Факторы риска развития и прогрессирования АА-амилоидоза у больных ревматоидным артритом

Саркисова, Иннеса Александровна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Факторы риска развития и прогрессирования АА-амилоидоза у больных ревматоидным артритом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Саркисова, Иннеса Александровна Москва 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Факторы риска развития и прогрессирования АА-амилоидоза у больных ревматоидным артритом

На правах рукописи

САРКИСОВА Иннеса Александровна

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ АА-АМИЛОИДОЗА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Московской Медицинской Академии им.И.М.Сеченова

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Козловская Лидия Владимировна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Недоступ Александр Викторович

Доктор медицинских наук, профессор Борисов Игорь Анатольевич

Ведущее учреждение:

Российский Государственный Медицинский Университет

Защита диссертации состоится « ^£ » \rLtCL2005г. на заседании Диссертационного совета Д.208.040.05 при Московской Медицинской Академии им.И.М.Сеченова по адресу: 119992. Москва, ул. Б. Пироговская, д.2, стр.3.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ММА им.И.М.Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49).

«и»

Автореферат разослан 2005г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор Волчкова Елена Васильевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы.

За последние не более чем 25 лет существенно изменились многие положения, касающиеся проблемы амилоидоза. Была установлена гетерогенность основного белка-предшественника амилоидных фибрилл, что повлекло за собой изменения в классификации амилоидоза, определило новые подходы к диагностике и мониторированию заболевания, позволило обосновать дифференцированные подходы к лечению.

Согласно современным представлениям, вторичный (реактивный) амилоидоз относится к АА-типу системного амилоидоза, белком-предшественником которого является реактант острой фазы воспаления - SAA, в первую очередь его амилоидогенные изоформы (SAAla/a, SAA15) (Falk R. et al., 2000).

За последние годы спектр причин, лежащих в основе вторичного АА-амилоидоза значительно изменился. Хронические гнойно-деструктивные процессы (туберкулез, бронхоэктатическая болезнь, остеомиелит), считающиеся в прошлом основными предрасполагающими к этой форме амилоидоза заболеваниями, в настоящее время благодаря успехам современной антибиотикотерапии утратили свое значение, уступив ведущее место ревматоидному артриту (РА) и хроническим заболеваниям кишечника. Так, по среднестатистическим данным АА-амилоидоз в Европе развивается в среднем у 6% больных РА (от 3 до 10%), в США - у 1% (Hazenbeig В. et al., 1999; Lee D.M. et al., 2001; Tuglular S. et al., 2002; Olsen N.J. et al., 2004). По данным отечественных авторов РА и близкие к нему иммуновоспалительные заболевания суставов (анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Стилла, псориатическая артропатия) как причина развития АА-амилоидоза занимают первое место, составляя 43% (Н.АМухин, 1983; О.М.Виноградова и соавт., 1991). Учитывая растущую распространенность РА среди населения в мире, его неуклонно прогрессирующее течение, высокий процент инвалидизации людей трудоспособного возраста, большие затраты на лечение, изучение различных аспектов заболевания, включая такое прогностически тяжелое осложнение как амилоидоз, представляет собой актуальную задачу.

Несмотря на то, что именно вторичный, известный теперь как АА-, амилоидоз имеет наиболее длительную историю изучения, начиная с классических работ

Рокитанского (1842г.), Вирхова (1854г.) многие вопросы, касающиеся, в том числе и поражения почек - основного проявления АА-амилоидоза, остаются недостаточно ясными. В частности, при РА большое клиническое значение имеет уточнение факторов риска развития амилоидной нефропатии, особенностей ее течения с учетом современных условий лечения РА иммуносупрессантами, темпов прогрессирования от начальной стадии до развития хронической почечной недостаточности (ХПН).

Остаются не до конца очерченными морфологические критерии АА-амилоидоза. Так, неоднозначно отношение к диагностической ценности обычных окрасочных методов определения АА-типа амилоида. В то же время иммуногистохимический метод типирования с использованием специфических антител к SAA в отечественной практике не применяется, в связи с чем оценка этого метода у больных с недостаточностью клинических критериев имеет важное практическое значение.

Цель исследования:

У больных РА определить факторы риска присоединения АА-амилоидоза, варианты течения амилоидной нефропатии, критерии дифференциального диагноза и прогноза.

Задачи исследования:

1. Установить частоту амилоидоза в структуре заболеваний многопрофильного стационара (клиника нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М.Тареева ММА им. И.М.Сеченова) за 1994-2002гг. Определить место РА среди причин вторичного АА-амилоидоза.

2. У больных РА, осложненного и неосложненного амилоидозом, изучить клиническую картину заболевания; оценить степень активности РА в зависимости от уровня в сыворотке крови «С»-реактивного белка как реактанта острой фазы воспаления, определить влияние этого показателя и клинических проявлений РА на риск развития амилоидоза.

3. Установить особенности течения амилоидоза почек у больных РА -охарактеризовать стадии амилоидной нефропатии и факторы, влияющие на темпы развития хронической почечной недостаточности. Установить значение контроля уровня сывороточного «С»-реактивного белка для мониторирования течения амилоидной нефропатии и оценки ее прогноза.

4. Оценить эффективность иммуногистохимического метода типирования АА-амилоида с применением специфических моноклональных антител к SAA.

Научная новизна исследования.

На основании изучения двух групп больных РА, осложненного и не осложненного АА-амилоидозом, сопоставимых по полу, возрасту, длительности РА, соотношению серопозитивных и серонегативных форм, определены факторы риска присоединения амилоидоза.

Среди клинических проявлений РА основными факторами риска амилоидоза являются изначально тяжелое течение суставного синдрома с деформацией суставов, лимфаденопатия, наличие анемии и постоянно высокий уровень «С»-реактивного белка в сыворотке крови.

Установлено, что появление клинических признаков амилоидной нефропатии -основного поражения при АА-амилоидозе, наиболее вероятно в первые 15 лет от дебюта РА.

Течение амилоидной нефропатии у больных РА характеризуется последовательной сменой стадии умеренной протеинурии нефротическим синдромом (НС) и почечной недостаточностью. При этом протеинурическая стадия самая продолжительная и может составлять 13 лет. Переход стадии НС в стадию ХПН происходит в более короткие сроки.

Среди факторов риска развития амилоидоза у больных РА наибольшее влияние на продолжительность протеинурической стадии и на прогноз течения амилоидной нефропатии в целом оказывает уровень «С»-реактивного протеина, суммарно отражающий активность иммунного воспаления суставов и продукцию белка-предшественника SAA

Проведенная впервые в России апробация иммуногистохимического метода типирования АА-амилоида с использованием специфических моноклональных антител к SAA подтвердила его эффективность в дифференциальной диагностике АА-амилоидоза.

Практическая значимость.

В результате исследования выявлены клинические признаки РА, увеличивающие вероятность развития АА-амилоидоза.

Это позволило определить группу повышенного риска амилоидоза среди больных РА. Своевременное выявление протеинурии как проявления амилоидоза почек, важно для назначения активной иммуносупрессивной терапии, поскольку именно ранняя протеинурическая стадия амилоидной нефропатии более благоприятна для лечения, чем стадия НС, и от удлинения этой стадии зависит общий прогноз.

Среди факторов риска развития АА-амилоидоза при РА определение уровня «С»-реактивного белка имеет особенно важное значение для мониторирования течения амилоидоза, в том числе на фоне терапии.

Персистирующий высокий уровень «С»-реактивного белка свидетельствует о недостаточности и/или неэффективности контроля предрасполагающего заболевания (хронического воспаления) - источника продукции белка-предшественника- SAA

Практическое значение имеют и полученные данные о ценности применения в диагностически сложных случаях АА-амилоидоза иммуногистохимического метода с использованием специфических моноклональных антител.

Положения, выносимые на защиту.

1. РА занимает ведущее место среди причин вторичного АА-амилоидоза, составляя 37%. Вероятность развития амилоидоза наиболее высока в первые 15 лет течения РА. К факторам, ассоциирующимся с повышенным риском АА-амилоидоза, относятся тяжелое течение суставного синдрома (рентгенологические изменения, соответствующие Ш-1У стадии, деформации суставов, функциональная недостаточность суставов Ш-1У степени), наличие анемии хронических заболеваний, лимфаденопатии, постоянно высокого уровня «С»-реактивного белка в сыворотке крови.

2. Амилоидная нефропатия у больных РА имеет прогрессирующее течение с последовательной сменой стадии умеренной протеинурии нефротическим синдромом и почечной недостаточностью. У половины больных переход протеинурической стадии в нефротическую происходит в течение первых трех лет от начала протеинурии, у остальных больных наступление НС пролонгируется в отдельных случаях до 13 лет, что создает предпосылки для более эффективного воздействия на факторы прогрессирования амилоидоза и улучшения прогноза. Стадия НС более короткая (до 7 лет), характеризуется быстрой эволюцией в стадию ХПН.

3. Среди факторов риска амилоидоза наиболее существенное влияние на прогрессирование амилоидной нефропатии у больных РА оказывает персистирующий высокий уровень в сыворотке крови «С»-реактивного белка - реактанта острой фазы воспаления, отражающего продукцию амилоидогенного 8АА.

4. Метод иммуногистохимического типирования АА-амилоида с помощью специфических моноклональных антител к 8ЛЛ может быть рекомендован с дифференциально-диагностической целью, особенно при недостаточности клинических критериев.

Внедрение результатов исследования в клиническую практику.

Результаты настоящего исследования используются при курации больных РА в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева ММА им.И.М.Сеченова. Полученные практические и теоретические выводы используются в учебном процессе кафедры терапии и профзаболеваний медико-профилактического факультета ММА им.И.М.Сеченова, кафедры нефрологии ФППО, отдела нефрологии НИЦ ММА им.И.М.Сеченова, кафедры фундаментальной медицины МГУ им.М.В.Ломоносова.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на совместном заседании кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета, кафедры нефрологии ФППО, отдела нефрологии НИЦ ММА им.И.М.Сеченова, академической группы акад. РАМН В.В.Серова, на заседаниях секции нефрологии и иммунопатологии Московского городского научного общества терапевтов в октябре 2001г. и январе 2002г., на пленарном заседании Московского городского научного общества терапевтов в декабре 2001г., при проведении школы нефролога в рамках Конгресса «Человек и лекарство» в 2002 и 2004гг., на научной конференции «Неврологические аспекты системных ревматических заболеваний» в 2004г. (г. Ярославль).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ.

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 120 страницах печатного текста и состоит из глав: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственного

исследования и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Список литературы состоит из 152 источников, из которых 21 -отечественные и 131 - зарубежные. Диссертация иллюстрирована 40 рисунками, 9 таблицами, 7 клиническими наблюдениями.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ РАБОТЫ.

1. Общая характеристика обследованных групп больных.

