Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Предоперационная подготовка с фармакологической коррекцией психоиммунологического статуса пациентов

БедареваТатьяна Алексеевна

ПРЕДОПЕРАЦИОННАЯ ПОДГОТОВКА С ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИЕЙ ПСИХОИММУНОЛОГИЧЕСКОГО СТАТУСА ПАЦИЕНТОВ

14.00.27 - хирургия 14.00.25 — фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 О ом

т ОО^О

Тверь-2008

003450648

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Тверской Государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию на кафедре фундаментальной и клинической фармакологии.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Е.М. Мохов доктор медицинских наук С.Б. Марасанов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.Д. Никольский доктор медицинских наук, профессор В.А. Крауз.

Ведущее учреждение ГОУ ВПО Ярославская Государственная медицинская академия Росздрава

Защита диссертации состоится «25» ноября 2008 года в 12 часов на заседании диссертационного учёного совета Д 208.099.01 при Тверской Государственной медицинской академии по адресу 170642, г. Тверь, ул. Советская, 4

С диссертацией можно ознакомиться" в библиотеке академии и на сайте www.tvergma.ru

Автореферат разослан числа «/¿^месяца 2008 года.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

В.В. Мурга

Список сокращений

АТПО(АТРО) - Антитела к тиреопероксидазе

АТ - Антитела

АТФ - Аденозинтрифосфат

ДЭ(ОЫ0 - Деформируемость эритроцитов

МНН - Международное непатентованное название

МП - Мочевой пузырь

окод - Областной клинический онкологический диспансер

пэм - Проницаемость эритроцитарных мембран

РМП - Рак мочевого пузыря

смол - сокращенный многофакторный опросник для исследования

личности

сэи - Синдром эндогенной интоксикации

ТУР - Трансуретральная резекция

тмв - Субстратный буфер

все - БЦЖ-вакцина

ИЕОРТ - Неоптерин

- Иммуноглобулин й

- Иммуноглобулин А

- Иммуноглобулин М

- Осмотическая резистентность в 0,9% р-ре №С1

- Осмотическая резистентность в 0,45% р-ре ИаС1

нв - Гемоглобин

МСУ - Средний объем эритроцита

мен - Среднее содержание гемоглобина в эритроците

мснс - Средняя концентрация гемоглобина в эритроците

РЫ - Абсолютное число тромбоцитов

ШБК - Удельное сопротивление крови

лвс - Абсолютное число эритроцитов

шж - Показатель распределения эригроц. по объему

wвc - Абсолютное число лейкоцитов

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Проведение полноценной предоперационной подготовки с коррекцией не только физического состояния, но и психоэмоционального статуса является важным аспектом в лечении всех хирургических больных. Остается весьма актуальной и проблема послеоперационных осложнений и летальности при тяжелых и продолжительных оперативных вмешательствах, особенно среди пациентов пожилого возраста с сопутствующей патологией. К сожалению, приходится констатировать, что традиционная предоперационная подготовка, базирующаяся на нормализации основных показателей гомеостаза, не всегда обеспечивает благоприятное течение послеоперационного периода.

Поиск новых направлений отдаленной премедикации, которые могут обеспечить существенное влияние на устойчивость организма к операционной травме, улучшить ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения пациентов диктуется самой практикой. У хирургических пациентов с онко-патологией данная проблема особенно значима, учитывая особенности их психоэмоционального состояния, а также иммунологические нарушения. Методы предоперационной подготовки с коррекцией их психоиммунологического статуса изучены недостаточно, что диктует необходимость продолжения исследований в этом направлении.

Цель исследования

Изучить возможности улучшения результатов лечения хирургических больных (пациентов с опухолевыми поражениями мочевого пузыря) путем фармакологической коррекции состояния их психоэмоциональной сферы и иммунитета в процессе предоперационной подготовки.

Задачи исследования

1. Изучить особенности психоэмоциональных расстройств и состояния иммунитета у больных раком мочевого пузыря, готовящихся к операции.

2. Исследовать степень корреляции ряда клинико-лабораторных и иммунологических показателей, а также показателей состояния психоэмоциональной сферы больных с количеством послеоперационных осложнений и частотой рецидивирования опухолевого процесса.

3. Изучить влияние терапии медазепамом и метилурацилом во время предоперационной подготовки больных на состояние их психоэмоциональной сферы и показатели иммунитета.

4. Определить степень влияния различных видов предоперационной подготовки на течение ближайшего послеоперационного периода и количество рецидивов опухолевого процесса в течение года после операции.

Научная новизна исследования

1. Впервые показано, что применение анксиолитика медазепама в предоперационном периоде не только оптимизирует психоэмоциональный статус и состояние иммунитета, но и улучшает течение ближайшего послеоперационного периода, уменьшая число послеоперационных осложнений.

2. Установлено, что назначение перед операцией иммуностимулятора мети-лурацила положительно влияет не только на состояние иммунитета, но и на психоэмоциональную сферу пациентов, при этом наблюдается тенденция к снижению числа послеоперационных осложнений и частоты реци-дивирования опухоли в течение первого года после оперативного вмешательства.

3. Изучены фармакологические способы рациональной коррекции психоэмоционального статуса и иммунитета больных в процессе предоперационной подготовки.

4. Впервые изучено содержание сывороточного неоптерина больных раком мочевого пузыря, а также динамика данного показателя под влиянием различных видов терапии.

5. Впервые у больных злокачественными опухолями мочевого пузыря в процессе предоперационной подготовки изучены динамика ряда маркеров синдрома эндогенной интоксикации ( сорбционная способность эритроцитов, осмотическая резистентность эритроцитов в растворе хлорида натрия, деформируемость эритроцитов) и их связь с иммунологическими показателями и некоторыми характеристиками опухолевого процесса.

Практическая ценность

Результаты исследования позволяют рекомендовать в контексте предоперационной подготовки больных медикаментозную коррекцию психоиммунологического статуса с применением медазепама и метилурацила, способствующую оптимизации течения ближайшего послеоперационного периода.

