Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Адъювантная лучевая терапия рака желудка

На правах,рукописи Мительман Людмила Юльевна Адъювантная лучевая терапия рака желудка.

14.00 14 - онкология 14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003 162800

Томск - 2007

003162800

Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательский институт онкологии Томского научногб центра СО РАМН, ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер» г Кемерово

Научные руководители

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Мусабаева Людмила Ивановна Тузиков Сергей Александрович

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Величко Светлана Андреевна ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН Тихонов Виктор Иванович ГОУВПОСибГМУ

Ведущая организация ФГУ Российский Научный Центр рентгенорадиологии Росздрава.

Защита состоится «_»_2007 г в

на заседании диссертационного совета Д 001 032 01 при ГУ Научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра СО РАМН по адресу 634009 г Томск, пер Кооперативный, 5

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН

Автореферат разослан « $ » ¿^С/^с.^/^г-^-2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук Фролова И Г

Актуальность темы.

Рак желудка остается одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний В 2000 г из числа всех лиц обоего пола, заболевших злокачественными новообразованиями, рак желудка, возник у 8,7% В том же году из числа всех умерших от рака, 10,4% человек погибли от рака желудка (Напалков Н П, 2004)

Хирургический метод является основным в лечении рака желудка, однако, радикальность в большинстве случаев условна, что находит свое отражение в высокой частоте развития рецидивов и метастазов уже в первые месяцы и годы после операции. В последние десятилетия произошли существенные изменения в хирургической тактике и стратегии лечения рака желудка Однако, несмотря на очевидное повышение радикальности оперативных вмешательств, влияние расширения их объема на отдалённые результаты лечения неоднозначно (Вопепкатр 13 ег а1, 1999; СшсЬеп А е1 а1, 1999, НаИ^ппк Н Н е! а1, 2004, Скоропад В Ю и соавт., 2006). Совершенствование хирургической техники при данном заболевании приближается к пределу своих возможностей, а прогноз при лечении рака желудка остаётся неутешительным пятилетняя выживаемость при прорастании опухолью серозной оболочки и наличии метастазов в региональные лимфатические узлы составляет 20-35% При сочетании этих факторов, а также при тотальном поражении желудка она не превышает 715% (БгеуеП Л1 е1а1,1998, Скоропад В Ю и соавт, 2006)

По мнению ряда авторов (Чиссов В И, Дарьялова С Л. и соавт, 1997), в настоящее время не существует абсолютно точных критериев, на основании которых можно было бы с уверенностью считать операцию при раке желудка радикальной Все это определило, в последнее десятилетие, целесообразность поиска путей для улучшения результатов лечения рака желудка. В первую очередь это касается разработки комбинированных методов лечения - применения дополнительных к операции лучевой и

лекарственной терапии Возможности послеоперационного воздействия системной полихимиотерапии у больных с плохим прогнозом и сомнительной радикальностью хирургического вмешательства изучены недостаточно.

Одним из направлений в комбинированном лечении рака желудка является применение предоперационной лучевой терапии в сочетании с радикальным хирургическим вмешательством (Чиссов В И, Дарьялова С.Л, 2001) Однако широкому использованию метода мешает высокая радиорезистентность опухолей желудка и низкая толерантность слизистых оболочек желудка и кишечника, а также органов верхнего этажа брюшной полости Отмечается также, что обычное фракционирование затягивает предоперационный период, а интенсивно-концентрированный курс увеличивает число осложнений без существенного увеличения повреждающего действия на опухоль (Брехов ЕИ, Привезенцев С А, 2003)

В связи с этим, не теряет актуальности поиск эффективных адыовантных методов лечения, среди которых значительное внимание уделяется исследованиям различных вариантов лучевой терапии, в том числе, новому методу комбинированного лечения злокачественных новообразований с ИОЛТ (Зырянов Б Н, Афанасьев С Г, 1999). Интраоперационная лучевая терапия - специальный, технически сложный метод лечения злокачественных опухолей однократной высокой дозой ионизирующего излучения, когда доступ к опухоли обеспечивается хирургическим путем Облучению подлежит либо сама опухоль, либо ее «ложе» после удаления Данный метод лучевой терапии пока не доступен большинству лечебных учреждений страны, в связи с отсутствием серийного производства специализированных для ИОЛТ линейных ускорителей, удаленностью каньонов от операционных, наличием. значительных материальных затрат

