раз (р<0,0001), а при ИМТ>30 кг/м2 -почти в 22 раза (р<0,0001). Судя по величине PAR, наличие фактора риска ИМТ >30 кг/м2 приводит к увеличению заболеваемости во всей популяции на 8,14%.

Результаты демонстрируют, что с развитием ПЭ тесно ассоциируются такие факторы риска, как гипертоническая болезнь и заболевания почек. Женщины, страдающие этими видами патологии, почти в 4 раза чаще болеют ПЭ. PAR для гипертонической болезни составил 1,12%, а для заболевания почек - 7,96%. Это подтверждает необходимость своевременной диагностики и лечения болезней почек, что позволит снизить частоту ПЭ в популяции на 8%.

Результаты исследования свидетельствуют о тесной взаимосвязи

систолического артериального давления (СД) >130 мм рт. ст. с развитием ПЭ

и об отсутствии ее у диастолического артериального давления (ДАД) >80.

Женщины, у которых неоднократно регистрировали СД >130 мм рт.ст. в

12

первые 20 недель гестации, риск ПЭ оказался в 5 раз выше.

При оценке состояний 866 новорожденных выявлено, что из 39 (4,5%) недоношенных детей у 5 (12,82%) диагностирована задержка внутриутробного роста (ЗВР), из них двое имели вес <10 центиля, их матери были поражены ПЭ. 363 ребенка рождены от матерей с ПЭ, среди них 48 (13,2%) детей с весом <50 центиля; 503 - от здоровых, из них 31(6,2%) ребенок с ЗВР. При ПЭ у матери чувствительность прогноза ЗВР составила 60,76%, ППЦ - 13,22%, СЖ - 2,32 (95% С1 1,44 - 3,73), атрибутивный риск -7,06%, популяционный атрибутивный риск - 3% (р=0,0005). Следовательно, ПЭ у матери повышает рис рождения ребенка с ЗВР более чем в 2 раза, при этом АЯ составляет 7%, а РАЯ - 3%.

Таким образом, результаты исследования подтвердили целесообразность идентификации у матери в ранние сроки беременности факторов высокого риска ПЭ. Возраст до 18 и более 35 лет, первая беременность, ПЭ в прошлом, ИМТ >30 кг/м2, гипертоническая болезнь, заболевания почек, СД >130 мм рт. ст. вносят наибольший вклад в повышение риска ПЭ.

Ретроспективное исследование 2743 историй родов показало, что САД >90 мм рт. ст., рассчитанное до 20 недель беременности, является фактором, повышающим в 4,5 раза риск развития тяжелых форм ПЭ, по сравнению с пациентками, у которых САД <90 мм рт. ст. (Ж равно 4,78 с 95% С1 3,995,57. Для пациентки, у которой САД >90 мм рт. ст., риск развития тяжелой ПЭ возрастает в среднем на 26,1%. Примерно у каждой четвертой беременной с САД >90 мм рт. ст. возникнет тяжелая форма* ПЭ (*Акушерство. Под ред. Г.М. Савельевой. М.:Медицина,2000. С. 415).

Исследование допплерометрическим скринингом на 10-13 неделях осуществлено у 243 женщин с одноплодной беременностью, у 117 (48,15%) из них беременность осложнилась ПЭ.

Всего в этой группе женщин живыми родились 243 ребенка, из них 236 -

своевременно с гестационным возрастом >38 недель и 7 детей (2,9%) - с

гестационным возрастом 28 — 37 недель. У всех доношенных детей вес при

13

рождении соответствовал гестационному возрасту, 2 (0,85%) недоношенных новорожденных имели вес <10 центиля, их матери были поражены ПЭ. Вес 126 детей, рожденных матерями без ПЭ, соответствовал их гестационному возрасту.

Нормальные допплерограммы были в 215 (88,5%) случаях и у 28 (11,52%) женщин на КСК присутствовали диастолические выемки, в последующем среди них у 19 (67,86%) с диастолическими выемками развилась ПЭ, у остальных 9 (32,14%) женщин беременность протекала без осложнений.

Билатеральные инцизуры обнаружены на 16 (6,58%) КСК, в последующем у 12 беременных манифестировала ПЭ; односторонние выемки выявлены в 12 (4,94%) случаях, из них ПЭ развернулась у 7 женщин.