Внедрение в практику

Разработанные методы системного подхода к оценке и коррекции психоиммунологического статуса больных злокачественными новообразованиями мочевого пузыря используются в урологическом отделении Областного клинического онкологического диспансера г. Твери и при преподавании курса клинической фармакологии в Тверской Государственной медицинской академии.

Публикации

Основные положения диссертации отражены в 10 опубликованных работах, из них одна - в журнале рекомендованном ВАК.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании Тверского отделения Всероссийского научно-медицинского общества хирургов (27.03.2008) и на совместном заседании кафедр общей хирургии; фундаментальной и клинической фармакологии; управления и экономики фармации; факультетской хирургии с курсом онкологии; детской хирургии; хирургических болезней стоматологического и педиатрического факультетов; госпитальной хирургии с курсами урологии и андрологии; сердечно-сосудистой хирургии с курсами анестезиологии и реаниматологии Тверской медицинской академии (30.05.2008).

Структура и объём диссертации.

Диссертация состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст объемом 148 страницы содержит 37 таблиц и 4 графика. Указатель литературы включает 103 отечественных и 97 зарубежных источников.

Материалы и методы исследования

В исследование включено 108 больных с раком мочевого пузыря, из них 22 женщины и 86 мужчин. Пациенты случайным образом были разделены на 3 группы, сравнимые по данным критерия хи-квадрат Пирсона по всем исследуемым параметрам.

Первая группа определена как контрольная. В предоперационном периоде пациенты получали базисную терапию, назначенную в соответствии с общим состоянием больного, наличием сопутствующей патологии. В данную группу вошло 33 человека, 7 женщин и 26 мужчин. В возрасте от 43 до 55 лет были 7 пациентов, от 55 до 65 - 10 человек, 65-75 лет - 11 и 5 больных имели возраст более 75 лет. На .момент выписки из отделения первую стадию рака мочевого пузыря имели 11 человек, вторую - 8, третью -13, четвертую - 1 человек.

Вторая группа пациентов в дополнение к базисной терапии в предоперационном периоде получала иммуностимулятор метилурацил по 0,5 х 4 раза в день. В нее вошло 42 пациента, 9 женщин и 33 мужчины. От 45 до 55 лет было 9 пациентов, 11 человек от 55 до 65 лет, возраст 65-75 имели 16 человек, и 6 больных было старше 75 лет. По стадиям распределение в группе следующее: первая - 18, вторая - 14, третья - 9, четвертая - 1 человек.

Третья группа пациентов, в дополнение к основной терапии получавшая транквилизатор медазепам по 0,005 х 2 раза в день, включала 33 пациента, 6 женщин и 27 мужчин. В возрасте 47-55 находилось 4 человека, от 55 до 65 лет было 8 человек, 65-75 лет — 16 пациентов и старше 75 лет — 5 больных. Первая стадия процесса у 10, вторая у 11, третья у 9 и четвертая у 2 больных.

Гистологически опухоль была представлена в следующих вариантах: 81 больной имел переходноклеточный рак, 19 — переходноклеточный рак с различными типами метаплазии, у 2 пациентов опухоль определялась как недифференцированный рак, у 3 пациентов выявлен плоскоклеточный орогове-

вающий рак, аденокарцинома у 3 больных. Распределение по группам равномерное.

Всем исследуемым пациентам проведено оперативное лечение, виды и распределение по группам представлены в Таблице 1.

Таблица 1

Виды оперативного лечения в исследованных группах_

операц. группа ТУР МП Резекция МП Радикальная цистэктомия Всего

1-я группа (симптоматич.) 66,6% (п=22) 30,3% (п=10) 3,1% (п=1) 100% (п=33)

2-я группа (метилурацил) 66,6% (п=28) 28,6% (п=12) 4,8% (п=2) 100% (п=42)

3-я группа (медазепам) 57,5% (п=19) 33,3% (п=11) 9,2% (п=3) 100% (п=33)

всего 63,9% (п=69) 30,6% (п=33) 5,5% (п=6) 100% (п=108)

Статистически достоверного различия групп по виду проведенного опе-

ративного лечения нет (р>0,05).

Методы психологического тестирования

1. В качестве основного метода психологического тестирования больных был избран сокращённый многофакторный опросник для исследования личности (CMOJI), который представляет собой реализацию типологического подхода к изучению личности (Зайцев В.П.,1981).

2. Уровень тревожности обследуемых верифицировался также с помощью шкалы тревоги Тейлора и Саррассона в модификации Н. Имидадзе (Нара-кидзе В.Г., 1975).

3. Для того чтобы установить связь между психогениями преморбидных 3 лет и онкологическими заболеваниями использовалась шкала стресса Холмса-Рахе (Лихтерман Л.Б., 1985).

4. Цветовой тест Макса Люшера, основан на экспериментально установленной зависимости между предпочтением определенных цветов и текущим психологическим состоянием человека.

Методы изучения состояния иммунитета больных

1. Количественная оценка иммуноглобулинов G, А, М в сыворотке крови, необходимая при подозрении на наличие первичного или вторичного иммунодефицита, а также для слежения за течением заболеваний (МасКау I., Ritts R.E., 1981), проводилась методом турбодиметрического анализа (ДобротинВ.Е., 2003).

2. Основные параметры гемограммы были выполнены на гематологическом анализаторе АВХ «MICROS-60 ОТ» (Франция). Дополнительно опреде-

лялись показатели, отражающие выраженность анемии (среднее содержание и концентрация гемоглобина в эритроцитах, показатель распределения эритроцитов по объему).

3. Уровень неоптерина сыворотки крови, являющегося маркером активации клеточного иммунитета, определялся методом иммуноферментного анализа.

4. Уровни маркеров синдрома эндогенной интоксикации, таких, как сорб-ционная способность эритроцитов, деформируемость эритроцитов, осмотическая резистентность, определялись методами, направленными на изучение свойств эритроцитарных мембран.