Было проанализировано 217 больных системным амилоидозом, наблюдавшихся в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им.Е.М.Тареева в период с 1994 по 2002гг., в т.ч. 110 больных с реактивным системным АА-амилоидозом, 32 - системным AL-амилоидозом, и 75 больных с заболеваниями суставов иммуновоспалительной природы.

В соответствии с целью и задачами работы было отобрано 30 больных достоверным РА с АА-амилоидозом, подтвержденным при морфологическом исследовании (группа «РА+А»), и 30 больных достоверным РА без амилоидоза (группа «РА»).

Диагноз РА в отобранных группах больных устанавливали на основании критериев достоверного РА, принятых на заседании Международной Лиги Ревматологических Ассоциаций (ILAR) (Женева, 2000г.), которые представляют собой скорректированные критерии ARA (1987г.). Критерии достоверного РА:

1. Утренняя скованность в суставах, длящаяся не менее 1 часа

2. Вовлечение в процесс не менее 3 суставов

3. Поражение суставов кисти (суставы запястья, проксимальные межфаланговые

суставы)

4. Симметричность суставного синдрома

5. Наличие подкожных ревматоидных узелков

6. Определение в крови ревматоидного фактора

7. Рентгенологические изменения в суставах, характерные для РА.

Диагнозу достоверного РА соответствовало наличие у пациента 4 из 7 указанных критериев, причем критерии 1-4 должны были присутствовать у пациента не менее 6 недель.

В группы «РА+А» и «РА» не включены больные анкилозирующим спондилоартригом, ювенильным ревматоидным артритом, псориатической артропатией, болезнью Стилла и другими заболеваниями суставов иммуновоспалительной приводы.

Среди 30 больных группы «РА+А» было 6 мужчин и 24 женщины в возрасте от 25 до 65 лет, медиана возраста составила 56 лет (квартальный размах,5-75%% - 49-61 год). Среди 30 больных группы «РА» было 4 мужчин и 26 женщин в возрасте от 21 до 70 лет, медиана возраста- 58 лет (квартальный размах,5-75%%-45-64 года) (рис.1).

РА + А РА

Рисунок 1

Вследствие преобладания в обеих группах лиц старше 40 лет и, вместе с тем, отсутствия лиц старше 70 лет распределение по возрасту отличалось от Ъ-нормального (Гауссово-распределение) - коэффициент у? для групп «РА+А» и «РА» равнялся соответственно 26,32 и 18,05, а уровни а-ошибки не превышали 0,01 (соответственно р=0,00003 и р=0,00121). В этой связи для сравнения обеих групп по возрасту использовали критерий Манна-Уитни, который показал отсутствие различий в обеих группах по возрасту (и=397,0, р=0,4332).

Соотношение мужчины:женщины в группе «РА+А» составило 1:4 (различия по критерию Ъ достоверны, р=0,00001), в группе «РА» -1:6,5 (различия также достоверны, р=0,00001). Различия по половому составу больных между изученными группами оказались недостоверными (х2=0,12, р=0,7290 с поправкой по Иейтсу).

При оценке у больных группы «РА+А» длительности РА до развития амилоидоза оказалось, что период от дебюта РА до появления протеинурии (клинического признака амилоидоза почек) колебался от 3 до 40 лет, у половины больных - от 7 до 15 лет. У больных группы «РА» длительность РА до момента наблюдения составила от 4 до 32

лет, у половины из них, так же, как и в первой группе, она колебалась от 6 до 17 лет (рис.2). Разница между группами по этому показателю недостоверна ^=439,0, р=0,871).

Сравнение больных по длительности РА в обеих группах

Рисунок 2

При изучении иммунологической характеристики больных РА оказалось, что серопозитивный вариант РА выявлен у 87% больных группы «РА+А» и у 67% больных в группе «РА», различия недостоверны (х2—2,33, р=0,1270).

Таким образом, анализ возраста, пола, длительности РА и соотношения серонегативных и серопозитивных форм заболевания у больных обеих групп показал отсутствие различий между ними по этим показателям, что позволило при дальнейшем анализе использовать группу «РА» в качестве группы контроля.

2. Клинические методы исследования.

Для решения поставленных задач была составлена база данных на основании специально разработанных индивидуальных карт, в которые вносили данные опроса, осмотра, клинические показатели (пол, возраст, длительность заболевания и др.), а также результаты лабораторно-инструментальных методов исследования на момент первого обращения больных в клинику и полученные на основании ретроспективного анализа медицинской документации.

При описании клинических проявлений РА учитывали активность заболевания, степень функциональной недостаточности суставов, характер рентгенологических изменений, другие особенности течения заболевания.

Активность РА оценивали количественно в баллах в соответствии с рекомендациями НИИ Ревматизма (Насонова ВА и соавт., 1989). При этом 8 баллам соответствовала I степень активности, от 9 до 16 баллов - И, от 17 до 24 баллов - III и отсутствие каких-либо симптомов определяли как ремиссию заболевания.

При оценке степени функциональной недостаточности суставов (ФН) учитывали объем движений в каждом суставе и степень утраты трудоспособности (Насонова, 1995). При отсутствии каких-либо ограничений к выполнению профессиональной и повседневной бытовой деятельности констатировали 1 степень ФН суставов у больного (сохранение функции суставов). Любое ограничение при выполнении профессиональной деятельности оценивали как 2 степень ФН суставов, неспособность к выполнению профессиональных навыков, например вследствие ограниченной способности к самостоятельному перемещению и ходьбе - 3 степень ФН, неспособность к самообслуживанию (полная утрата функции суставов) - 4 степень ФН суставов.

Для уточнения тяжести деструктивных изменений в суставах использовали критерии, соответствующие рентгенологическим стадиям РА (Насонова, 1995):

I стадия. Околосуставной остеопороз.

II стадия. Остеопороз + сужение суставной щели (могут быть единичные узуры).

III стадия. Остеопороз, сужение суставной щели, множественные узуры.

IV стадия. Остеопороз, сужение суставной щели, множественные узуры + костный анкилоз.

Болезненность шейного отдела позвоночника, тазобедренных, таранно-пяточных и предплюсневых суставов определяли при изучении пассивных движений в них, а болезненность остальных суставов - посредством умеренного надавливания на них. Болезненные ощущения оценивали следующим образом: 0 - нет, 1 - больной говорит об их наличии, 2 - больной говорит о болезненности и морщится, 3 - больной отдергивает сустав.

В течение амилоидной нефропатии выделяли 3 стадии (Н.А.Мухин, 1981) -протеинурическую, нефротическую, хроническую почечную недостаточность, - для диагностики которых проводили исследование мочи на суточную протеинурию (СПУ) (нефелометрический метод с сульфосалициловой кислотой), определяли содержание в

крови сывороточного альбумина, креатинина по стандартным методикам, используемым в межклинической биохимической лаборатории ММА им.И.М.Сеченова.

3 Морфологические методы исследования.

У всех 30 больных группы «РА+А» диагноз амилоидоза был подтвержден морфологически при биопсии ткани почки (5), прямой кишки (17), слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта на разных уровнях (8). У большинства больных биопсии были выполнены в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний ММА им.И.М.Сеченова. Биопсия почки выполняли закрытым чрезкожным методом иглой типа «Tm-шt». Образцы ткани фиксировали в буферном растворе и заливали в парафин по стандартным, общепринятым в гистологической практике, методикам и изготавливали срезы толщиной 2-3 мкм. У некоторых больных диагноз амилоидоза был подтвержден при повторной окраске образцов ткани или пересмотре готовых материалов, полученных из архива других лечебных учреждений г. Москвы, куда первоначально обращались обследуемые больные. Наличие амилоида в тканях подтверждалось на основании окраски биопсийного материала конго красным с последующей микроскопией в поляризованном свете. Появление в местах отложения конгофильного материала желтого или яблочно-зеленого свечения, свидетельствующего о способности ткани к двойному лучепреломлению, указывало на наличие амилоида.

Изучение биопсийного материала проводили на кафедре патологической анатомии ММА им.И.М.Сеченова (зав. кафедрой - академик РАМН и РАН, профессор М.А.Пальцев).

4. Иммуногистохимическое исследование.

Для решения задачи оценки метода диагностики АА-амилоида в тканях с применением специфических моноклональных антител к SAA были отобраны из архива кафедры патологической анатомии ММА им. И.М.Сеченова 35 образцов ткани (32 - почки и 3 - прямой кишки) больных, из них 19 биоптатов больных из клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М.Тареева ММА им. И.М.Сеченова и 16 биоптатов больных нефрологического отделения больницы им.И.П.Боткина (за предоставленную возможность выражаем большую благодарность

заведующей отделением нефрологии Е.В.Захаровой). Для иммуногистохимического типирования амилоида использовали реактивы фирмы БЛКО (Дания), методику выполняли под руководством профессора кафедры патологической анатомии ММА им.И.М.Сеченова д.м.н., профессора ВАВаршавского и к.б.н. ЕЛ.Голицыной, за что автор выражает им огромную благодарность.

Заранее подготовленные парафиновые срезы подвергали инкубации с эндогенной пероксидазой в течение 5 минут. После этого на водяной бане последовательно проводили 30-минутную инкубацию с первичными антителами к 8ЛЛ (моноклональные мышиные антитела к человеческому сывороточному амилоидному белку А, фирма «БЛКО», Дания), затем в течение 15-30 минут - с биотиновыми противокроличьими и противомышинными иммуноглобулинами в фосфатном буфере, и в заключении в течение 15-30 минут - со стрептавидином. После завершения инкубации с антителами препараты окрашивали субстрат-хромогенным раствором до появления коричневой окраски, и затем - в гематоксилине в течение 1-2 минут. После промывки полученных препаратов в дистиллированной воде и наложения на срез покровного стекла проводили микроскопию.

Полученные результаты сопоставляли с данными клинического диагноза больных.

5. Статистическая обработка материала.

Статистический анализ данных проводился с применением стандартных статистических методик. Для всех средних величин рассчитывалась стандартная ошибка средней и стандартное квадратическое отклонение. Для проверки гипотезы о согласии распределения величин с 2-нормальным распределением использовался %2-критерий с допустимым уровнем достоверности 0,05. Распределение многих показателей не соответствовало критериям 2-нормального, в этом случае в качестве средних значений использовались показатели медианы и квартильного размаха, для сравнения показателей использовались критерии Манна-Уитни и ^-критерий. Для оценки показателя выживаемости использовался метод Каплана-Мейера с построением таблиц дожития.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ.

/. Частота системного амилоидоза. Место РА среди причин системногоАА-

амилоидоза.

Среди изученных нами 142 больных системным амилоидозом, наблюдавшихся в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М.Тареева в период с 1994 по 2002 год, было 110 больных с реактивным системным АА-амилоидозом и 32 - с системным АЪ-амилоидозом. Частота системного амилоидоза среди общего числа больных - 23 624 за указанные годы составила 0,6%, причем на долю больных с системным АА-амилоидозом пришлась большая часть - 77%.