Как следует из таблицы 1, наличие диастолических инцизур на КСК, особенно двусторонних, ассоциируется с повышением риска возникновения ПЭ в 2 - 3 раза и у каждой третьей беременной с двусторонними выемками может развиться ПЭ.

Таблица 1 — Взаимосвязь диастолической выемки на кривых скоростей кровотока

и прсэклампсии

Характеристики КСК Ч(%) пгщ(%) RR (95% CI) OR (95% CI) Р

диастолическая выемка (двусторонняя и односторонняя) 19/117(16,24) 19/28 (67,86) 1,49(1,11-2) 2,52(1,09-5,82) 0,0435

двусторонняя выемка 12/117(10,26) 12/16(75,0) 1,62(1,18-2,22) 3,49(1,09-1,13) 0,0366

односторонняя выемка 7/117(5,98) 7/12 (58,33) 1,23 (0,75-2,01) 1,54 (0,48-4,99) 0,6687

Примечание: Ч - чувствительность, ППЦ - положительная прогностическая ценность; ЯЯ - относительный риск; О К - соотношение шансов; С1 - 95% доверительный интервал.

Среднее значение, медиана и величина ПИ в аа. и1еппае 95-го центиля составили 1,33, 1,32 и 1,84 соответственно.

Величина среднего ПИ в МАр >95 центиля выявлена в 15 (12,82%) из 117 случаев ПЭ. У остальных 102 беременных среднее ПИ было меньше величины 95-го центиля. Чувствительность предсказания ПЭ по величине

среднего ПИ >95-го центиля, ППЦ, ЯЛ, СЖ составили соответственно 12,82%, 78,95%; 1,73 с 95% С1 1,32-2,28; 4,5 при 95% С1 4,22-4,76 (р=0,0072).

У 126 женщин, исследованных в конце I триместра, беременность протекала гладко (без ПЭ), их нормативные показатели величины среднего ПИ для 25-го, 50-го, 75-го центилей составили соответственно 1,1-1,29-1,51. Для 117 женщин с ПЭ показатели ПИ 25-го, 50-го, 75-го центилей были равны соответственно 1,16 -1,36 -1,67. Значения ПИ были достоверно выше в группе женщин, чья беременность осложнилась ПЭ, по сравнению с женщинами, у которых беременность протекала нормально, р<0,001 (Рисунок 1).

2.0 1,8

1 1 1'2 я 1,0

I 0,8

С

0.6 0,4

Рисунок 1 - Боксплот сравнения величии пульсационного индекса: у женщин с неосложненной беременностью (14) и развившейся преэкламисией (ПЭ)

Среднее арифметическое, медиана и 95 центиль среднего ПИ в МАр у первобеременных были равны соответственно 1,40, 1,37, 1,85; у повторнобеременных первородящих - 1,26, 1,27, 1,84 и у повторнородящих -

I,22, 1,23, 1,84. Чувствительность, ППЦ, (Ж для ПИ>95 центиля у первобеременных соответствовали 14,29%, 88,89%; 10,83 95% С1 10,51 -

II,15; у повторнобеременных первородящих - 12,2%, 83,33%, 10,97 95% С1 10,52 - 11,42; у повторнородящих - 10,0%, 50,0%, 2,39 95% С1 1,34 - 3,44.

Для оценки прогностического потенциала РАРР-А у 47 женщин в I триместре гестации в сыворотке крови методом ИФА измеряли его концентрации. В последующем наблюдали течение беременности, регистрировали осложнения, материнские и перинатальные исходы.

Исследованные беременные были в возрасте от 18 до 36 лет, средний возраст составил 26,84 года, одной женщине было 18 лет и двум (4,26%) -больше 35 лет. Первобеременными были 31 (65,96%), повторнобеременными первородящими - 16 (34,04%), повторнородящими - 6 (12,77%) женщин.

В акушерском анамнезе одной женщины отмечена тяжелая ПЭ в предыдущую беременность, закончилась малым кесаревым сечением в 22-23 нед. У 5 (10,64%) женщин в прошлом была неразвивающаяся беременность.