Возможности же послеоперационной лучевой терапии у больных с местнораспространенными формами рака желудка и плохими прогностическими факторами практически не изучались, так как подобный подход при комбинированном лечении рака желудка считается нетрадиционным Существуют проблемы предлучевой подготовки к адьювантной лучевой терапии больных раком желудка после оперативного вмешательства, переносимости курса лучевой терапии у больных раком желудка из-за наличия сопутствующих заболеваний Не прослежены непосредственные и отдаленные результаты комбинированного лечения с адьювантной лучевой терапией рака желудка с прогностически неблагоприятными признаками. Не затрагивались вопросы проведения медико-социальной экспертизы больным раком желудка после выполнения оперативного вмешательства с дополнительной гамма - терапией в послеоперационном периоде Не обсуждался вопрос о возможном сочетании интраоперационного облучения с послеоперационным курсом дистанционной гамма - терапии для улучшения результатов лечения этой сложной категории больных раком желудка Перечисленные вопросы были в центре внимания при выполнении настоящей работы

Цель исследования:

Улучшение результатов комбинированного лечения больных раком желудка путем разработки и применения новых способов адьювантной лучевой терапии

Задачи исследования:

1 Разработать способы предлучевой подготовки и методику адьювантной дистанционной гамма - терапии при комбинированном лечении больных рака желудка с неблагоприятными прогностическими признаками,

2 Разработать модель смешанного облучения у больных раком желудка с интраоперационной лучевой терапией и

дополнительным курсом адъювантной гамма - терапии у больных с местнораспространенными формами рака желудка,

3 Изучить характер и частоту осложнений у больных раком желудка в условиях применения комбинированного лечения с адъювантной гамма-терапией,

4 Изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных раком желудка после комбинированного лечения с применением адъювантной гамма - терапии,

5 Изучить результаты медико-социальной экспертизы по определению группы инвалидности у больных раком желудка после комбинированного лечения с использованием адъювантной гамма - терапии

Научная новизна.

Впервые разработан способ предлучевой подготовки «Устройства для формирования полей облучения при адъювантной лучевой терапии рака желудка» (Патент РФ на полезную модель № 45280), который обеспечивает конгруэнтность применяемых шлей облучения, уменьшает кратность рентгенологического обследования и позволяет снизить лучевую нагрузку на больного и медицинский персонал.

Впервые разработан «Способ послеоперационной лучевой терапии больных раком желудка» (Патент РФ на изобретение № 2277952) в котором определяются сроки начала адъювантной лучевой терапии и обосновывается применение величины разовой и суммарной очаговых доз

Впервые разработан «Способ проведения облучения при комбинированном лечении больных со злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта» (Решение о выдаче патента на изобретение от 06 07 07), в котором представлена модифицированная математическая модель ВДФ для расчета курсовой

дозы смешанной лучевой терапии (ЙОЛТ и ДГТ) с учетом размеров полей облучения адъювантной гамма - терапии.

Практическая значимость.

• Предложен метод комбинированного лечения больных раком желудка с адъювантной гамма - терапией, который улучшает качество проведения лучевой терапии и позволяет улучшить отдаленные результаты лечения у больных раком желудка с неблагоприятными прогностическими признаками Метод внедрен в клиническую практику ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер» города Кемерово Разработаны и изготовлены новые оригинальные устройства для формирования полей облучения и проведения гамма - терапии в послеоперационном периоде Методика предлучевой подготовки больных приметается в практике лучевого лечения в ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер» города Кемерово, что подтверждается актом внедрения «Адьювантная лучевая терапия в комбинированном лечении местнораспространенных форм рака желудка» от 14 05 2007г

Разработана модифицированная математическая модель смешанной лучевой терапии (ИОЛТ и ДГТ) для применения у больных местаораспространенным раком желудка с неблагоприятными прогностическими признаками Математическая модель предложена для применения у больных торако - абдоминального отделения ГУ НИИ Онкологии ТНЦ СО РАМН

Основные положения, выносимые на защиту: 1 Применение способа предлучевой подготовки для адъювантной гамма-терапии рака желудка с использованием разработанных и запатентованных технических устройств обеспечивает конгруэнтность применяемых полей облучения, точность воспроизведения дозного поля, уменьшение лучевой нагрузки на больного и медицинский персонал

2 Комбинированный метод лечения рака желудка у больных с неблагоприятными прогностическими факторами увеличивает продолжительность жизни, длительность безрецидивного периода и сроки появления отдаленных метастазов При этом послеоперационная лучевая терапия по результатам медико-социальной экспертизы не приводит к большей инвалидизации больных раком желудка

3 Предлагаемая модифицированная математическая модель ВДФ для расчета суммарной курсовой дозы в случае применения смешанного облучения (ИОЛТ и адъювантной ДГТ) позволяет учесть размеры полей облучения с целью профилактики лучевых повреждений нормальных тканей

Апробация диссертации.

