Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Предоперационная лучевая терапия на фоне эндолимфатического введения 5-фторурацила в комплексном лечении больных раком прямой кишки

РГ6 ол '

! ^ :.г • • На правах рукопису

БЄРЄЖНОЙ ВАДИМ ВІТАЛІЙОВИЧ

ДООПЕРАЦІИНА ПРОМЕНЕВА ТЕРАПІЯ НА ФОНІ ЕНДОЛІМФАТИЧНОГО ВВЕДЕННЯ 5-ФТОРУРАЦИЛУ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА РАК ПРЯМОЇ КИШКИ

СПЕЦІАЛЬНІСТЬ 14.01.07 - онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Донецьк - 1996

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі онкології Донецького Державного медичного університету ім.М.Горького

Наукові керівники:

заслужений діяч науки України, член-кор. АМН України, доктор медичних наук, професор Григорій Васильович Бондар;

Доктор медичних наук Світлана Олексіївна Данильченко.

Офіційні опоненти:

Доктор медичних наук,

професор Леонтій Григорович Завгородній;

Доктор медичних наук, професор Валентин Анатолійович Коссе Провідна установа:

Т/ о а • _ '

ічримськии медичнии інститут

Захист відбудеться: У^/ ” *С€/С /АС *(' 1996 року

на засіданні спеціалізованої Ради при Донецькому державному медичному університеті ім.М.Горького за адресою:

340092, м.Донецьк, вул.Полоцька, 2а.

Донецький протипухлинний центр.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці університету за адресою:

м.Донецьк, пр. Ілліча, 16.

Автореферат розісланий ” /-//■' с-*■(<- 1996 р.

Вчений секретар спеціалізованої захисної Ради:

к.м.н. О.Ю. Попович /_________________/

Актуальність проблеми. Останнє десятиріччя характеризується неухильним ростом захворюваності на рак прямої кишки. В США він займає за частотою друге місце після раку шкіри. В європейських країнах 25-30% усіх злоякісних пухлин шлуново-кишкового тракту представлені раком прямої кишки. [Edmonson et al. 1977; Bokelman, 1974: Feinstem, 1975; Koch et al. 1VÖZJ.

На Україні рак прямої кишки посідає на 5 місці в загальній структурі захворюваності злоякісними новоутвореннями з явною тенденцією до підвищення. Виявленість пухлин цієї локалізації в стадії, що зайшла вже надто далеко, все ще складає 50-70% [Федоров В.Д. і співавт., 1977,1987, 1988].

Показник п’ятирічного виживання залишається на рівні 4560%, причиною незадовільних віддалених результатів лікування є висока питома вага запущених форм раку прямої кишки, при яких у найближчі 3 роки після операції у 20-40% хворих виникають рецидиви і метастази [Холдин С.А., 1970; Дедков И.П. з співавт-, 1973; Федоров В.Д., 1978].

Для покращення віддалених результатів лікування раку прямої кишки в ряді клінік застосовується доопераційне опромінення, при цьому відзначено підвищення радикальності операції у зв’язку з регресією пухлини, яка настає під впливом опромінення, проте понижуючи частоту рецидивів, цей метод практично не впливає на частоту віддаленого метастазування. ,

Останнім часом більша увага приділяється вивченню можливостей спільного використання лікарського, променевого і хірургічного компонентів при лікуванні хворих на рак прямої кишки. Науковою передумовою послужили експериментальні роботи, в яких була виявлена властивість 5-фторурацилу, окрім цитостатичного, підвищувати чутливість пухлини до променевого впливу [Лычев В.А., 1974; Холин В.В., 1979; Shumann J. et al., 1975]; що в подальшому підтвердилось клінічими дослідженнями ряду авторів [Федоров

В .Д.,1974; Бердов Б.А.1 984, 1985, 1987, 1989; Nitze H., 1970;

З

Trott K., 1971; Ammon S. et al. 1973]. Проте суперечність поглядів на тривалість клітинного циклу пухлин, необхідність тривалого введення 5-фторурацилу, що обмежено його токсичністю, призвели до того, що методика опромінення в поєднанні з 5-фторурацилом не знайшла широкого застосування в клініці.

За останні роки виріс інтерес до маловивченого методу здійснення лікарської терапії - ендолімфатичного. Разом з тим, ряд онкологів, які застосовують ендолімфатичну хіміотерапію при захворюванні на рак прямої кишки [Панков А.К., 1975,1977; Кулиев Ш.Б., 1976; Федоров В.Д. і співавт., 1983; Максимов Г.К., 1985; Левин ю .М., 1987; Буянов В.М., 1991], відзначили безпосередню ефективність, низьку частоту і слабку вираженість сторонніх реакцій та ускладнень. Проте, в цих одиничних роботах не аналізувались віддалені результати, у зв’язку з невеликою кількістю спостережень, що не дозволяло зробити вірогідні висновки про ефективність лікування.

Викладене вище визначило мету і задачі дослідження.