Экстрагенитальные заболевания диагностированы у 18 (38,3%) женщин, среди них дефицит массы тела - у 1-й беременной, избыточная масса тела- у 6 (12,77%), ожирение - у 1-й. Хронический пиелонефрит выявлен в 6 (12,77%) случаях, гипертоническая болезнь - в 3-х (6,82%). У 3-х (6,38%) женщин произошел ранний самопроизвольный выкидыш, они из исследования были исключены.

У 12 (27,27%) женщин беременность осложнилась ПЭ. Ранняя ПЭ была у 1-й женщины.

У 44 женщин определили среднее значение, медиану, 5-й и 10-й центили уровня сывороточного РАРР-А; эти показатели составили 1,84, 0,99, 0,32 и 0,56 МоМ соответственно.

Медиана РАРР-А у женщин с ПЭ равна 0,79 (межквартильный интервал КЗЯ 0,56-1,01), у женщин без ПЭ - 1,20 (1(}Я 0,8-3,29). Значения РАРР-А МоМ были достоверно ниже в группе женщин, чья беременность осложнилась ПЭ, по сравнению с женщинами, у которых беременность протекала нормально, р=0,03 (Рисунок 2).

Концентрация РАРР-А < 5-го центиля выявлена у 2 из 12 женщин, РАРР-А< 10-го центиля - у 3 из 12 женщин с ПЭ. Как следует из таблицы 2, чувствительность прогноза ПЭ более высокая для концентрации РАРР-А<10 центиля по сравнению с <5 центиля при почти равном значении относительного риска 2,6 - 2,73.

Рисунок 2 - Боксплот сравнения уровнен РАРР-А МоМ: у женщин с неосложненной беременностью (IV) и развившейся преэклампсией (ПЭ)

Статистический анализ данных показал, что логистическая регрессия описывает зависимость презентации ПЭ от концентрации РАРР-А в сыворотке беременной следующим образом: У=0,309-0,419*1о§ РАРР-А МоМ (г2=0,141; р=0,012).

Таблица 2 - Оценка различных концентраций РАРР-А в прогнозировании преэклампсии

ПЭ Ч, % ППЦ, % RR 95% CI

РАРР-А < 5-го центиля 16,67 66,67 2,73 1,04-7,17

РАРР-А < 10-го центиля 25,0 60,0 2,6 1,04-6,50

Примечание: Ч - чувствительность, ППЦ - положительная прогностическая ценность; RR — относительный рнск; CI — 95% доверительный интервал; р<0,05.

Прогностическую способность уровня РАРР-А, измеренного до 13 недели беременности изолированно и в комбинации его значений с анамнестическими и биологическими характеристиками матери оценили, используя множественный регрессионный анализ и построение ROC-кривых. Количественную оценку характеристических кривых проводили, рассчитав площади под ними (AUC). В соответствии с приводимой в литературе экспертной шкалой для значений AUC - 0,6-0,7 соответствуют среднему качеству модели, 0,7-0,8 - хорошему, 0,8-0,9 - очень хорошему [М. Н. Zweig, G. Campbell, 1993; Н. Паклин, 2006]. Для сравнительного анализа нескольких моделей прогноза ПЭ оценивали также чувствительность (Se) и специфичность

(Sp) при значении порога отсечения (cut-off value) 0,5.

ROC-анализ показал невысокий процент выявления предрасположенных к ПЭ женщин с помощью определения только концентрации плазменного белка -всего 25% при частоте ложноположительных результатов 10% (Рисунок 3).

Iog10 РАРР-А

100-Specificity

Рисунок 3 - ROC-кривая значимости различных уровней РАРР-А в прогнозировании

преэклампсии

Таблица 3 демонстрирует, что наибольшей ценностью в прогнозировании ПЭ обладает модель, объединяющая измерение РАРР-А, САД, анамнестические и социобиологические характеристики матери (возраст, ИМТ, число родов, ПЭ и АГ в прошлом), по сравнению с использованием отдельных показателей.

Таким образом, измерение концентрации сывороточного РАРР-А в сочетании с отмеченными выше материнскими факторами делает возможным при первом раннем визите в женскую консультацию с высокой степенью вероятности прогнозировать ПЭ.

В некоторых исследованиях показано, что циркулирующий ВА у беременных женщин из группы высокого риска является весьма точным предиктором плохих материнских и перинатальных исходов, в том числе существенно повышает риск развития ПЭ [Simchen M.J., 2011].

