Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Предрак и рак эндометрия у пациенток репродуктивного возраста (клиника, диагностика, лечение)

Актуальность проблемы.

В текущем десятилетии в России, как и в большинстве других стран мира, на фоне прогрессивного снижения частоты рака шейки матки, наблюдается неуклонный и весьма интенсивный рост заболеваемости злокачественными новообразованиями тела матки. ( 143,190,372).

Так, в структуре заболеваемости гинекологическим раком в

России с 1995 г. по настоящее время рак эндометрия ( РЭ) занимает первое место среди новообразований женских половых органов.

Увеличение средней продолжительности жизни женского населения, несомненно, сказывается на динамике этого показателя, но не объясняет ее, и традиционное представление о данном заболевании как о болезни пожилых постепенно изменяется. В последние годы наибольший прирост заболеваемости отмечается у молодых женщин. Так, в России стандартизованный показатель заболеваемости РЭ за последние 10 лет вырос на 25,8%, а среди женщин до 29 лет - на 50%! ( 105,143).

Подобные тенденции можно объяснить несколькими причинами. Во-первых, рост гормонозависимых образований связан с нарастанием в популяции так называемых болезней цивилизации: ожирения, гиперлипидемии, сахарного диабета, эндокринного бесплодия, ановуляции, хронической гиперэстрогении.(20,36, 83, 160,177,197,233).

Во-вторых, быстрое развитие новых методов диагностики ультразвуковой, ядерно-магнитного резонанса, компьютерной томографии, исследование опухолевых маркеров) в сочетании с успешным применением цитологического исследования аспиратов, смотровой и операционной гистероскопии с прицельной биопсией) позволило добиться значительных успехов в ранней диагностике РЭ, особенно у молодых женщин.( 9,10,73 258,294).

Существует ряд причин, позволяющих выделить особенности, как клинического течения, так и лечения всех больных РЭ репродуктивного возраста. К ним относятся : рост общей заболеваемости, успехи диагностики и достижения, связанные с изучением патогенеза данного заболевания и' вытекающая отсюда возможность прогнозирования и патогенетического подхода к терапии.

Необходим новый подход к лечению гинекологического рака, принципиально отличающийся от традиционного (большие объемы хирургического и лучевого воздействия), исключавшего сохранение менструальной и детородной функции у молодых женщин. Дальнейшее совершенствование технологии сберегательного и органосохраняющего лечения гинекологического рака возможно лишь при условии разработки новых научно обоснованных подходов без ущерба для онкологических результатов.( 20,34, 88,107).

Работ, посвященных использованию гормонотерапии в лечении РЭ в качестве компонента комбинированной терапии в отечественной и зарубежной литературе достаточно много.

В то же время обобщающих научных исследований по вопросам этиологии, патогенеза, комплексного обследования, клинических проявлений, морфологических признаков опухоли у пациенток молодого возраста и по тактике органосохраняющего и функционально-щадящего лечения РЭ у женщин репродуктивного периода с целью сохранения менструальной, детородной и социальной функции, практически нет.

Отдельные исследования последних лет содержат лишь описание единичных случаев самостоятельной гормонотерапии (т.е. органосохраняющее лечение) РЭ у пациенток репродуктивного возраста, а также обсуждение вопроса о возможности применения гестагенов , антиэстрогенов для данной терапии . В малочисленных исследованиях обсуждаются теоретические предпосылки и возможности применения аналогов гонадотропинг- релизинг гормонов в лечении не только РЭ, но и гиперплазии эндометрия, в том числе атипической ( АГЭ).( 7, 28, 33, 76, 220, 277, 281,310 ). Но во всех вышеперечисленных исследованиях лишь подчеркивается роль гормонотерапии в лечении РЭ, однако, в них отсутствуют систематизированные данные об этиопатогенезе, морфологических признаках опухоли, особенностях клинического течения РЭ у пациенток репродуктивного периода.