• Мета дослідження. Клініко-морфологічна оцінка ефективності лікування хворих на рак прямої кишки в стадіях T4N0-3M0, які підлягли доопераційному крупнофракційному опроміненню на фоні ендолімфатичної хіміотерапії 5-фторурацилом. Для досягнення поставленої мети визначені такі задачі.

® Задачі дослідження. ,

1. Оцінити ефективність доопераційної крупнофракційної гамматерапії на фоні ендолімфатичного введення 5-фторурацилу шляхом вивчення безпосередніх результатів.

2. Вивчити ефективність поєднання крупнофракційного опромінення з ендолімфатичним введенням 5-фторурацилу на підставі даних лікувального патоморфозу.

3. Вивчити можливості комп’ютерної томографії для оцінки поширеності раку прямої кишки і ефективності лікування.

4. Вивчити віддалені результати комплексного лікування раку прямої

кишки.

• Наукова новизна дослідження.

Вперше на значному клінічному матеріалі показана ефективність комплексного методу лікування хворих на рак прямої кишки Т^олМо стадіях із застосуванням доопераційної крупнофракційної гамматерапії на фоні ендолімфатичного введення 5-фторурацилу. Істотно новими стали результати безпосереднього впливу на пухлину доопераційного опромінення на фоні ендолімфатичної хіміотерапії. На підставі результатів дослідження, комплекс діагностичних заходів доповнений двома оригінальними методиками, які дозволяють до операції з вірогідністю міркувати про ступінь проростання пухлиною стінки прямої кишки та сусідніх органів і тканин.

1.3 метою удосконалення діагностики запропонований інструмент для визначення рухомості пухлини /А.С.№1801353/.

2. Опрацьована методика уточненої діагностики поширеності пухлинного процесу та критерії об’єктивної оцінки безпосереднього ефекту лікування на підставі даних комп’ютерної томографії.

• Практична цінність і реалізація результатів роботи.

Опрацьована ефективна схема комплексного лікування хворих на рак прямої кишки Т4М0.3М0 стадій, застосування якої дозволило досягти остаточної резорбції пухлини в 20% спостережень, а в групі хворих, які підлягли розщепленому варіанту опромінення на фоні ендолімфатичного введення 5-ФУ - в 30% спостережень.

При застосуванні комплексного методу лікування знижується частота післяопераційних ускладнень до 21%, відзначено зниження післяопераційної летальності до 1,5% порівняно з 5,5% в контрольній групі.

Комплексний метод лікування дозволив знизити частоту місцевих рецидивів у хворих в стадії захворювання 3М0 до

1,8%; а у хворих в стадії Т4Ы0М0 забезпечив безрецидивний перебіг.

Застосування комплексного методу лікування дозволило вірогідно збільшити п’ятирічне виживання на 15-30% порівняно з

комбінованим лікуванням .

Схема комплексного лікування раку прямої кишки впроваджена і застосовується в Донецькому Обласному Протипухлинному Центрі, онкологічних диспансерах мм. Маріуполя, Луганська.

Опубліковано інформаційний лист "Клініко-морфологічні критерії оцінки ефективності доопераційного інтенсивного опромінення раку прямої кишки на фоні ендолімфатичної хіміотерапії", Київ 1990 р.

• Особистий внесок дисертанта.

Автор брав активну участь у разробці і обгрунтуванні комплексного методу лікування, брав участь у винаході пристрою для визначення рухомості пухлини і оригінальній методиці комп’ютерної пневморектографії, патоморфологічних критеріїв оцінки ефективності лікування. Автор брав безпосередню участь у виконанні оперативних втручань. Самостійно провів збір і аналіз досліджувального матеріалу, сформулював основні положення і висновки роботи.

• Апробація роботи:

Основні положення дисертації викладені на Всесоюзному симпозіумі "Нові методи інтенсивної терапії в лікуванні онкологічних хворих" /Калінін, 1989/; на 12 Всесоюзному з’їзді рентгенологів і радіологів /Ленінград, 1990/; засіданнях обласних наукових онкологічного та хірургічного товариств /Донецьк, 1990-1995/; 8 з’їзді онкологів України /Донецьк, 1990/; Європейському конгресі радіологів /Вена, 1991/; науковій конференції "Ефективність комплексних методів діагностики і лікування пухлин" /Полтава, 1992/; 9 з’їзді онкологів України /Вінниця, 1995/.

• Публікації;

За матеріалами дисертації опубліковано 21 друкована праця.

• Основні положення, що виносяться на захист.

1. Використання доопераційного крупнофракційного опромінення на фоні ендолімфатичної хіміотерапії 5-фторурацилом в плані комплексного лікування хворих на рак прямої кишки Т4М0 3М0

стадій покращує найближчі та віддалені результати.

2. Безпосередні результати застосування крупнофракційного опромінення на фоні ендолімфатичної хіміотерапії 5-фторурацилом виражаються у повній регресії пухлини у 20-30% хворих, залежно від режиму опромінення.