Для определения ВА забирали венозную кровь у 125 женщин в I триместре гестации. Для тестирования использовали коагуляционную пробу с разведенным в 1000 раз тканевым тромбопластином [Р.Н. Степанова, 2013].

Таблица 3 — Сравнительная оценка моделей прогноза ПЭ, основанных на анамнестических и социобиологическнх характеристиках матери, величине САД и уровнях РАРР-А

Модель прогноза ПЭ AUC (95% CI) Sc, % Sp, % РССС, % Р

Анамнестические и социобиологические данные матери (возраст, ИМТ, число родов, ПЭ и АГ в анамнезе) 0,680(0,522-0,812) 33,33 100 81,82 0,173

Анамнестические и социобиологические данные матери + САД 0,693 (0,536 - 0,823) 41,67 100 84,09 0,138

Анамнестические и социобиологические данные матери + РАРР-А 0,785(0,637 - 0,895) 50 100 86,36 0,041

Анамнестические и социобиологические данные матери + САД + РАРР-А 0,786(0,634-0,894) 50 100 86,36 0,035

РАРР-А 0,704(0,548-0,832) 25 96,87 77,27 0,009

РАРР-А + САД 0,772(0,621-0,885) 41,67 93,75 79,55 0,006

РАРР-А + ПЭ в предыдущую беременность 0,741 (0,587-0,861) 33,33 96,87 79,55 0,009

РАРР-А + АГ в анамнезе 0,716(0,560 - 0,842) 33,33 93,75 77,27 0,022

РАРР-А+ ПЭ и АГ в анамнезе 0,753(0,599-0,870) 41,67 93,75 79,55 0,016

Примечание: AUC (Area Under Curv e) - площадь под характеристической кривой, CI - 95% доверительный интервал, Se — чувствительность прогностической модели, Sp -специфичность прогностической модели, РССС (percent of cases correctly classified) - процент корректно классифицированных случаев.

У пациенток изучили репродуктивный анамнез, частоту экстра- и генитальной патологии, осложнения и исходы текущей беременности. Всех женщин тестировали по клинической классификации СКВ [Cunningham F.G. 2005]. У них отсутствовали какие-либо проявления аутоиммунной патологии.

После определения ВА-активности женщинам разрабатывали индивидуальную стратегию профилактики, предусматривающую воздействие на управляемые факторы риска (психоседативные средства растительного происхождения, физкультура, редуцирование в диете соли, лечение экстрагенитальных и гинекологичеких заболеваний), назначали в 1-м начале 11-го триместра лекарственные средства, предупреждающие микротромбирование и нарушения микроциркуляции в маточно-плацентарном кровообращении (антиагрегантная доза аспирина - 125 мг/день после еды и дипиридамол - 150 мг/сутки).

По тесту РТТ ВА-позитивными оказались 62 (49,6%) обследованных женщин. При сравнении частоты экстратенитальной патологии и гинекологических заболеваний у исследованных женщин отмечены примерно одинаковые уровни здоровья как у ВА-позитивных, так и у ВА-негативных пациенток.

Исходы беременности удалось проследить у 44 ВА-положительных и 59 ВА-отрицательных женщин. В 8 (7,8%) случаях развилась ПЭ, в 6 из них - у ВА-позитивных женщин.

Число ВА-позитивных и ВА-негативных беременных статистически достоверно различалось (р=0,0001), при этом относительный риск составил 4,02, 95% С1 1,85-18,99, соотношение шансов 4,5 с 95% С1 1,96-23,48, что свидетельствует о повышении риска развития ПЭ в 4-4,5 раза у носительниц ВА по сравнению с женщинами, не имеющими ВА. Чувствительность прогноза ПЭ при наличии В А оказалась 75%, специфичность - 60%, ППЦ - 13,64%, ОПЦ -96,61%.

Исходы настоящей беременности у ВА-позитивных женщин сравнили между 24 лечившимися пациентками (1-я группа) и 24 женщинами, не выполнившими полностью наши профилактические рекомендации (2-я группа). У 66,7% женщин сравнительной группы беременность осложнилась кровотечением, хореей, ПЭ, тогда как лишь у 2-х пациенток 1-й группы отмечена ПЭ.

