Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Предоперационное облучение в режиме ускоренного фракционирования в комбинированном лечении рака мочевого пузыря 1 - 2А стадии

На правах рукописи

АРХИПОВ Александр Владимирович

Предоперационное облучение в режиме ускоренного фракционирования в комбинированном лечении рака мочевого пузыря 1-2А стадии

14 00 19-лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□ОЗ 1777*56

Обнинск - 2008

003177756

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет (г. Архангельск) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и ГУЗ «Архангельский областной клинический онкологический диспансер»

Ведущая организация - ФГУ «Российский научный центр

рентгенорадиологии Росмедтехнологий»

Защита диссертации состоится 22 января 2008 г в 11 00 часов на заседании диссертационного совета Д001 011 01 при ГУ - Медицинский радиологический научный центр Российской академии медицинских наук по адресу 249036, гор Обнинск Калужской обл , ул Королева, 4

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ- МРНЦ РАМН

Научный руководитель

доктор медицинских наук Вальков Михаил Юрьевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор, член-корреспондент РАМН, Мардынский Юрий Станиславович,

доктор медицинских наук, профессор Ткачев Сергей Иванович

V Г

2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

Палыга Г Ф

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

В России на долю рака мочевого пузыря (РМП) в структуре онкологической заболеваемости приходится 2,7% Мужчины болеют значительно чаще, чем женщины

В структуре заболеваемости злокачественными опухолями мужского населения на долю РМП приходится 4%, женского - 1% Стандартизованный показатель заболеваемости мужчин в 2003 г составил 11,9, женщин - 1,7 (на 100 тыс населения соответствующего пола) (Аксель Е М, 2005) К 2003 г число больных РМП, состоящих на учете в специализированных учреждениях, увеличилось по сравнению с 1993 г на 49,4% и достигло 60,5 тыс (41,9 на 100 тыс населения) Индекс накопления больных РМП увеличился с 4,2 в 1993 г до 5,1 в 2003 г

Доля раннего рака среди выявленных опухолей мочевого пузыря довольно велика и составляет около 50% (Коган М И, 2002, Матвеев Б П, 2003) При лечении раннего РМП стандартным методом считается трансуретральная резекция опухоли (ТУР), разновидность эндоскопической электрохирургической операции, при которой удаление тканей (резекция) и коагуляция сосудов осуществляется электрическим током высокой частоты при помощи специального эндоскопического инструмента - резектоскопа, проведенного по просвету уретры (Лопаткин Н А, 1999) Показанием к ТУР мочевого пузыря обычно является РМП в стадии Т|_2, в то же время при множественных опухолях различной локализации в мочевом пузыре ТУР целесообразна в стадии ТА - Ti (Мартов А Г, Кильчуков 3 И, 1998, Cookson М S, 1992, Herr Н W et al, 1982) Другие же авторы считают, что рассчитывать на долговременный и надежный результат после ТУР можно только при РМП в стадии ТА-Т( (Коган М И с соавт, 1997, Гущин Б JL с соавт, 1999)

Результаты ТУР мочевого пузыря в лечении рака, особенно отдаленные, являются предметом дискуссии Частота рецидивов после такого функционально щадящего, но скомпрометированного по абластичности метода лечения составляет в среднем по данным разных авторов от 50 до 95% (Аль-Шукри С X с соавт , 1997, Тарасов НИ, 2000, Rajala Р et al, 1999, Tolley DA et al, 1996) Отдельным пациентам выполняют более десятка повторных ТУР Это происходит потому, что РМП считается заболеванием всей слизистой мочевого пузыря Каждый повторный рецидив чреват риском инвазивного прогрессирования (по данным Матвеева Б П, 2001 - в 20% случаев), при котором необходимы хирургические вмешательства большего объема, либо лучевая терапия (JIT), что существенно ухудшает качество жизни и осложняет прогноз выживаемости

Для усиления противоопухолевой эффективности используют сочетания ТУР с различными способами специального противоопухолевого воздействия внутрипузырные инсталляции химиопрепаратов (Матвеев Б П и соавт, 1995, Зырянов Б Н, 2001, Zmcke Н et al, 2000), БЦЖ (Фигурин К М, 1993, Morales A et al, 1976), фотодинамическую терапию (Русаков И Г, 2003, Knegmair М, 1996)

В числе таких методов - ЛТ Причем, несмотря на то, что ЛТ широко используется в лечении инвазивных форм РМП (Лопаткин Н А, 1998, Тарасов НИ, 1999), ее место при раннем РМП не определено Учитывая высокую доступность и противоопухолевую эффективность этого метода, возможность захвата в облучаемый объем всего органа, использование ЛТ в лечении РМП 1-2А стадии целесообразно Для оценки его возможностей мы начали настоящее исследование, поставив перед ним

цель: Повышение эффективности лечения больных РМП 1 и 2А стадии путем использования сочетания ТУР с предоперационной ЛТ в режиме ускоренного фракционирования (УФ)

Из цели исследования закономерно вытекают следующие задачи:

• изучить характер микроскопических изменений в опухоли мочевого пузыря при проведении предоперационного облучения в режиме УФ,

• провести анализ накопительной частоты локальных рецидивов при комбинированном и хирургическом лечении,

• установить основные факторы риска рецидивирования у больных РМП при комбинированном и хирургическом лечении,

• проанализировать в сравнительном контексте частоту инвазивного прогрес-сирования РМП при хирургическом и комбинированном лечении,

• проанализировать показатели общей и безрецидивной выживаемости больных РМП 1 и 2А стадии при комбинированном и хирургическом лечении,

• оценить характер побочных эффектов хирургического и комбинированного органосохраняющего лечения РМП 1-2а стадии

В результате анализа и статистической обработки материала исследования, его основные положения, выносимые на защиту, можно сформулировать следующим образом

• использование предоперационного облучения в режиме УФ в органосохра-няющем лечении РМП 1-2А ст приводит к достоверному снижению кумулятивного 5-летнего риска рецидива опухоли сравнительно с только хирургическим лечением,

• преимуществом сочетания ТУР с предоперационным облучением в режиме УФ является достоверное сравнительно с хирургическим лечением снижение частоты инвазивного прогрессирования опухоли до 0%

• предоперационная ЛТ в избранном режиме фракционирования безопасна для больных РМП как в раннем, так и в позднем периоде наблюдения

