Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Предоперационная гипоксирадиотерапия в комбинированном лечении рака желудка

'и ' Н' '

АКАДЕМИЯ МЕДОЦИНСКИХ НАУК СССР ВСЕСОЮЗНЫЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи УДК 616.33-006.6-085.849

ЩКЕРАДЗЕ Виссарион Элизбарович

ПРЕДОПЕРАЦИОННАЯ ГИПОКСИРАДИОТЕРАПИЯ В КОМБИНИРОВАННОМ- ЛЕЧЕНИИ РАКА ЖЕЛУДКА

14.00.14 - Онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских науя

Москва - 1989

Работа выполнена в отделении абдоминальной онкология и в отделении радаологш Всесоюзного онкологического научного центра ММ СССР (директор - академик АШ СССР Н.Н.Трапезников)

Научные руководители:

доктор медицинских наук Ю.И.Патютко доктор медицинских наук А.И.Барканов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук Д.В.Комов доктор медицинских наук, профессор Ю.С.Мардшский

Ведущее учреждение: Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена МЗ РСФСР

Защита диссертации состоится " ^ " 19 У^Г---

на заседании Специализированного совета К.001.17.01 при '

Всесоюзном онкологическом научной центре АЫН СССР (115478, г.Москва, Каширское шоссе,24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Всесоюзного онкологического научного центра АЫН СССР

Автореферат разослан " " У

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук, црофессор

В.С.ТУРУСОВ

----а

f'HÏ.-'irf*^ » °

:гл: | 0ВД1Я ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Несмотря на определенный прогресс онкологии, наблюдаемый в последнее десятилетие и связанный с улучшением диагностики ранних форм злокачественных новообразований, совершенствованием оперативной техники, разработкой адекватных методик ведения послеоперационного периода, как в мире, так и в СССР результаты лечения больных раком нелудка не могут быть признаны удовлетворительными.

В а-стоящее время радикальное хирургическое вмешательство является ведущим в лечения рака зелудка. Однако оно выполнимо ^ едъа1 ли у 20% больных, впервые обратившихся зэ медицинской помощью. Следе?: ieu указанных выше особенностей являятся и неудовлетворительные отдаленные результаты, обусловленные развитием местных рецидивов и метастазов.

По мнении ряда онкологов, в развитии местных рецидивов и метастазов ведущую роль играет клетки, оттогнуввиеся от опухоли во время операции, что значительно ухудшает прогноз заболевания. Поэтому вполне естественны попытки воздействия на опухоль с цельв предупреждения описанных осложнений путем подавления способности злокачественных клеток к репродукции и имплантации.

Исходя из этого, неудовлетворительные результаты хирургического лечения на современном этапе предопределяют поиски

комбинированных методов лечен/я рака желудка. К таким средствам на данном этапе развития онкологии относится предоперационное облучение.

Предоперационное облучение кз должно влиять на технику выполнения операций за счет сохранения репаративньгх :лособностей

►юрмал..ных тканей, не до^но ухудшать общее состояние больного, увеличивато возможность метастазирования в связи с по »'ерей времени, приводить к усиление выброса клеток г процессе облучения.

При комбинированном лечении большую роль играют процессы, возникающие под действием ионизирующего излучения и в нормальны: тканях: повреждение и восстановление. Вполне естественно стремление добиться как можно большего поражения ткани опухоли, вместе с теь., поскольку в дальнейшем больной подвергается операции, бохыдое значение пр>обретает принцип максимального щажен окружающих опухоль нормальных тканей.

В этих условиях весьма перспективен биологический подход к расширению терапевтического интервала: селективное увеличение чувствительности опухочи или, наоборот, иьоирагельное снижение чувствительности нормальных ткаш.Л к ионизирующему излучению. 1 случае использования интенсирчо-концентрированного кур-а облу' чония в плане предояьрационного лучевого лечения больных с пер вично-операбельным раком желудка, наиболее перспективно исполь иовать облучение в условгтх вдыхания больк: ми обедненных кисло дом газовых смесей - гипоксирадиотерапию. При этом можно ^ссч '¿ават1. на избирательную противоопухолевую защиту окружающих нормальных тканей, что, в свою очередь, может ск"тзить количе< во послеоперационных осложнений. С другой стороны, гипоксира-диотерапия позволяет увеличить дозу," подводимую к опухолевоцу очагу, что может способствовать более высокой абластике и сни вить число послеоперацпнных рецидивов.

Цель исследования

Целью исследования является разработка оптимальных методик комбинированного лечения больных раком желудка с примеи нием интенсивно-концентрированного предоперационного облучен?

различными раловыми и суммарными дозами с использованием нормо-барической газовой гипоксии или без нее.