Настоящая беременность завершилась срочными родами у всех женщин 1-ой группы, у 3 (12,6%) новорожденных диагностирована гипотрофия I ст., все дети выписаны домой.

У женщин 2-й группы 16,7% беременностей закончились

самопроизвольным выкидышем, половина из которых - несостоявшиеся

аборты, 2 новорожденных погибли антенатально (анэнцефалия). Из 20

живорожденных детей 5 (25%) умерли в раннем неонаталном периоде. 8 (40%)

детей при рождении имели малую массу тела, не соответствующую

гестационному возрасту, что существенно отличает аналогичный показатель

Iи

1-й группы (р=0,026).

Как показали результаты исследования, применение комплекса профилактических мероприятий (в 8-10 и 18-20 недель беременности аспирин 125 мг/день и дипиридамол 150 мг/день) способствовало успешным перинеонатапьным исходам: у всех 24 женщин, полностью выполнивших наши рекомендации, родились живые доношенные дети, тогда как у не лечившихся ВА-положительных женщин срочными родами закончились лишь 45,8% беременностей (р=0,001), у них в раннем неонатальном периоде умерла четверть новорожденных детей, перинатально погибли 35% плодов и новорожденных, 16,7% беременностей закончились самопроизвольным выкидышем. Существенно ниже в группе лечившихся был уровень рождения детей с ЗВР - 12,5% против 40% (р=0,026).

Профилактическое назначения антиагрегантной дозы ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола способствует донашиванию беременности, рождению живых здоровых детей, в 2 раза снижает частоту манифестации ПЭ (8,3% vs 16,7%).

ВЫВОДЫ

1. С целью прогноза ПЭ следует проводить скрининг женщин в ранние сроки беременности для выявления факторов, повышающих в 2 - 22 раза степень риска развития ПЭ: возраст <18 и >35 лет, среднее образование, первая беременность, интервал между родами >10 лет, ПЭ в анамнезе, экстрагенитальные заболевания (гипертоническая болезнь, заболевания почек), ИМТ>30 кг/м2 в начале беременности систолическое АД >130 мм рт.ст. в первую половину беременности, САД >90 мм рт. ст.

2. Патологические изменения кривых скоростей кровотока в маточных артериях, выявленные в 11-13 недель гестации, связаны с высоким риском ПЭ: присутствие на КСК билатеральной диастолической выемки повышает относительный риск в 3,5 раза, а пульсационный индекс (ПИ)>1,84 — в 4,5 раза.

3. Низкие уровни концентраций в сыворотке РАРР-А (<0,56 МоМ) до 13

недель гестации повышают в 2,5 раза риск. Разработанная прогностическая

21

модель, комбинирующая уровни сывороточных концентраций РАРР-А и оценки факторов риска матери, имеет чувствительность 50%, специфичность 100%, процент корректно идентифицированных случаев 86,36%.

4. У обследованных пациенток (49,7%) пациенток с выявленным в крови волчаночным антикоагулянтом риск ПЭ в 4,5 раза выше, чем у ВА-отрицательных беременных. Назначение ВА-положительным женщинам в 8-10 и 18-20 недель гестации антиагрегантной дозы ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола в 2 раза снижает частоту ПЭ - у 8,3% против 16,7% пациенток, не принимавших антиагреганты.

Практические рекомендации

1. Для прогнозирования ПЭ уже в ранние сроки беременности необходимо выявлять у женщин следующие факторы риска: возраст <18 и >35 лет, первую беременность, интервал между родами>10 лет, ПЭ в предыдущую беременность, ИМТ>30 кг/м2, гипертоническую болезнь, заболевания почек, систолическое АД>130 мм рт. ст., САД >90 мм рт. ст.

2. Всем женщинам в сроке 11-13 недель беременности следует выполнять допплеросонометрию МАр для выявления патологических изменений на КСК -двусторонних инцизур и величины ПИ>1,84, которые являются предикторами ПЭ.

3. Проводить скрининг женщин до 13 недель беременности с целью определения сывороточной концентрации РАРР-А и при ее уровне <0,56 МоМ включить женщину в группу повышенного риска развития ПЭ.