Мы также изучили спектр предрасполагающих к развитию АА-амилоидоза заболеваний. Среди них ревматоидный артрит занял первое место - 37% (рис.3). Меньшую часть составили другие заболевания суставов иммуновоспалительной природы (ювенильный ревматоидный артрит, болезнь Стилла, псориатическая артропатия, анкилозирующий спондилоартрит), периодическая болезнь, хронические гнойно-воспалительные заболевания легких (бронхоэктатическая болезнь), остеомиелит, еще меньшую - злокачественные новообразования, воспалительные заболевания кишечника и другие заболевания. В числе наиболее редких причин амилоидоза (4%) в нашей группе больных были синдром Макл-Уэллса (1), врожденный иммунодефицит (1), системная склеродермия (1), а также саркоидоз (1). У 7 больных (6%) не удалось установить точную причину АА-амилоидоза, и именно они составили группу больных, трудных в дифференциально-диагностическом плане.

Причины АА-амилоидоза (1994-2002т) (п=110)

Заболевания легких, 11%

Редкие;

Заболевания кишечника, 2' Неясные, 6%

Периодическая болезнь,,

Остеомиелит, 5% Новообразования, 2%

Заболевания суставов, 11%

РА, 37%

Рисунок 3

2. Факторы риска развития АА-амилоидоза при РА.

Из клинических признаков РА мы рассмотрели только те, которые можно было оценить в динамике Среди них - наличие деформаций суставов, выраженность рентгенологических изменений, функциональная недостаточность суставов как суммирующие показатели, отражающие тяжесть суставного синдрома за весь предшествующий период болезни, а также уровень «С»-реактивного белка и характер системных проявлений

В начале мы проанализировали роль в развитии амилоидоза временного фактора - длительность РА до появления протеинурии как первого клинического признака АА-амилоидоза, для которого характерно преимущественное поражение почек Оказалось, что у большинства больных группы «РА+А» - 23 (77%) из 30, протеинурия была констатирована в течение первых 15 лет от дебюта РА В последующие 5 лет вероятность присоединения амилоидоза резко уменьшалась и составила 10%, а затем независимо от срока болезни регистрировались лишь единичные случаи амилоидоза (рис 4) Дальнейший анализ клинических проявлений РА у больных обеих групп -«РА+А» и «РА», с целью выявления факторов риска развития АА-амилоидоза, мы проводили с учетом этого временного фактора

Появление протеинурии от момента дебюта РА (группа'РА+А")

•«-[77% |-*

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Длительность РА (годы)

Рисунок 4

Среди 23 больных группы «РА+А», у которых амилоидоз развился в первые 15 лет от дебюта РА, у большинства (14) наблюдались выраженные деструктивные изменения в суставах, соответствующие Ш-1У рентгенологическим стадиям, у остальных - II стадии Ни у одного из этих больных не отмечено I рентгенологической стадии болезни (рис 5а) Напротив, среди 22 больных соответствующей по

длительности РА группы без амилоидоза, большинство (17) имели I—II рентгенологические стадии, и лишь 5 - Ш-1У стадии (рис.5б).

При большей длительности РА (свыше 15 лет) у больных с амилоидозом отмечались только Ш-1У стадии болезни. В тоже время в соответствующей группе больных без амилоидоза ревматоидный артрит был представлен всеми рентгенологическими стадиями.

а б

Рисунок 5

Причем различия между группами оказались статистически достоверными (и=214,5,р=0,0005).

Оценка у больных обеих групп функциональной недостаточности суставов показала, что у 18 (78%) из 23 больных с амилоидозом уже на ранних сроках течения РА (первые 15 лет от дебюта), функциональная недостаточность суставов была выражена (Ш-1У степень) (рис 6а).

У большинства - 14 (64%) из 22 больных РА без амилоидоза на этих же сроках течения РА вообще не наблюдалось изменений функции суставов (рис.66), и при более длительном течении РА отмечалось лишь начальное ограничение функции суставов. Различия между группами оказались достоверными (и=269,0, р=0,007).

В группе больных «РА+А» значительно чаще, чем в группе больных «РА» выявлялись деформации суставов, развившихся на ранних стадиях течения суставного процесса, разница достоверна (Х2=4,98, р=0,026) (рис.7).

Рисунок 7

Различие между группами по этому показателю нивелировалась на поздних стадиях заболевания, что свидетельствует о непрерывном хроническом воспалении в суставах, приводящем к их деструктивным изменениям как при активном, так и, возможно, даже при неактивном течении заболевания.

Таким образом, у больных РА с амилоидозом обычно уже в первые 15 лет от дебюта полиартрита отмечаются более тяжелые рентгенологические изменения в суставах с развитием деформаций и выраженной функциональной недостаточности суставов, что, по-видимому, отражает более высокую активность и тяжесть течения РА у таких больных.

У больных обеих групп мы проанализировали также внесуставные проявления РА (табл.1).

Табл.1. Системные проявления РА.

Ревматоидные узелки 4 8

Гипотрофия/атрофия мышц 7 4

Лимфаденопатия* 11 4

Поражение легких:

Фиброзирующий альвеолит 1 3

Пневмосклероз, плеврит 0 1

Легочный васкулит 1 0

Поражение почек:

Хронический гломерулонефрит 0 2

Тубулоинтерстициальный нефрит (лекарственный) 7 6

Анемия* 19 7

Поражение кожи (кожный васкулит) 0 4

Поражение сердца (нарушение ритма) 0 1

Синдром Шегрена 3 2

Синдром Фелти 0 1

Синдром Рейно 1 1

Среди системных проявлений РА в обеих группах с большей частотой выявлялись симптомы интоксикации, лимфаденопатия, анемия. С несколько меньшей частотой, но достаточно часто наблюдались ревматоидные узелки, гипотрофия мышц, синдром Шегрена, тубулоинтерстициальный лекарственный нефрит. Редкими проявлениями были синдром Рейно, поражение легких, синдром Фелти, кожный васкулит, хронический гломерулонефрит. Разница между группами отмечена лишь по частоте выявления лимфаденопатии и анемии, которые были достоверно выше в группе «РА+А» (соответственно, Х2=4>36, р=0,037 и у?=9,77, р=0,002). Анемия у больных с амилоидозом отмечалась и в отсутствии хронической почечной недостаточности, что позволяет рассматривать ее, скорее всего как анемию хронических заболеваний, важным звеном которой является нарушение метаболизма железа из-за макрофагальной дисфункции, формирующейся при амилоидозе под влиянием высокой продукции провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 2, 6). Эти же провоспалительные цитокины могут участвовать и в генезе лимфаденопатии как части иммуновоспалительной реакции при РА, сопровождающейся лимфоцитарной, в первую очередь В-клеточной, пролиферацией.

Учитывая значение «С-реактивного белка как важного реактанта острой фазы воспаления, по уровню которого можно оценивать продукцию 8АА, мы изучили этот показатель в динамике на всем протяжении РА. Оказалось, что у больных группы «РА+А» отмечался постоянно высокий уровень «С»-реактивного белка (рис.8а).

В то же время у большинства больных группы «РА» на всем протяжении заболевания наблюдалось умеренное повышение уровня «С»-реактивного белка

(рис.8б). Разница между группами по этому показателю была высоко достоверна (Х-2,39,р=0,017).

Мы также проанализировали характер терапии РА у больных обеих групп. Оказалось, что как в первой («РА+А»), так и во второй группе («РА») преобладающим видом лечения были нестероидные противовоспалительные средства, кортикостероиды, достаточно часто применялся делагил. Цитостатики принимали всего 13 человек в первой группе и 11 - во второй, чаще - коротко. Так, метотрексат, который считают в настоящее время предпочтительным при РА, в том числе для профилактики амилоидоза, принимали длительно 5 человек в первой группе и 6 - во второй, и коротко - еще соответственно 8 и 2 человека, что не позволяет определить место недостаточности иммуносупрессивной терапии среди факторов риска амилоидоза.

Таким образом, в результате проведенного сравнительного анализа двух групп больных, можно заключить, что основными факторами риска развитии вторичного АА-амилоидоза у больных РА являются изначально тяжелое течение суставного синдрома с деформацией суставов, наличие анемии, лимфаденопатии и постоянно высокий уровень в сыворотке крови «С»-реактивного белка. Отсутствие существенной разницы между группами больных по спектру применяемых лекарственных средств дает основание предполагать и роль генетической предрасположенности к АА-амилоидозу,

то есть индивидуальной способности отвечать на воспаление выработкой амилоидогенных 8АА белков.

3. Особенности течения амилоидной нефропатии. Факторы прогноза.

Анализируя течение амилоидной нефропатии у больных группы «РА+А», было отмечено, что для него характерен последовательный переход стадии умеренной протеинурии в НС и почечную недостаточность. Всю цепь смены этих стадий амилоидной нефропатии удалось проследить только у 9 больных. Клиническая картина амилоидной нефропатии у наблюдаемых больных РА характеризовалась сохранением высокой протеинурии и гипоальбуминемии при развитии ХПН, а также отсутствием у большинства больных (у 67%) эритроцитурии. Умеренная артериальная гипертензия выявлялась только у 1/3 больных, главным образом на стадии ХПН.

При изучении длительности течения каждой стадии амилоидной нефропатии у больных РА с построением таблиц дожития установлено, что течение всех стадий подчиняется экспоненциальному закону - вероятность сохранения каждой стадии у больных уменьшается с каждым прожитым годом. Нами показано, что протеинурическая стадия самая длинная и может продолжаться до 13 лет, однако половина больных переходит в следующую стадию в первые 3 года. В дальнейшем уменьшение кумулятивной доли больных, сохраняющих стадию протеинурии, происходит более медленно: к 13 году ни у одного больного протеинурическая стадия не наблюдается. Стадии НС и ХПН более короткие - каждая из них может продолжаться до 7 лет и характеризуется равномерным уменьшением числа больных, сохраняющих эти стадии.

Выявленная закономерность подтверждена и при сравнении медиан ожидаемой продолжительности стадий (рис.9). Это сравнение показало, что прогноз течения амилоидной нефропатии у больных РА зависит главным образом от продолжительности протеинурической стадии. У больных, не достигших НС в течение первых 3 лет, прогнозируемая продолжительность протеинурической стадии увеличивается с каждым годом и составляет 4-5 лет. Поскольку переход в нефротическую стадию всех больных завершается к 13 году, а продолжительность стадии НС и ХПН не превышает 7 лет, то прогноз темпов прогрессирования определяется именно степенью пролонгирования протеинурической стадии.