В связи с вышеизложенным можно полагать, что комплексное изучение и выделение особенностей клинического течения и диагностики предрака и РЭ у пациенток репродуктивного возраста, разработка критериев, определяющих тактику лечения РЭ в этом возрасте, позволят получить новые сведения и представления, способствующие современному решению этой проблемы у женщин молодого возраста.

Целью настоящего исследования явилась разработка научных подходов к патогенетически обоснованной системе обследования, лечения, социальной и медицинской реабилитации больных репродуктивного возраста с предраком и раком эндометрия.

Для реализации поставленной цели определены следующие задачи;

1. Обосновать целесообразность выделения в особую группу больных с атипической гиперплазией эндометрия (АГЭ) и РЭ репродуктивного возраста;

2. Дать оценку клинико-морфологических особенностей предрака и рака эндометрия у молодых.

3. Разработать оптимальный диагностический комплекс для выявления и мониторинга эффективности лечения предрака и рака тела матки у женщин репродуктивного возраста.

4. Оценить эффективность и проследить эволюцию различных вариантов лечения у этого контингента больных

5. Определить показания к органосохраняющему лечению предрака и рака эндометрия у лиц детородного возраста.

6. Изучить особенности клинических и морфологических проявлений болезни при проведении самостоятельной гормонотерапии.

7. Проанализировать генеративную функцию у женщин, излеченных от АГЭ и начального РЭ после самостоятельной гормонотерапии.

8. Разработать критерии излеченности и предложить реабилитационные мероприятия после органосохраняющего лечения.

Научная новизна.

В работе представлен системный подход к изучению проблемы АГЭ и начального РЭ у пациенток репродуктивного возраста. На большом клиническом материале рассмотрены вопросы комплексной диагностики, выделен диагностический алгоритм обследования и мониторинга в процессе органосохраняющего лечения, морфологические аспекты структурных особенностей АГЭ и начального РЭ в молодом возрасте.

Определены критерии и предпосылки, определяющие тактику лечения и возможность применения органосохраняющей терапии у больных АГЭ и РЭ репродуктивного возраста. Охарактеризованы различные виды лечения АГЭ и РЭ у больных молодого возраста, показана эволюция этих методов за многолетний период ( 40 лет). Впервые уточнены критерии излеченности при органосохраняющем лечении АГЭ и РЭ.

В работе представлены новые аспекты органосохраняющего лечения у больных РЭ репродуктивного возраста: показана перспектива реализации патогенетического подхода к гормонотерапии АГЭ и начального , доказано существование метода самостоятельной гормонотерапии как метода выбора лечения АГЭ и начального РЭ у пациенток детородного возраста, рассмотрены вопросы медико-социальной реабилитации, сохранение репродуктивной функции женщины. Изучены физические параметры развития детей у матерей, излеченных от онкологического заболевания.

Практическая значимость.

На основании изучения патогенетических и морфологических механизмов развития АГЭ и РЭ в молодом возрасте, обоснованы и сформулированы предложения по оптимизации обследования и выбору метода лечения женщин репродуктивного возраста с АГЭ и начальным РЭ.

Показаны целесообразность и значение морфологического исследования, значимость дифференцировки опухоли, определены критерии, влияющие на тактику лечения АГЭ иРЭ у пациенток репродуктивного периода.

Определены показания к определенным видам лечения при АГЭ и РЭ у женщин молодого возраста, в зависимости от разработанных предпосылок и критериев.

Результаты исследования доказывают возможность излечения АГЭ и начальных форм РЭ, что особенно важно для женщин молодого возраста. Успехи диагностики и изучения пато- и морфогенеза данного заболевания и связанная с этим возможность прогнозирования и патогенетического подхода к терапии начального РЭ дает возможность сохранить женщине как детородную, сексуальную , так и социальную функции. Разработка новых научно обоснованных подходов в лечении АГЭ И РЭ у молодых является решением многих вопросов медико-социальной реабилитации пациенток , излеченных от АГЭ и начального РЭ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Пересмотр традиционных представлений об особенностях заболеваемости, клинического течения, метастазирования и возможностях патогенетического лечения, а также о благоприятном прогнозе, делает целесообразным выделение у женщин молодого возраста АГЭ и РЭ в отдельную группу.