3. Застосування комп’ютерної томографії дозволяє об’єктивно оцінити ступінь поширеності пухлинного процесу і безпосередній ефект лікування.

• Обсяг та структура дисертації. ^Дисертація виконана на 165 сторінках машинописного тексту і складається з вступу, огляду літератури, шести глав власних досліджень, заключения, висновків і списка використаної літератури, який містить в собі 150 джерел літератури: з них - 95 вітчизняних і 55 зарубіжних. Ілюстрована таблицями і малюнками.

•Зміст роботи. З метою вивчення можливостей покращення безпосередніх та віддалених результатів лікування хворих на рак прямої кишки стадії Т4ІЧ0_3М0, шляхом комплексного впливу на пухлину доопераційного опромінення на фоні ендолімфатичної хіміотерапії 5-фторурацилом і оперативного втручання нами досліджені дані лікування 316 пацієнта.

Вивчені 2 умовні групи хворих; основна - 128 хворих, які підлягли доопераційному крупнофракційному опроміненню на фоні ендолімфатичної хіміотерапії 5-ФУ з подальшим оперативним втручанням, і контрольна - 233 хворих, які одержали комбіноване лікування у вигляді доопераційного опромінення і операції. І в основній, і в контрольній групах доопераційне опромінення проводилось крупними фракціями у двох варіантах - за інтенсивноконцентрованою і за розщепленою програмою. Таким чином, в першому варіанті СОД складала 25Гр, у другому - 35Гр. Курсова доза 5- ФУ складала 3,5г.

На підставі порівняльного аналізу даних груп за усіма найбільш значними ознаками встановлено, що групи практично однорідні і тому

порівняння цих контингентів хворих правомочне.

Проводячи порівняльний аналіз груп, ми враховували лише об’єктивні фактори: гістологічну структуру пухлини, її локалізацію (Таблиця 1.), стан регіонарного лімфатичного апарата (Таблиця 2), характер оперативних втручань (Таблиця 3), рівень післяопераційної летальності, частоту і характер післяопераційних ускладнень, віддалені результати.

Таблиця 1.

Розподіл хворих залежно від локалізації пухлини

Локалізація пухлини Основна група Контрольна група Усього

абс.число % абс.число % абс.число %

Ректосигмоїднин від. 3 2.3 7 3 10 2,8

Верхньоампулярний від. 23 18 ЗО 12,9 53 14.7

Середиьоампулярнин від 36 28,1 83 35,6 119 33

Ннжньоампулярннй від. 66 51,6 113 48,5 179 49,5

Таблиця 2.

Розподіл хворих залежно від стадії захворювання.

Стадія Основна група Контрольна група Усього

абс.число % абс.число % абс.число %

Т4Ы()Мо 67 52,3 133 57,1 200 55,4

Т4К1.3М0 36 28,2 49 21 85 23,6

Г^'о-зМ-н 25 19,5 51 21,9 76 2..0 |

Таблице 3.

Характер оперативних втручань у хворих основної і контрольної груп.

1 Характер оперативних Основна група Контрольна група

втручань абс.число % абс.число %

Сфінктерозберігаючі операції 106 82,81 190 81,55

Екстирпація прямої киш ки 8 6,25 14 6,0

Симптоматичні операції І пробні лапаротомії 14 10,94 29 12,45

В процесі дослідження вияснилось, що переважним гістологічним типом була аденокарцинома з різним ступенем диференційовки, складаючи 75,8% в основній групі і 79,3% в контрольній. Звертає на себе увагу значна доля слизового раку в структурі гістологічних форм - 17,1% в основній групі і 12% В контрольній. Пухлини з наявністю метастазів в регіонарні лімфатичні вузли склали в основній групі 28,2% і 21% в контрольній. Що ж стосується локалізації, то найчастіше зустрічались пухлини нижньоампулярного відділу - 51,6% в основній групі і 48,5% В

контрольній; пухлини середньоампулярного відділу - 28,1% і 35,6% відповідно. Вивчаючи характер виконаних оперативних втручань, ми відзначили практично однакові показники в основній і контрольній групах, так - пробних лапаротомій і формування колостом виконано 10,9% і 12,4% відповідно, екстирпацій прямої кишки 7% і 6,8% відповідно, в 93% проведених оперативних втручаннях виконані сфінктер-зберігаючі операції. Найчастіше проводили черевно-анальну резекцію прямої кишки - в 76,3% хворих основної групи і в 80,8% контрольної.

Різні післяопераційні ускладнення виникли у 24 хворих /21%/

основної групи і у 58 хворих /28,4%/ контрольної. В структурі ускладнень у хворих основної групи були відсутніми неспроможність швів анастомозу, перитоніт, різко знижена частота абсцесів і флегмон малого таза. Також у хворих основної групи зовсім не так часто зустрічалось таке грізне ускладнення як некроз зведеної кишки - у 5 хворих /4,7%/; у той час, як у хворих контрольної групи частота некрозу складала 10,5%.