Прогнозируемая продолжительность стадий амилоидоза почек

I 2 3 4 5 б 7 в 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Временной интервал наблюдения (годы)

""Протеннурическая стадия И 11ефротпчсская стадия ' •'" Стадия ХПН

Рисунок 9

Оценка показателя 5- и 10-летней «почечной выживаемости» у больных РА с амилоидозом в зависимости от длительности протеинурической стадии показала, что наступление терминальной почечной недостаточности как в течение 5, так и 10 лет, происходит значительно быстрее у больных с короткой (до 3 лет) протеинурической стадией и более медленно у больных с пролонгированной, но к 12 году кривые выживаемости пересекаются (рис.10).

"Почечная" выживаемость больных РА с амилоидозом в зависимости от длительности протеинурической стадии

Время (годы)

Рисунок 10

Из проанализированных нами факторов риска развития амилоидоза у больных РА, наибольшее влияние на продолжительность протеинурической стадии и, следовательно, прогноз течения амилоидной нефропатии в целом оказывает уровень

«С»-реактивного белка, суммарно отражающий активность иммунного воспаления в суставах и продукцию SAA - белка-предшественника АА-амилоидоза.

4.Оценка иммуногистохимического метода диагностики АА-амилоидоза.

Отдельной задачей исследования было определить значение в диагностике АА-типа амилоида иммуногистохимического метода с применением специфических моноклональных антител к SAA Этим методом нами исследовано 35 биоптатов (32 биоптата ткани почки и 3 - прямой кишки), из них 17 биоптатов больных с установленным по клиническим критериям диагнозом АА-амилоидоза, 13 биоптатов от больных с клиническим диагнозом АЬ-амилоидоза и 5 биоптатов больных с неустановленным типом амилоидоза. Использовали стандартную методику проведения иммуногистохимического метода с набором первичных и вторичных антител и пероксидазного комплекса для визуальной оценки результатов реакции, как указывалось в главе «Материалы и методы». Положительным результатом иммуногистохимической реакции на наличие АА-типа амилоида считали коричневое окрашивание амилоидных масс. Отсутствие специфического коричневого окрашивания в образцах ткани свидетельствовало об амилоиде не-АА типа. Полученные результаты были сравнены с установленным ранее клиническим диагнозом. Образцы тканей больных с клиническим диагнозом АЬ-амилоидоза (первичный - у 9 больных, в рамках миеломы - у 4) рассматривали как группу сравнения. Нами показано, что количество истинно положительных результатов у больных с АА-амилоидозом при иммуногистохимическом методе с применением антител к SAA составило 100%. У 5 из 35 больных с клиническими признаками вторичного амилоидоза убедительной причины АА-амилоидоза на момент установления диагноза выявить не удалось, в связи с чем диагноз АА-амилоидоза оставался сомнительным (у одного из них за два года до появления протеинурии установлен диагноз геморрагического васкулита, у одного -рецидивы рожистого воспаления, у одной больной отмечались редкие эпизоды бронхолегочной инфекции, у одной больной с постоянно рецидивирующей в течение 3 лет лихорадкой и кожными высыпаниями по типу крапивницы обсуждались разные диагнозы, в том числе на последнем этапе - синдром Макл-Уэллса и у одной больной причина АА-амилоидоза до конца остается неясной), но у всех больных отсутствовали

признаки плазмоклеточной дискразии. При проведении иммуногистохимического метода типирования у 4 из этих больных реакция на АА-амилоид оказалась положительной, у одной больной (с эпизодами бронхолегочной инфекции) -отрицательной. Таким образом, полученные результаты позволяют считать иммуногистохимический метод типирования АА-амилоида с применением специфических моноклональных антител к 8АА ценным в дифференциальной диагностике АА-амилоидоза.

ВЫВОДЫ.

1. На основании анализа структуры заболеваемости многопрофильного стационара (клиника нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М.Тареева) за 9 лет (1994-2002гг.) частота системного амилоидоза составляет 0,6% (142 среди 23 624 больных), при этом большая часть приходится на системный АА-амилоидоз (77%). Среди причин АА-амилоидоза ревматоидный артрит занимает ведущее место, составляя 37%.

2. Развитие АА-амилоидоза наиболее вероятно в первые 15 лет течения ревматоидного артрита, в последующие 5 лет его частота значительно уменьшается и в дальнейшем АА-амилоидоз регистрируется как единичные случаи вне зависимости от срока болезни.

3. Основными факторами риска развития АА-амилоидоза у больных ревматоидным артритом являются изначально тяжелое течение суставного синдрома - Ш-1У рентгенологические стадии с формированием функциональной недостаточности суставов Ш-1У степени, наличие анемии и лимфаденопатии, постоянно высокий уровень в сыворотке крови «С»-реактивного белка.

отсутствием у большинства (67%) больных эритроцитурии. Умеренно выраженная артериальная гипертензия выявляется у 33% больных, преимущественно на стадии ХПН.

5. Для амилоидной нефропатии у больных ревматоидным артритом характерна экспоненциальная зависимость перехода протеинурической стадии в нефротическую: около половины больных достигает нефротического синдрома в течение первых 3 лет, у другой половины больных каждый год сохранения протеинурической стадии позволяет прогнозировать ее пролонгирование еще на 4-5 лет, однако к 13 году переход в нефротическую стадию завершается у всех больных. Стадия нефротического синдрома и стадия ХПН имеют приблизительно одинаковую продолжительность (около 7 лет), характеризуются неуклонным прогрессированием, при этом очередной год сохранения у больных той или другой стадии не дает возможность прогнозировать ее удлинения.

6. От длительности протеинурической стадии зависит общий прогноз амилоидной нефропатии при ревматоидном артрите: при короткой продолжительности этой стадии (до 3 лет) прогноз хуже (5-летняя «почечная выживаемость» составляет 74%, 10-летняя - 56%), чем при пролонгированном ее течении (5-летняя «почечная выживаемость» -100%, 10-летняя - 83%). Среди всех факторов риска развития АА-амилоидоза наибольшее влияние на продолжительность протеинурической стадии и прогноз в целом оказывает уровень «С»-реактивного белка, отражающий активность иммунного воспаления в суставах - источника белка-предшественника АА-амилоидоза.

7. Иммуногистохимический метод с применением специфических моноклональных антител к ЗАЛ является высокоэффективным методом типирования АА-амилоида в тканях. Его применение особенно оправдано в трудных случаях дифференциальной диагностики с АЬ- и другими типами системного амилоидоза.

Практические рекомендации.

1. Развитие АА-амилоидоза наиболее вероятно следует ожидать в первые 15 лет от дебюта РА.

2. В группу повышенного риска АА-амилоидоза входят больные РА, имеющие изначально тяжелое течение суставного синдрома (Ш-ГУ стадии рентгенологических изменений) с развитием деформацией суставов и выраженной функциональной недостаточностью суставов степени), с постоянно высоким уровнем «С»-реактивного белка в сыворотке крови и наличием внесуставных проявлений - анемии, лимфаденопатии.

3. У больных РА из группы риска необходимо регулярно исследовать анализ мочи. При первых признаках протеинурии для подтверждения диагноза амилоидоза следует выполнить биопсию ткани почки или прямой кишки с использованием при необходимости иммуногистохимического метода.

4. С целью профилактики развития АА-амилоидоза у больных РА группы риска, а при развившемся амилоидозе - для замедления его прогрессирования, необходимо проводить активное лечение РА иммуносупрессантами, в первую очередь - метотрексатом.

5. Для мониторирования течения и результатов лечения РА целесообразно контролировать у больных уровень «С»-реактивного белка. Персистирование высокого уровня «С»-реактивного белка свидетельствует о недостаточности и/или неэффективности супрессии иммуновоспалительной реакции и подавления 8ЛЛ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Sarkisova I., N.Mukhin, L.Koslovskaya. Diagnostic criteria for systemic AL and AA amyloidosis (abstract)//XXXVIII Congress of the ERA-EDTA, June 24-27, 2001 - Vienna, Austria.-P.158.

2.1.Sarkisova, L.Koslovskaya, N.Mukhin. Differential diagnosis for systemic AL and AA amyloidosis (abstract)//IX International Symposium on Amyloidosis, July 15-21, 2001 -Budapest, Hungary. - P.97.

3. Рамеев В.В., Козловская Л.В., Саркисова И.А., Симонян А.Х. Генетические аспекты периодической болезни и ассоциированного с ней амилоидоза//Терапевтический архив. - 2002. - №6. - С.80-83.

4. Саркисова И.А., Рамеев В.В., Чегаева Т.В. Современные подходы к лечению вторичного АА-амилоидоза у больных ревматоидным артритом//Материалы научно-практических конференций, посвященных 55-летию сотрудничества ММА им. И.М. Сеченова и здравоохранения Тульской области. - Москва-Тула. - 2002. - С.262-263.

5. Козловская Л.В., Рамеев В.В., Проскурнева Е.П., Осипенко В.И., Саркисова И.А., Оноприенко А.А. Системный AL-амилоидоз с преимущественным поражением легких и сосудов/ЛСлиническая медицина. - 2002. - №11. - С.74-78.

6. Козловская Л.В., Мухин Н.А., Рамеев В.В., Саркисова И.А., Эпштейн О.И. Потенцированные антитела к фактору некроза опухоли-сс в лечении больных ревматоидным артритом//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2003. -№1.-С.68-71.

7. Саркисова И. А., Рамеев В. В., Козловская Л. В., Андреева Н. Е. Улучшение прогноза генерализованного AL-амилоидоза у пациента с множественной миеломой при лечении по схеме VAD/ЛГерапевтический архив. - 2003. - №8. - С.81-83.

8. Рамеев В.В., Саркисова И.А., Козловская Л.В. Клинические признаки поражения нервной системы при АЕ-амилоидозе//Сборник тезисов Научной конференции «Неврологические аспекты ревматических заболеваний», 22-23 января, 2004г., Ярославль. - С.67.

9. V.Rameev, I.Sarkissova, L.Kozlovskaya, N.Mukhin. Renal involvement in AA and AL amyloidosis (abstract)//X International Symposium on Amyloid and Amyloidosis, April 18-22,2004 - Tours, France. - P. 133.