2. Эволюция взглядов по вопросам патогенеза и биологических свойств опухоли, накопленный клинический опыт и развитие методов лечения АГЭ и РЭ у пациенток репродуктивного возраста, позволили прийти к возможности сокращения объема лечения от операции Вертгейма и комбинированного лечения до органосохраняющего -самостоятельной гормонотерапии.

3. Органосохраняющая терапия АГЭ и начального РЭ у пациенток репродуктивного возраста позволяет не только излечить женщину от злокачественной опухоли, но и обеспечить максимальную медико-социальную реабилитацию, в том числе сохранение детородной функции без угрозы возврата болезни.

Материалы диссертации доложены на II Съезде акушеров-гинекологов России ( Москва ,1997 г), на Международной конференции «Гормоны и рак» ( Москва, ВОНЦ , 1997г.), на Международном конгрессе « Эндоскопия в диагностике и лечении патологии матки» (Москва, 1997г.), на Международной выставке «Онкология XXI века»(Москва, 1999г.), на V Съезде онкологов России ( Казань, 2000г), на научно-практической конференции « Гинекологические и онкологические аспекты постменопаузы» ( Москва, апрель 2001г.), на Пленуме онкологов России по гормонозависимым опухолям ( Санкт-Петербург , октябрь 2002г.).

Работа обсузвдена на совместном заседании апробационной комиссии МНИОИ им. П.А. Герцена, в состав которой входили врачи гинекологического, эндоскопического, радиологического отделений, отделения ультразвуковых исследований, отделения патоморфологии , отделения общей хирургии ( маммологи) и сотрудники кафедры онкологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова 10 декабря 2002 года.

Результаты исследования использовались для проведения практических занятий и лекций для слушателей кафедры онкологии ФППО ММА им.И.М.Сеченова, ординаторов и аспирантов МНИОИ им.П.А.Герцена. Предложенные схемы лечения внедрены в практику отделения онкогинекологиии, поликлинического отделения МНИОИ им. П.А. Герцена, онкодиспансера г. Москвы, онкологических больниц г.Москвы и других городов России ( Санкт-Петербург, Новосибирск, Оренбург И др.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 38 научных работ, из них 4 методические рекомендации, глава в монографии «Органосохраняющее лечение в онкогинекологии» (Москва, 2000г.), глава в книге « Избранные лекции по онкологии» (Москва, 2000г.), глава в книге « Первично-множественные опухоли» ( Москва, 2001г.), методические указания МЗ РФ « Алгоритмы объемов диагностики и лечения рака гормонозависимых органов» ( Москва, 2002г.). Соискатель является соавтором электронного учебника по онкологии ( Уфа, 2000г.). В печатных работах отражены все основные положения диссертации.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения (всего 5 глав), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 268 машинописных страницах, содержит 27 таблиц, 17 рисунков, 12 фотоснимков. Библиография включает в себя 449 литературных источников, в том числе 189 отечественных и 260 зарубежных.

ВЫВОДЫ

1. Достижения в изучении патогенеза РЭ , особенности клинической картины, возможности патогенетического лечения и благоприятного прогноза в сочетании с приростом заболеваемости среди женщин молодого возраста за последние 10 лет на 50 %, делают целесообразным выделение РЭ у пациенток репродуктивного возраста в отдельную группу.

2 . У всех пациенток молодого возраста АГЭ (ДIII степени) и начальный РЭ ( 1-а стадия по клас. ФИГО) выявляются на фоне железистой гиперплазии эндометрия, что следует считать отличительной морфологической особенностью. По гистологической структуре опухоль тела матки в 24% случаев соответствовала АГЭ, а в 62% - высокодифференцированной аденокарциноме эндометрия , при этом у 80,1% пациенток опухоль была выявлена на начальном этапе развития ( предраке и раке 1-а стадии.).