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на заседаниях областного общества онкологов (Кемерово, 2005, 2006), на конференции молодых ученых (Томск, 2005), на IV научно-практической конференции «Актуальные вопросы здравоохранения 2006» (Кемерово, 2006)

Публикации.

Результаты исследования опубликованы в 7 печатных работах, отражающих основные положения диссертации, из них 1 в центральной печати

Получены патенты РФ- № 45280 от 10 05 2004 на полезную модель «Устройства для формирования полей облучения при адъювантной лучевой терапии рака желудка», № 2277952 от 20 06 06 на изобретение «Способ послеоперационной лучевой терапии рака желудка»

Решение о выдаче патента на изобретение от 06 07 07 «Способ проведения облучения при комбинированном лечении больных со злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта»

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 166 источников, в том числе 99 отечественных и 67 зарубежных авторов Работа иллюстрирована 16 таблицами и 23 рисунками

Материалы и методы исследования.

В исследование включены 107 больных местнораспространенным раком желудка Первую группу составляют 53 больных, у которых после оперативного вмешательства проведена послеоперационная дистанционная гамма-терапия Во второй группе - 54 больным выполнено оперативное лечение

Всем больным до начала лечения выполнялись рентгенологические исследования органов грудной клетки и желудка, эзофагогастродуоденоскопия, ультразвуковое исследование шейно-надюпочичных зон, органов брюшной полости, по показаниям -компьютерная томография Оценивалось исходное состояние гемограммы, коагулограммы, биохимических показателей крови Непосредственно перед началом адъювантной лучевой терапии размер анастомоза определяли эндоскопическими методами исследования

Средний возраст больных в исследуемой группе составил 53,43±1,33 года, в контрольной группе 56,87±1,13 года Более половины больных в обеих группах имели возраст старше 50 лет Количество мужчин преобладало над количеством женщин- 36 (67,9%) и 17 (32,3%) в первой группе, 29 (53,7%) и 25 (46,3%) во второй соответственно

Сопутствующая соматическая патология выявлена у 37 (69,8%) больных в группе комбинированного лечения и у 43 (79,6%) в хирургической группе Сочетание двух и более сопутствующих

заболеваний наблюдалось у 18 (33,9%) больных в первой группе, во второй - у 21 (42,6%) пациента.

Таблица 1

Распределение больных раком желудка по стадиям заболевания и

распространенности процесса

Стадия Метод лечения

Комбини] ро ванный Хирургический

абс % абс %

1Б (Т2М)М0) 9 17 14 25,9

II (Т2ШМ0, ТЗШМО) 2 10 3,8 18,9 4 23 7,4 42,6

1ПА (Т2Ы2М0, ТЗММО, Т4ШМ0) 4 13 з - 7,5 24,5 5,7 1 5 1,9 9,3

1ПБ (ТЗШМО, Т4ШМ0) 7 4 13,2 7,5 7 13,0

IV (Т41Ч2М0) 1 1,9 - -

В исследуемой 1руппе было большее количество больных с прогностически неблагоприятной проксимальной локализацией опухоли в желудке 16 (30,2%) больных, в контрольной - 8 (14,8%) Эндофитный и смешанный рост опухоли отмечен у 52 (98,1%) и у 48 (88,9%) больных в группах комбинированного и хирургического лечения соответственно. Среди всех гистологических форм опухолей желудка у больных в группах преобладала аденокарцинома средней и низкой степени дифференцировки В группе комбинированного лечения преобладали больные с местнораспространенным процессом Ш-ГУ стадий - 32 (60,4%), в группе хирургического лечения - 13 (24,1%) Метастатическое поражение лимфатических узлов выявлено у 31 (58,5%) пациента в первой группе и у 17 (31,5%) во второй.

Основным видом оперативного вмешательства в первой ipynne была гастрэктомия, выполненная 26 (49,1%) больным, субтотальная дисгальная резекция желудка - 20 (37,7%) Во второй группе количество гастрэктомий и субтотальных дистальных резекций желудка было приблизительно одинаковым' 25 (46,3%) и 26 (48,1%) соответственно.