Заказ № 256 Подписано в печать 22.02 05 Тираж 100 экч. Усгс. п.п 1

ООО "Цифровичок", тех 741-1-71,505-28-72 www cfr.ru

2557

L L Ml. ¿„J3

Оглавление диссертации Саркисова, Иннеса Александровна :: 2005 :: Москва

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

II. 1. Общая характеристика обследованных групп больных

11.2. Клинические методы обследования

11.3. Морфологические методы исследования

11.4. Иммуногистохимическое исследование

II. 5. Статистическая обработка материала

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ 52 ОБСУЖДЕНИЕ

III. 1. Частота системного амилоидоза. Место ревматоидного артрита среди причин 52 системного АА-амилоидоза

111.2. Факторы риска развития АА-амилоидоза при ревматоидном артрите

111.3. Особенности течения амилоидной нефропатии. Факторы прогноза

111.4. Оценка иммуногистохимического метода диагностики АА-амилоидоза

Глава IV. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 97 ВЫВОДЫ 99 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 101 ПРИЛОЖЕНИЕ 102 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

AL - тип амилоидоза, белком предшественником которого являются легкие цепи иммуноглобулинов SAA — реактант острой фазы воспаления, белок-предшественник ААамилоидоза SAP - сывороточный амилоидный протеин

АА - тип амилоидоза, белком предшественником которого является SAA

АУФ - амилоидускоряющий фактор АФ - амилоидные фибриллы ИЛ - интерлейкин ИФ - интерферон

ЛПВП — липопротеины высокой плотности

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

НС - нефротический синдром

ПБ - периодическая болезнь

ПУ - протеинурия

РА - ревматоидный артрит

РФ - ревматоидный фактор

ФНО-а - фактор некроза опухоли-а

ХГН - хронический гломерулонефрит

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЮРА - ювенильный ревматоидный артрит

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Саркисова, Иннеса Александровна, автореферат

Актуальность темы.

Согласно современным представлениям, вторичный (реактивный) амилоидоз относится к АА-типу системного амилоидоза, белком-предшественником которого является реактант острой фазы воспаления -SAA, особенно его амилоидогенные изоформы (SAAla/a, SAA15) (Falk R. et al., 2000).

За последние годы спектр причин, лежащих в основе вторичного АА-амилоидоза значительно изменился. Хронические гнойно-деструктивные процессы (туберкулез, бронхоэктатическая болезнь, остеомиелит), считающиеся в прошлом основными предрасполагающими к этой форме амилоидоза заболеваниями, в настоящее время, благодаря успехам современной антибиотикотерапии, утратили свое значение, уступив ведущее место ревматоидному артриту (РА) и хроническим заболеваниям кишечника. Так, по среднестатистическим данным АА-амилоидоз в Европе развивается в среднем у 6% больных РА (от 3 до 10%), в США - у 1% (Hazenberg В. et al., 1999; Lee D.M. et al., 2001; Tuglular S. et al., 2002; Olsen N.J. et al., 2004). По данным отечественных авторов РА и близкие к нему иммуновоспалительные заболевания суставов (анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Стилла, псориатическая артропатия) как причина развития АА-амилоидоза занимают первое место, составляя 43% (Н.А.Мухин, 1983; О.М.Виноградова и соавт., 1991). Учитывая растущую распространенность РА среди населения в мире, его неуклонно прогрессирующее течение, высокий процент инвалидизации людей трудоспособного возраста, большие затраты на лечение, изучение различных аспектов заболевания, включая такое прогностически тяжелое осложнение как амилоидоз, представляет собой актуальную задачу.

Несмотря на то, что именно вторичный, известный теперь как АА-, амилоидоз имеет наиболее длительную историю изучения, начиная с классических работ Рокитанского (1842г.), Вирхова (1854г.), многие вопросы, касающиеся, в том числе и поражения почек - основного проявления АА-амилоидоза, остаются недостаточно ясными. В частности, при РА большое клиническое значение имеет уточнение факторов риска развития амилоидной нефропатии, особенностей ее течения с учетом современных условий лечения РА иммуносупрессантами, темпов прогрессирования от начальной стадии до развития хронической почечной недостаточности (ХПН).

Цель исследования:

Задачи исследования:

1. Установить частоту амилоид оза в структуре заболеваний многопрофильного стационара (клиника нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М.Тареева ММА им. И.М.Сеченова) за 1994-2002гг. Определить место РА среди причин вторичного АА-амилоидоза.

3. Установить особенности течения амилоидоза почек у больных РА - охарактеризовать стадии амилоидной нефропатии и факторы, влияющие на темпы развития хронической почечной недостаточности. Установить значение контроля уровня сывороточного «С»-реактивного белка для мониторирования течения амилоидной нефропатии и оценки ее прогноза.

Положения, выносимые на защиту.

1. РА занимает ведущее место среди причин вторичного АА-амилоидоза, составляя 37%. Вероятность развития амилоидоза наиболее высока в первые 15 лет течения РА. К факторам, ассоциирующимся с повышенным риском АА-амилоидоза, относятся тяжелое течение суставного синдрома (рентгенологические изменения, соответствующие III-IV стадии, деформации суставов, функциональная недостаточность суставов III-IV степени), наличие анемии хронических заболеваний, лимфаденопатии, постоянно высокого уровня «С»-реактивного белка в сыворотке крови.

4. Метод иммуногистохимического типирования АА-амилоида с помощью специфических моноклональных антител к SAA может быть рекомендован с дифференциально-диагностической целью, особенно при недостаточности клинических критериев.

Научная новизна исследования.

Установлено, что появление клинических признаков амилоидной нефропатии - основного поражения при АА-амилоидозе, наиболее вероятно в первые 15 лет от дебюта РА.

Практическая значимость.

В результате исследования выявлены клинические признаки РА, увеличивающие вероятность развития вторичного АА-амилоидоза.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ.

Материалы диссертации доложены на заседаниях секции нефрологии и иммунопатологии Московского городского научного общества терапевтов в октябре 2001г. и январе 2002г., на пленарном заседании Московского городского научного общества терапевтов в декабре 2001г., при проведении школы нефролога в рамках Конгресса «Человек и лекарство» в 2002 и 2004гг., на научной конференции «Неврологические аспекты системных ревматических заболеваний» в 2004г. (г. Ярославль).

Объем и структура диссертации.

Заключение диссертационного исследования на тему "Факторы риска развития и прогрессирования АА-амилоидоза у больных ревматоидным артритом"

выводы.

1. На основании анализа структуры заболеваемости многопрофильного стационара (клиника нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им.Е.М.Тареева) за 9 лет (1994-2002гг.) частота системного амилоидоза составляет 0,6% (142 среди 23 624 больных), при этом большая часть приходится на системный АА-амилоидоз (77%). Среди причин АА-амилоидоза ревматоидный артрит занимает ведущее место, составляя 37%.

3. Основными факторами риска развития АА-амилоидоза у больных ревматоидным артритом являются изначально тяжелое течение суставного синдрома - III-IV рентгенологические стадии с формированием функциональной недостаточности суставов III-IV степени, наличие анемии и лимфаденопатии, постоянно высокий уровень в сыворотке крови «С»-реактивного белка.

4. Амилоидоз почек, обусловленный ревматоидным артритом, клинически характеризуется последовательным переходом стадии умеренной протеинурии в нефротический синдром и почечную недостаточность, отличаясь от гломерулонефрита отсутствием у большинства (67%) больных эритроцитурии. Умеренно выраженная артериальная гипертензия выявляется у 33% больных, преимущественно на стадии ХПН.

6. От длительности протеинурической стадии зависит общий прогноз амилоидной нефропатии при ревматоидном артрите: при короткой продолжительности этой стадии (до 3 лет) прогноз хуже (5-летняя «почечная выживаемость» составляет 74%, 10-летняя - 56%), чем при пролонгированном ее течении (5-летняя «почечная выживаемость» - 100%, 10-летняя - 83%). Среди всех факторов риска развития АА-амилоидоза наибольшее влияние на продолжительность протеинурической стадии и прогноз в целом оказывает уровень «С»-реактивного белка, отражающий активность иммунного воспаления в суставах - источника белка-предшественника АА-амилоидоза.

7. Иммуногистохимический метод с применением специфических моноклональных антител к SAA является высокоэффективным методом типирования АА-амилоида в тканях. Его применение особенно оправдано в трудных случаях дифференциальной диагностики с AL- и другими типами системного амилоидоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Развитие АА-амилоидоза наиболее вероятно следует ожидать в первые 15 лет от дебюта РА.

2. В группу повышенного риска АА-амилоидоза входят больные РА, имеющие изначально тяжелое течение суставного синдрома (III-IV стадии рентгенологических изменений) с развитием деформацией суставов и выраженной функциональной недостаточностью суставов (III-IV степени), с постоянно высоким уровнем «С»-реактивного белка в сыворотке крови и наличием внесуставных проявлений - анемии, лимфаденопатии.

Интервал №18 Интервал №17 Интервал №16 Интервал №15 Интервал №14 Интервал №13 Интервал №12 Интервал №11 Интервал №10 Интервал №9 Интервал №8 | Интервал №7 Интервал №6 Интервал №5 Интервал №4 Интервал №3 Интервал №2 Интервал №1 Временной интервал

ON (л to |~1 о v£> 00 о\ (л 4^ to 1 1 о Временной интервал (года) to 4^ о\ -j -0 о £ о\ to to Количество вошедших больных о о о о о О О О О о О о о to Количество выбывших больных to 4^ 4^ о\ -0 VO о\ to Ожидаемое число больных на начало временного интервала о о о о о 1—1 О О О О 1—1 1—1 о to 4^ to 4^ Количество больных, достигших НС

1,00 р "«-л о о 0,500 р Ul о о 0,500 р о о р "to СЯ о\ р to р 1—1 to 0,125 0,125 0,182 0,143 0,071 0,211 0,286 0,125 0,190 Доля больных, достигших НС

0,00 0,500 0,500 0,500 0,500 0,500 0,714 р "оо -J (л р "оо 0,875 0,875 0,818 0,857 j 0,923 0,789 р "-4 р "оо L/1 0,810 Доля больных, оставшихся на стадии ПУ

0,00310,008 ! 0,007±0,013 1 о о 4^ 1+ О О to 0,027+0,038 0,054+0,052 о о VO 1+ р о о 0,152+0,083 0,174+0,089 0,199+0,094 о "to to 00 1+ р о vo VO о "to о 1+ р о 0,318+0,106 | 0,371+0,110 0,399+0,111 р "(л о ON 1+ р to О О 00 1+ р о 0,810+0,086 о о о 1+ р "о о о Кумулятивная доля больных, оставшихся на стадии ПУ и стад, ошибка

0,000009+0,000021 0,000019+0,000037 0,000037+0,000064 0,000075+0,000103 0,000149+0,000142 0,000119+0,000120 0,000060+0,000085 0,000068+0,000096 0,000078+0,000108 0,000089+0,000123 j 0,000158+0,000153 1 0,000145+0,000141 0,000078+0,000109 0,000292+0,000194 0,000554+0,000247 0,000277+0,000186 0,000522+0,000235 Плотность вероятности и стад, ошибка

0,001825+0,002434 ! 0,001825+0,002434 0,001825+0,002434 0,001825+0,002434 0,001825+0,001721 0,000913+0,000900 0,000365+0,000515 о "о о о ON L/1 1+ р о о о Lfl Ul 0,000365+0,000515 0,000365+0,000515 0,000548+0,000545 0,000421+0,000420 0,000203+0,000287 0,000644+0,000452 0,000913+0,000450 0,000365+0,000258 0,000576+0,000287 Мгновенный риск формирования НС и стад, ошибка