5. Уровень антител к тиреопероксидазе в сыворотке крови определялся методом иммуноферментного анализа. Данный показатель отражает наличие аутоиммунных процессов в щитовидной железе, которые, как известно, являются паранеопластическими.

Результаты исследования

Все исследуемые больные в предоперационном периоде получали один из 3-х вариантов фармакологической подготовки. Иммунологическое обследование больных и изучение их психоэмоционального статуса проводили до и через 7 дней после начала лечения вышеупомянутыми препаратами.

Исследования показали, что в предоперационном периоде клинические проявления психоэмоциональных расстройств у больных раком мочевого пузыря обычно выражались в виде тревожно-фобического синдрома с признаками аутизма и депрессии. Уровень тревожности по шкале Тейлора и Сарассона был средним с тенденцией к высокому 17,55±8,21(М+СКО).

Изучение преморбидных факторов, которые могли бы оказать влияние, как на развитие соматического заболевания, так и на формирование психоэмоциональных расстройств, проводилось с помощью шкалы стрессов Холмса-Рахе. Следует отметить указания больных на определенное сгущение психо-травмирующих ситуаций в течение 3 лет, предшествующих заболеванию: 243,6+135,92 баллов (М+СКО). Известно, что в случаях развития тяжелых заболеваний сумма баллов преморбидных стрессов у 80% больных составляет 150-300 (Лихтерман Д.Б., 1985).

По данным сокращенного многофакторного опросника для исследования личности (СМОЛ) среди обследованных больных почти не было лиц, профиль которых превышал бы 60 Т-баллов, что указывает на отсутствие выраженной психологической декомпенсации. Вместе с тем, заметное снижение профиля по 9-й шкале свидетельствует о наличии депрессии у исследуемых пациентов.

Данные, полученные по результатам цветового теста Люшера, указывают на наличие выраженного стресса, тревоги в момент поступления в стационар, что выразилось в увеличении числа дополнительных цветов на первых пяти позициях.

Полученные данные свидетельствуют о том, что необходимо обращать пристальное внимание на психоэмоциональное состояние хирургических

больных, особенно в предоперационном периоде, проводить целенаправленные психокоррегирующие мероприятия.

Изучение иммунологической реактивности больных в предоперационном периоде позволило выявить изменение ряда показателей, данные представлены в Таблице 2.

Таблица 2

Исходные показатели иммунитета исследованных больных_

Показатели Число набл. (М) Среднее Медиана (СКО) Стд.откл Норма

ЮА 108 3,55552 2,9 2,09 0,9-2,5 мг/мл

гае 107 21,65573 21,1 6,19 8-18 мг/мл

ЮМ 106 5,94815 5,1 3,36 0,6-2,8 мг/мл

НЕОРТ 108 13,99467 7,747 18,39 До 2 нг/мл

АТРО 108 63,10318 17,075 150,13 0-40 мЕ/мл

Примечание: «жирным» шрифтом выделены значения, отличающиеся от нормы. Полученные данные свидетельствуют о:

1) выраженных изменениях гуморального звена иммунитета, что проявляется в повышении уровня основных трех классов иммуноглобулинов;

2) изменениях в клеточном звене иммунитета, проявляющихся резким повышением уровня неоптерина;

3) о наличии у больных раком мочевого пузыря аутоиммунных процессов в щитовидной железе.

У обследованных больных отмечались также изменения некоторых параметров гемограммы, представленные в Таблице 3.

Таблица 3

Гематологические показатели всех исследуемых больных до начала __ проведения терапии__

Показатели. Число набл. (М) Среднее Медиана (СКО) Стд.откл Норма

ЯВС 108 4,3707 4,5 0,80 3,9-4,7x1012/л

НВ 108 127,9263 132 25,15 120-140 г/л

СР 108 0,885 0,89 0,10 0,85-1,05

МСУ 108 86,2816 88,15 10,53 80-100 фл

МСО .108 7,5592 7,61 0,33 7,16-8,0 мкм

мен 108 62,1414 30,05 313,79 27-31 пг

мснс 108 33,9925 34,01 0,21 30-38 г/дл

мш 108 15,6531 15,3 2,39 11,5-14,5%

ШБК 108 143,5592 143,06 28,94 135-150 Ом/см

шве 100 7,4893 7,22 2,31 4-9x109/к

тъэ 108 5,7593 4,78 3,86 0-2%

7Ш5 105 64,4075 71,655 28,02 5-45%

ББЕ 105 7,285 1,232 14,63 1-2,24%

105 1,3496 1,345 0,19 1,07-1,2

риг 100 267,3578 251 95,36 150-350х1012/л

Примечание: «жирным» шрифтом выделены значения, отличающиеся от нормы.

Как видно из Таблицы 3, у всех больных обращают на себя внимание изменения уровней осмотической резистентности эритроцитов в 0,9% и 0,45% растворах ЫаС1, а также, увеличение среднего уровня МСН - содержания уровня гемоглобина в эритроцитах и незначительное повышение уровня -ширины распределения эритроцитов.

Увеличение уровней осмотической резистентности и сорбционной способности указывают на наличие у обследованных больных синдрома эндогенной интоксикации, маркерами которого являются данные параметры.

В результате изучения корреляции (тест Спирмена) выявлены тесные связи между исследуемыми параметрами иммунитета и психоэмоциональной сферы, эндотоксикоза и основными характеристиками онкологического процесса (стадией, гематурией, гистологией и т.д.). Результаты представлены в Таблице 4.

Таблица 4

Корреляция между исследуемыми показателями исследуемых больных _до проведения какого-либо лечения _

Пары показателей Число набл. Коэффиц. Спирмена (Я) р-уров.