Группы в целом сопоставимы по всем представленным клиническим параметрам и их сравнение возможно. Однако в исследуемой группе была тенденция к большему количеству больных с прогностически неблагоприятными признаками Проведен сравнительный анализ выживаемости в исследуемой и контрольной группах у больных раком желудка с IB-II и III-IV стадиями

Критерии оценки эффекта Основными критериями оценки эффективности являлись переносимость и осложнения адъювантной лучевой терапии в процессе лечения по шкале RTOG/EORTS, 1995, показатели трех- и пятилетней общей, безрецидивной и безметастатической выживаемости.

Статистическая обработка полученных результатов исследования проводилась с помощью пакета программ «STAHSTICA for Windows» фирмы Stat Sofort версия 6 0, путем вычисления критерия t Стыоденха и показателя соответствия %2 Пирсона Показатели выживаемости больных рассчитывались моментальным методом Kaplan-Meier и с применением Log-Rank теста Статистически значимыми считались различия при р<0,05.

Методика адъювантной лучевой терапии Послеоперационная лучевая терапия проводится на гамма-терапевтических установках, которыми оснащены все онкологические диспансеры, а также на ускорительных комплексах.

Используются два противолежащих поля: спереди и сзади стандартных размеров 15 х 10 см2 Лечение осуществляется в положении больного на спине и животе (руки вдоль тела).

При переходе опухоли на пищевод облучению подвергается параэзофагальная зона на 5 см выше уровня поражения

Применяется методика классического фракционирования дозы расщепленным курсом- разовая очаговая доза 2 Гр 5 раз в неделю до СОД 50 Гр После достижения СОД 20 Гр облучение проводится с экранированием позвоночника 1 см свинцовым блоком После СОД 30 Гр запланирован двухнедельный перерыв

Результаты собственных исследований. Методика предлучевой подготовки и планирования адъювантной лучевой терапии рака желудка Для обеспечения гарантии качества послеоперационной лучевой терапии были разработаны и внедрены в клиническую практику устройства для формирования полей облучения и предложен метод предлучевой подготовки, позволяющий быстро и точно определить зону облучения, так как ориентируется на рентгенпозитивные анатомические структуры

Для разметки границ полей облучения используются две специальные рамки, шириной 15 см и высотой 10 см, выполненные из рентгенопозитивного металла В прямоугольник рамки впаивается перекрестье из того же металла Рамка для заднего поля имеет дополнительную планку, зафиксированную на расстояние 2 см от малой стороны прямоугольника. Перекрестья устройств позволяют нивелировать эффект проекционного увеличения рамок во время просвечивания и точно совместить и зафиксировать на коже больного ход центрального луча

Ориентация рамок производится по костным ориентирам (позвоночник), которые неизменны в размерах у взрослых людей, что доказывает целесообразность зафиксированных размеров предлагаемых устройств

Методика разметки двух противолежащих дозных полей для проведения адъювантной лучевой терапии рака желудка следующая

больной укладывается на живот на поворотный стол-штатив в терапевтическом положении, где под контролем рентгеноскопии на кожу наносится проекция правого верхнего угла 2-го поясничного позвонка Высокое напряжение выключается, после чего с обозначенной точкой совмещается перекрестье нижней и дополнительной планок рамки После совмещения под контролем рентгеноскопии дополнительной планки с контуром позвоночника, наружный контур рамки обводится маркером на коже пациента. Затем рамка временно фиксируется к коже отрезками лейкопластыря, и больного переворачивают на спину Рентгеновская трубка центрируется относительно перекреста зафиксированной рамки и на живот укладывается вторая рамка до полного совмещения двух перекрестий Контур передней рамки обводится на кожу пациента.

В объем облучения включали, независимо от локализации опухоли в желудке, «ложе» удаленного желудка, паракардиальных лимфатических узлов, лимфатических узлов малого сальника, желудочно-поджелудочной связки, по ходу левой желудочной и селезеночной артерий, вплоть до ворот селезенки, чревных лимфатических узлов Границы полей для послеоперационного курса гамма-терапии справа - 2 см от правого контура тел позвонков, снизу - верхний край Ь II, сверху - середина тела 1Ъ XII, слева - в 15 см от правой границы (2 см медиальнее внутреннего контура ребер) При распространении опухоли на наддиафрагмальный отдел пищевода в зону облучения включается группа бифуркационных лимфатических узлов В этих случаях применяются два отдельных поля (переднее и заднее), расположенные на высоту не менее 5 см над уровнем поражения и шириной 6 см

Таким образом, поля имеют четкую скелетотопическую ориентацию, что значительно убыстряет топометрическую подготовку т к уменьшается кратность рентгенологического обследования, снижается лучевая нагрузка на больного и медицинский персонал Экономится рентгенологическая