В післяопераційному періоді померло 2 хворих з 128 основної групи, післяопераційна летальність склала 1,5%. У хворих контрольної групи цей показник був значно гіршим - померло 13 хворих, післяопераційна летальність склала 5,5%. Аналізуючи дані про частоту причин смерті у хворих контрольної групи, ми звернули увагу, що в половини випадків післяопераційну летальність зумовили такі ускладнення, як перитоніт, флегмона або абсцес малого таза, некроз зведеної кишки - тобто ті, які у хворих основної групи або були відсутніми, або частота їх виникнення була надто нижчою.

При аналізі впливу хіміопроменевого етапу лікування встановлено, що загальні і місцеві реакції організму, за характером ідентичні тим, що відзначались лише при опроміненні, проте носять наче б то відстроковий характер, розвиваючись через 5-7 днів після закінчення лікування. Треба відзначити, що у 81 пацієнта основної групи, хіміопроменеві реакції були відсутніми. Усім хворим курс лікування був проведений повністю і не переривався через сторонні явища.

Вищенаведені дані свідчать про добру клінічну спільність доопераційного опромінення на фоні ендолімфатичної хіміотерапії 5-ФУ з оперативним втручанням.

Оцінюючи безпосередню ефективність хіміопроменевого впливу

з тієї позиції, що морфологічні зміни найбільш вірогідно відбивають стан біологічних процесів в пухлині, ми вивчили ступінь і глибину лікувального патоморфозу, а також гістохімічні зміни до, в процесі і після лікування.

В групі з 55 хворих, які одержали доопераційне опромінення за інтенсивно концентрованою методикою з ендолімфатичною хіміотерапією, індекс ураження склав 31,22%, питомий обсяг некрозу -13,81%, мононуклеарна інфільтрація - 12,33%. В клітинах пухлини спостерігались різко виражені дистрофічні і некротічні зміни. У 9 хворих /16,3% / досягнута повна резорбція пухлини, що відповідає

4 ступеню патоморфоза.

З 59 хворих, яким проводився доопераційний курс хіміопроменевої терапії за розщепленою програмою, у 18 досягнута повна резорбція пухлини /30,5%/. Питома частка некрозу складала 22,02%, відзначається виражена імунна клітинна реакція в стромі, частка інфільтратів складає 14,73%, індекс ураження - 69,92%.

Крім того, для характеристики особливостей метаболізму в пухлинах при патоморфозі визначали активність 11 окислювально-відновлювальних ферментів /дегідрогеназ і їх ізоферментів/.

Після доопераційної хіміопроменевої терапії знижується активність аеробних процесів - пригнічення активності сукцинат- і малатдегідрогенази; падає активність процесів гліколіза, про що свідчить зниження активності лактатдегідрогенази; зменьшуються проліферативні процеси в клітинах пухлини, що підтвержує пригнічення активністі глюкозофосфатдегідрогенази (Мал. 1).

Також треба відзначити, що важливою характеристикою особливостей метаболізму при лікувальному патоморфозі є активність ізоферментів лактатдегідрогенази /ЛДГ-м/, яка є маркером аеробного гліколіза. Різке пригнічення активності цього фермента в результаті хіміопроменевої терапії свідчить про перевагу анаеробних шляхів енергоутворення і зростання гіпоксії в тканині пухлини.

Таким чином, висока безпосередня ефективність доопераційного крупнофракційного опромінення на фоні ендолімфатичної хіміотерапії 5-ФУ виявляється в повній резорбції пухлини у значної частини хворих /21%/ з розвитком некрозу і розплавленням клітин пухлини, рясним розростанням грануляційної та волокнистої з’єднувальної

тканини, з формуванням хронічної виразки на місці пухлини, активізацією неоангіогенеза, імуноклітинної інфільтрації макрофагальної реакції.

Ш До лікування О Після хіміопроиеневоі терапії

Мал.1. Рівень активності окислювально-відновлювальних ферментів.

При електронній мікроскопії відзначається збільшення міжклітинних контактів між імунокомпетентними клітинами як між собою, так і з клітинами пухлини з лізісом останніх, спостерігається активізація і секреція в природніх кілерах; в параректальних лімфатичних вузлах спостерігається збільшення кількості лімфоїдних фолікулів, проліферація клітин центрів розмноження, розширення параколічної зони, відзначається синусовий гістіоцитоз, - що свідчить про активізацію імунного відгуку регіонарних лімфатичних вузлів.