4. У всех беременных определять ВА коагуляционным тестом РТТ. ВА-положительным пациенткам для профилактики плохих материнских и перинатальных исходов (ПЭ, ЗВР, потеря беременности и т.д.) следует назначать 125 мг/день аспирина и 150 мг/день дипиридамола в8-10и 18-20 недель гестации.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мельникова A.C. (Косова A.C.), Степанова Р.Н. Антенатальное прогнозирование развития тяжелого гестоза // Материалы X Юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2009. - С. 127128.

2. Степанова Р.Н., Косова A.C., Тарасова Л.П. Клинический тест-предиктор развития индуцированной беременностью гипертензии // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2010. - С. 228229.

3. Косова A.C., Степанова Р.Н., Тарасова Л.П. Предсказание эклампсии по величине среднего артериального давления (САД) в I половине беременности // Материалы XII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2011.-С. 97-98.

4. Косова A.C., Степанова Р.Н., Голикова З.М., Смолечкова H.H. Формирование группы высокого риска развития тяжелого гестоза и нарушений роста плода с использованием допплеросонометрии a. uterinae на 11-14 неделе беременности // Материалы XIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2012. - С. 74-75.

5. Степанова Р.Н., Косова A.C., Тарасова Л.П., Смолечкова H.H. Допплеросонометрическое прогнозирование преэклампсии в I триместре беременности // Ученые записки Орловского государственного университета. - Орел, 2012. - №6, часть I. - С. 338-346.

6. Косова A.C., Степанова Р.Н., Смолечкова H.H., Тарасова Л.П. Потенциальный биомаркер и предиктор преэклампсии плазменный протеинА (РАРР-А) // Материалы XIV Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2013. - С. 93-94.

7. Степанова Р.Н., Смолечкова H.H., Косова A.C. Влияние материнского ожирения у подростков на акушерские и перинатальные исходы // Материалы XIV Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2013.-С. 188-189.

8. Косова A.C., Степанова Р.Н., Смолечкова H.H., Тарасова Л.П. Уровни ассоциированного с беременностью протеина-А (РАРР-А), измеренного в I триместре в комбинации с некоторыми характеристиками матери, эффективно предсказывают развитие преэклампсии (ПЭ) в позднюю беременность // Ученые записки Орловского государственного университета. - Орел, 2013. - №3 (53). - С. 251-262.

9. Степанова Р.Н., Смолечкова H.H., Косова A.C. Ожирение - фактор, ассоциированный с высоким риском реализации преэклампсии, акушерских и пери-неонатальных осложнений беременности (обзор литературы) беременность // Ученые записки Орловского государственного университета. - Орел, 2013. - №3 (53). - С. 316-322.

Ю.Степанова Р.Н., Косова A.C., Макарова О.М., Пехото O.K. Антифосфолипидные антитела (АФЛА) как предикторы неблагополучных

исходов гестации у здоровых беременных женщин (обзор литературы) // Ученые записки Орловского государственного университета. — Орел, 2013. - №6 (56). - С. 257-265.

П.Степанова Р.Н., Косова A.C., Тарасова Л.П. Преэклампсия и болезни периодонта у беременных женщин // Материалы XV Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2014. - С. 173-175.

12.Косова A.C., Степанова Р.Н., Тарасова Л.П., Смолечкова H.H. Идентификация и оценка социально-биологических и анамнестических факторов, ассоциированных с повышением риска развития преэклампсии (ПЭ) // Ученые записки Орловского государственного университета. -Орел, 2014. - №3 (59). - С. 212- 220.

13. Степанова Р.Н., Косова A.C., Тарасова Л.П. Болезни периодонта у беременных женщин и субоптимальные исходы гестации (обзор) // Ученые записки Орловского государственного университета. - Орел, 2014. - №6 (62).-С. 148-156.

Подписано в печать 13.02.2015 г. Формат 60x84 1/16 Печатается на ризографе. Бумага офсетная Гарнитура Times. Объем 1,5 пл. Тираж 100 экз. Заказ № 17 Отпечатано с готового оригинал-макета на полиграфической базе редакционно-издательского отдела ФГБОУ ВПО «ОГУ» 302026 г. Орел, ул. Комсомольская, 95 Тел. (486 2) 74-09-30