пленка, т.к изображение переднего и заднего поля получаются на одном снимке. При формировании полей прямоугольной формы достигается полная конгруэнтность переднего и заднего полей, в объем облучения включены ложе опухоли и зоны регионарного метастазирования К 1 и К 2 При этом осуществляется защита критических органов т к по краю поля проходит область 20 % изодозы, а анализ гистограмм доза-объем показывает, что суммарные курсовые дозы не превышают толерантные

Курс дистанционной гамма-терапии состоит из двух этапов После СОД 30 Гр запланирован двухнедельный перерыв, после которого СОД доводится до 50 Гр Запланированный перерыв и режим классического фракционирования дозы, как наиболее щадящий, целесообразны для тканей, перенесших операционную травму Подведение суммарной очаговой дозы в 50 Гр оправдано для опухолей желудка, обладающих низкой радиочувствительностью

Математическая модель смешанного облучения

интраоперационной лучевой терапии и адъюваптной дистанционной гамма-терапии у больных раком желудка. Для улучшения результатов лечения путем усиления локорегионарного воздействия у больных местнораспространенным раком желудка разработана математическая модель смешанного облучения интраоперационной лучевой терапии и адъювантной гамма-терапии

В результате проведенных в НИИ онкологии "ГНЦ СО РАМН теоретических исследований (В А Лисин), разработан способ осуществления контроля за степенью облучения тканей при планировании ИОЛТ в случае сочетания с ДГТ на основе известной модели ВДФ путем расширения области ее применения на однократные дозы большие 10 Гр. Суммарное значение фактора ВДФ при смешанном облучении ИОЛТ и ДГТ рассчитывается по формуле [1].

ВДФ = 1,2ГА,1'538 • + ± Вф} 538 • Хф?>хт\ [1]

I

где

£>„, Хи - однократная доза ИОЛТ в Гр и временной интервал в сутках между сеансом ИОЛТ и ДГТ соответственно,

Г>фЛ и Хф,1 - однократная доза ДГТ в Гр и временной интервал в сутках между сеансами ДГТ, Ы- число сеансов ДГТ

Учитывая репарационные способности опухолевых клеток в качестве временного интервала между воздействием ИОЛТ и началом адъювантной ДГТ, нами выбран срок три недели, в случае неосложненного послеоперационного периода При проведении послеоперационной ДГТ оправдано использование классического фракционирования дозы как наиболее щадящего, что особенно важно для тканей, перенесших операционную травму и однократное облучение высокой дозой.

Для лучевой терапии злокачественных образований желудочно-кишечного тракта применяются большие поля, включающие «ложе» первичной опухоли и пути регионарного метастазирования с учетом анатомических особенностей этой локализации.

Однако толерантность нормальной ткани в значительной степени зависит от облучаемого объема или площади полей облучения, причем, чем больше объем или площадь, тем ниже предел толерантности и наоборот.

При ИОЛТ наиболее часто в нашей стране и в мировой практике используется круглый тубус с диаметром 10 см, площадь которого составляет 78,5 см2, что не превышает 100 см2 При дистанционной гамма-терапии злокачественных опухолей желудочно-кишечного рака применяются поля, площадь которых превышает 100 см2 Следовательно,

для дистанционного компонента лучевой терапии необходимо внести в формулу коэффициент поля вычисленного по формуле

*<=Ф037 и

Суммарное значение фактора ВДФ рассчитывается по предложенной формуле с введенным коэффициентом поля

ВДФ = 1,2[д/'538 х/'169 + (± /V 538 хФ.?-ш) К,] [3]

!

Таким образом, учитывая коэффициент поля свыше 100 см2, достигается терапевтическая доза в области «ложа» первичного очага и в зонах регионарного метастазирования и не допускается превышение толерантности нормальных тканей. Этим снижается риск развития поздних лучевых повреждений, улучшается качество жизни пациентов и сокращаются сроки лечения

Результаты клинических исследований.

Особенности проведения, переносимость и осложнения адъювантной лучевой терапии у больных раком желудка 1В-1У стадий Полный курс адъювантной лучевой терапии завершили 50 (94,3%) больных У трех больных (5,7%) лучевой этап прерван на суммарной очаговой дозе от 20 до 34 Гр Из них, у двух (3,8%) больных в процессе лучевого лечения выявлена генерализации опухолевого процесса, в одном случае (1,9%) лучевое лечение прекращено из-за декомпенсации сопутствующих заболеваний

Перерыв между этапами гамма-терапии составил в среднем 14±0,66 дней

В целом, проведение послеоперационной лучевой терапии не вызывает выраженных осложнений во время лечения Минимальные и умеренные симптомы лучевой реакции наблюдались у 15 (28,%) больных к