КВС&ЖОРТ 108 -0,37 0,0006

НВ&№ОРТ 108 -0,29 0,0093

СР &№ОРТ 108 0,21 0,0567

МСУ & ЫЕОРТ 108 0,23 0,0390

МСО&ЫЕОРТ 408 0,21 0,0566

МСН & №ЕОРТ 108 0,22 0,0441

МСНС & Ю в 107 -0,21 0,0574

Ю А 108 -0,33 0,0032

ШБК&КЕОРТ 108 -0,24 0,0286

& Ю М 106 -0,33 0,0028

БК45 & Ю в 105 -0,24 0,0307

& ГС М 105 0,26 0,0187

ББЕ & Ю А 105 0,26 0,0166

ББЕ & Ю М 105 -0,22 0,0463

ОЕР & Ю М 105 -0,21 0,0568

Ю в & Ю М 105 0,25 0,0143

По данным, представленным в Таблице 4, обращает на себя внимание наличие корреляции между уровнем неоптерина и почти всеми показателями, характеризующими красный росток крови. Выявлена достаточно выраженная обратная корреляция между значениями гемоглобина, эритроцитов и неоптерина. Неоптерин коррелирует положительным образом со всеми параметрами, характеризующими изменения эритроцита в результате анемизации (МСН, МСНС, МСУ, МСБ, СР) т. е. повышение уровня неоптерина наблюдается на фоне ги-перхромной анемии, как правило, макроцитарной, и гиперосмолярных нарушений водно-электролитного обмена.

Интересно, что какой-либо достоверной связи между уровнями неоптерина, маркера активации клеточного иммунитета, и иммуноглобулинами основных трех классов не выявлено. По уровню антител А, в, М, часто определяющихся при исследовании иммунитета, нельзя судить об уровне неоптерина, в то время как значение последнего в сыворотке крови, как показало наше исследование, значительно повышается (в разы) при раке мочевого пузыря. Исследование динамики уровня неоптерина в процессе терапии является интересной задачей с точки зрения контроля эффективности проводимого лечения. Доказанную положительную корреляцию в нашем исследовании имели ^ в и М.

По полученным нами данным, положительная корреляция имеется между стадией заболевания и степенью дифференцировки опухоли, что является логичным: опухолевые процессы поздних стадий - 3 и 4, как правило, гистологически представлены низкодифференцированными опухолями, что нашло подтверждение в нашем исследовании.

У больных на поздних стадиях рака мочевого пузыря также достоверно чаще имела место гематурия при поступлении. Гематурия, как впоследствии подтверждало гистологическое исследование опухолевой ткани, чаще встречалась при низкодифференцированных раках. Данные о корреляции между характеристиками опухолевого процесса и иммунологическими показателями представлены в Таблице 5.

Таблица 5

Связь между иммунологическими показателями и характеристиками _опухолевого процесса у исследуемых больных до лечения_

Пары показателей Число наблюд. Коэффиц. Спирмена К р-уровень

стадия & ЫЕОРТ 108 0,30 0,0030

гематурия & Ю А 108 0,19 0,0696

степень дифференц.&ЫЕОР 108 0,22 0,0324

При исследовании корреляции между основными клиническими шкалами теста СМОЛ и исследуемыми показателями иммунитета и клинического анализа крови выявлена достоверная обратная связь между уровнями неоптерина и профилем по 9-й шкале, коэффициент Спирмена равен -0,28. То есть значительное повышение уровня неоптерина сочеталось с депрессивными тенден-

циями, проявляющиеся снижением профиля по 9-й шкале у исследуемых больных до начала лечения.

Нами также проведен анализ корреляции между уровнями тревожности по шкале Холмса-Рахе и стресса по шкале Тейлора и Сарассона и основными исследуемыми показателями. Выявлена положительная связь между уровнем ^ М и уровнем стрессовой отягощенности, коэффициент корреляции 0,3, т. е. рост уровня антител данного класса наблюдается на фоне выраженного стресса.

Полученные данные ещё раз подчеркивают тесную взаимосвязь между нервно-психической сферой больных в предоперационном периоде и состоянием их иммунитета. Исходя из этого, мы предположили, что использование психофармакотерапии или иммуностимулирующих препаратов окажет одновременное положительное влияние как на психоэмоциональное состояние, так и на иммунитет больных злокачественными опухолями мочевого пузыря и позволит улучшить течение послеоперационного периода.

Сравнительный анализ динамики психоэмоционального статуса больных в предоперационном периоде на фоне применения различных лечебных схем осуществлялся на основании критерия Вилкоксона для парных сравнений.

По данным сокращённого многофакторного опросника для исследования личности (СМОЛ), на психоэмоциональный статус больных наиболее выраженное положительное влияние оказывал медазепам: отмечалось статистически достоверное (р<0,05) снижение профиля на 2-й шкале и резкое повышение на 9-й, что указывает на уменьшение депрессии. Результаты представлены в графическом виде (График 1).

1_РК 12346789

шкапы

График 1. Динамика усредненного профиля СМОЛ больных, дополнительно получавших медазепам в предоперационном периоде (3-я труппа)

Метилурацил вызывал менее выраженный положительный эффект, что выразилось в незначительном повышении профиля на 9-й шкале (уменьшение депрессии).

Изучение динамики уровня тревожности пациентов по шкале Тейлора и Сарассона, как и следовало ожидать, показало статистически достоверное снижение показателя к 7-му дню при лечении медазепамом. В этой группе уровень тревожности к концу лечения был достоверно ниже, чем в других группах.

На изменение расположения цветов в тесте М. Люшера положительное действие оказали также оба препарата, но в большей степени проявилось влияние метилурацила: выбор синего цвета - цвета покоя на 1-й позиции вырос к 7-му дню лечения в 2 раза (р=0,003).

Обобщая данные динамики психоэмоционального статуса на фоне применения различных лечебных схем, можно сделать вывод, что на больных раком мочевого пузыря наиболее положительное влияние оказывал анксиолитик медазепам. Иммуностимулятор метилурацил имел менее выраженный положительный эффект.