Задачи исследования

1. Оценить возможности применения газовых гипоксических смесей с различным содержанием кислорода при лечении больных раком яелудка.

2. Изучить лучевые реакции динамического фракционирования' разовой очаговой дозы с учетом воэмо?шости ее повчшени;: от использования газовых гипоксических смесей с различным уровнем содержания кислорода.

3. Изучить влияние предоперационного облучения на возникновение непосредственных послеоперационных осложнений.

4. Определись показания к применению гипоксирадиотеоапии при опухолях яелудка.

5. Изучить лучевой патоморфоз опухолей в зависимости от реяи!ча облучения.

6. Изучить влияние гипоксирадиотерапии на иммуннчй ответ организма.

7. Выработать рекомендации по применению указанных метс;ик.

Репенир поставленных задач осуществлялось в отделении абдоминальной онкологии и в отделении радиологии ВОНЦ АМН СССР (руководители: д.м.н.»профессор А.А.Клчменков и д.м.н., профессор Г.В.ГолдобенкоК

Научная новизна работа

Научнал новизна работы заключается в той, что впервые применена нормобарическая гипоксия при комбинированной лечении больных раком желудка с использованием интенсивно концентрированного предоперационного облучения, а ГГС-9 применена впервые в клинической практике,

Практическая ценность

Разработана методика предоперационного облучения бальных раком желудка на фоне нормооарической газовой гипоксии, создаваемой путем вдыхания обедненных кислородом азото-воздушных газовых смесей при интенсивно-концентрированном курсе лучевой терапии.

Про*.едена оценка возможностей повышения как {.лэовых, так м суммарных очаговых доз ■ зависимости от степени обедненностм азото-воздушшх газовых смесей. Впервые в клиническую практику внедрена азото-воздушная смесь 2 содержанием 9% кислорода. Изучен лучевой патоморфоз опухал1Й в зависимости от режима облучения. Проведено изучение иммунологической реактивности организма при использовании гипоксирадиотерапми и показано, что гипоксия снижает иммунодепрессивное действие облучения.

Bed приведенные данные позволяют рекомендовать интенсивно-концентрированное предоперационное облучение на фоьз нормобари-ческой гипоксии для повышения эффективности комбинированного лечения больных раком желудка.

Реализация ре^оты

По материалам исследования ^публикованы 3 статьи. Основные положения исследовательской работы внедрены в практику ВОНЦ АМН СОТ, используются в практике обучения курсантов и студентов кафедр онкологии ЦОЛИУВ и I МОЛГШ им. И.U.Сеченова.

Апробация работы

Диссертация апробирована на совместной научной конференций отделений абдоминальной онкологии, радиологии, клинической лучевой терапии, торакальной онкологии ВОНЦ АМН СССР и кафедры онкологии I МОЛГШ гол. Л.М.Сеченива 30 июня 1939 г.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, ьывс-дов, указателя литературы ( отечественных и зару-

бежных работ). Объем диссертации без указателя литературы и иллюстраций составляет страниц машинописного текста.

СОДЕРЖАНИЙ РАБОТЫ

Материал и методы

В наши исследования вю.очекы клинические наблюдения за 189 больными раком желудка, находившимися на леченкл б абдоминальном отделении ВОНЦ A'ffl СССР с 1987 по 1989 гг. Основанием для включения больных в исследование служил1* рентгенологические и эндоскопические признаки рака желудка с обязательной морфологической верификацией злокачественного процесса, отсутствие данных за наличие отдаленных i этастазо в предоперационном периоде.

Из TS9 больных мужчин было 129 (68,3%), женщин 60 (31,7$). В возрасте от 30 до 39 лет было 18 (9,5$) больных, от 40 до 49 лет - 57 (30,1%) больных, от 50 п0 59 лет - 80 (42,3$) больных и 34 (18,0$) больных были стерло 60 лет. Эти денные вполне согласуются с данными литературы о возрастном и половом распределении Сольных, страдаю'дих раком *елут;ка ( Трчпелняков H.H., с с, авт.,1969).

По гистологическому строению у 133 (70,4%) больных диагностирована эденокарцинога различной степени дифференциации, у 56 (29,6$) выявлен перстневидно-клеточный рак.

По стадиям: I стадия имела место у 8 (3,2$) зольных, П стадия - ПО (15,9%) больных Ша - у 35 (18,5$) больных, Шб - у 53 (28,0%) больных, 1Уа - у 2Ь (13,25?) больных, 1Уб стадия - у 38 (20,156) больных.