окончанию первого этапа гамма-терапии. За время запланированного перерыва проявления лучевой реакции были полностью купированы

Местные проявления лучевой реакции отмечены у четырех (7,5%) пациентов- лучевой эзофагит 1-2 степени у трех (5,6%) и явления лучевого дерматита I степени -у одного (1,9%) больного

Общие лучевые реакции развились у 11 (20,8%) больных раком желудка в процессе комбинированного лечения Астеновегетативный синдром 1 степени - 6 (11,3%) больных Диспепсический синдром 1-2 степени - 5 (9,5%) больных

В отдельную группу выделили осложнения со стороны кроветворной системы, которые выявлены у 31 (58,5%) больного в процессе послеоперационной лучевой терапии

Анемия второй степени развилась у двух (3,8%) больных Анемия первой степени отмечена в четырех (7,5%) случаях

Уровень гемоглобина 115-100 г/л отмечен у 24 (45,3%) больных, из них у 10 (18,9%) - на обоих этапах лучевого лечения Гастрэктомия выполнена 15 (28,3%) больным, субтотальная дистапьная резекция 9 (17,0%) пациентам

Лейкопению 1-2 степени на 2 этапе лечения наблюдали у пяти (9,4%) больных

Поздние осложнения, проявляющиеся в виде постгастрорезекционных синдромов, выявлены у 24 (45,3%) больных в исследуемой группе и у 26 (49,1%) больных в контрольной Из них рубцовый стеноз анастомоза у двух (3,8%) больных в группе комбинированного лечения и у трех (5,6%) в группе хирургического лечения

Равное количество осложнений в обеих группах позволяет считать, что состояние больных определяет характер и давность перенесенного оперативного вмешательства, степень выраженности

постгастрорезекционных расстройств Таким образом, адьювантная лучевая терапия не оказывала выраженного влияния на состояние больных

Отдаленные результаты лечения В первый год после лечения в группе комбинированного лечения умерли 15 (28,3%) больных, в группе хирургического лечения 9 (16,7%) Различия показателей статистически не значимы (рХ),05) Средняя продолжительность жизни составила 9±0,5 и 7±0,9 месяцев в исследуемой и контрольной группах соответственно Местный рецидив опухоли выявлен у 13 (24,5%) больных в первый год после лечения в исследуемой группе и у 11 (20,4%) больных в группе хирургического лечения Средний срок появления локорегионарного рецидива составил 7,3±0,8 и 4,9±0,7 месяцев в группах комбинированного и хирургического лечения соответственно. Различия в показателях статистически значимы (р<0,05) Отдаленные метастазы диагностированы у пяти (9,4%) больных в исследуемой группе и у трех (5,6%) в контрольной Летальность в первый год после лечения проявилась в-основном у больных с местнораспространенными формами рака желудка 1П-1У стадий заболевания.

Статистически значимо изменяется летальность больных, умерших в течение второго и третьего года после лечения

В группе комбинированного лечения умерли 12 (22,6%) больных, в группе хирургического лечения - 22 (40,7%). Различия показателей статистически значимы (р<0,05)

Местный рецидив опухоли выявлен у семи (13,2%) в группе комбинированного лечения и у 12 (22,2%) больных в группе хирургического лечения. Различия показателей статистически не значимы (р=0,09) Средний срок появления локорегионарного рецидива составил 29±5,5 и 26±3,4 месяца в группах комбинированного и хирургического лечения соответственно Отдаленные метастазы диагностированы у шести

(11,3%) больных в исследуемой группе и у 12 (22,2%) в контрольной (р=0,07) Средний срок, прошедший до выявления метастазов составил 22±2,9 и 21±1,2 месяцев в исследуемой и контрольной группах соответственно. Отмечается незначительное увеличение средней продолжительности жизни, длительности безрецидивного и безметастатического периода в группе комбинированного лечения.

Общая, безрецидивная и безметастатическая выживаемости для больных, переживших первый год после комбинированного и хирургического лечения, представлены в таблице 2

Таблица 2

Общая, безрецидивная и безметастатическая выживаемости больных,

переживших первый год после лечения

Выживаемость Три года Пять лет

1 группа 2 группа 1 группа 2 группа

Общая 71,6±7,1% 53,1±7,8% Р=0,02 55,6±б,9% 31,8±9,8% Р=®,02

Безрецидивная 67,2±8,9% 53,2±9,1% Р=0,07 64,7±9,б% 35,5±9,6% Р=0,001

Безметастатическая 71,0±9Д% 58,6±8,4% Р=0,08 51,7*9,2% 32,0±9,1% Р=0,02

Таким образом, можно сделать вывод о существовании тенденции к снижению уровня местных рецидивов и отдаленных метастазов в исследуемой группе в течение второго и третьего года после окончания лечения

Наблюдается улучшение результатов лечения у больных, переживших три года после лечения с неблагоприятными прогностическими признаками (рис 1).