Все лабораторные показатели, претерпевшие статистически достоверные (р<0,05) динамические изменения в процессе различных видов предоперационной подготовки, представлены в Таблице 6.

Таблица 6

Показатели, статистически достоверно изменившиеся в процессе

предоперационной подготовки в исследуемых группах

Показател. 1-я гр. (базисная) 2-я гр. (метилур.) 3-я гр. (медазепам)

ДО (М±СКО) после (М+СКО) ДО (М±СКО) после (М±СКО) ДО (М+СКО) после (М±СКО)

№ОРТ 23,72+28,01 20,77+26,87

ГС А 3,74+2,11 4,46+1,7

ГС в 22,66±7,9 25,68+5,6

ГСМ 9,16 ±3,84 9,28 ±2,46 3,99+1,52 5,3+1,05

НВ 125,8±26 129,8+26

ББЕ 12,3+20 10,35+2,2 4,77+6,87 3,52±6,77

БЕГ 1,37+0,17 1,34+0,17

МСБ 7,58±0,3 7,48±0,4

иве 4,25±0,78 4,49±0,72

Примечание: М- среднее значение показателя

СКО - стандартное отклонение Сравнительный анализ влияния использованных методов терапии на изучаемые показатели иммунологической реактивности больных раком мочевого пузыря и гематологические параметры показал статистически достоверное улучшение почти всех параметров под влиянием медазепама. В доступной нам литературе мы почти не встретили сообщений об иммуностимулирующем действии бензодиазепинов, а тем более о механизме такого действия. Можно предположить, что медазепам, существенно улучшая психоэмоциональный статус исследованных больных в предоперационном периоде, опосредованно положм-

тельно влияет на состояние иммунитета (продукцию антител, содержание неоп-терина в сыворотке крови). Уровень маркеров СЭИ также снизился под действием данного препарата.

Под действием метилурацила изменились лишь отдельные показатели: имелась тенденция (р=0,068) к снижению уровней неоптерина, сорбционной способности эритроцитов.

Анализ течения ближайшего послеоперационного периода показал, что пациенты, получавшие анксиолитик медазепам достоверно (р<0,05) реже страдали от таких осложнений, как ранее кровотечение, острая задержка мочи, инфекционные процессы, обострение хронических соматических заболеваний, данные представлены в Таблице 7.

Таблица 7

Послеоперационные осложнения в исследуемых группах _

Осложнения 1-я группа (симптомат) 2-я группа (метилур.) 3-я группа (медазепам) Всего

Не было (п) 22 30 28 80

% 67% 72% 85,0% 74%

Были (п) 11 12 5 28

% 33% 28% 15% 26%

Всего (п) 33 42 33 108

% 30,6% 38,8% 30,6% 100,00%

Из результатов, представленных в Таблице 7, видно, что в 3-й группе, пролеченной медазепамом, количество осложнений существенно ниже, чем в группах, пациенты которых получали базисную терапию или терапию с применением метилурацила. По данным критерия хи-квадрат Пирсона различия в группах были статистически достоверны (р=0,028).

Частоту развития рецидивов опухоли у наших больных в течение первого года после выполнения операции отражает Таблица 8. По полученным данным, после проведения иммуностимуляции метилурацилом имеется тенденция (р=0,068) к снижению частоты рецидивирования опухоли в течение первого года после хирургического лечения (Таблица 8).

Таблица 8

Рецидивирование рака мочевого пузыря у пациентов в 3-х исследуемых

группах в течение 1 года после операции

Рецидив 1-я группа (симптомат.) 2-я группа (метилурац.) 3-я группа (медазепам) Всего

Не было (п) 12 18 12 42

(%) 36,4% 43,33% (р=0,068) 36,4% 38,9%

Был (п) 21 24 21 66

(%) 63,6% 56,67% 63,6% 61,1%

I Всего (п) 33 42 33 108

1 (%) 30,6% 38,8% 30,6% 100,00%

По полученным данным, представленным в Таблице 8, после проведения иммунокоррекции метилурацилом имеется тенденция (р=0,068) к снижению частоты рецидивирования опухоли в течение первого года после хирургического лечения.

Нами также исследована корреляция между частотой рецидивирования опухоли и числом осложнений после операции с исследуемыми лабораторными параметрами, данные представлены в Таблице 9.

Таблица 9

Связь некоторых исследованных показателей с рецидивами опухоли в течение

первого года после операции и осложнениями в ближайшем _послеоперационном периоде_|_

Пары показателей Число набл. Коэффиц. Спирмена Я р-уров.

рецидив & в 108 0,29 0,0037

рецидив &1ЧЕОРТ 108 0,19 0,065

рецидив & АТПО 108 0,19 0,0691

рецидив & ББЕ 108 0,28 0,007

рецидив & ПЪ 45 108 0,22 0,035

рецидив & НВ 108 -0,27 0,0047

стадия & осложн. 108 0,29 0,0037

Примечания: «жирным» курсивом выделены значения р имеющие тенденцию к достоверному отличию.

Исходя из представленных в Таблице 9 данных, можно сделать следующие выводы:

1. Повышение 1ц в у больных раком мочевого пузыря в предоперационном периоде указывает на большую вероятность рецидивирования опухоли в течение 1 года после операции.

2. Рост некоторых маркеров синдрома эндогенной интоксикации также указывает на повышенный риск рецидивирования рака.

3. Пациенты, имевшие исходно низкие значения гемоглобина, чаще подвергаются рецидивам заболевания в послеоперационном периоде.

4. Высокие значения неоптерина (маркера активации клеточного иммунитета) и АТПО (аутоиммунный маркер) имели тенденцию к наличию связи с рецидивами в послеоперационном периоде. Как уже отмечалось выше, повышение данных показателей характерно для тяжелого, прогрессирующего течения рака. У таких больных рецидивы, по-видимому, случаются чаще, что может быть связано с рядом объективных причин, отражающих тяжесть опухолевого процесса.