Научная новизна заключается в том, что в лечении больных группы комбинированной терапии использована нетрадиционная методика фракционирования дозы в предоперационном периоде, позволяющая максимально сократить время до хирургического вмешательства Показана высокая эффективность сочетания предоперационной ЛТ в режиме УФ и ТУР, позволившего сократить число локальных рецидивов опухоли до 11,7% при 1 стадии, и 32,6% при 2А стадии РМП, что достоверно меньше, чем при хирургическом лечении Установлено, что ЛТ в данном ре-

жиме фракционирования безопасна как в отношении ранних послеоперационных осложнений, так и в отдаленном периоде Впервые изучен лучевой патоморфоз опухолей мочевого пузыря путем попарного сравнения биопсийного послеоперационного материала, выявлены признаки выраженного повреждающего воздействия JIT в режиме ускоренного фракционирования на опухоль

Практическая значимость Разработан экономически малозатратный и эффективный клинически метод лечения РМП 1-2А стадии, заключающийся в сочетании предоперационной JIT посредством УФ и ТУР Применение указанного метода, технически и экономически доступного в любом учреждении онкологического профиля, располагающего аппаратурой для дистанционного облучения, позволяет добиться улучшения показателей кумулятивного риска локальных рецидивов, инвазивного прогрессирования опухоли, сравнительно с ТУР только при отсутствии негативных побочных эффектов, влияющих на ход операции

Внедрение в практику. Методика комбинированного лечения РМП 1-2А стадии с предоперационным облучением в режиме УФ применяется в качестве стандартной в клинике Архангельского областного клинического онкологического диспансера (АОКОД) Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедрах лучевой диагностики и JIT, клинической онкологии Северного государственного медицинского университета (г Архангельск) для преподавания студентам, а также врачам, обучающимся на факультете повышения квалификации

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании проблемной комиссии по клинической онкологии, лучевой терапии и лучевой диагностики Северного государственного медицинского университета 22 февраля 2007 г (протокол № 2) Основные ее положения доложены:

• на 2-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний» (Обнинск, 1997 г ),

• на Всероссийской конференции «Паллиативная помощь в онкологии» (Москва, 1999 г);

• на международном медицинском конгрессе «Медицина высоких технологий в XXI веке Современные эндоскопические технологии в урологии» (Челябинск, 1999 г);

• на научно-практической конференции "Актуальные вопросы хирургической и лечебной эндоскопии" (Архангельск, 1999 г),

• на VIII Всероссийском съезде рентгенологов и радиологов (Москва, 2001 г ),

• на Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2003 г),

• на научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в развитии ор-ганосохраняющих методов лечения злокачественных новообразований» (Москва, 2003 г ),

• на областной научно-практической конференции урологов (Северодвинск, 2004 г ),

• на 62 научной сессии Северного государственного медицинского университета (Архангельск, 2005 г ),

• на научно-практической конференции с международным участием «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях» (Архангельск, 2006 г),

• на конференции «Актуальные аспекты жизнедеятельности человека на Севере» (Архангельск, 2006 г )

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, 5 из них - в журнале, рецензируемом ВАК МОиН РФ

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения с выводами, практических рекомендаций Работа изложена на 95 страницах текста компьютерной верстки, включает 19 таблиц и 22 рисунка Библиографический указатель содержит ссылки на работы 78 отечественных и 46 зарубежных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы

Для реализации приведенных выше цели и задач исследования в настоящей работе подведены итоги лечения 162 больных РМП в урологическом отделении АОКОД с использованием хирургического и комбинированного методов Общими критериями включения в исследование были

• возраст больных в диапазоне 4 8-75 лет,

• общее состояние не менее 70 по шкале Карновского,

• 1 и 2А стадии РМП (по классификации злокачественных опухолей ТИМ шестого издания),

• отсутствие клинически определяемых отдаленных метастазов,

• компенсированность функции основных внутренних органов,

• отсутствие в анамнезе специального лечения по поводу злокачественных опухолей

В зависимости от использованного метода терапии пациенты, получавшие лечение в условиях урологического отделения АОКОД в период с октября 1991 по декабрь 2000 г, распределены в две группы

> группа комбинированного лечения (КЛ) РМП с предоперационным облучением в режиме УФ, предусматривающем двукратное в день с интервалом 5-6 ч ежедневное облучение в дозе 2,5 Гр до 25 Гр суммарно с последующей ТУР -80 больных,

> в качестве контрольной группы взяты 82 больных РМП, получивших хирургическое лечение (ХЛ) в виде ТУР

Распределение по полу было идентичным Соотношение между мужчинами и женщинами в сравниваемых группах было примерно 4 1, что соответствует данным литературы

Набор в группы был осуществлен без рандомизации, это отразилось на распределении по возрасту Доля больных пожилого возраста (старше 70 лет) в группе ХЛ была достоверно выше, чем в группе КЛ (30,5 против 15,0%, ^=5,51, Р=0,03) Для исключения влияния этой неравномерности на результат дальнейший сравнительный анализ эффективности лечения был проведен с учетом возраста

Доля больных РМП 1 стадии в обеих группах была идентичной, составив чуть более 40%, большинство больных имели 2А стадию (табл 1)

Таблица 1

Распределение больных РМП в зависимости от стадии опухоли

Стадия Методы лечения Всего

КЛ ХЛ

Абс % Абс % Абс %

1 34 42,5 33 40,2 67 41,4

2А 46 57,5 49 59,8 95 58,6

Всего 80 100,0 82 100,0 162 100,0

Доля больных с первично-множественным поражением (от 2 до 10 очагов) при 1 стадии (38,2-39,4%) в обеих группах была выше, чем при 2А (26,128,6%) Это обусловлено тем, что при большей по местной распространенности стадии множественность поражения чаще сочетается с инвазивным процессом В среднем частота первично-множественного поражения в анализируемых группах составляет одинаковую пропорцию - 32%.