ео.о% 50.0% 40.0% 30,0% 20.0% 10,0% 0.0%

Рис.1 .Трехлетние результаты комбинированного и хирургического лечения больных с неблагоприятными прогностическими признаками.

1. при метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов (р<0,05),

2. при распространении опухоли на соседние органы (р<0,05),

3. при эндофитной и смешанной типах роста опухоли (р>0,05),

4. при проксимальной локализации опухоли в желудке (р>0,05).

Общая пятилетняя выживаемость, больных раком желудка, составила в исследуемой группе - 38,8±7,4%, в контрольной - 24,5±9,1%. Различия статистически значимые (р=0,05). Безрецидивная пятилетняя выживаемость в исследуемой группе - 46,7±9,1%, в контрольной -28,2±9,3%. Различия статистически значимые (р=0,02). Значимых различий пятилетней безметастатической выживаемости не выявлено (р=0,09) - в группе комбинированного лечения она составила 35,8±9,2%, в группе хирургического лечения - 24,7±9,9%. Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3

Общая, безрецидивная и безметастатическая выживаемости больных раком желудка

Выживаемость Три года Пять лет

1 группа 2 группа 1 группа 2 группа

Общая 47,9±6,9% 44,2±7,1% Р>0,05 38,8±7,4% 24,5±9,1% Р=0,05

Безрецидивная 51,8±8,2% 42,3±9,5% Р>0,05 46,7±9,1 % 28,2±9,3% Р=0,02

Безметастатическая 49,5±8,1% 48,6±8,2% Р>0,05 35,8±9Д% 24,7±9,9% Р=0,09

Для определения целесообразности включения в план лечения адъювантной лучевой терапии больным 1В-И стадий рака желудка, проведен сравнительный анализ пятилетней выживаемости в исследуемой (п=21) и контрольной (п=41) группах. Общая пятилетняя выживаемость в группе комбинированного лечения составила 70,7±9,1%. В группе больных, получивших только хирургическое лечение - 46,5±9,2%. Различия показателей статистически значимы (р=0,03).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete Censored

Time

Рис. 2. Общая выживаемость больных 1В-Н стадий рака желудка.

Пятилетняя безрецидивная выживаемость в исследуемой группе составила 76,2±7,8%, в контрольной - 53,5±7,8%. Различия показателей статистически значимы (р=0,04). Статистически значимы различия

пятилетней безметастатической выживаемости (р=0,03): в группе комбинированного лечения - 78Д±9,6%, в группе хирургического лечения - 54,5±9,1%.

Таким образом, получение статистически значимых различий по результатам пятилетней выживаемости больных с Ю-Н стадией рака желудка оправдывает проведение послеоперационной лучевой терапии.

У больных с Ш-1У стадией рака желудка общая пятилетняя выживаемость составила в группе комбинированного лечения (п=32) 29,1±8,4%, в группе хирургического лечения (п=13) - 7,6±5,3%.

— -Комбинированный

2500 ---Хирургический

Рис. 2. Общая выживаемость больных Ш-1У стадий рака желудка.

Безрецидивная пятилетняя выживаемость у данного контингента больных составила 34,0±9,1% и 10,0±8,4%, безметастатическая пятилетняя выживаемость - 41,1±8,3% и 16,6±8,9% в исследуемой и контрольной группах соответственно. Различия показателей статистически значимы (р=0,05) во всех случаях.

Таким образом, при анализе общей, безрецидивной и безметастатической выживаемости выявлены преимущества комбинированного метода лечения больных раком желудка 1В-1У стадий заболевания.

s

Cumulalive Proportion Surviving (Kaplan-Meier)

■g o.a V4*-.

0.6 ..... :~1_

о»

»Л "S ' ,_.

1000 1500 Time

Результаты медико-социальной экспертизы у больных раком желудка после комбинированного и хирургического лечения При изучении результатов медико-социальной экспертизы у больных раком желудка получены следующие результаты инвалидность оформили 30 (56,6%) больных в исследуемой группе и 30 (55,6%) в контрольной, в среднем через 7,4±1,9 и 6,5±1,3 месяца соответственно

Таблица 4

Распределение больных по группам инвалидности и стадиям заболевания

Стадия Метод лечения

Комбинированный Хирургический

1гр инв Игр инв Шгр инв 1гр инв Игр инв Шгр инв.