183+365 365+731 365+731 365+731 365+517 584+273 877+292 1158+334 1420+477 1649+545 1717+1137 1662+1028 1 1819+926 1541+922 [ 1211+653 1077+347 1116+374 Медиана ожидаемого времени достижения НС (дни) и стад, ошибка

Н » о\ ts м в у н » сл

NN N4

Я » О я В о у н д Н н я

ТЗ о Н о

Л г> п я м » о н sa ta о ч sa '"З м м

-ем а ^ м а la о я о о а\

U) о о сл

Интервал №7 Интервал №6 Интервал №5 Интервал №4 Интервал №3 Интервал №2 Интервал №1 Временной интервал

СТ\ 4^ ю о Временной интервал (годы) ы -0 о ю Количество вошедших больных о ю U) VO Количество выбывших больных ю «-j VO Ю Ожидаемое число больных на начало временного интервала

1—1 о О о 1—1 о СТ\ Количество больных, достигших ХПН

0,500 0,250 0,143 0,111 0,154 0,059 0,293 Доля больных, достигших ХПН

0,500 0,750 0,857 0,888 0,846 0,941 0,707 Доля больных, оставшихся на стадии НС

0,322+0,176 0,429+0,155 0,501+0,145 0,563+0,133 0,666+0,110 0,707+0,100 1,000+0,000 Кумулятивная доля больных, оставшихся на стадии НС и стад, ошибка

0,000311+0,000397 0,000207+0,000278 0,000181+0,000246 0,000297+0,000277 ! 0,000121+0,000166 0,000848+0,000291 Плотность вероятности и стад, ошибка

0,000828+0,001159 0,000446+0,000628 0,000341+0,000481 0,000483+0,000481 0,000176+0,000248 0,000993+0,000400 Мгновенный риск формирования ХПН и стад, ошибка

345+0 690+0 1036+0 1345+420 1624+390 1384+533 Медиана ожидаемого времени достижения ХПН (дни) и стад, ошибка 4 so о> ь

N4 а » ы н ол

5 J5 tJ о *

S н S а о н to

5 » Я п 6 та о

X п о Я о ч о о Я

2 та о 2 сэ • о 4

65 та 5 2 а та р се й о а о to о о\ S I

•—к

U> 00 о -t.

Интервал №8 Интервал №7 Интервал №6 Интервал №5 Интервал №4 Интервал №3 Интервал №2 Интервал №1 Временной интервал о о\ ui ю 1—1 о Временной интервал (годы) on on о N> Количество вошедших больных

1—* о о 1—1 о "-1 u) Количество выбывших больных u) u) u) 0\ on о Ожидаемое число больных на начало временного интервала о о о о о n> Количество больных, достигших почечной смерти

1,000 JO V о о 0,167 0,167 0,364 0,083 0,077 0,190 Доля больных, достигших почечной смерти

0,000 0,600 0,833 0,833 0,636 jo -j 0,923 0,810 Доля больных, оставшихся на стадии ХПН о 00 ю 1+ р Ul 0,303±0,162 CD "lo on 1+ JO -j 0,436±0,171 0,685+0,154 JO "o -j 1+ JO s о 0,81010,121 1,00010,000 Кумулятивная доля больных, оставшихся на стадии ХПН и стад, ошибка

0,000344±0,000324 0,000172±0,000236 0,000206±0,000278 0,000707±0,000429 0,00017710,000242 0,00017710,000242 0,00054110,000344 Плотность вероятности и стад, ошибка

0,001420+0,001375 0,000516+0,000727 0,000516±0,000727 0,001262±0,000870 0,000247+0,000349 0,00022710,000321 0,00059810,000420 Мгновенный риск формирования почечной смерти и стад, ошибка

352+0 704±0 951±366 825±849 1006+739 1207+770 1318+218 Медиана ожидаемого времени достижения почечной смерти (дни) и стад, ошибка 4

S3 о\ is s s w H

Bi o\

E=l a я м

J3 о

К H

5 M о H Sfl

J3 s M

X Я Я о ч к» •в Я в-2 a •в я

За о Я о

За о сл Я ы

М W On

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Саркисова, Иннеса Александровна

1. Варшавский В. А., Проскурнева Е.П. Значение и методы морфологической диагностики амилоидоза в современной медицине//Практическая нефрология. 1998. - №2. - С.24-26.

2. Виноградова О.М. Первичный и генетические варианты амилоидоза М.: Медицина. - 1980. - 224с.

3. Власов В.В. Эффективность диагностических исследований М.: Медицина. - 1988. - 256с.

4. Иванова М.М., Каратеев Д.Е., Акимова Т.Ф. и др. Клинические варианты течения ревматоидного артрита и выбор метода медикаментозной терапии//Клин. ревмат. 1995. - №4. - С.25-29.

5. Кац Я.А., Митрофанов В.А. Ревматоидный артрит. М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999.- 80с.

6. Козловская JI.B. Амилоидоз//Терапевтический Архив. 1998. - 6. - С.62-70.

7. Козловская JI.B., Варшавский В.А., Чегаева Т.В., Проскурнева Е.П., Рамеев В. В. Амилоидоз: современный взгляд на проблему//Практическая нефрология. 1998. - №2. - С.16-23.

8. Кочубей JI.H., Виноградова О.М., Серов В.В., Васильева Н.А. Прогноз и выживаемость больных вторичным амилоидозом (анализ 146 случаев)//Тер. архив. 1993. - №6. - С.48-54.

9. Муравьев Ю.В., Удельнова И.А. Патология легких, вызываемая метотрексатом у больных ревматоидным артритом//Клиническая Медицина. -2001.-7.-С.

10. Мухин Н.А. Амилоидоз почек: Вопросы клиники и патогенеза: Автореферат диссертации доктора медицинских наук. -М., 1981.-41с

11. Мухин Н.А. Клинические проблемы амилоидоза почек//Клин. мед. 1983. - №10. - С.12-17.

12. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления СПб.: Наука. -2001.-423с.

13. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология М.: Медицина. - 1989. - 592с.

14. Насонова В.А. Справочник по ревматологии М.: Медицина. -1995.-272с.

15. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных М.: Медиа Сфера. - 2003. - 312с.

16. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани. М.: Медицина. - 1994. - 544с.

17. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Базисная (патогенетическая) терапия ревматоидного артрита. М., 2000. - 100с.

18. Цыбулько С.В. Клинико-иммунные аспекты поражения почек при ревматоидном артрите: Автореферат диссертации кандидата медицинских наук. Ярославль, 2000.

19. Чичасова Н.В., Насонова М.Б., Степанец О.В., Насонов Е.Л. Современные подходы к оценке активности ревматоидного артрита//Терапевтический архив. 2002. - 5. - С.57-60.

20. Шишкин А.Н. Амилоидоз//Врачебные Ведомости. 2001. - 4. -С.33-41.

21. Шишкин А.Н., Янченко Д.Е., Козлов В.В. Прогностические критерии и выживаемость у больных с вторичным амилоидозом почек//Нефрология. 2000. - 4. - С. 15-21.

22. Aho К., Koskenvuo М., Tuominen J., Kaprio J. Occurrence of rheumatoid arthritis in a nationwide series of twins//Journal of Rheumatology. -1986. 13. - P.899-902.

23. Amos R.S., Constable T.J., Croscson R.A. Rheumatoid arthritis: relation of serum C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rates to radiographic changes//Br. Med. J. 1977. - 1. - P.95-197.

24. Anders R.F., Price M.A., Wilkey I.S. Husby G., et al. Amyloid fibril protein AA in Papua New Guinean amyloidosis//Clin. Exp. Immunol. 1976. -24. -P.49-53.

25. Arend W.P., Malyak M., Smith M.F. Jr. et al. Binding of IL-1 alpha, IL-1 beta, and IL-1 receptor antagonist by soluble IL-1 receptors and levels of soluble IL-1 receptors in synovial fluids//J. Immunol. 1994. - 153. - P.4766-4774.

26. Arnett F.C., Edworthy S., Block D.A. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for rheumatoid arthritis//Arthritis. Rheum. 1988,- 31,-P.315-324.

27. Badolato R., Wang J.M. et al. Serum amyloid A is a chemoattractant: induction of migration, adhesion and tissue infiltration of monocytes and polymorphonuclear leukocytes//Journal of Experimental Medicine. 1994. - 180. - P.203-209.

28. Baer A.N., Dessypris E.N., Goldwasser E. et al. Blunted erythropoietin response to anaemia in rheumatoid arthritis//Br. J. Haematol. -1987.-66.-P.559-564.

29. Bathon J.M., Martin R.W., Fleischmann R.M. et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis//The New England Journal of Medicine. 2001. - 18. - P.344-350.

30. Betts J.C., Edbrooke M.R., Thakker R.V., Woo P. The human acute phase serum amyloid A gene family: structure, evolution and expression in hepatoma cells//Scandinavian Journal of Immunology. 1991. - 34. - P.471-482.

31. Bladen H., Nylen M., Glenner G. The ultrastructure of human amyloid as revealed by the negative staining techniques//!. Ultrastr. Res. 1966 - 14 -P.449- 459.

32. Boers M., Croonen A.M., Dijkmans B.A.C., Breedveld F.C. et al. Renal findings in rheumatoid arthritis: clinical aspects of 132 necropsies//Ann. Rheum. Dis. 1987. - 46. - P.658-63.

33. Bohle A., Wehrmann M., Eissele R. et al. The long term prognosis of AA and AL renal amyloidosis and the pathogenesis of chronic renal failure in renal amyloidosis//Pathology, Research and Practice. 1993. - 189. - P.316-331.

34. Buxbaum J. The amyloidosis. In Klippel J.H., Dieppe P.A. (eds) Rheumatology; second edition. London: Mosby. 1998. -P.8.27.1-8.27-10.

35. Calkins E., Cohen A. Diagnosis of amyloidosis//Bull. Rheum. Dis. -1960. 10. - P.215-218.

36. Callahan L.F. Social epidemiology and rheumatic disease//Curr. Opin. Rheumatol. 2003. - 15(2). -P.l 10-115.

37. Chambers R.E., Hutton C.W., Dieppe P.A., Whicher J.T. Comparative study of С reactive protein and serum amyloid A in experimental inflammation//Annals of the Rheumatic Diseases. 1991. - 50. - P.677-679.

38. Chevrel G., Jenvrin C., McGregor В., Miossec P. Renal type AA amyloidosis associated with rheumatoid arthritis: a cohort study showing improved survival on treatment with pulse cyclophosphamide/ZRheumatology. 2001. - 40. - P.821-825.

39. Choy E.H.S., Panayi G.S. Cytokine Pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis//The New England Journal of Medicine. 2001. - 344. -P.907-916.