Опухоли мочевого пузыря в обеих группах чаще имели относительно благоприятную высокую гистопатологическую дифференцировку Высоко- и умеренно-дифференцированный переходно-клеточный рак (Gm) диагностирован у 85,8% больных Доля опухолей высокой злокачественности по данным микроскопии биопсийного материала в группах была достаточно стабильной, составив в среднем 9,3% Различий в распределении больных по указанному признаку нет Больньм группы KJI в предоперационном периоде проводили ЛТ в режиме УФ, облучая больного ежедневно в течение пяти дней подряд с понедельника по пятницу, по 2,5 Гр дважды в день с интервалом между сеансами 4,5-6 ч до суммарной дозы 25 Гр Хирургическое вмешательство осуществляли непосредственно по окончании курса

Выбор УФ в качестве схемы предоперационного облучения был обусловлен соображениями, основанными на радиобиологических данных

- увеличение, сравнительно со стандартным интенсивным курсом предоперационного облучения, применяемым при комбинированном лечении ряда опухолей, числа сеансов до 10 и разные временные интервалы между ними приводят к большей вероятности воздействия на злокачественные клетки в наиболее чувствительных G2 и М фазах цикла деления,

- злокачественные опухоли мочевого пузыря, отличающиеся достаточно высоким значением коэффициента <У/8, предположительно более чувствительны к увеличению числа фракций, за счет этого увеличивается радиопоражаемость, и,

в то же время, сохраняется жизнеспособность здоровых тканей, благодаря меньшей, чем при стандартных интенсивных курсах облучения, разовой дозе,

- возможно значительное снижение доли гипоксических клеток опухоли из-за реоксигенации в интервалах между отдельными дневными и ежедневными фракциями,

- возможна частичная синхронизации цикла деления опухолевых клеток воздействием первой фракции, с последующим усилением радиационного эффекта от второго облучения в этот день,

Эффективность лечения больных РМП в обеих группах оценивали по следующим параметрам

• время до наступления первого рецидива,

• кумулятивная (погодовая) частота рецидивов,

• частота осложнений (хирургических, лучевых) лечения,

• частота инвазивного прогрессирования опухоли,

• выживаемость (общая, опухолеспецифическая)

Для статистической обработки результатов исследования данные пациентов брали из медицинских карт стационарного больного, амбулаторных карт, журналов умерших В АОКОД ведется областной канцер-регистр, в который в формализованном виде заносятся данные о пациентах, получивших лечение, ретроспективные данные до 1992 г Для получения сведений о пациентах использовали и канцер-регистр Базы данных составляли в среде Microsoft Excell, Statistica, там же проводили статистическую обработку

Учитывая отсутствие аналогов использованной нами схемы лечения в доступной научной литературе, мы сочли необходимым провести анализ изменений в опухоли и окружающих ее нормальных тканях, произошедших в результате предоперационного лучевого воздействия, на микроскопическом уровне Для этого попарно изучен материал шести больных РМП Сравнительный анализ морфологической структуры опухолевой ткани мочевого пузыря проводили до JIT по биопсии и после хирургического вмешательства, когда предметом изучения служил послеоперационный материал - удаленная опухоль после облучения Материал фиксировали в 10% забуференном нейтральном растворе формалина при 5°С, с последующей заливкой в парафин Окраску материала проводили гематоксилином и эозином

Лучевой патоморфоз РМП при предоперационном облучении в режиме УФ

Изучение операционного материала после JIT привело к выявлению ряда характерных изменений, наблюдавшихся как в эпителии, так и в стромальных компонентах опухоли

Увеличение объема цитоплазмы клеток с ее вакуолизацией, нередко захватывавшей и ядра клеток, было постоянной гистологической чертой в препаратах РМП больных, получивших ЛТ Закономерным проявлением реакции опухоли на ЛТ было также воспаление Лимфоидная инфильтрация lamina propria отмечалась в опухоли изначально, однако воздействие ЛТ приводило как к количественным, так и

качественным ее изменениям. Так, возрастал объем инфильтрации собственной пластинки, а состав воспалительного инфильтрата в некоторых случаях менялся на «острый», с преобладанием сегменто-ядерных лейкоцитов.

В литературе, посвященной лучевому патоморфозу опухолей, имеются сведения о цитомегалии, как феномене, наблюдающемся после лучевого воздействия на опухолевые клетки. Однако цито- (и карио-) мегалия характеризует также снижение степени дифференцировки переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря. Поэтому для чистоты оценки лучевого патоморфоза мы посчитали разумным оценивать каждый случай индивидуально попарно, сравнивая исходную гистологическую картину с изменениями в той же опухоли, полученными после ЛТ.

При сравнении пар препаратов при одинаковом увеличении складывалось впечатление о возрастании размеров ядер опухолевых клеток как в карциномах низкой, так и высокой степени злокачественности (рис. 1 А-Г).

¡.VV; А »'..« # " »1 СП . ./Зг - • 1 % А • > ■ V щ » . * ■ « ■ а ° t % w 1 / s' л -Ji * ■ i

fS srv В тшш v у- Г- vi' ы & г Ш' 5

Рис. 1. А) Больной К. Папиллярный переходно-клеточный РМП высокой степени злокачественности. Биопсия. Окраска гематоксилином и эозином. *375. Б) Тот же больной. Операционный материал. Увеличение объема ядер в 2,3 раза. Вакуолизация ядер и цитоплазмы. Окраска гематоксилином и эозином. *375. В) Больная П. Папиллярный переходно-клеточный РМП низкой степени злокачественности. Биопсия. Окраска гематоксилином и эозином. х375. Г) Та же больная. Операционный материал. Явления дискомплексации. Размер ядер не изменился (коэффициент увеличения - 1,08) Окраска гематоксилином и эозином. х375.

Между тем, при измерении среднего объема ядер выявлены значительные вариации этого явления. Так, средний объем ядер в папиллярных переходно-клеточных карциномах высокой степени злокачественности до облучения составил 151,5 мкм\ в то время как после ЛТ он равнялся 356,6 мкм3 (коэффициент увеличения 2,35, различия достоверны). При низкой степени злокачественности эти показатели составили соответственно 129,6 мкм3 и 140,0 мкм3. Тем не менее, усиление вариации объема ядер было несомненным. Изредка после облучения в операционном материале опухоли отмечалось появление гигантских многоядерных клеток.