5. У пациентов с поздними стадиями онкопроцесса осложнения в послеоперационном периоде встречаются чаще.

Выводы

1. У больных, готовящихся к операции, наблюдаются психоэмоциональные расстройства, выражающиеся тревожно-фобическим синдромом с признаками депрессии; признаки активации гуморального и клеточного звеньев иммунитета, явления эндотоксикоза и аутоиммунных изменений со стороны щитовидной железы

2. Уровень ряда клинико-лабораторных показателей (неоптерин, иммуноглобулины основных трех классов, сорбционная способность и осмотическая резистентность эритроцитов и др.) и показателей психоэмоционального состояния пациентов имеет корреляционную связь с тяжестью онкологического процесса, гистологическим строением опухоли и степенью вероятности развития послеоперационных осложнений и рецидивов опухолевого процесса.

3. Использование при предоперационной подготовке больных-медазепама вызывает обратное развитие симптомов тревожно-фобического синдрома, сочетающееся с иммуностимулирующим эффектом; применение метилу-рацила ведет к уменьшению тревожности и эмоциональной лабильности пациентов и положительно сказывается на состоянии их иммунитета.

4. Включение в схему предоперационной подготовки медазепама приводит к уменьшению количества ближайших послеоперационных осложнений; в случае проведения перед операцией терапии метилурацилом отмечается тенденция к уменьшению частоты рецидивирования опухоли в течение первого года после хирургического вмешательства.

Практические рекомендации

Для оптимизации течения ближайшего послеоперационного периода у хирургических больных рекомендуется в схему предоперационной подготовки включать анксиолитик медазепам.

Список опубликованных работ по теме диссертации.

1. Неоптерин в сыворотке крови больных раком мочевого пузыря в процессе предоперационной подготовки / Т.А. Бедарева [и др.] II Клиническая лабораторная диагностика. - 2007. - № 9. - С. 65.

2. Бедарева, Т.А. Динамическое исследование иммунологических показателей сыворотки крови больных раком мочевого пузыря в предоперационном периоде / Т.А. Бедарева, С.Б. Марасанов, И.В.Евсеев // Онкоурология. Мате. риалы первого конгресса Российского общества онкоурологов. - 4-5 октября 2006 г. - Москва. - С. 74-75.

3. Бедарева, Т.А. Некоторые показатели иммунитета сыворотки крови больных раком мочевого пузыря / Т.А. Бедарева, С.Б. Марасанов, М.А. Горшкова И Новые технологии в территориальном здравоохранении. Ежегодный сборник научно-практических работ к 70-летию ТГМА. - Тверь: «Фактор». -2006.-С. 64-65.

4. Бедарева Т.А. Неоптерин в сыворотке крови больных раком мочевого пузыря / Т.А. Бедарева, С.Б. Марасанов, М.А. Горшкова // Новые технологии в территориальном здравоохранении. Ежегодный сборник научно-практических работ к 70-летию ТГМА. - Тверь: «Фактор». - 2006. - С. 65-66.

5. Бедарева, Т.А. Психоэмоциональный статус больных раком мочевого пузыря / Т.А.Бедарева, С.Б. Марасанов // Новые технологии в территориальном здравоохранении. Ежегодный сборник научно-практических работ к 70-летию ТГМА. - Тверь: «Фактор». - 2006.-С.216-217.

6. Бедарева, Т.А. Психоэмоциональный статус больных раком мочевого пузыря в процессе предоперационной подготовки / Т.А. Бедарева, С.Б. Марасанов // Успенские чтения. Материалы научно-практической конференции врачей России, посвященной 70-летию ТГМА, выпуск 4. - Тверь: «Триада». -2006.-С. 256-257.

7. Психоэмоциональный статус больных раком мочевого пузыря на фоне лечения метилурацилом / Т.А. Бедарева [и др. ] // XIV Национальный конгресс «Человек и лекарство». - Москва: [б.и.] - 2007. -№16. - С. 605.

8. Бедарева, Т.А. Исследование сорбционной способности эритроцитов крови больных раком мочевого пузыря в предоперационном периоде / Т.А.Бедарева, С.Б. Марасанов // Клинические исследования лекарственных средств. Шестая международная конференция. - Москва, 12 октября 2007. -С. 14-16.

9. Динамическое исследование уровня иммуноглобулинов сыворотки крови больных раком мочевого пузыря в предоперационном периоде на фоне терапии медазепамом / Т.А. Бедарева [и др.] // Лечебно-диагностические, мор-фо-функциональные и гуманитарные аспекты медицины. Ежегодный сборник научно-практических работ. - Тверь, 2007. - С. 219.

10. Изменения клеточного иммунитета больных раком мочевого пузыря в процессе предоперационной подготовки / Т.А. Бедарева [и др.] // XV Всероссийский национальный конгресс «Человек и лекарство». - Сб. материалов. -Москва. - 2008. - С. 43-44.

Изобретения и рационализаторские предложения.

Решение о выдаче патента на изобретение «Способ определения прогрес-сирования течения опухолевого процесса» от 6 марта 2008 года (заявка № 2007115322/14(016627).

Технический редактор A.B. Жильцов Подписано в печать 07,10,.2008. Формат 60 х 84 7|6. Усл. печ. л. 1,25. Тираж 100 экз. Заказ № 336. Тверской государственный университет Редакционно-издательское управление Адрес: Россия, 170100, г. Тверь, ул. Желябова, 33. Тел. РИУ: (4822) 35-60-63.

Актуальность проблемы

Проведение полноценной предоперационной подготовки с коррекцией не только физического состояния, но и психоэмоционального статуса является важным аспектом в лечении всех хирургических больных. Остается весьма актуальной и проблема послеоперационных осложнений и летальности при тяжелых и продолжительных оперативных вмешательствах, особенно среди пациентов пожилого возраста с сопутствующей патологией. К сожалению, приходится констатировать, что традиционная предоперационная подготовка, базирующаяся на нормализации основных показателей гомеостаза, не всегда обеспечивает благоприятное течение послеоперационного периода.