40. Chu C.Q., Field M., Feldmann M., Maini R.N. Localization of tumor necrosis factor alpha in synovial tissues and at the cartilage-pannus junction in patients with rheumatoid arthritis//Arthritis Rheum. 1991. -34. -P.1125-1132.

41. Cohen A.S. Proteins of the systemic amyloidosis//Current Opinion in Rheumatology. 1994. - 6. - P.55-67.

42. Cope A.P., Aderka D., Doherry M. et al. Increased levels of soluble tumor necrosis factor receptors in the sera and synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis//Artliritis Rheum. 1992. - 35. - P. 1160-1169.

43. Cunnane G. Amyloid precursors and amyloidosis in rheumatoid arthritis//Bailliere's Clinical Rheumatology. 1999. - 13. - P.615-628.

44. Cunnane G., Grehan S., Geoghegan S., et al. Serum amyloid A in the assessment of early inflammatory arthritis//Journal of Rheumatology. 2000. - 27. - P.58-63.

45. Davison A.M. The United Kingdom Medical Research Council's Glomerulonephritis Registry//Contr. Nephrol. 1985. - 48. - P.24-35.

46. Dayer J.M., Beutler В., Cerami A. Cachectin/tumor necrosis factor stimulates collagenase and prostaglandin E2 production by human synovial cells and dermal fibroblasts//J. Exper. Med. 1985. - 162. -P.2163-2168.

47. De Beer F.C., Mallya R.K., Fagan E.A. et al. Serum amyloid A protein concentration in inflammatory diseases and its relationship to the incidence of reactive systemic amyloidosis//Lancet. 1982. - 2. - P.231-234.

48. Edmonds J.//ILAR Bulletin. 1994. - 2. - P.5-6.

49. Ekelund L. Radiologic findings in renal amyloidosis//American Journal of Roentgenology. 1977. - 129. -P.851-853.

50. Elkayam O., Hawkins P.N., Lachmann H., Yaron M., Caspi D. Rapid and complete resolution of proteinuria due to renal amyloidosis in a patient with rheumatoid arthritis treated with infliximab//Arthritis Rheum. 2002. - 46(10). -P.2571-2573.

51. Falk H., Maury C., Teppo A., Wegelius O. Correlation of persistently high serum amyloid A protein and C-reactive protein concentrations with rapid progression of secondary amyloidosis//Brit. Med. J. 1983. -286. - P.1391- 1393.

52. Falk R., Skinner M. The systemic amyloidosis: an overview//Advances in internal medicine. 2000. - Chapter 4.

53. Falk R.H., Comenzo R.L., Skinner M. The systemic amyloidosis//The New England Journal of Medicine. 1997. - September 25. - P.898-909.

54. Fifth Joint WHO/ILAR Task Force Meeting on Rheumatic Diseases//ILAR Bulletin. 1994. - 2. -P.2-4.

55. Fuks A., Zucker-Franklin D. Impaired Kupffer cell function precedes development of secondary amyloidosis//Journal of Experimental Medicine. 1985. - 161. - P.1013-1028.

56. Gause A. Progress in the treatment of rheumatic disease//Nephrol. Dial. Transplant. -2003. 18. -P.13-16.

57. Gertz M.A., Kyle R.A. Secondary systemic amyloidosis: response and survival in 64 patients//Medicine. 1991. - 70. - P.246-256.

58. Gillmore J.D., Hawkins P.N. Amyloidosis and the respiratory tract//Thorax. 1999. - 54. - P.444-451.

59. Gillmore J.D., Lovat L.B., Persey M.R., Pepys M.B., Hawkins P.N. Amyloid load and clinical outcome in AA amyloidosis in relation to circulating concentration of serum amyloid A protein//Lancet. 2001. - 358. - P.24-29.

60. Gonnerman W.A., Kandel R., Cathcart E.S. Amyloid enhancing factor is produced by rats and amyloid-resistant CE/J mice//Lab. Invest. 1996. - 74. -P.259-264.

61. Gordon P., West J., Jones H., Gibson Т. A 10 year prospective followup of patients with rheumatoid arthritis 1986-96//J. Rheumatol. 2001. -28(11).-P.2409-2415.

62. Grateau G. Amyloidosis physiopathology//Joint Bone Spine. 2000. -67. - P.164-170.

63. Gravallese E.M., Darling J.M., Ladd A.L., Katz J.N., Glimcher L.H. In situ hybridization studies of stromelysin and collagenase messenger RNA expression in rheumatoid arthritis//Arthritis Rheum. 1991. - 34. - P. 1076-1084.

64. Hachulla E., Saile R., Parra H.J., et al. Serum amyloid A concentrations in giant cell arthritis and polymyalgia rheumatica: a useful test in the management of the disease//Clinical and Experimental Rheumatology. 1991. -9.-P.157-163.

65. Hartmann A., Eide T.C., Fauchald P. et al. Serum amyloid A protein is a clinically useful indicator of acute renal allograft rejection//Nephrology Dialysis Transplantation. 1997. - 12. - P. 161-166.

66. Hawkins P.N., Lavender J.P., Pepys M.B. Evaluation of systemic• • 4 • 1 О 3 •amyloidosis by scintigraphy with I-labeled serum amyloid P component//The New England Journal of Medicine. 1990. - 323. - P.508-513.

67. Hawkins P.N., Vigushin D.M., Pepys M.B. Diagnosis and monitoring of amyloidosis//Bailliere's Clinical Rheumatology. 1994. - 8. - P.321-328.

68. Hazenberg В., Limburg P., Bijzet J., van Rijswik M. A quantitativeimethod for detecting deposits of amyloid A protein in aspirated fat tissue of patients with arthritis//Ann. Rheum. Dis. 1999. - 58. - P.96-102.

69. Hazenberg B.P., van Rijswijk M.N. Clinical and therapeutic aspects of AA amyloidosis//Bailliere's Clinical Rheumatology. 1994. - 8. - P.661-690.

70. Helin H.J., Korpela M.M., Mustonen J.T., Pasternack A.L. Renal biopsy findings and clinicopathologic correlations in rheumatoid arthritis//Arthritis and Rheumatism. 1995. - 38. - P.242-247.

71. Hirschfield G.M., Hawkins P.N. Amyloidosis: new strategies for treatment//The International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 2003. -35. - P.1608-1613.

72. Husby G. Amyloidosis//Seminars in Arthritis and Rheumatism. -1992. 22. - P.67-82.

73. Husebekk A., Skogen В., Husby G., Marhaug G. Transformation of amyloid precursor SAA to protein AA and incorporation in amyloid fibrils in vivo//Scandinavian Journal of Immunology. 1985. - 21. - P.283-287.

74. Joss N., McLaughlin K., Simpson K., Boulton-Jones L.M. Presentation, survival and prognostic markers in AA amyloidosis//Q. J. Med. -2000. 93. - P.535-542.

75. Keystone E.C. Tumor necrosis factor-alpha blockade in the treatment of rheumatoid arthritis//Rheumatic Diseases Clinics of North America. 2001. -27.

76. Kisilevsky R., Gruys E., Shirahama T. Does amyloid enhancing factor (AEF) exists? Is AEF a single biological entity?// Amyloid. Int. J. Exp. Clin. Invest. 1995. - 2. - P.128-133.

77. Kisilevsky R., Subrahmanyan L. Serum amyloid amyloid A changes high density lipoprotein's cellular affinity. A clue to serum amyloid A's principal fiinction//Laboratory Investigation. 1992. - 66. - P.778-785.

78. Kisilevsky R., Young I.D. Pathogenesis of amyloidosis//Bailliere's Clinical Rheumatology. 1994. - 8. - P.613-626.

79. Koseki Y., Terai C., Moriguchi M., Uesato M., Kamatani N. A prospective study of renal disease in patients with early rheumatoid arthritis//Ann. Rheum. Dis. 2001. - 60. -P.327-331.

80. Kyle R.A., Greipp P.R. Amyloidosis (AL). Clinical and lab features of 224 cases//Mayo Clin. Proc. 1983. - 58. - P.665-683.

81. Lavie G., Zucker-Franklin D., Franklin E.C. Elastase-type proteases on the surface of human blood monocytes: possible role in amyloid formation/Journal of Immunology. 1980.- 125. - P. 175-180.

82. Lee D.M., Weinblatt M.E. Rheumatoid arthritis//Lancet. 2001. -358. -P.903-911.

83. Lee J.G., Wilson J.A.P., Gottfried M.R. Gastrointestinal manifestation of amyloidosis//Southern Medical Journal. 1994. - 87. - P.243-247.

84. Liepnieks J.J., Kluve-Beckerman В., Benson M.D. Characterization of amyloid A protein in human secondary amyloidosis: the predominant deposition of serum amyloid Al//Biochim. Biophys. Acta. 1995. - 1270. - P.81-86.

85. Lipsky P., St. Clair W., Furst D. et al. 54-week clinical and radiological results from the Attract trial. A phase III study of infliximab (Remicade) in patients with active RA despite methotrexate//Arthritis Rheum. -1999.-42.-P.401.

86. Lipsky P.E., van der Heijde D., Clair E.W., Furst D.E., Breedveld F.C. et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis//The New England Journal of Medicine. 2000. - 343. - P.1594-1602.

87. Liuzzo G., Biasucci L.M., Gallimore J.R. et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina//The New England Journal of Medicine. 1994. - 331. - p.417-424.

88. Maini R.N., Taylor P.С., Paleolog E. et al. Anti-tumor necrosis factor specific antibody (infliximab) treatment provides insights into the pathophysiology of rheumatoid arthritis//Ann. Rheum. Dis. 1999. - 1. - P. 156.

89. Malle E., De Beer F.C. Human serum amyloid A (SAA) protein: a prominent acute phase reactant for clinical practice//European Journal of Clinical Investigation. 1996. - 26. - P.427-435.

90. Malle E., Steinmetz A., Raynes J.G. Serum amyloid A (SAA): an acute phase protein and apolipoprotein//Atherosclerosis. 1993. - 102. - P. 131146.

91. Marhaug G., Harklau LOlsen B. et al. Serum amyloid A protein in acute myocardial infarction//Acta Medica Scandinavica. 1986. - 220. - P.203-306.

92. Marrel-Pelletier J., McCollumn R., Fujimoto N., Obata K. et al. Excess of metalloproteases over tissue inhibitor of metalloprotease may contribute to cartilage degradation in osteoarthritis and rheumatoid arthritis//Lab. Invest. -1994.-70.-P.807-815.

93. Maury C.P.J. Comparative study of serum amyloid A and C-reactive protein in disease//Clinical Science. 1985. - 68. - P.233-238.

94. McCachren S.S., Haynes B.F., Niedel J.E. Localization of collagenase mRNA in rheumatoid arthritis synovium by in situ hybridization histochemistry//J. Clin. Immunol. 1990. - 10. - P. 19-27.