Все включенные б исследование больше раком лелудкп подверглись комбинированному лечению - предоперационной лучевой терапии интенсивным курсом и в сроки от I часа до 24 часов по завершении облучения - оперативное вмешательство. В зависимости от применяемой методики предоперационного облучения все больные разделены на 5 групп. В первую группу вошли 53 (28,0%) больных, облученных в обычных условиях, т.е. при вдыхании атмосферного

\

воздуха. Разовая очаговая доза (РОД) у них составила 4 Гр, суша ная очаговая доза (СОД) - 20 Гр. Эта группа избрана нами в качестве контрольной. Группа № 2 включала 50 (26,4$) больных, у которых предоперационное облучение проводилось на фоне вдыхания газовой гипокоической смеси с содержанием кислорода 10$ , РОД - 4,5 Гр, СОД - 22,5 Гр. По 18 (9,5$) больных раком желуд> облучены с использованием РОД 5 Гр и СОД 25 Гр на фона вдыхания газовой гипочсической смеси с содержанием 8$ кислорода (группа № 3) и 10$ кислорода (группа № 4). В последнюю, пятую группу

вошли 50 (26,4$) больных, облученных при вдыхании газовсй 1 ( гипоксической смеси с содержанием кислорода 9$, РОД 5 Гр,

СОД 25 Гр. (таблица № I).

Таблица I

Программа предоперационной гипоксирациотерапии рака келудка

Исследуемые группы Количество б О.' ьных РОД Гр СОД Гр ВД1х; ед изоэ». доза Гр

I. Контрольная 53 4 20 48 28

группа

(облучение без

гипоксии)

2. Облучение с ГГ^Ю 50 4,5 ¿2,5 57 34

3. Облучение 18 5 25 67 40

с ГГС-8

4. Облучение с 1ТС-10 18 5 25 67 40

5. Облучение 50 5 25 67 40

о ГГС-9

х) - ВД^ - соотношение времени, дозы и ее фракционирования

При изучении гистологического строения опухоли в выделенных группах установлено, что удельный вес различных морфологически форм рака оказался приблизительно одинаковым зо всех группах. Дденок8рцино1.та составила от 56 до 17%, пурстиевидно-клеточный рак наблюдался от 22% до 34% наблюдений. Различие в количестве больных с аденокарциномой и перстневидно-клеточным раком статистически не достоверно. Следовательно, в используемых группах по этому признаку представлен однородный материал.

Анализ данных о локализации опухоли в ¡»зд'дке выявил, что в 53 (28%) наблюдениях опухоль располагалась в верхней трети, в

66 (15$) - в средней трети, в 55 (29,1%) - в нижней трети иелуд-кл и в 15 наблюдениях (7,5%) диагностировано тотальное поражение мвлудка.

При сравнительном анализе локализации опухоли э исследуемых группах отмечена сопоставимость по этому признаку представленных данных в первой, второй и пя' ий группах больных. Некоторое несоответствие распределения вольных по локализации опухоли в групп«' У 3 и № 4 связывает-- с меньшим числом наблюдений (по 18 больнь» вошедших в эти группы. Этой ае причиной иы объясняем различия п< полу.

. ассм~тривая возрастные особенности пациентов по нсследова» ним группам необходимо отметить, что в группах №3 и М болео 30} больных били моложе 50 лет, в возрасте от 50 до 50 лет в группе У 3 наблюдалось 5,6% больных, а в группа & 4 - до 16,7%. В то аз время в группе № I старше 60 лет быо,о 71% больных, в группе И 2 - 765?, и в группе № 5 - 66% больных. Возрастное несоответствй по группам объясняется более строгим отбором больных в группы

3 и 4; что связано с применением более V сткой" газовой смеси - ГТ'С-8 в группе № 3 и увеличением дозы на 25% на фоне ГГС -10 в группе № 4.

Анализируя распределение больных по стадиям, выявлено, что больные I и П стадии составили в группе № I 22,3%, 1.0 2 группе-18^, в 3 группе - 16,0%, в 4 группе - 655 и в 5 группе - 20% больных. Удельный вес больньх 1У стадии в I группе составил 30,4%, во 2'группе - 34%, в 3 группе - 22,3%, в 4 группе - 50% и в 5 группе-3^%. Различия статистически недостоверны, что подтверждаем однородность исследуемых групп.

Всем больным подвергшимся комбинированному лечению, как с

использованием газовой смеси, так и без нее, лучевоз лечение проводилось на терапевтических аппаратах "Рокус М". Все методические приемы, используемые в лучевом лечении рака желудка, единообразны как для предоперационного облучения, так и длт курсов радикальной лучевой терапии. Однако существуют некоторые особенности комбинированного лечения, подлежащие отдельному рассмотрению.