Поиск новых направлений отдаленной премедикации, которые могут обеспечить существенное влияние на устойчивость организма к операционной травме, улучшить ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения пациентов диктуется самой практикой. У хирургических пациентов с онкопатологией данная проблема особенно значима, учитывая особенности их психоэмоционального состояния, а также иммунологические нарушения.; Методы предоперационной подготовки с коррекцией их психоиммунологического статуса изучены недостаточно, что диктует необходимость продолжения исследований в этом направлении.

Одним из важных показателей здоровья населения является онкологическая заболеваемость, которая занимает третье место среди причин смерти населения, уступая лишь заболеваниям системы кровообращения, травмам и несчастным случаям [94].

Несмотря на успехи, достигнутые в области диагностики и лечения злокачественных новообразований, повсеместно продолжается рост заболеваемости и смертности то рака [105,106]. В мире ежегодно выявляют 7 млн онкологических больных, 5 млн умирают от прогрессирования опухоли [107]. В России в 2004 году впервые выявлены 11 803 больных раком мочевого пузыря, общее число больных раком мочевого пузыря в 2004 году составило 62 779 человек [107].

Рак мочевого пузыря (РМП) в структуре онкологической заболеваемости занимает 8-ое место среди злокачественных опухолей у мужчин и 18-ое у женщин, в структуре онкологической заболеваемости на его долю приходится 2,7 %. Среди всех онкологических больных 4,5% мужчин и 1% женщин страдают раком мочевого пузыря. Темпы прироста данного заболевания остаются высокими: 16,3% У мужчин и 14,3% у женщин [7].

В настоящие время единственным радикальным методом лечения большинства злокачественных новообразований является хирургическое лечение. Лучевая, химио-, иммунотерапия являются дополнительными методами, направленными на улучшение результатов оперативного лечения, а не заменяющими его. Подготовка онкологических пациентов к плановому хирургическому вмешательству должна осуществляться с особенной тщательностью, учитывая как тяжесть патологии, так и особенности психоэмоционального статуса больных, находящихся на лечении в хирургическом отделении онкологического диспансера.

Высокие достижения современной хирургии обусловлены не только совершенствованием техники оперативного вмешательства, но также развитием анестезиологии и трансфузиологии. Вместе с тем проблема послеоперационных осложнений и летальности при тяжелых и продолжительных оперативных вмешательствах, особенно среди пациентов пожилого возраста с сопутствующей патологией остается весьма актуальной. Поиск новых направлений предоперационной подготовки, которые могут обеспечить существенное влияние на устойчивость организма к операционной травме, ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения пациентов, особенно с высоким риском, диктуется самой практикой [50]. В настоящее время прослеживается тенденция к сокращению сроков подготовки больного в стационаре в первую очередь в связи с опасностью его инфицирования внутрибольнич-ной микрофлорой, при этом следует отметить, что неоправданное сокращение сроков предоперационной подготовки даже при правильной организации всего лечебно-диагностического процесса в значительной степени ухудшает результаты оперативного лечения больных [42].

Одной из важных проблем в онкологической клинике является проблема реакции личности на болезнь. Злокачественные новообразования не только трансформируют личность и меняют её адаптивные возможности, но иногда приводят к психическим нарушениям. Кроме того, есть данные о роли нервной системы в развитии самих опухолей [15].

Ещё Галеи чаще наблюдал рак у людей с меланхолическим складом, личности и реже у сангвиников [24]. Одни исследователи полагают, что среди пациентов со злокачественными опухолями преобладают шизоидные типы личности [25, 185, 172]. Другие авторы считают характерным для онкологических больных ипохондрический, истероидный и эпилептоидный варианты преморбидной личности [77, 179, 193, 137] отмечают выраженную интра-вертированность больных [128, 219].

Появлению опухоли часто предшествуют тяжёлые психические травмы, длительное психическое напряжение, ведущее к возникновению тревожно-депрессивного синдрома [17, 6, 174, 177].

В стрессовых ситуациях существенно увеличивается количество корти-зола в крови, оказывающего негативное влияние на работу иммунной системы. В свою очередь этот сбой ведёт к повышению вероятности развития ряда заболеваний и, в частности, рака лёгкого [6, 174]. Иммунные механизмы играют важную роль в возникновении рака и развитии его метастазов [148, 149, 169]. При первичных иммунодефицитных состояниях злокачественные новообразования встречаются значительно чаще, чем в общей популяции того же возраста [221].

В последние годы появились работы, освещающие вопросы онкопси-хоиммунологии: влияние стрессорных факторов на противоопухолевую иммунологическую резистентность [130, 150], взаимосвязь иммунологических механизмов с функциональной активностью нервной системы [10, 54, 55, 56,

135, 180]. Исследователи в Великобритании уделяют большое внимание изучению влияния психотерапии в предоперационном периоде и в процессе реабилитации онкологических больных на выживаемость, рецидивирование опухолевого процесса, качество жизни пациентов [180]. Так при исследовании пятилетней выживаемости больных с меланомой обнаружены достоверно лучшие показатели у пациентов, которым в предоперационном и раннем послеоперационном периоде проводилась адекватная психотерапия. При этом обнаружено, что у больных с высоким уровнем тревоги было понижено содержание.натуральных киллеров [180]. . . . .

К сожалению, в нашей стране в настоящее время не уделяется должного внимания коррекции психоэмоционального состояния пациентов в предоперационном периоде, независимо от патологии, в то время как тяжесть даже самого пребывания в стенах профильных заведений для пациентов является очевидной. Исследование влияния фармакологической коррекции состояния психоэмоциональной сферы и иммунитета в процессе предоперационной подготовки на течение послеоперационного периода и рецидивирование опухолей представляется нам актуальной, серьезной проблемой, незаслуженно обойденной вниманием в современной хирургии, онкологии.