Строма опухоли, кроме воспаления, демонстрировала возрастание отека (рис. 2А). Были видны признаки плазморрагии, сопровождавшейся мукоидным набуханием. В ряде случаев здесь регистрировали диапедезные кровоизлияния (рис. 2Б) и их последствия в виде накопления гемосидерина как в свободном виде, так и в цитоплазме сидерофагов (рис. 2В). В тех случаях, когда биопсий-ный материал содержал подслизистый слой, в нем отмечалось наличие толстостенных сосудов с утолщенной стенкой, с гипертрофией эндотелиоцитов (эндо-

сти после ЛТ. Отек стромы. Эндотелиоз. Окраска гематоксилином и эозином. х375. Б) Больной К. Папиллярный переходно-клегочный РМП высокой степени злокачественности. Биопсия после ЛТ. Окраска гематоксилином и эозином. х375. В) Больная К. Папиллярный переходно-клегочный РМП низкой степени злокачественности. Гранулы гемосидерина в макрофагах (стрелки). Окраска гематоксилином и эозином. *600. Г) Больная П. Папиллярный переходно-клегочный РМП низкой степени злокачественности. Толстостенные сосуды в подслизистом слое. Окраска та же. х375.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о наличии закономерных гистологических изменений, индуцированных ЛТ у больных РМП. Это дистрофические, дегенеративные процессы (дискомплексация опухолевых клеток, вакуолизация ядра и цитоплазмы, кариомегалия, мелкоочаговые некрозы), сопровождающиеся воспалением и сосудистой реакцией стромы.

Результаты комбинированного и хирургического лечения РМП

Для оценки влияния на результаты лечения предоперационной ЛТ в режиме ускоренного фракционирования мы сравнили основные показатели эффективности лечения в группе КЛ с соответствующими показателями в группе хирургического лечения (табл. 2).

Подключение предоперационной ЛТ привело к достоверному снижению кумулятивной частоты рецидивов РМП в течение 5 лет после ТУР (23,8 против 54,3% при ХЛ, Р=0,0001), значительному увеличению среднего времени появления первого рецидива (24,9±3,6 против 18,9±3,4 мес. при ХЛ, Р=0,23), и сни-

жению до нуля частоты инвазивного прогрессирования (в группе ХЛ - 20,7%, Р<0,05) При этом показатели выживаемости достоверно друг от друга не отличались 5 лет без признаков рецидива были живы 86,3% больных (при ХЛ -81,5%, Р=0,68), а общая выживаемость составила 89,6 и 90,4%, соответственно Эта тенденция сохраняется с течением времени, поскольку 10-летние показатели выживаемости без рецидива в группе КЛ составили 79,3 против 72,7% при ХЛ, а общая выживаемость - 88,9 и 85,7%, соответственно Можно сделать вывод, что ЛТ в данной дозе повышает противоопухолевую эффективность специального лечения и не приносит вреда здоровым органам и тканям в облучаемом объеме

Таблица 2

Основные результаты лечения РМП 1 и 2А стадии при хирургическом

(группа ХЛ) и комбинированном (группа КЛ) лечении

Показатели Способ лечения Достоверность различий

ХЛ КЛ

Частота локальных рецидивов в течение 5 лет, % (абс ) 54,3 (44/81) 23,8 (19/80) Р=0,0001

Среднее время выявления первого рецидива, мес, М±т 18,9±3,4 24,9±3,6 Р=0,23

Частота инвазивного прогрессирования, % (абс) 20,7 (17/81) 0,0 (0/80) Р<0,05

Среднее время выявления инвазии, мес, М±т 30,8±6,7 - -

Общая 5-летняя выживаемость, %, (абс ) 90,4 (66/73) 89,6 (69/77) Р=0,92

Безрецидивная 5-летняя выживаемость, %, (абс ) 81,5 (66/81) 86,3 (69/80) Р=0,68

Изучено влияние основных факторов прогноза на показатели частоты ре-цидивирования в анализируемых группах

Использование ЛТ перед операцией приводило к равномерному и достоверному снижению кумулятивной 5-летней частоты рецидивов как у мужчин (с 51,6 до 23,8%, Р=0,002), так и у женщин (с 64,7 до 23,5%, Р=0,05) При анализе же частоты рецидивов в зависимости от возраста выявлено, что комбинация облучения и ТУР была более эффективна, чем только хирургическое лечение во всех возрастных подгруппах, кроме группы 50-59 лет, где показатели кумулятивной частоты локальных рецидивов в течение 5 лет одинаковы - 36,8 и 38,5%, соответственно, Р=0,91

В обеих анализируемых группах больных исходная степень гистопатологи-ческой дифференцировки РМП при С2 была связана с несколько меньшим риском рецидива, чем при в! (50,0 и 57,1% в группе ХЛ, 12,5 и 28,0% в группе КЛ, различия внутри групп недостоверны) В то же время у немногих больных с опухолью риск рецидива был закономерно выше и при комбинированном (40,0%), и при

хирургическом (80,0%, Р=0,09) лечении. Очевидно и то, что добавление ЛТ к ТУР значительно, вне зависимости от дифференцировки опухоли, снижает риск локального рецидива РМП, различия в частоте рецидивов при и С2 достоверны.

Исследована частота рецидивов у больных групп ХЛ и КЛ в зависимости от наличия множественности первичного поражения (рис. 3).

Частота рецидивов РМП при множественном и солитарном первичном поражении

Первично- Солитарные

множественные

окл шхл

Рис. 3. Частота рецидивов первично-множественного и солитарного РМП при комбинированном и хирургическом лечении.

В группе ХЛ установленное первично-множественное поражение являлось фактором, в значительной степени определявшим прогноз рецидивирования опухоли [у 66,7% (18/27) больных при его наличии, и у 48,1% (26/54) при его отсутствии, Р=0,11]. В группе КЛ эта тенденция не прослеживается вовсе (24,0 и 23,6%, соответственно). Это позволяет сделать вывод о том, что ЛТ нивелирует этот риск. Мы считаем этот результат важным, поскольку он подтверждает данные о РМП, как о болезни всей слизистой мочевого пузыря и показывает высокую эффективность ЛТ в воздействии на субклинические очаги опухолевого распространения. Важно и то, что показатели частоты рецидивирования опухоли в мочевом пузыре при комбинированном лечении достоверно ниже, чем при хирургическом лечении, и при солитарном, и при множественном исходном поражении, причем в большей степени это касается именно первично-множественных опухолей: 24,0% против 66,7%, Р=0,0009.