Намачаючись максимально об’єктивізувати клінічну оцінку

ступеня регресії, ми також застосовували комп’ютерну томографію і пристрій для визначення рухомості пухлини АС№1801353. Беручи до уваги той факт, що безпосередньо після доопераційного етапу лікування клінічні ознаки регресії відсутні і для реалізації ефекта необхідний період в 3-4 тиждня, дані методи оцінки застосовувались у хворих основної групи, які підлягли хіміопроменевій терапії за розщепленим варіантом. Нами опрацьована оптимальна методика КТ-пневморектографії, яка дозволяє візуалізувати товщину стінки кишки, вивчити стан і структуру параректальної клітовини, ступінь проростання пухлиною стінки кишки, навколишні органи і тканини малого таза, динаміку пухлинного росту. При аналізі результатів доопераційного етапу лікування у даної групи хворих відзначений виражений позитивний ефект, який проявлявся зменшенням обсягу пухлини, зникненням екзофітного компонента, реканалізацією при стенозуючих пухлинах. '

Оцінку ступеня регресії проводили на підставі зміни обсягу пухлини в процесі лікування, і після його закінчення. Зміни обсягу відбуваються як в результаті гибелі в основному пухлинної паренхіми, так і за рахунок перифокальної реакції. Обсяг пухлини разраховували за формулою : Д1Д2ДЗП/6; де Д1Д2ДЗ - взаємно перпендикулярні діаметри. .

За нашими даними, у 18 хворих /30,5%/ основної групи, які підлягли доопераційній хіміопроменевій терапії за розщепленим варіантом, досягнута повна регресія пухлини, у 40 /67,8%/ -виражена регресія і у 1 хворого /1,7%/ - незначна регресія.

Як же співвідносяться між собою вимір обсягу пухлини в процесі лікування і ступінь пошкодження, що визначається при вивченні патоморфозу? Порівняльний аналіз виявив чітку зворотню залежність між ступенем пошкодження і обсягом залишкової пухлини після хіміопроменевої терапії: із збільшенням обсягу загиблої паренхіми вірогідно зменьшується обсяг залишкової пухлини.

Таким чином, дані оцінки безпосереднього об’єктивного ефекту

за допомогою ступеня патоморфозу і ступеня регресії повністю корелювали між собою.

Для вивчення віддалених результатів комплексного лікування, нами простежене трьох- та п’ятирічне виживання у 103 хворих на рак прямої кишки стадії Т4М0_3М0. Контрольну групу склали 204 хворих, які підлягли комбінованому лікуванню, з аналогічною стадією захворювання. Віддалені результати вивчені на 6.05.95.

Згідно наших даних, трьох- та п’ятирічне виживання для усієї групи хворих, які одержали комплексне лікування, склало 80,8%8,44 і 73,9%5,20, у той час, коли в контрольній групі воно склало 68,4%6,72 і 58,5%8,50 (Мал. 2). Треба відзначити, що незважаючи на те, що в основній групі досягнуті на 15,4% результати вищі, в ній було більше хворих з прогностично несприятливими факторами. Так, пухлини з наявністю метастазів в регіонарні лімфовузли склали 28,2% в основній групі і 21% в контрольній, частка слизового раку склала 17,1% в основній, а в контрольній групі 12%.

ЕИ Комплексне лікування ЕЗ Комбіноване лікування

1 рік 2 рік 3 рік 4 рік 5 рік

Мал. 2. Віддалені результати комплексного і комбінованого лікування хворих на рак прямої кишки в стадії Т4М0,3М0.

Відомо, що провідною прогностичною ознакою, яка впливає на тривалість життя хворих, є ступінь поширеності пухлини. Враховуючи, що критерій "Т" в обох групах був ідентичним, ми вивчили залежність віддалених результатів від ураження лімфатичних вузлів.

За нашими даними, трьох- і п’ятирічне виживання у хворих з стадією ТАМ0, які підлягли комплексному лікуванню, склало 91,5%7,36 і 83,011,54, в той час, як в групі хворих після комбінованого лікування ці показники склали 74,7%7,74 і 64,0%10,43 (Р<0,05). Таким чином, в основній групі пережили п’ятирічний строк на 19% хворих більше (Мал.З.).

0 Комплексне лікування □ Комбіноване лікування

1 рік 2 рік 3 рік 4 рік 5 рік

Мал.З. Віддалені результати комплексного і комбінованого лікування хворих на рак прямої кишки в стадії Т4М0М0.

Вивчивши тривалість життя у хворих з метастазами в регіонарні лімфатичні вузли, ми одержали практично однакові результати в основній і контрольній групах. За нашими даними, трьох- і п’ятирічне виживання у цій групі хворих склало 61,3%17,74 і 57,1%18,42 після комплексного лікування і 62,1%14,60 і 56,2%17,35 після комбінованого лікування (Р<0,05).

Проте, при подальшому вивченні віддалених результатів, у тому числі і у хворих з стадією Т4М],зМ0 залежно від варіанту доопераційного опромінення, більш кращі показники ми одержали у групі хворих /59/, які підлягли опроміненню на фоні ендолімфатичної хіміотерапії за розщепленим варіантом. В основній групі 75,1%12,15 прожили 5 років і більше, в контрольній п’ятирічну грань пережили 58,6%10,53 хворих (Мал.4.).