1. Подготовка больных к лучевой терапчи должна увязываться с подготовкой радикального оперативного вмешательства.

2. Технологический план проведения облучения должен согласовываться с планом предполагаемой операции, что обязывает обратить вникание на возможность минимальной травматизации облученных тканей.

Необходимой предполагаемой оптимизацией плана лучевой терапии является установление топической локализации патологического очага, глубины залегания его под кожей и взаимосвязи с окружающими органами. Уточнение эи этих значений является основой для изготовления эскиза поперечного среза на уровне опухоли.

Топометрическое исследование больных раком желудка производилось методом рентгенодиагностики (рентгеноскопия и поперечная томография) на стимуляторах фирмы ТэсЫЪае.

Топсметрическое исследование у больных раком желудка выполнялось натощак, причем тщательно определялось количество бариевой взвеси, ушедшей на исстедсвание. Это нам представлялось важным в свете того, что желудок, особенно его дисталькче отделы, достаточно лабилен. Поэтому при лечении для воспроизведения топографоанатсмических соотношений, аналогичных таковым при разметке, больные облучались на голодный ж.елуцо! , приняв перед

облучением фруктовый сок в количество, эквивалентном объему бариевой вз^зси.

Пил тонометрии проводилось определение уродил расположения опухоли, на коку наносилась ориентиры с поиоцьи специальной шкалы на нитях стимулятора, приблизительно выборе лея размер полей облучения. Затем, на уровне точек центрац!з:.' с поиоцьи гибкой свинцовой ленты снимался контур тела больчого и перано- -енл^я на топомзтрический бланк. После производства поперечной томографии на уровне центрац'ш полей облучения на заранее снятий' контур тола больного наносили изображения, соответствующие расположила опухоли келудка, а такле прилегающих органов. После изготовления топометрического среза совместно с радиологом и инженером-дозиметристом составлялся дозшлетрлческий план лечения При планировании условий облучения одной из важнейших задач являлось формирование дозного распределения, удовлетворяющего , конкретные клинические требования. Уточнение топометрического соотношения опухоли и окружающих органов, учет предполагаемого объема оперативного вмешательства, позволяло детализировать выбор методики лучевого лечения с целью гомогенного (в пределах 80% изофззы) облучения зоны опухолевого роста и максимального исключения изообъема лучевого воздействия нормальных тканей и критических органов, Размеры полей зависели от размеров опухолевого очага, самого'желудка, конституции больного и колебалис 0(г 10-12 см до 14x18 см.' При этом' дозы на коже не превышали 120-130$ от очаговой, а дозы на печень и левую почку иногда попадали в эоцу облучения, были на 20-2^ ниже очаговой и сост.а] ляли не более 12-13 Гр ча изоэхофорезу, а на спинной мозг -12-12,5 Рр. .

Нормобэр1!чес1сая гипоксия при комбинированном лечении больны;; раком желудка применялись у больных с верифицированным диагнозом, не имеющих противопоказаний к оперативному вмешательству и лучевому лечения.

В нашем исследовании для создания нормобалической газовой гипоксии были исследованы Следующие газовые смеси: с содержанием кислорода 10% (ГГС-Ю), с содержанием кислорода 9% (ГТС-9) и с содержанием кислорода 8% (ГГС-8).

В качестве специфических противопоказаний к применению гипоксирадиотерапии с использованием ГТС-10 и ГТС-9 мы считали:

1) наличие черепномозговой травмы в анамнезе,

2) некомпенсированная Форма гипертонической болезни,

3) постинфарктный кардиосклероз,

4) кахексия,

5) дыхательная недостаточность со снижением резервов дыхания 1У степени.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В своей работе мы основывались на анализе общей лучевой реакции, так как местная лучевая реакция со стороны слизистой оболочки селудка, как показали клинические и патолого-морфологические наблюдения, не успевает развиться за время короткого (5 дней) курса ГРТ.

Мы классифицировали обдут лучевую реакцию традиционно: выраженная, умеренная и незначительная. Иод выраженной общей лучевой реакцией понимали нарушение сна, потерю аппетита, общую слабость и тошноту, возникающие с первого дня облучения, а также ■¿ногократную рвоту, присоединившуюся со 2-3 пня лечения.

ПТ при выраженной лучевой реакции прекращалась; так как больному предстояла достаточно травматичная операция - гае?рэктсшш и суб--?^талььая резекция желудка.

При раке желудка трудность установления степени вьгра&екности общей лучевой реакцией усугубляется тем, что значительная часть больных до облучения отмечают тошноту, рвоту,потерю аппетита, слабость как проявления ра.<а долудка. Поэтоцу оце1ша интенсивное ги общей л;чевой реакции проводилась строго индивидуально у каждого бслыюго, в зависимости от наличия или отсутствия спыл-'¿•омоа рака желудка, сходных с симптомами общей лучевой реакции.