Цель исследования

Изучить возможности улучшения результатов лечения хирургических больных (пациентов с опухолевыми поражениями мочевого пузыря) путем фармакологической коррекции состояния их психоэмоциональной сферы и иммунитета во время предоперационной подготовки.

Задачи исследования

1. Изучить особенности психоэмоциональных расстройств и состояния иммунитета у больных раком мочевого пузыря, готовящихся к операции.

2. Исследовать степень корреляции ряда клинико-лабораторных и иммунологических показателей, а также показателей состояния психоэмоциональной сферы больных с количеством послеоперационных осложнений и частотой рецидивирования опухолевого процесса.

3. Изучить влияние терапии медазепамом и метилурацилом во время предоперационной подготовки больных на состояние их психоэмоциональной сферы и показатели иммунитета.

4. Определить степень влияния различных видов предоперационной подготовки на течение ближайшего послеоперационного периода и количество рецидивов опухолевого процесса в течение года после операции.

Положения, выносимые на защиту

1. Имеется тесная взаимосвязь между психоэмоциональным статусом и некоторыми показателями состояния иммунной системы больных раком мочевого пузыря.

2. Терапия медазепамом перед операцией не только улучшает психоэмоциональный статус и состояние иммунитета больных, но и оптимизирует течение ближайшего послеоперационного периода, уменьшая частоту осложнений.

3. Применение в процессе предоперационной подготовки метилурацила, оказывающего мягкое иммуностимулирующее действие на клеточное звено иммунитета, также положительно влияет на психоэмоциональное состояние больных, при этом отмечается тенденция к снижению частоты рецидивирования опухоли.

4. Изменение уровня некоторых гематологических показателей и показателей иммунитета больных раком мочевого пузыря в предоперационном периоде позволяет прогнозировать вероятность рецидивов и послеоперационных осложнений.

Научная новизна исследования

Впервые показано, что применение анксиолитика медазепама в предоперационном периоде не только оптимизирует психоэмоциональный статус и состояние иммунитета, но и улучшает течение ближайшего послеоперационного периода, уменьшая число послеоперационных осложнений.

2. Установлено, что назначение перед операцией иммуностимулятора мети-лурацила положительно влияет не только на состояние иммунитета, но и на психоэмоциональную сферу пациентов, при этом наблюдается тенденция к снижению числа послеоперационных осложнений и частоты реци-дивирования опухоли в течение первого года после оперативного вмешательства.

3. Изучены фармакологические способы рациональной-коррекции психоэмоционального статуса и иммунитета больных в процессе предоперационной подготовки.

4. Впервые изучено содержание сывороточного неоптерина больных раком мочевого пузыря, а также динамика данного показателя под влиянием различных видов терапии.

5. Впервые у больных злокачественными опухолями мочевого пузыря в процессе предоперационной подготовки изучены динамика ряда маркеров синдрома эндогенной интоксикации (как сорбционная способность эритроцитов, осмотическая резистентность эритроцитов в растворе хлорида натрия, деформируемость эритроцитов) и их связь с иммунологическими показателями и некоторыми характеристиками опухолевого процесса.

Практическая ценность

Результаты исследования позволяют рекомендовать в контексте предоперационной подготовки фармакологическую коррекцию психоиммунологического статуса, способствующую оптимизации течения ближайшего послеоперационного периода.

Внедрение в практику

Разработанные методы системного подхода к оценке и коррекции психоиммунологического статуса больных злокачественными новообразованиями мочевого пузыря используются в урологическом отделении Областного клинического онкологического диспансера г. Твери и при преподавании курса клинической фармакологии в Тверской Государственной медицинской академии.

------Публикации-------- ------ ----------- ---- ---

Основные положения диссертации отражены в 10 опубликованных работах, из них одна - в журнале рекомендованном ВАК.

Апробация работы: Материалы диссертации доложены и обсуждены у на заседании Тверского отделения Всероссийского научно-медицинского общества хирургов (27.03.2008) и на совместном заседании кафедр общей хирургии; фундаментальной и клинической фармакологии; управления и экономики фармации; факультетской хирургии с курсом онкологии; детской хирургии; хирургических болезней стоматологического и педиатрического ' факультетов; госпитальной хирургии с курсами урологии и андрологии; сердечно-сосудистой хирургии с курсами анестезиологии и реаниматологии Тверской медицинской академии (30.05.2008).

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст объемом 149 страниц содержит 37 таблиц и 4 графика. Указатель литературы включает 109 отечественных и 118 зарубежных источников.

127 Выводы iTTjy больных, готовящихся к операции, наблюдаются психоэмоциональные расстройства, выражающиеся тревожно-фобическим синдромом с признаками депрессии; признаки активации гуморального и клеточного звеньев иммунитета, явления эндотоксикоза и аутоиммунных изменений со стороны щитовидной железы.

2. Уровень ряда клинико-лабораторных показателей (неоптерин, иммуноглобулины основных трех классов, сорбционная способность и осмотическая резистентность эритроцитов и др.) и показателей психоэмоционального состояния пациентов имеет корреляционную связь с тяжестью онкологического процесса, гистологическим строением опухоли и степенью вероятности развития послеоперационных осложнений и рецидивов опухолевого процесса.

3. Использование при предоперационной подготовке больных медазепама вызывает обратное развитие симптомов тревожно-фобического синдрома, сочетающееся с иммуностимулирующим эффектом; применение метилу-рацила ведет к уменьшению тревожности и эмоциональной лабильности пациентов и положительно сказывается на состоянии их иммунитета.

4. Включение в схему предоперационной подготовки медазепама приводит к уменьшению количества ближайших послеоперационных осложнений; в случае проведения перед операцией терапии метилурацилом отмечается тенденция к уменьшению частоты рецидивирования опухоли в течение первого года после хирургического вмешательства.

Практические рекомендации

Для оптимизации течения ближайшего послеоперационного периода у хирургических больных рекомендуется в схему предоперационной подготовки включать анксиолитик медазепам.