В Комплексне лікування О Комбіноване лікування

100 80 60 40 20 0

1 2 3 4 5

рік рік рік рік рік

Мал.4. Віддалені результати комплексного і комбінованого лікування хворих на рак прямої кишки в стадії Т4М0.3М0 з доопераційним опроміненням за, розщепленою методикою.

При порівнянні віддалених результатів лікування хворих, які одержали доопераційне опромінення за інтенсивно-концентрованою методикою, п’ятирічне виживання в основній групі було вищим на

5,3% і склало 63,3%17,91, а в контрольній 58,0%13,95 (Р<0,05).

Звертають на себе увагу практично однакові результати виживання в контрольній групі, незалежно від варіанту доопераційного опромінення; в той час, як в основній групі пережили п’ятирічний строк на 15% і 5% хворих більше (Р<0,05).

Вивчити вплив гістологічної форми пухлини на тривалість життя хворих, які підлягли комплексному лікуванню, стало можливим при аденокарциномах різного ступеня диференційовки і при слизовому ракові - п’ятирічне виживання склало 68,1% і 58,8% відповідно.

Представляв інтерес вивчення залежності віддалених результатів від ступеня лікувального патоморфозу. У зв’язку з цим ми вивчили тривалість життя в групі хворих /27/, у яких в результаті доопераційного опромінення на фоні ендолімфатичної хіміотерапії досягнута повна резорбція пухлини /4 ступінь патоморфозу/. За нашими даними, трьох- і п’ятирічне виживання склало 91,2%11,92 (Мал. 5), у той час, коли у решти хворих основної групи цей показник складає 64,3%12,19, що, між іншим, також перевищує результати комбінованого лікування (Р<0,05).

1 рік 2 рік З рік 4 рік 5 рік

Мал. 5. Віддалені результати комплексного і комбінованого лікування хворих на рак прямої кишки в стадії Т4Ы0 3М0.

Детальний порівняльний аналіз результатів комплексного лікування раку прямої кишки у хворих, які відрізняються за багатьма факторами, які впливають на прогноз, показав, що стать, вік, тривалість анамнезу, рівень розташування пухлини, мало відбиваються на віддалених результатах. Відмінності, які є, виявились невірогідними. Не виявлено вірогідних відмінностей і в п’ятирічному виживанні хворих, які відрізняються за типом пухлинного росту. Єдиними факторами, які вірогідно впливають на прогноз, за нашими даними, є наявність або відсутність метастазів в регіонарних лімфатичних вузлах і ступінь лікувального патоморфозу. Рецидиви виникли у 2-х хворих зі стадією захворювання Т4Ы3М0, після двох років спостереження, причому в одному випадку виникнення рецидиву супроводжувалось генералізацією процесу. Частота рецидивів склала 1,9%. В групі хворих на рак прямої кишки в стадії Т4Ы0М0 в період спостереження не выявлено жодного випадку рецидивів. Таким чином, чим вищий ступінь пошкодження пухлини, тим менша вірогідність виникнення місцевого рецидиву, більша тривалість безрецидивного періоду і вище виживання хворих. Вищенаведені дані дозволяють нам рекомендувати комплексний метод лікування хворих на рак прямої кишки в стадіях Т4Ы0_зМ0 до широкого застосування. Він найбільш повно відповідає вимогам практичної онкології своєю простотою, доступністю, можливістю бути реалізованим в усіх онкологічних диспансерах, спільністю з будь-яким видом операції. Підвищення п’ятирічного виживання за рахунок зниження частоти рецидивів і метастазів робить його застосування методом вибору в спеціалізованих онкологічних закладах.

ВИСНОВКИ:

1. Безпосередній об’єктивний ефект доопераційного опромінення крупними фракціями на фоні ендолімфатичного введення 5-фторурацилу у вигляді регресії первинної пухлини відзначений у 114 з 128 хворих /89%/ ; він більш виражений при проведенні

розщепленого варіанту опромінення, при якому досягнуто 30% повної регресії пухлини.

2. Доопераційне опромінення на фоні ендолімфатичного введення 5-фторурацилу викликає невелику кількість сторонніх реакцій, знижує частоту післяопераційних ускладнень /21% в основній групі і 28,4% в контрольній (Р<0,05)/ і летальності /1,5% в основній групі і 5,5% в контрольній (Р<0,05)/; що свідчить про добру спільність неадьювантної терапії з оперативним втручанням.

3. Морфологічні зміни в пухлині, індуковані опроміненням на фоні ендолімфатичної хіміотерапії 5-ФУ, проявлялись у вигляді вираженого патоморфозу, аж до повної резорбції пухлини у 21% хворих; а в групі хворих з розщепленим варіантом опромінення повна резорбція пухлини досягнута у 30% спостережень.

4. Застосування комп’ютерної томографії для оцінки поширеності пухлинного процесу дозволяє об’єктивно оцінити ступінь інвазії стінки кишки і сусідніх структур, а також ефект доопераційної терапії.