При анализе степени выраженности лучевых реакцтй в кадцой группе необходимо отметить, что выраженные лучевые реакции, слупившие, как правило, причиной прекращения лучевого лечения, были льмечены ь ¡¿7,8% случаев в группе I 3, г.е. при облучении РОД 5 Гр до СОД 25 Гр на фоне ГГС-8, тогда как при ослучении а аналогичном режиме, но на фона 1ТС-9 они были отмечены лишь у одной больной (2$), после подведения первой фракции '5 Гр) и. на наш взгляд, связаны с высокой '"ндивидуальноЯ радиочувствительностью. Различие статистически достоверно (Р<0,05).

В группах 1,2,4 частота выраженных лучевых реакций, несмотря на увеличение разовой очаговой дозы в группе 2 и 1? 4 вь'ла примерно равной и составила от 7,8$ до 11,1/2 (различия статистически не значимы). Также мы не выявили различий в частоте выраженной лучевой реакции в группе Н, I? 2 и 5,

При рассмотрении собственных данных различные гнойные и гнойно-воспалительные осложнения отмече-и у 27 больных (19,351^, в послеоперационном пелиоде, из радикально оперированных логибл» 4 больных (2,9$).

Анализ этих показагелеП по группам выявил, что в группе У I различные и гпоГшо-Еоспалктельные осложнения отпечены у 9 (21Я) больных,пзих у одного больного острая перфорация стенки культи яелудка, разлито'.' перитонит, у 2 больных отмечена тонко-гпшечнал непроходимость разного характера, у 4 больных послеоперационный период осложнился анастомозитом, было отмечено нагноение послеоперационной раны, из них в одном случае имела место эсзн?ерацня» Пневмония зарегистрирована в одном случае, и у одног дольного послеоперационный период осложнился тромбофлебитом. 3 группе .7 2 подобные осложнения выявлены у 9 (26,5%) больных, ¡з них у 3 больных послеоперационный период осложнился анас-:о::озитсг, у 3 больных отмечена пневмония» а в 3 случаях ослол-1Э1Ш8 имело гнойно-воспалительный характер.

Б группе 2 в послеоперационном периоде углерли трое боль-иг: (8,5;5), а группе Я 3 осложнения отмечены у 3 (21,45?) больных. 13 них у одного больного была произведена релапаротомия по повод; :нутрибрюшного кровотечения, повторная релапаротомия по поводу :исокой спаечной тонкокишечнг-й непроходимости. Осложнился с формированием тонкокишечного свища, з одном случае была отмечена шевмокил, а в одном случае гипертоническая болезнь, погиб один юльной (7,1%). В группе Г' 4 у одного больного отмечена пнг.лмо-1ня, это составило 10%, летальность отсутствовала, в группо :.г 5 1СЛ0Л1ения отмечены у пятерых больных (12,8%). Из них: у одного инний демпинг-синдром, у одного - тонкокишечная непроходимость, • 2-х больных пневмония легких. Летальность отсутствовала, .анные представлены в таблицей.

Рак -телудка относится к одной из самых радиорезистентных локачественных опухолей. Это было установлено еще на заре азвития комбинированного лечения. При интенсивном предоперационном блучении рака желудка с немедленной операцией постлучевые изме-

Таблица 2

Послеоперационные осложнения и летальность в зависимости эт метода облучения

Группа

Радикально оперировано

абс.

Из них

число

%

___осложнения

абс. 5

число

__летальность

абс. !

число

контрольная 43 30,7 Группа

■ •: п

ГГСМО 34 24,3

СОД.- 22,5 Гр

Ш ■

ГГС-8 14 10

СОД - 25 Гр

IV

ГГС-Ю 10 7,1

СОД 25 Гр

V

ГГС-8 39 27,9

СОД - 25 Гр

9 9

21

26,5 21,4 10 12,8

8,8 7,1

3

I

3

I

5

Всего: 140 74,1 27 19,3 . 4 2,0

нения у большинства больных не успевают развиться в достаточно) степени, тем не менее их наличие несомненно.

Мы использовали принятую в ВОНЦ АЛИ ССОР систему оценки лучевого патоморфоза, основанную не только на определении регрессш "ухода" паренхимы опухоли, но й на состоянии ядер, протоплазмы опухолевых клеток и раковых комплексов.