3. У пациенток молодого возраста были особые проявления эндокринно-обменного симптомокомплекса, свойственного для РЭ менопаузального периода: сахарный диабет выявлен лишь у 4% больных, вегето-сосудистая дистония ( а не гипертоническая болезнь) - у 34,3%, против 28 и 37,5% соответственно в менопаузальном периоде. Однако нарушение жирового обмена встречалось столь же часто ( у 58%) , как и у лиц менопаузального возраста. В клинической картине заболевания у женщин репродуктивного возраста ведущими симптомами явились: первичное и вторичное бесплодие ( 63%), нарушения менструального цикла по типу гипо- и олигоменореи вплоть до аменореи ( 54%), гиперполименореи ( 46%), что становилось поводом для длительного наблюдения и лечения у гинекологов с диагнозами: гиперплазия эндометрия ( 100%), поликистоз яичников ( 53%), миома матки ( 37%). Подобная ситуация отражает отсутствие онкологической настороженности у гинекологов »наблюдающих пациенток молодого возраста.

4. В алгоритм обязательного обследования молодых больных должны входить: УЗИ органов малого таза в режиме« серой шкалы» с допплерографией и гистероскопия с взятием материала для гистоло-гического исследования. При УЗИ у этих пациенток установлены: гиперплазия эндометрия ( 100%) с толщиной М-эха от 15 до 20 мм, увеличение яичников в виде кист ( 60%) или в виде поликистозных и склерокистозных изменений ( 53%). Гистероскопия помогла определить локализацию очага поражения, степень распространения по полости и уточнить морфологическую структуру опухоли у 94,5% больных. В целом, предложенный алгоритм обследования позволил установить диагноз на ранних этапах развития опухоли, что явилось основанием для проведе-ния самостоятельной гормонотерапии.

5. Эволюция взглядов по вопросам патогенеза и биологических свойств опухоли, накопленный клинический опыт, высокие результаты лечения позволили сократить объем лечебных воздействий, а именно: изменить характер оперативного вмешательства от расширенной до простой экстирпации матки вплоть до сохранения яичников; заменить лучевой компонент на послеоперационную гормонотерапию. Включение синтетических гестагенов в комплекс лечебных мероприятий привело к улучшению отдаленных результатов при всех стадиях рака тела матки почти на 10%.

6. Предложенная система отбора больных для проведения самостоятельной гормонотерапии состояла из медицинских ( дифференцировка опухоли, глубина ее инвазии, распространение по полости матки, наличие выраженной эндокринной патологии) и социальных критериев ( молодой возраст, желание женщины сохранить матку, информированное согласие больной на соответствующее лечение). Схема органосохраняющего лечения больных АГЭ и начальным РЭ в репродуктивном периоде дала возможность использовать гормонотерапию в 2 этапа. Первый этап -онкологический - заключался в достижении атрофии эндометрия под воздействием определенных доз гестагенных препаратов, второй-в гормональной реабилитации пациенток, а именно, в восстановлении менструальных циклов , стимуляции овуляции с последующей возможной беременностью.

7. Результаты самостоятельной гормонотерапии обеспечили максимальную медико-социальную реабилитацию пациенток репродуктивного возраста. Менструальная функция была сохранена у 74% женщин, генеративная функция реализована у 20% больных. За время наблюдения у 20 женщин наступило 30 беременностей; из них 14 закончились рождением здоровых детей. Беременность и роды не оказали неблагоприятного влияния на течение основного заболевания.