5. Комплексний метод лікування забезпечує показник п’ятирічного виживання, який вірогідно перевищує на 15-30% результати комбінованого лікування.

6. Застосування комплексного методу лікування дозволило знизити частоту рецидивів у хворих на рак прямої кишки стадії Т^М^Мд

. ДО 1,8%, а у хворих в стадії Т4ІЧ0М0 забезпечило безрецидивний перебіг на період спостереження.

Практичні реноксндзціі.

І. Хворим на рак прямої кишки в стадії Т4ІЧ0-ЗМ0 показане виконання функціонально-зберігаючих сфінктерозберігаючих операцій після неадьювантного опромінення крупними фракціями на фоні ендолімфатичної хіміотерапії 5-фторурацилом.

II. Хірургічне втручання оптимально проводити через 3-4 тиждня після неадьювантної хіміопроменевої терапії з метою максимальної

реалізації лікувального ефекту.

ІІІ.Для об’єктивізації і стандартизації критеріїв оцінки ефективності лікування доцільне використання методів уточненої діагностики:

а) комп’ютерну пневморектографію;

б) пристрій для визначення рухомості пухлини;

в) патоморфологічну оцінку препарату.

Список праць, опублікованих за темою дисертації.

1. Профилактика и лечение некроза низведенной кишки после брюшно-аналыюн резекции при раке //Вестник хирургии.-

1989.- №10.- С.84-87. // Соавт.: Г.В.Бондарь, В.Х.Башеев, Ю.В.Думанский и др.

2. Брюшно-анальная резекция прямой кишки при раке:

результаты лечения и медицинской реабилитации //Вестник хирургии.-1990.-№9.-С.64-66. , //Соавт.:

Г.В.Бондарь,Ю.И.Яковец,В.Х.Башеев.

3. Комплексная рентгенэндолимфатическая терапия рака прямой кишки //Мед. радиология.- 1990,- Т.35, №9,- С.14. //Соавт.: Г.В.Бондарь, С.А.Данильченко, В.Х.Башеев.

4. Компьютерная томография и диагностика рака прямой кишки и оценка его распространенности //Вестник рентгенологии и радиологии.- 1990.- №5-6.- С.10. //Соавт.: Е.З. Поляк, Н.В.Момот, С.М.Иваницкий и др.

5. Компьютерная томография колоректального рака //Вестник рентгенологии и радиологии,- 1991.- №5.- С. 33-37. // Соавт.: Я.С. Бабий, Н.В. Момот, A.B. Душацкая и др.

6. Клинико-морфологические критерии оценки эффективности

предоперационного интенсивного облучения рака прямой кишки на фоне эндолимфатнческой химиотерапии //Информ. письмо, Выпуск 2 по проблеме "Злокачественные новообразования".-Киев, 1990. //Соавт.: Г.В.Бондарь,

В.Х.Башеев, С.А.Данильченко и др.

7. Клинико-морфологическое обоснование преимущества предоперационного интенсивного облучения рака прямой кишки на фоне эндолимфатической химиотерапии //Тез. Всесоюзного симпозиума "Новые методы интенсивной терапии в лечении онкологических больных".- Ленинград, 1989,- С.15. //Соавт.: Г.В.Бондарь, В.Х.Башеев, С.А.Данильченко и др.

8. Компьютерная томография в оценке распространенности рака прямой кишки //Тез.док. VIII съезда онкологов Украины.-Донецк, 26-28 сентября.- К., 1990.- С.143-144. //Соавт.: Н.В.Момот, Е.М.Соловьева, А.В.Душацкая

9. Патоморфологическая оценка эффективности

предоперационного интенсивного облучения рака прямой кишки на фоне зндолнмфатической химиотерапии //Тез.док. VIII съезда онкологов Украины.- Донецк, 26-28 сентября.- К.,

1990.- С.247-249. //Соавт.: В.Х.Башеев, С.А.Данильченко, Н.И.Шевченко и др.

10.Компьютерная томография в диагностике осложнений рака ободочной и прямой кишок //Тез.док.респ. конференции по рентгенологии.- Кировоград 10-12 сентября.- К., 1991.- С.78-79. //Соавт.: Н.В.Момот, А.В.Душацкая, С.М.Иваницкий и др.

11. Расширенные и комбинированные проксимальные резекции с низведением при раке прямой кишки //Тез.док.конференции "60 лет кафедры общей хирургии ДонМИ".- Донецк, 1992.-С.31. //Соавт.: Н.В.Бондаренко.

12.11роксимальная резекция прямой кишки как операция выбора у больных с кишечной непроходимостью

//Тез.док.конференции "60 лет кафедры общей хирургии ДонМИ".- Донецк. 1992.- С.30. //Соавт.: Н.В.Бондаренко.