Патоморфологическому изучению подверглись 110 операционных препаратов после гастрэктомии или субтотальной резекции аелудка. Лучевой патоморфоз изучался как в опухоли, так и в окружающих

"з здоровых тканях стенки яелудка, а метастазах в регионарные лимфатические узлы, в ткани печени при комбинированной операции», Основной задачей было но только установление степени лучевых яоврендзний, но и установление важнейшего для гипоксирадиотера-пни вопроса о преимущественной "защите" при гипоксии здоровь-х тканей п отсутствие "защиты" опухоли (таблица I,'1 3).

Лучевой патоморфоз наблюдался в 69 из ПО (62,6$) операционных препаратов, отсутствовал в 15 (13,5$), изменения были трудно классифицируемы з 26 (23,7$) препаратах. Наиболее радио-чусствитзлыюй (в 76,2$) оказалась аденокарцинома, причем в равно Л нерз уизрснпо- и пчзкодийсрекцированная. Наиболее радиоре-пчетентмым оказался перстнзвндноклеточный рак .телудка, где случаи выра^ешюго лучевого патомор$оза составили только 9,1$, щеренный патсморфоз был в 30,3$ отрационных препаратов. Недифференцированный рак делудка зашплал промежуточное (57,1$) поло-

о

:.;ение г.зрду адеиокарцинсмой и перстневидноклеточным раком.

Наибольшее число - 39,4$ - трудно классифицируемых изменений наблюдалось при перстневидноклеточном раке иелудка, меньшее-17,5$ - при аденокарциноме, наименьшее - 14,3$ - при недифференцированном раке иелудка. Случаев отсутствия лучевого пато- • цорфоза более всего (28,6$) наблюдалось при недифференцирован- ' цом раке лелудка, меньше - 21,2$ - при перстневидноклеточном, наименьшее - 6,3$ - при аденокарциноме яелудка, ■

Интересные данные были получены при сравнительном анализе [тучевого патоморфоза в контрольной группе больных, облучавшихся Зйз гипоксичгских смесей,и при йспользовении гнпокснческих смесей с различным содержанием кислорода.

Анализу подверглись 3 основные :*руппн больных: контрольная (СОД 20 Гр), группа гипоксирадиотерапии с ГГС-Ю и увеличенирм

Таблица № 3

Лучевой патоморфоз в опухол;:5 слизистой оболочке и других тканях стенки желудка после предоперационной лучевой и гилоксирадиотерапии (ГРГ)

Лучевой патоморфоз в опухоли

Контрольная группа? облучение без гипоксии

ГРТ

ГТС-10

СОД - 22,5 Гр

ГРГ, ГГС-8 ГРТ, ГГС-Ю ГРТ, ГГС-9 СОД - 25 Гр СОД - 25 Гр СОД - 25 Гр

Всего

число % число % число % число % число а /О число %

б-ных б-ных б-ных б-ных б-ных б-ных

+ + б 18,2 6 17,2 2 - - - 7 26 21 19,1

+ 14 42,4 15 42,8 5 - 2 12 44,4 48 43,7

+ - 3 8,1 2 5,7 - - ■ - - - - 5 4,5

- + б 18,2 8 22,9 I - 2 - 4 14,8 21 19,1

- 4 12,1 4 11,4 I - 2 - 4 14,8 15 13,6

Всего 33 100,0 35 100,0 9 - б - 27 100,0 ПО 100,0

Лучевой пато- - 18 66,б 20 83,3 3 _ 2 _ 24 88,9 67 77

морфоз в сли-

зистой и др.

тканях отсут-

ствует

Полиморфизм 9 33,4 4 17,7 I - 3 - 3 II,I 20 23

клеток,эро-

зии,атрофии

Всего: 27 100.0 24 100.0 4 - 5 - 27 ГО.О 87 100.0

со

)3 на 12,5$ (СОД 22,5 Гр) н группа гипоксирациотерапии с ГГС-9 увеличением доз на 25$ (СОД 25 Гр). Лучевой патоморфоз в опу->ли !) первых двух группах больных был практически одинаков '¡0,6$ и 60$). Зто говорит презде всего об отсутствии "защиты" |ухоли при гипоксии , и, во-вторых, о том, что увеличзние доз ; 12,5$ не сказалось на усилении лучевого патоморфоза в таних диорезистентных опухолях как рак аелудка. Аиа/чз этих 2 групп льных, т.е. контрольной и с ГГС-Ю, показал далее, что вдыха-о данной гипоксической смеси значительно (о 2 раза) уменьшает чезоЯ патоморфоз в здоровых тканях, попадающих в зону облуче-я. Так, з контрольной группе больных постлучевыа изменения слизистой оболочке и других слоях стенки делудка наблюдались 33,4$ при использовании ГГС-Ю - у 47,7$ больных, несмотря на , что лучевая доза была увеличена на 12,0$. Это говорит о пре-/ществн1-ной"защите" гипоксией именно здоровых тканей, попадете в зону облучения.