8. Ранние рецидивы заболевания после самостоятельной гормонотерапии ( при наблюдении до 5 лет) возникли у 2% пациенток, что соответствует проценту рецидивов при лечении рака тела матки. Поздние рецидивы при сроке наблюдения от 5 до 10 лет отмечены у 9% пациенток и не повлияли на общую выживаемость. Возврат болезни не стал противопоказанием к возобновлению самостоятельной гормонотерапии.

9. Органосохраняющее лечение АГЭ и начального РЭ должно быть строго индивидуализировано и обеспечено тщательным динамическим контролем. В первые 2 года после окончания 2-этапного лечения в мониторинг входят : УЗИ в режиме «серой шкалы» с допплерографией и аспирационная биопсия эндометрия 1 раз в 6 мес. Полное комплексное обследование, которое включает в себя УЗИ в режиме «серой шкалы» с допплерографией и гистероскопию с взятием материала для гистологического исследования , необходимо проводить 1 раз в год. Лечение и наблюдение этих больных должно осуществлять онкологическое учреждение с привлечением гинекологов-эндокринологов.

10. Отдаленные результаты лечения АГЭ и начального РЭ у женщин репродуктивного возраста достаточно высоки: после самостоятельной гормонотерапии 5- и 10-летняя выживаемость составила 100%. При сравнении классического комбинированного и комплексного ( с добавлением гормонотерапии) методов лечения отдаленные 10-летние результаты выше при включении гормонального компонента почти на 10% ( 77,5 и 86,7% соответственно), что подтверждает необходимость применения гестагенов в комплексном лечении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Система ведения больных предраком и раком эндометрия репро-дуктивного возраста предусматривает: комплексное клинико-морфологическое обследование до начала терапии; уменьшение объема хирургического, а также комбинированного лечения в зависимости от наличия благоприятных прогностических признаков; возможность проведения самостоятельной гормонотерапии больным с АГЭ ( ДIII степени) и РЭ( 1-а стадии) с целью излечения онкологического заболевания; тщательное динамическое наблюдение за больными в процессе лечения и по его завершении ; проведение реабилитационных мероприятий совместно с гинекологами - эндокринологами; профилактику рецидивов заболевания.

Комплексноеклинико- морфологическое обследований больных с АГЭ и РЭ должно включать: a. Осмотр гинекологом и тщательный сбор анамнеза с учетом факторов риска. b. Узи органов малого таза в режиме « серой шкалы» с измерением М-эха, описанием состояния ткани яичников, с применением цветового допплеровского картирования. c. Гистероскопию с биопсией эндометрия и раздельное диагностическое выскабливание матки.

Морфологическое заключение с определением степени дисплазии эпителия эндометрия ( 1 - III) и/ или с уточнением степени дифференцировки опухоли.

2. При выделении благоприятных прогностических признаков у пациенток репродуктивного периода с АГЭ или начальным РЭ ( высокая дифференцировка опухоли, расположение ее в пределах слизистой оболочки дна матки) возможно уменьшение объема оперативного вмешательства до экстирпации матки с трубами . Оставление яичников дает возможность избежать постоварэктомического синдрома у молодых женщин. При глубокой инвазии ( т.е. при 1с стадии) опухоли больной показано комбинированное или комплексное лечение. Сочетание методов подбирается индивидуально в зависимости от наличия прогностических факторов.

3. Возможность проведения самостоятельной гормонотерапии АГЭ и начального РЭ у женщин репродуктивного возраста во многом зависит от медицинских и социальных критериев отбора. Опыт лечения больных АГЭ и РЭ позволяет рекомендовать 2-этапную схему терапии. На первом этапе больным молодого возраста с АГЭ вводят 17 - ОПК по 500 мг внутримышечно 3 раза в неделю в течение 2-х месяцев ( так называемая ДДЭ) - 15 г препарата. Затем во время гистероскопии берут материал для оценки чувствительности опухоли по выраженности гормонального патоморфоза. При положительном результате теста лечение продолжают. Следующие 2 месяца больная получает по 500 мг 17 - ОПК внутри-мышечно 2 раза в неделю . Лечение завершается последующим еще 2-месячным введением 17- ОПК по 500 мг внутримышечно уже 1 раз в неделю. Всего на курс лечения в течение 6 мес. больная получает 23-28 г 17- ОПК ( с учетом ДДЭ ) . В качестве лекарственных препаратов можно использовать не только 17- ОПК, но и следующие гормональные средства: провера, депо-провера, депостат , фарлутал. Одна таблетка любого этого средства содержит 500 мг медроксипрогестерон-ацетата, поэтому дозы в схемах лечения остаются теми же.