13.Лечение рака толстой кишки //Тез.док.конференции "60 лет кафедры общей хирургии ДонМИ".- Донецк.1992.-С.5. //Соавт.: Г.В.Бондарь, Ю.И.Яковец, В.Х.Башеев.

14. Определение мобильности местно распространенного рака прямой кишки //Тез.док.научно-практической конференции "Эффективность комплексных методов диагностики и лечения опухолей".- Полтава, 1992.- С.49-50. //Соавт.: А.Г.Кудряшов, Ю.И.Яковец.

15.Оценка эффективности предоперационной лучевой и химиотерапии при раке прямой кишки //Тез.док.научно-практической конференции. “Эффективность комплексных методов диагностики и лечения опухолей".- Полтава, 1992.- С.23-25. //Соавт.: Г.В.Бондарь, В.Х.Башеев, Н.В.Момот.

16. Computed Tomography assessment of locally advanced rectal cancer //European Congress of Radiology.- Vienna, 1993.- P.168. //Соавт.: Н.В.Момот, А.В.Душацкая

17.Роль морфологических исследований в оценке комплексного

лечения рака прямой кишки //Матеріали науково-практичної конференції онкологів України "Лабораторні методи дослідження в діагностиці та оцінці ефективності лікування злоякісних пухлин".-м.Черкаси, 21-22 квітня,- К., 1994.-С.95. //Соавт.:

С.А.Данильченко, Н.Г.Семикоз.

18. Роль и возможности компьютерной томографии в диагностике распространенности рака прямой кишки // Матеріали науково-практичної конференції онкологів України "Лабораторні методи дослідження в діагностиці та оцінці ефективності лікування злоякісних пухлин".-м.Черкаси, 21-22 квітня,- К., 1994.- С.93 //Соавт.: Г.Ю.Соболева, Н.В.Момот, А.В.Душацкая.

19. СТ evaluation of locally advanced rectal cancer with ballon dilatation // 5TH ANNUAL MEETING "Abdominal imaging and intervention".- Taormina, Italy, 1994.- P.184 //Соавт.: Н.В.Момот, А.В.Душацкая, E.M.Соловьева.

20. Отдаленные результаты комплексного лечения больных раком прямой кишки //Тез. док. IX съезда онкологов

Украины.- Винница, 13-15 сентября.- С.151.- К., 1995. //Соавт.: А.Г.Кудряшов, А.В.Борота.

21. Устройство для определения подвижности опухоли прямой кишки// Свидетельство на изобретение №1801353 от 9 октября 1992 г. //Соавт.: А.Г.Кудряшов, В.Х.Башеев, В.В.Шевченко и др. .

Аннотация

Бережной В. В. Предоперационная лучевая терапия на фоне эндолимфатического введения 5-фторурацила в комплексном лечении больных раком прямой кишки.

На правах рукописи.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07-онкология.

Донецкий государственный медицинский университет им.М.Горького, Донецк, 1996.

Защищается 20 научных работ и 1 авторское свидетельство, в которых обосновано применение комплексного лечения больных раком прямой кишки в стадии Т4^.зМо путем предоперационного облучения крупными фракциями на фоне эндолимфатическон химиотерапии 5-фторурацилом - пятилетняя выживаемость у больных, радикально оперированных с применением сфинктерсохраияющпх операций, ;;а 15,4% выше, чем у больных получивших комбинированное лечение. Применение неоадьювантной химиолучевой терапии позволило достичь у 20-30% больных полной регрессии опухоли, пятилетняя выживаемость у этих больных составила 91,2%. Использование КТ и патоморфологических критериев обусловило объективную оценку эффективности лечения. Комплексный метод, включающий неоадьювантную химиолучевую терапию и выполнение функционально-щадящих

сфинктерсохраняющих операций обеспечивает снижение послеоперационных гнойно-септических осложнений и летальности.

Summary

Berezhnoy V.V. Preoperative radiotherapy with endolymphatic infysion 5-fluorouracil in a complex treatment of rectal cancer.

Ph.D. in Medicine speciality 14.01.07-oncology.

Donetsk State Medical University named after M.Gorky.Donetsk,1996.

There are 21 theses submitted with justification of a complex treatment of rectal cancer in stage T4N0-3M0 by preoperative radiotherapy in large fractional doses with endolymphatic infusional 5-fluorouracil chemotherapy. Pive year survival in radically operated patients with an application of sphincter-saving operations has been by 15.4 per cent higher than in patients treated by preoperative radiotherapy. An application of neoadjuvant radiochemotherapy has offered to achieve total tumor regression in 20-30 per cent of the patients, five year survival being 91.2 per cent.

Computed tomography scanning and pathomorphologic criteria made for ад objective assessment of the treatment efficacy .The complex method of treatment including radiochemotherapy and functionally sparing sphincter-saving operation provides a decrease in postoperative purulent septic complications and mortality rate.

Ключові слова: рак прямої кишки, ендолімфатична хіміотерапія, 5-фторурацил, сфінктерозберігаючі операції. ,