Наилучшие результаты были получены при патологоморфологи-:ком исследовании операционных препаратог больных, облучавших-на фоне вдыхания ГГС-9 разовыми очаговыми дозами 5 Гр и марными 25 Гр, т.е. дозами, увеличенными на 25$ по сравне-) с контрольной группой. И в данном случае не происходилг щиты" опухоли. Более того, сказалось существенное влияние на холь увеличения лучевых доз, тан как лучевой патоморфоз в холи наблюдаося чаще, чем в двух предыдущих группах - у 4$ больных. Степень "защиты" здоровых тканей была более ажена, чем при использовании ГГС-Ю, что проявиюсь незначи-ьныы лучевым пате.юрфозом в слизистой оболочке и других

слоях стенки желудка. Изменения характеризовались полиморфизмов клеток, наличием поверхностных эрозий или некоторой атрофии слизистой оболочки, что наблюдалось лишь у 11,1% больных, т.е. в 3 раза реже, чгм в контрольной группе, несмотря на увеличение лучевых доз на 25%. Это вполне согласуется с резким уменьшение!« числа лучепых реакций при гилоксирадиотерапии, особенно (ч 2 раза) выраженной общей лучевой реакции.

Таким образом, изучение лучевого патоморфоза в опухоли и . окружающих ее нормальных тканях подтвердило клинические наблюде пия о возможности при предоперационной гилоксирадиотерапии ракг зкелудка подводить крупными фракциями значительные дозы (25 Гр), изоэф^ктивные 40 Гр мелкого фракционирования.

Проведенные исследования иммуногогическогостатуса больных подтвердили ранние литературы о снижении большинства иммунолог! ческих показателей у исследуемой группы больных раком желудка. Нами показано некоторое уменьшение количества Т-общих лимфоцитов, эта разница уже является статистччески значимой. Более наглядно нарушение в количестве Т-лимфоцитов проявляется в тесте розеткообрлзования с неАроминклазой, обеспечивающей стабильность Т-клеточных рецепторов; почти в 2 раза уменьшается число определяемых этим методом Т-лимфоцитов.

Явные нарушения выявляются и при анализе иммунорегуляторнк Т-лимфоцитов: число Т^ клетск статистически значимо снижается а число Т^ - клеток - повышается. Этот процесс, особенно увеличение Т^ -клеток, наиболее характерен для глубоких иммуноло гич^ских нарушений при злокачественном росте. В связи с наруше нием количества Тр* и Т^ клеток резко изменяется и индекс их соотношения, уменьшаясь более, че« в 2 раза.

Таким обр£:юм, проводимое лечение практически не повлияло ¡а количество Т-лимфсцитов, изменив лишь стабильность рецепторов, шявляемых в тесте розеткообраэования.

3 то зе время проведенное лечение оказало существенное шняние на иммунорегуляторные субпопуляции Т-лимфоцитов. Колн-юство 'Г^ клеток практически не изменилось после лечение, т.е. юследнее не повлияло на клетки, имеющие хелперную активность. )днако относительно исходного уровня статистически значимо умень-шлось количество Т^ клеток (21,88-1,95 до лечения и 14,1±2,4 юсле него). Так как Т^ клетки относятся в осноеном к популяции глеток-супрессоров, сниаенив их количества можно расценивать :ак бшагоприятное следствие проводимого лечения. Благодаря [зменению числа Ту клеток, улучшается показатель и соотношения юиду иммунорэгуляторными лимфоцитами (от 1,22-0,25 до и 1,58^ 1,21 после лечения). Разница не является статистически значимой, [этот показатель еще не доходит до нормальных значений, однако юложительная тенденция, а такде то, что количество Т^ клеток 1с чти пртсодит в норму, дает основание предполагать, что при !олее поздних сроках наблюдения соотношения мевду иммунорегулл-■орньми субпопуляциями Т клеток нормализовались (таблица № 4).

. Общее число рецидивов в первые 1,5 года оставило 14,4%. Б ¡роки поз;;е 1,5 лет больных с рецидивами рака мы не наблюдали, ю число прослеженных больных слишком незначительно (18 чело->ек) для того, чтобы делать какие-либо „ыводы. По данным лите-)атуры (В.М.Б$етов,1966), частота рецидивов в первые два гоца ¡оставила 21,1%. Наши предварительные данные показывают, что :омбинирэванное лечение рака желудка приводи? к снижению частоты ¡рцидчвоз, однако окончательно выво-, монет бьть сделан при более длительном прослеживании всех больных, которым была проведена гоедопера:-ионная гипоксиродио'тергшия.