95. McQueen F.M., Stewart N., Crabbe J. et al. Magnetic resonance imaging of the wrist in early rheumatoid arthritis reveals a high prevalence of erosions at four months after symptom onset//Ann. Rheumatic. Dis. 1998. - 57. -P.350-356.

96. Means R.T., Jr. Advances in the anemia of chronic disease//Int. J. Hematol. 1999. - 70. - P.7-12.

97. Migita K., Eguchi K., Tsukada T. et al. Increased circulating serum amyloid A protein derivatives in rheumatoid arthritis patients with secondary amyloidosis//Laboratory Investigation. 1996. - 75. - P.371-375.

98. Mozes G., Friedman N., Shainkin-Kestenbaum R. Serum amyloid A: an extremely sensitive marker for intensity of tissue damage in trauma patients and indicator of acute response in various diseases//Journal of Trauma. 1989. - 29. -P.71-74.

99. Mutru O., Laakso M., Isomaki H., Koota K. Ten year mortality and causes of death in patients with rheumatoid arthritis//BMJ. 1985. - 290. -P.1797-1799.

100. Myllykangas-Luosujarvi R., Alio K., Kautiainen H., Hakala M. Amyloidosis in a nationwide series of 1666 subjects with rheumatoid arthritis who died during 1989 in Finland/ZRheumatology. 1999. - 38. - P.499-503.

101. Nielen M.M., Van Schaardenburg D., Reesink H.W., Twisk J.W.R. et al. Increased levels of C-reactive protein in serum from blood donors before the onset of rheumatoid artliritis//Arthritis and Rheumatism. 2004. - 50. - P.2423-2427.

102. Niewold T.A., Hoi P.R., Andel A.C.J, et al. Enhancement of amyloid induction by amyloid fibril fragments in hamster//Laboratory Investigation. -1987. 56. - P.544-549.

103. Okuda Y., Takasugi K., Oyama T. et al. Amyloidosis in rheumatoid arthritis: clinical study of 124 histologically proven cases/ZRyumachi. 1994. - 34. -P.939-946.

104. Oilier -W.E., „.MacGregor A. Genetic epidemiologyof rheumatoid.disease//Br. Med. Bull. 1995. - 51. - P.267-285.

105. Olsen N.J., Stein C.M. New drugs for rheumatoid arthritis//The New England Journal of Medicine. 2004. - 350. - P.2167-2179.

106. Orpiszewski J., Benson M.D. Fibrillogenese. In: Grateau G., Benson M.D., Delpech M., ed. Les amyloses. Paris: Flammarion Medecine-Sciences. -2000. P.63-94.

107. Panayi G.S., Corrigall V.M., Pitzalis C.G. Pathogenesis of rheumatoid arthritis. The role of T cells and other beasts/ZRheumatic Diseases Clinics of North America. 2001.-27:2.

108. Patel H., Fellowes R., Coade S., Woo P. Human serum amyloid A has cytokine-like properties//Scandinavian Journal of Immunology. 1998. - 48. -P.410-418.

109. Peeters H.R., Jongen-Lavrencic M., Raja A.N. et al. Course and characteristics of anaemia in patients with rheumatoid arthritis of recent onset//Ann. Rheum. Dis. 1996. - 55. -P.162-168.

110. Pepys M., Baltz M.L. Acute phase proteins with special reference to C-reactive protein and related proteins (pentraxins) and serum amyloid A protein//Advances in Immunology. 1983. - 34. - P.141-212.

111. Preciado-Patt L., Hershkoviz R., Fridkin M., Lider O. Serum amyloid A binds specific extracellular matrix glycoproteins and induces the adhesion of resting CD4+T cells//Journal of Immunology. 1996. - 156. - P. 1189-1195.

112. Ronningen K.S., Spurkland A., Egaland T. Et al. Rheumatoid arthritis may be primarily associated with HLA-DR4 molecules sharing a particular sequence at residues 67-74//Tissue Antigens. 1990. - 36. - 235-240.

113. Scheinberg M.A., Benson M.D. SAA amyloid protein levels in amyloid-prone chronic inflammatory disorders. Lack of association with amyloid disease//J. Rheumatol. 1980. - 7. - P.724-726.

114. Schena F.P., Pannarale G., Carbonara M.C. Clinical and therapeutic aspects of renal amyloidosis//Nephrology Dialysis Transplantation. 1996. - 11. -P.63-68.

115. Serpell L.C., Sunde M., Blake C.C.F. The molecular basis of amyloidosis//Cellular and Molecular Life Sciences. 1997. - 53. - P.871-887.

116. Shiozawa S., Hayashi S., Tsukamoto Y., Goko H., Kawasaki H. et al. Identification of the gene loci that predispose to rheumatoid arthritis//International Immunology. 1998. - 10. -P.1891-1895.

117. Shirahama Т., Miura K., Ju S.T. et al. Amyloid enhancing factor-loaded macrophages in amyloid fibril formation//Laboratory Investigation, 1990. - 62. - P.62-68.

118. Silman A.J., MacGregor A.J., Thomson W. et al. Twin concordance rates for rheumatoid arthritis: results from a nationwide study//Br. J. Rheumatol. -1993. 32. - P.903-907.

119. Simms R.W., Prout M.N., Cohen A.S The epidemiology of AL and AA amyloidosis//Bailliere's Clinical Rheumatology. 1994. - 8. - P.627-634.

120. Simons M., Isner J.M. Assessment of relative sensitivities of noninvasive tests for cardiac amyloidosis in documented cardiac amyloidosis//American Journal of Cardiology. 1992. - 69. - P.425-427.

121. Sipe J.D., Cohen A.S. History of the amyloid fibril//Journal of Structural Biology. 2000. - 130. - P.88-98.

122. Smith K.A. Регуляция функций T- и В-клеток лимфокинами, Т2, с.396-420/Иммунология в Зт. Под ред. William E.Paul. М: Мир. 1987-88.

123. Snow A.D., Willmer J., Kisilevsky R. A close ultrastructural relationship between sulfated proteoglycans and AA amyloid fibrils//Laboratory Investigation. 1987. - 57. -P.687-698.

124. Steel D.M., Whitehead A.S. The major acute phase reactants: C-reactive protein, serum amyloid P component and serum amyloid A protein//Immunology Today. 1994. - 15. - P.81-88.

125. Strege R.J., Saeger W., Linke R.P. Diagnosis and immunohistochemical classification of systemic amyloidosis. Report of 43 cases in unselected autopsy series//Virchows Archiv. 1998. - 433. - P. 19-27.

126. Sumiya M., Ohya N., Shinoura H. et al. Diffuse interstitial pulmonary amyloidosis in rheumatoid arthritis//Journal of Rheumatology. 1996. - 23. -P.933-936.

127. Suzuki A., Ohosone Y., Obana M., Mita S. et al. Cause of death in 81 autopsied patients with rheumatoid arthritis//J. Rheumatol. 1994. - 21. - P.33-36.

128. Taylor G.A., Carballo E., Lee D.M. et al. A pathogenetic role for TNF alpha in the syndrome of cachexia, arthritis, and autoimmunity resulting from tristetraprolin (TTP) deficiency//Immunity. 1996. - 4. - P.445-454.

129. Tennet G.A., Lovat L.B., Pepys M.B. Serum amyloid P component prevents proteolysis of the amyloid of Alzheimer's disease and systemic amyloidosis//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - 92. -P.4299-4303.

130. Trabandt A., Gay R.E., Fassbender H.G., Gay S. Cathepsin В in synovial cells at the site of joint destruction in rheumatoid arthritis//Arthritis Rheum. 1991.-34.-P.1444-1451.

131. Tuglular S., Yalcinkaya F., Paydas S., Oner A., et al. A retrospective analysis for aetiology and clinical findings of 287 secondary amyloidosis cases in Turkey//Nephrology Dialysis Transplantation. 2002. - 17. - P.2003-2005.

132. Uguccioni M., Meliconi R., Lalli E. et al. Protein concentration in bone marrow transplantation for beta-thalassaemia//Journal of Clinical Pathology. 1992.-45.-P.348-351.

133. Urieli-Shoval S., Cohen P., Eisenberg S., Matzner Y. Widespread expression of serum amyloid A in histologically normal human tissues. Predominant localization to the epithelium//Journal of Histochemistry and Cytochemistry. 1998. -46. -P.1377-1384.

134. Van der Heide D. et al.//Lancet. 1989. - 1. - P. 1036-1038.

135. Varga J.,.Flinn M.S., Shirahama T. et al. The induction .of acceleratedmurine amyloid with human splenic extract. Probable role of amyloid enhancing factor//Virchows Archiv. 1986. - 51. - P. 177-185.

136. Voulgari P.V., Kolios G., Papadopoulos G.K. et al. Role of cytokines in the pathogenesis of anemia of chronic disease in rheumatoid artliritis//Clin. Immunol. 1999. - 92. - P.153-160.

137. Wakhlu A., Krisnani N., Hissaria P., Aggarwal A., Misra R. Prevalence of secondary amyloidosis in Asian North Indian patients with rheumatoid arthritis//Journal of Rheumatology. 2003. - 30(5). - P.948-51.

138. Weinstein P.S., Skinner M., Sipe J.D. et al. Acute phase proteins or tumor markers: the role of SAA, SAP, CRP and CEA as indicators of metastasis in a broad spectrum of neoplastic diseases//Scandinavian Journal of Immunology. -1984. 19. -P.193-198.

139. Westermark P., Sletten K., Westermark G.T., Raynes J., McAdam K.P. A protein AA-variant derived from a novel serum AA protein, SAA1, in an individual from Papua New GuineaZ/Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. -223.-P.320-323.

140. Williams R.O., Feldmann M., Maini R.N. Anti-tumor necrosis factor ameliorates joint disease in murine collagen-induced arthritis//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - 89. - P.9784-9788.

141. Wood N.C., Dickens E., Symons J.A., Duff G.W. In situ hybridization of interleukin-1 in CD14-positive cells in rheumatoid arthritis//Clin. Immunol. Immunopathol. 1992. - 62. - P.295-300.

142. Yamada Т., Kluve-Beckerman В., Liepnieks J.J., Benson M.D. In vivo degradation of serum amyloid A by cathepsin D and other acid proteases: possible protection against fibril formation//Scandinavian Journal of Immunology. 1995. - 41. - P.570-574.

143. Yamanishi Y., Firestein G.S. Pathogenesis of rheumatoid arthritis. The role of synoviocytes//Rheumatic Diseases Clinics of North America. 2001. -27:2.

144. Young A. et al.//Brit. J. Rheumat. 1993. - 32. - P.97.

145. Zhang Z., Bridges S.L. Pathogenesis of rheumatoid arthritis. The role of В lymphocytes//Rheumatic Diseases Clinics of North America. 2001. - 27:2.С