Мы сопоставили 5-летнюю кумулятивную частоту локальных рецидивов РМП в двух группах в зависимости от стадии опухоли, основного фактора прогноза рецидива (рис. 4). При 1 стадии РМП в группе КЛ рецидивы были выявлены только у 11,7% (4/34) больных, тогда как при хирургическом лечении - у 51,5% (17/33) пациентов, Р=0,0004. Также, хотя и в несколько меньшей степени, достоверны и различия в частоте рецидивов при 2А стадии - у 32,6% (1 5/46) против 56,3% (27/48) больных в группе ХЛ, соответственно, Р=0,05.

Как отмечалось ранее, использование ТУР без дополнительных методов лечения приводит к формированию рецидивов у 50-95% больных (Аль-Шукри С.Х. с соавт., 1997; Тарасов Н.И., 2000; То11еу Э.А. & а]., 1996; Яа]а1а Р. е1 а]., 1999). Эти данные согласуются с результатами хирургического лечения больных РМП в нашем исследовании. Общая 5-летняя кумулятивная частота локальных рецидивов в группе ХЛ составила 54,3%, что близко к лучшим результатам.

0,600 Частота локальных рецидивов при хирургическом и комбинированном лечении у больных РМП 1 ст. . 0515 о.еоо D.S00 0.400 Jt О 0.300 "" 0.200 0.100 0,000 Частота локальных рецидивов у больных РМП 2А ст. при хирургическом и комбинированном лечении „ .«■■■'«•--' "1561:

0,400 * - 0,455 0.424

___»0,357

Х 0.200 0,100 0,000

-»-6-,4+8-* 0,118

•^043

12 3 4 5 «—Ю11С1. —»~ХП1 ст | 1 2 3 4 5 |—КЛ2Аст. -»-ХЛгАсг.]

Рис. 4. Кумулятивная частота рецидивов РМГ1 в зависимости от стадии при комбинированном и хирургическом лечении.

Для улучшения противоопухолевой эффективности нами использована не имеющая аналогов схема предоперационного облучения в режиме ускоренного фракционирования, позволившая сократить вероятность рецидивов в мочевом пузыре в течение 5 лет после лечения в среднем до 23,8%.

Использование других способов улучшения местного результата другими авторами не приводит к такому эффекту. Так, при дополнении ТУР фотодинамическим воздействием с гематопорфиринами частота рецидивов составила 31,1% при среднем сроке наблюдения 22 мес. (Матвеев Б.П., 2003). H.A. Лопат-кин и соавт. (1998) сообщают о 32 пациентах с РМП в стадии Та - T|No(Nx)Mo, которым была выполнена электровапоризация опухоли с последующей иммунотерапией вакциной БЦЖ. При небольшом среднем сроке наблюдения, составившем 6-24 мес., авторами были выявлены рецидивы только у 13%, что вполне сравнимо с нашими результатами.

Внутрипузырная химиотерапия, согласно опыту большинства исследователей, не приводит к существенному уменьшению частоты рецидивов: при ее использовании в адъювантном режиме этот показатель составляет 32-68% (Шипилов В.П., 1983; Фигурин K.M., 1993; Kxiegmair М , 1998).

Основным недостатком БЦЖ-терапии является относительно высокая токсичность агента. Чаще всего это приводит к развитию цистита, который встречается у 90% пациентов, и проявляется частым мочеиспусканием и дизурией. У 1/3 больных может развиться гематурия. Проникновение бактерий в кровяное русло при нарушении целостности уротелия может привести к развитию БЦЖ-сепсиса (Lamm D.L., 1993). При химиотерапии известны случаи смертельного исхода от миелосупрессии при внутрипузырном введении препарата непосредственно после ТУР мочевого пузыря (Eijstein А. et al., 1990). Сморщивание мочевого пузыря отмечают в 1-23% наблюдений (Фигурин K.M., 1993). Наиболее часто встречающееся (до 90% наблюдений) осложнение при внутрипузырной химиотерапии - химический цистит (Tobrasber J.B. et al., 1993). ЛТ в режиме УФ до 25 Гр не приводит к выраженным побочным эффектам, что выгодно отличает этот метод.

Осложнения лечения

Анализ частоты осложнений показал, что ТУР, как в самостоятельном варианте, так и в сочетании с предоперационной ЛТ является малоопасным хирургическим вмешательством Осложнения в виде обострения хронического простатита выявлены у двух (2,5%) пациентов группы КЛ, в группе ХЛ у двух (2,5%) больных в раннем послеоперационном периоде произошло кровотечение и острый орхит Все четверо успешно лечены консервативными мерами

За весь период наблюдения, у отдельных больных составляющий весомый срок 15 лет (в среднем - 9,2 года), ни у одного облученного пациента в органах малого таза не возникло патологических изменений, которые можно было бы расценить, как специфические постлучевые Другим, косвенным доказательством отдаленной безопасности облучения, служит то, что показатели общей выживаемости в группе КЛ на протяжении 10 лет последующего наблюдения выше, чем при хирургическом лечении

Таким образом, использованная нами методика комбинированного лечения раннего РМП позволяет получить хорошие и воспроизводимые результаты, заключающиеся в достоверном снижении частоты рецидивов и местного инва-зивного прогрессирования опухоли при отсутствии клинически значимых острых и поздних побочных эффектов ЛТ

Выводы

1 Характер морфологических изменений в опухоли, возникших в результате предоперационного лучевого воздействия в режиме УФ при РМП 1-2А ст, свидетельствует об умеренно выраженном лучевом патоморфозе Некротических изменений клеток здоровых тканей, составляющих ложе опухоли, при выбранном режиме облучения не происходит

2 Использование предоперационного облучения в режиме УФ в органосохра-няющем лечении РМП 1-2А ст приводит к достоверному снижению кумулятивного 5-летнего риска рецидива опухоли до 23,8% (при хирургическом лечении - 54,3%, Р=0,0001)

3 Снижение гистопатологической дифференцировки РМП от Gi_2 до G3 приводило к увеличению частоты рецидивов в группе КЛ - с 23,0% до 40,0%, в группе ХЛ - с 54,7% до 80,0% (различия недостоверны) Но при КЛ достоверно реже, чем при использовании только ТУР выявляли рецидивы при любой исходной степени дифференцировки РМП