1-й этап лечения заканчивается излечением онкологического заболевания, что должно быть подтверждено гистероскопией и констатацией атрофии эндометрия при морфологическом исследовании соскоба матки. 2-й этап направлен на восстановление нормальных овуляторных менструальных циклов. В течение 6 мес. искусственно индуцируют менструальный цикл при помощи комбинированных эстроген-гестагенных препаратов 1-го и 2-го поколений ( нон-овлон, овидон, ригевидон и т.д). У некоторых больных овуляторные менструальные циклы восстанавливаются без медикаментозной терапии, иногда требуется индукция овуляции. При наличии синдрома склерокистозных яичников, подтвержденного эндоскопически, выполняют оперативное лечение в объеме клиновидной резекции яичников (лапароскопическим или лапаротомическим доступом).

Схема лечения больных начальным РЭ предполагает более интенсивный режим. 1-й этап лечения длится приблизительно около года. Больные ежедневно в течение 2 мес. получают по 500 мг 17 - ОПК внутримышечно ( ДДЭ 25 - 30 г ), после чего оценивают чувствительность опухоли по морфологическим критериям и определяют прогноз гормонального лечения. Затем лечение 17 - ОПК продолжают по 500 мг внутримышечно через день в течение 2 мес., до достижения суммарной дозы 40-45 г (с учетом ранее полученной ДДЭ ). После этого интенсивность гормонотерапии постепенно снижают таким образом, чтобы курсовая доза за год лечения составила 60-70 г 17 - ОПК. Второй этап гормо-нотерапии при РЭ проводится по той же схеме, что и при лечении АГЭу женщин репродуктивного возраста.

4. Органосохраняющее лечение опухолей любой локализации должно быть обеспечено тщательным динамическим наблюден™*, Тотальный юоретаж показан :а) после введения ДЦЭ 17-ОПК для определения чувствительности опухоли к препарату и прогноза эффективности лечения, б) по завершении первого, онкологического этапа, поскольку суждение о достижении атрофии эндометрия, т. е. об излеченности от опухоли, чрезвычайно ответственно , в) после искусственного восстановления менструального цикла ,т.е. через 6 мес. приема комбинированных эстроген-гестагенных препаратов. Контрольное УЗИ в режиме « серой шкалы» следует проводить 1 р?з в 2-3 мес. с измерением толщины эндометрия за время всего гормонального лечения.

5. Проведение реабилитационных мероприятий.

Пациентки молодого возраста, которые закончили оба этапа лечения по поводу АГ Э или начального РЭ, должны оставаться под постоянным наблюдением лечащего врача онкологического учреждения совместно с гинекологомэндокринологом. Полноценность гормональной реабилитации подтверждается у таких больных восстановлением фертильности или наступлением овуляторных менструальных циклов. Ведение беременности и родов обеспечивают в соответствии с акушерской ситуацией.

6. Профилактика рецидивов заболевания в первые два года после окончания 2-этапного лечения предполагает: а)УЗИ органов малого таза в режиме « серой шкалы» с тщательным измерением толщины эндометрия и аспирационную биопсию эндометрия 1 раз в б месяцев ; б) полный комплекс диагностических процедур, включающих УЗИ органов малого таза в режиме «серой шкалы» с допплерографией и гистероскопию с биопсией и морфологической оценкой состояния эндометрия 1 раз в год.