Таблица * 4

Динамика иммунологического статуса больных раком желудка в процессе комбинированного лечения

До лечения После облучения После операции

М ± М

То 45,33 ± 2,14 34,2 ± 4,06 47,43 * 4,07

Тн 33,81 ± 2,51 36,38 ± 2,39 39,63 ± 6,09

V 26,19 í 2,19 23,38 ± 3,09 21,75 ± 3,07

21,38 ± 2,95 19,19 ± 2,19 14,13 ± 2,49

Ту 1,22 : Ь 0,25 1,Ьг ± 0,44 1,58 ± 0,21

РЬТ I 10662 ± 2371,8 7,356 - 1770,6 2889,25 - 679,02

РЕТ 2 3,1 ± 0,43 2,68 ± С,487 1,75 - 0,313

С 115,1 ± 12,28 116,25 - 10,82 144,38 - 26,55

А 150,6 * 15,9 141,25 - 14,56 291,25 - 34,09

М 123,7 ± 12,8 130,63 - 21,84 128,75 ± 18,654

Таблица № 5

Удельный вес рецидивов в различные сроки после комбинированного деч<эния рака желудка

к после операции ^щее И2жх_й£е£и_Еециаив.

г ЧИСЛО

месяцах) прослеженных б-ных ЧМ1-ли

%

6 94 I 1,06

6 до 12 82 4 4,8

13 до 18 46 4 8,6

19 до 24 18 -

25 до 30 8

Итак, на основании клинических данных, патоморфологического шунологического исследования ш приходим к заключенно о :пектигиостм применения комбинированного лечения с )льзовянием гипоксирадиотврапии у больных раком желудка,

вывода

1. Изучение использования гипоксическюс газовых смесей .держанием 02, равном 10* (ГГС-Ю), 9* (ГГС-9) и 8$ (ГГС-8) 1зало возможность увеличения лучевых доз на 12,5-25$ по срав-1ю с контрольной группой болышх, что весьма важно для таких юрезистентных опухолей, как рак желудка.

2. Несмотря на увеличение доз в условиях гипоксии число 1вых реакций уменьшилось на 21,1$, в том числе выраженных вых реакций - в 4 раза.

3. Предоперационная гипоксирадиотерапия не изменила условия лнения радикальной операции и повлияла на число и характер еоперациокных осложнений, которые имели место у 19,31«

ных. Летальность составила 2,9$. Эти показатели сопоставимы

о таковыми у больных, подвергшихся чисто хирургическому лечению.

4. Изучение иммунологической реактивности организма показало, что использование гипокспрадиотерапии способствовало сохранению иммунного ответа на исходном уровне, снизив иммунодепре сианое действие облучения,и улучшало соотношение между основн-' популяциями иммунорегуллторных лимфоцитов.

б. Лучевой патоморфоз в опухоли наблюдался у 60,6% больных, облегчённых без гипоксии, у 60,0% - в условиях вдыхания ГГС-10 у 70,7% - при ГГС-9. В то же время "защита" здоровых тканей была наиболее выражена при гипоксирадиотерапии с использованиек ГГС-9. Изменения в здоровых тканях стенки иелудка в грех указа1 них группах больных наблюдались соответственно в 33,4%; 17,7% и 11^1% случаев.

б. Оптимальным методом предоперационной гипоксиюадиотера-пии является облучение с использованием Г1С-9, позволяющей "ве личить суммарную очаговую дозу до 25 Гр, при значительном сья женил общих и местных лучевых реакций.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО 1ЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1."Механическая характеристика межклеточных связей в опухолевой ткани и метастазах »три раке желудка? в соавторстве с Лобановым С.Л., Могдаовой Е.А.,Губиной Г,И. в г-атериалах: Сбо] ник докладов, технологическая лаборатория биологич-зки октивш веществ. Кобулети,1987.-с.80-83.

2. "Непосредственнее результаты комбинированного лечения рака желудка с предоперационной гипоксирадиотерапией" в соавторстве с. Варгановым А.11. и др. Тезисы докладов Республиканок научней кон±ер^нции снголог'ля Туркменистана,г.Ашхабад, 1969.-с.69-70.

3. "Непосредственные результаты предоперационной гипоксирадио герапни рака желудка" в соавторстве с Баркановым А.И. и др. 1ринята на депонирование и зарегистрирована во ВНИ1МИ МЗ СССР 1& 1> Д-17977 от 20.06.1989 г.

АСТОК МНОЖИТЕЛЬНОЙ ТЕХНИКИ ВОНЦ АМН СССР

овп. К ПЕЧАТИ 9.10. ее-'?. ЗАК ТИРАЖ (оо