4 Использование предоперационной ЛТ нивелирует повышенный в случае применения только хирургического лечения риск рецидива при первично-множественном поражении с 66,7 до 24,0% (Р=0,0009)

5 При сочетании ТУР с предоперационной ЛТ в режиме УФ частота инвазив-ного прогрессирования опухоли составляет 0%, при хирургическом лечении -20,7% (Р<0,05)

6 Показатели общей и безрецидивной 5-летней выживаемости больных РМП 1-2А ст составили 89,6% и 86,3% в группе КЛ и 90,4% и 81,5% при хирургическом лечении (различия недостоверны)

7 Частота послеоперационных осложнений при комбинированном лечении и при хирургическом одинакова - 2,5%, что свидетельствует об отсутствии отрицательного влияния лучевой терапии на процесс заживления

8 Ни у одного больного группы КЛ при среднем сроке наблюдения 9,2 года не возникло поздних лучевых повреждений нормальных тканей малого таза, что подтверждает безопасность избранной методики предоперационного облучения

Практические рекомендации

Использование предоперационного облучения в режиме УФ по 2,5 Гр ежедневно два раза в день с интервалом между фракциями 5-6 ч до СОД=25 Гр при органосохраняющем РМП 1-2А ст целесообразно в онкологических клиниках, располагающих аппаратурой для дистанционной ЛТ, учитывая высокую противоопухолевую эффективность и безопасность методики

Использование методики комбинированного органосохраняющего лечения РМП целесообразно у больных в возрасте младше 50 лет, поскольку приводит к достоверному снижению вероятности рецидива, сравнительно с только ТУР

Первично-множественное опухолевое поражение стенки мочевого пузыря служит показанием к применению предоперационного облучения, поскольку JIT в режиме ускоренного фракционирования при ее сочетании с ТУР приводит к достоверному снижению риска рецидива в три раза

При низкой степени гистопатологической дифференцировки G3 целесообразно использование других дополнительных методов лечения, поскольку применение предоперационной ЛТ в режиме УФ не приводит к достоверному снижению кумулятивной частоты рецидивов

Учитывая высокий риск инвазивных рецидивов у больных РМП 1-2а стадии младше 40 лет после хирургического вмешательства в объеме ТУР, целесообразно увеличение кратности диспансерных наблюдений у этой категории больных

Учитывая сравнительно невысокую частоту рецидивов, отсутствие случаев инвазивного прогрессирования, применение ТУР под защитой предоперационной ЛТ в режиме УФ при 2А ст РМП является оправданной лечебной тактикой

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1 Золотков А Г , Жуков В М, Ворошилов Ю А, Архипов А В Социальная, медицинская и профессиональная реабилитация онкологических больных // Экология человека, 1994 -№1 -С 158-163

2 Золотков А Г, Подьякова Т С, Жуков В М, Ворошилов Ю А, Архипов А В , Выжлецов АП Медико-социальная реабилитация онкологических больных //"Экология человека", 1994 - № 2 - С 77-78

3 Архипов А В , Золотков А Г, Спицын А Ф Роль предоперационной лучевой терапии в органосохраняющем лечении рака мочевого пузыря //2-я Всероссий-

екая научная конференция с участием стран СНГ «Актуальные вопросы лечения онкоурологическихзаболеваний» —Обнинск, 1997 - С 9-10 4. Архипов А В . Золотков А Г, Зашихин A JI, Спицын А Ф , Архипова Т Н, Ве-ликолуг А Н Комбинированное лечение рака мочевого пузыря //Всероссийская конференция «Паллиативная помощь в онкологии» -М, 1999 - С 26-27

5 Архипов А В , Золотков А Г , Подьякова Т С , Смирнов А В , Кузьмин А А ТУР в лечении рака мочевого пузыря //Международный медицинский Конгресс «Медицина высоких технологий в XXI веке Современные эндоскопические технологии в урологии» - Челябинск, 1999 - С 98

6 Архипов А В , Золотков А Г, Сумароков М А Органосохраняющее лечение рака мочевого пузыря //Научно-практическая конференция "Актуальные вопросы хирургической и лечебной эндоскопии" - Архангельск, 1999 - С 45-46

7 Архипов А В , Золотков А Г, Зашихин А Л , Спицын А Ф , Шубина М Е , Луткова М А, Плюхина В И., Попов А Н Лечение рака мочевого пузыря с применением предоперационного курса лучевой терапии //VIII Всероссийский съезд рентгенологов и радиологов - Челябинск-Москва, 2001 - С 3

8 Архипов А В . Золотков А Г, Зашихин А Л , Спицын А Ф , Плюхина В И, Александрова А В Влияние предоперационного курса лучевой терапии на результаты лечения рака мочевого пузыря // Научно-практическая конференция «Роль лучевой терапии в развитии органосохраняющих методов лечения злокачественных новообразований». - Москва, 2003 -С 10

9 Архипов А В , Золотков А Г, Зашихин А Л, Спицын А Ф, Шубина М Е, Луткова М А Роль лучевой терапии в комбинированном лечении рака мочевого пузыря //Невский радиологический форум — Санкт-Петербург, 2003 - С 330

10 Архипов А В , Золотков А Г, Зашихин А Л , Спицын А Ф , Шубина М Е, Луткова М А Комбинированное лечение рака мочевого пузыря //Областная научно-практическая конференция урологов — Северодвинск, 2004 - С 38-39

11 Архипов А В , Вальков М Ю , Золотков А Г, Спицын А Ф , Сумароков М А Предоперационная лучевая терапия в комбинированном органосохраняющем лечении рака мочевого пузыря 1-2а стадии//Экология человека, 2006 - № 4/2 - С 42-44

12 Зашихин А Л, Архипов А В , Золотков А Г, Вальков МЮ Цитоморфоло-гическая трансформация ткани опухоли мочевого пузыря при применении предоперационного облучения в режиме ускоренного фракционирования //Экология человека (приложение №4/2) -2006 -С 117-120

13 Архипов А В , Золотков А Г, Вальков М Ю , Зашихин А Л , Спицын А Ф Роль лучевой терапии в органосохраняющем хирургическом лечении раннего рака мочевого пузыря // Материалы научно-практической конференции с международным участием "Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях" - Архангельск, 2006 - С 174-177

14 Ковров К Н, Вальков А Ю , Архипов А.В . Вальков М Ю Особенности лучевого патоморфоза в опухолях мочевого пузыря при предоперационном облучении в режиме ускоренного фракционированияЮкология человека, 2007 - № 3 - С 397

Подписано в печать 19 11 2007 Формат 60x84/16 Уел -печ л 1,0 Заказ № 1293, тираж 100 экз

Отпечатано ФГУП «ЦС «Звездочка» г Северодвинск, Машиностроителей пр 12

Актуальность проблемы

В России на долю рака мочевого пузыря (РМП) в структуре онкологической заболеваемости приходится 2,7%. Мужчины болеют значительно чаще, чем женщины.

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения на долю РМП приходится 4%, женского - 1%. Стандартизованный показатель заболеваемости мужчин в 2003 г. составил 11,9, женщин - 1,7 (на 100 тыс. населения соответствующего пола). [1].

К 2003 г. число больных РМП, состоящих на учете в специализированных учреждениях, увеличилось по сравнению с 1993 г. на 49,4% и достигло 60,5 тыс. (41,9 на 100 тыс. населения). Индекс накопления больных раком мочевого пузыря увеличился с 4,2 в 1993 г. до 5,1 в 2003 г.

Проблема лечения рака этой локализации является до настоящего времени актуальной в онкоурологии. За последние годы, несмотря на усовершенствование схем полихимиотерапии, иммунотерапии, лучевой терапии (ЛТ), хирургического лечения, проведением комбинированного и комплексного лечения результаты лечения РМП остаются малоутешительными. Это связано как с проблемой лечения рака вообще, так и с многими факторами, присущими раку этой локализации: анатомические и физиологические особенности мочевого пузыря, биологические свойства опухолей, стадия и степень злокачественности, склонность к рецидивированию, множественность поражения, возраст больных и сопутствующие заболевания [43, 95].

Отличительной особенностью РМП является его склонность к рецидивированию: это происходит в 50-90% случаев. Причем часть рецидивных опухолей имеет более выраженную степень злокачественности и 10-15% опухолей прогрессируют в своем развитии, достигая уровня инвазии Т3-4 [43, 50, 84, 87, 92, 95, 96, 107, 108, 131, 138]. Выделяют три основные причины частого рецидивирования: 1) диффузный характер неопластических изменений эпителия мочевого пузыря и наличием не выявляемых очагов carcinoma in situ, 2) возможность имплантации опухолевых клеток во время операций, 3) низкая дифференцировка опухоли, обуславливающая ее как внутриэпителиалыюе, так и внутристеночное распространение. При развитии рецидива может снижаться степень дифференцировки опухоли и возрастать глубина инвазии, что значительно ухудшает прогноз и предопределяет поиск способов лечения, сопровождающихся меньшей частотой рецидивов.

При лечении раннего РМП стандартным методом считается трансуретральная резекция опухоли (ТУР). ТУР — это разновидность эндоскопической электрохирургической операции, при которой удаление тканей (резекция) и коагуляция сосудов осуществляется электрическим током высокой частоты при помощи специального эндоскопического инструмента - резектоскопа, проведенного по просвету уретры [38]. Показанием к ТУР мочевого пузыря является РМП в стадии Т]2, а при множественных опухолях различной локализации ТУР целесообразна в стадии Та - Ti [2, 43, 78, 86, 94]. Другие же авторы считают, что ТУР мочевого пузыря является высокоэффективным способом лечения РМП только в стадии Тд-Т] [18, 27, 72].

Результаты ТУР мочевого пузыря в лечении рака, особенно отдаленные, дискутабельны. Частота рецидивов только после ТУР составляет в среднем по данным разных авторов от 50 до 90% [4, 69, 113, 118, 131]. Для усиления противоопухолевой эффективности используют сочетания ТУР с различными способами специального противоопухолевого воздействия: внутрипузырные инсталляции химиопрепаратов, БЦЖ, лазерную деструкцию, фотодинамическую терапию. В числе этих методов - J1T. Причем, несмотря на то, что J1T широко используется в лечении инвазивных форм РМП, ее место при раннем РМП не определено.

Цель исследования.

Повышение эффективности лечения больных РМП 1 и 2А стадии путем использования сочетания ТУР с предоперационной J1T в режиме ускоренного фракционирования.

Из поставленной перед исследованием цели закономерно вытекают следующие задачи:

1. Изучить характер микроскопических изменений в опухоли мочевого пузыря при проведении предоперационного облучения в режиме ускоренного фракционирования.

2. Провести анализ накопительной частоты локальных рецидивов при комбинированном и хирургическом лечении.

3. Установить основные факторы риска рецидивирования у больных РМП при комбинированном и хирургическом лечении.

4. Проанализировать в сравнительном контексте частоту инвазивного прогрессирования РМП при хирургическом и комбинированном лечении.

5. Проанализировать показатели общей и безрецидивной выживаемости больных РМП 1 и 2А стадии при комбинированном и хирургическом лечении

6. Изучить характер побочных эффектов хирургического и комбинированного органосохраняющего лечения РМП 1-2а стадии.

Новизна исследования

В лечении больных группы комбинированного лечения была использована нетрадиционная методика фракционирования дозы в предоперационном периоде, позволяющая максимально сократить время до хирургического вмешательства. Показана высокая эффективность сочетания предоперационного облучения в режиме ускоренного фракционирования и ТУР, позволившая сократить число локальных рецидивов опухоли до 11,7% при 1 стадии, и 32,6% при 2А стадии РМП, что достоверно меньше, чем при хирургическом лечении. Установлено, что ЛТ в избранном режиме фракционирования безопасна как в отношении ранних послеоперационных осложнений, так и в отдаленном периоде. Впервые изучен лучевой патоморфоз опухолей мочевого пузыря путем попарного сравнения биопсийного послеоперационного материала, выявлены признаки выраженного повреждающего воздействия лучевой терапии в режиме ускоренного фракционирования на опухоль.

Практическая значимость

Разработан экономически малозатратный и эффективный клинически метод лечения РМП 1-2А стадии, заключающийся в сочетании предоперационного облучения посредством ускоренного фракционирования дозы и ТУР. Применение указанного метода при отсутствии негативных побочных эффектов, влияющих на ход операции, позволяет добиться улучшения показателей кумулятивного риска локальных рецидивов, инвазивного прогрессирования опухоли, сравнительно с ТУР только.

Внедрение в практику.

Использование предлагаемых методик лечения возможно в учреждениях онкологического профиля, располагающих аппаратурой для дистанционной JIT. Эти методики применяются в качестве стандартных в клинике АОКОД. По итогам работы планируется издание методических рекомендаций, данные исследования планируется использовать в качестве фрагмента монографии. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедрах лучевой диагностики и JIT, клинической онкологии Северного государственного медицинского университета (г. Архангельск) для преподавания студентам лечебного, педиатрического, стоматологического и медико-профилактического факультетов, а также врачам, обучающимся на факультете повышения квалификации.

Апробация работы. Апробация работы состоялась на расширенном заседании проблемной комиссии по клинической онкологии, лучевой терапии и лучевой диагностики Северного государственного медицинского университета 22 февраля 2007 г. Основные ее положения доложены:

• на 2-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний» (г. Обиинск, 1997 г.);

• на международном медицинском конгрессе «Медицина высоких технологий в XXI веке. Современные эндоскопические технологии в урологии» (Челябинск, 1999 г.);

• на Всероссийской конференции «Паллиативная помощь в онкологии» (г. Москва, 1999 г.);

• на научно-практической конференции "Актуальные вопросы хирургической и лечебной эндоскопии" (г. Архангельск, 1999 г.);

• на VIII Всероссийском съезде рентгенологов и радиологов (Москва, 2001 г.);

• на научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в развитии органосохраняющих методов лечения злокачественных новообразований» (г. Москва, 2003 г.);

• на Невском радиологическом форуме (г. Санкт-Петербург, 2003 г.);

• на областной научно-практической конференции урологов (г. Северодвинск, 2004 г.);

• на 62 научной сессии СГМУ (г. Архангельск, 2005 г.);

• на научно-практической конференции с международным участием «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях» (г. Архангельск, 2006 г.);

• на конференции «Актуальные аспекты жизнедеятельности человека на Севере» (г. Архангельск, 2006 г.)

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, 4 из них - в журнале списка ВАК, 3- в материалах всероссийских съездов и конгрессов, 6 - в тезисах докладов научно-практических конференций. Одна статья принята к публикации в журнале «Экология человека».

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения с выводами, практических рекомендаций. Работа изложена на 95 страницах текста компьютерной верстки (Times new roman 12 pt, 1,7), включает 19 таблиц и 17 рисунков. Библиографический указатель содержит ссылки на работы 78 отечественных и 46 зарубежных авторов.

Выводы

1. Характер морфологических изменений в опухоли, возникших в результате предоперационного лучевого воздействия в режиме ускоренного фракционирования при РМП 1-2А ст., свидетельствует об умеренно выраженном лучевом патоморфозе. Некротических изменений клеток здоровых тканей, составляющих ложе опухоли, при выбранном режиме облучения не происходит.

2. Использование предоперационного облучения в режиме ускоренного фракционирования в органосохраняющем лечении РМП 1-2А ст. приводит к достоверному снижению кумулятивного 5-летнего риска рецидива опухоли до 23,8% (при хирургическом лечении - 54,3%, Р=0,0001).

3. Общим факторами неблагоприятного прогноза частоты рецидивирования при органосохраняющем комбинированном и хирургическом лечении РМП являются исходная степень гистопатологической дифференцировки 03 (40,0% рецидивов против 23,0% при С1-2 и 80,0% против 54,7% при С1-2 соответственно) и 2А ст. опухоли (32,6% против 11,7%, Р=0,01 и 56,3% против 51,5% при 1 ст. соответственно). Использование предоперационной ЛТ нивелирует повышенный в случае применения только хирургического лечения риск рецидива при первично-множественном поражении.

4. При сочетании ТУР с предоперационным облучением в режиме ускоренного фракционирования частота инвазивного прогрессирования опухоли составляет 0%, при хирургическом лечении - 20,7% (Р<0,05).

5. Показатели общей и безрецидивной выживаемости больных РМП 1-2А ст. составили 89,6% и 86,3% в группе КЛ и 90,4% и 81,5% при хирургическом лечении (различия недостоверны).

6. Частота послеоперационных осложнений при комбинированном лечении и при хирургическом одинакова - 2,5%, что свидетельствует об отсутствии отрицательного влияния лучевой терапии на процесс заживления.

7. Ни у одного больного группы КЛ при среднем сроке наблюдения 9,2 года не возникло поздних лучевых повреждений нормальных тканей малого таза, что подтверждает безопасность избранной методики предоперационного облучения.

Практические рекомендации

1. Использование предоперационного облучения в режиме ускоренного фракционирования по 2,5 Гр ежедневно два раза в день с интервалом между фракциями 5-6 часов до СОД=25 Гр при органосохраняющем РМП 1-2А ст. целесообразно в онкологических клиниках, располагающих аппаратурой для дистанционной JIT, учитывая высокую противоопухолевую эффективность и безопасность методики.

2. Использование методики комбинированного органосохраняющего лечения раннего РМП наиболее целесообразно у больных в возрасте младше 50 лет, поскольку приводит к достоверному снижению вероятности рецидива, сравнительно с только ТУР.

3. Первично-множественное опухолевое поражение стенки мочевого пузыря служит показанием к применению предоперационного облучения, поскольку JIT в режиме ускоренного фракционирования при ее сочетании с ТУР приводит к достоверному снижению риска рецидива в три раза.

4. При низкой степени гистопатологической дифференцировки G3 целесообразно использование других дополнительных методов лечения, поскольку применение предоперационной JIT в режиме ускоренного гиперфракционирования не приводит к достоверному снижению кумулятивной частоты рецидивов.

5. Учитывая высокий риск инвазивных рецидивов у больных РМП 1-2а стадии младше 40 лет после хирургического вмешательства в объеме ТУР, целесообразно увеличение кратности диспансерных наблюдений у этой категории больных.

6. Учитывая сравнительно невысокую частоту рецидивов, отсутствие случаев инвазивного прогрессирования, применение ТУР под защитой предоперационной JIT в режиме ускоренного фракционирования при 2А ст. РМП является оправданной лечебной тактикой.