абс % абс % абс % абс % абс % абс %

1В - - 9 17,0% - - - - 4 7,4% - -

п 1 1,9% 6 11,3% - - 6 11,1% 12 22,2% - -

П1А - - 7 13,2% - - - - 2 3,8% 1 1,9%

ШВ 1 1,9% 5 9,4% 1 1,9% 1 1,9% 4 7,4% - -

2 3,8% 27 50,9% 1 1,9% 7 13,0% 22 40,8% 1 1,9%

В группе комбинированного лечения меньшее количество больных с оценкой 10 - 20% по шкале Карновского (инвалидность I группы) - 2 (3,8%) против 7 (13,0%) в хирургической группе Показатели статистически значимы (р<0,05). Отмечено увеличение средней продолжительности жизни среди инвалидов, пролеченных с применением адыовантной гамма-терапии 3,4±0,2 года против 2,5±0,2 лег в группе хирургического лечения Различия статистически значимы (р<0,05)

Таким образом, послеоперационная лучевая терапия по результатам медико-социальной экспертизы не приводит к большей инвалидизации больных раком желудка.

Выводы

1 Разработанный способ предлучевой подготовки улучшает качество проводимой адьювантной лучевой терапии, уменьшает кратность рентгенологического обследования, снижая лучевую нагрузку на больного и медицинский персонал При формировании полей прямоугольной формы с использованием разработанных устройств достигается полная конгруэнтность применяемых полей облучения При этом область 80-% изодозы охватывает ложе опухоли и зоны регионарногометастазированияи Я2

2, Разработанная математическая модель ВДФ для расчета суммарной курсовой дозы смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) позволяет учесть размеры полей облучения адьювантной гамма-терапии с целью профилактики лучевых повреждений нормальных тканей

3 Разработанный способ комбинированного лечения с применением адьювантной лучевой терапии (СОД - 50 Гр) показан больным раком желудка при ГО-ГУ стадиях заболевания с осложненным течением опухолевого процесса и наличием неблагоприятных прогностических признаков Курс послеоперационной лучевой терапии не увеличивает количество поздних осложнений. 24 (45,3%) и 26 (49,1%) в исследуемой и контрольной группах соответственно

4 В исследуемой группе применение адьювантной лучевой терапии привело к достоверному увеличению общей - 38,8±7,4% и 24,5±9Д% (р=0,05) и безрецидивной 46,7±9,1% и 28,2±9,3% (р=0,02) выживаемости в сравнении с контрольной

5 Применение адьювантной лучевой терапии у больных 1В-П стадий раком желудка улучшает показатели пятилетних результатов лечения, общая выживаемость в группе комбинированного лечения составила 70,7±9Д%, в контрольной - 46,5±9,2% (р=0,03),

безрецидивная выживаемость в исследуемой группе — 76,2±7,8%, в контрольной - 53,5±7,8% (р=0,04), безметастатическая выживаемость в группе комбинированного лечения - 78Д±9,б%, в группе хирургического лечения - 54,5±9,1% (р=0,03) 6. У больных с местиораспространенным раком желудка в исследуемой и контрольной группах общая пятилетние результаты составили общая выживаемость - 29,1±8,4% и 7,6±5,3%, безрецидивная пятилетняя выживаемость - 34,0±9,1% и 10,0±8,4%, безметастатическая пятилетняя выживаемость - 41,1±8,3% и 16,6±8,9% соответственно Различия показателей между группами статистически значимы (р=0,05) 7 Результаты медико-социальной экспертизы у больных раком желудка различий между группами не выявили Инвалидность оформили 30 (56,6%) больных в исследуемой группе и 30 (55,6%) в контрольной, в среднем через 7,4±1,9 и 6,5±1,3 месяца соответственно

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1 Адъювантная лучевая терапия рака желудка // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии» - Барнаул 2003 г -С 121-123 (всоавт сМагариллом Ю А, Еловой ТИ)

2. Способ предлучевой подготовки для проведения адъювантной лучевой терапии больным раком желудка // Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в онкологической практике» -Барнаул 2005 г - С 63-64 (в соавт с Вайманом Е Ф, Магариллом Ю А )

3. Новый метод адъювантной дистанционной гамма-терапии рака желудка И Ежегодный сборник научных трудов Клинического консультативно-диагностического центра «Современные медицинские технологии» - Кемерово 2006 г - С 72-74 (всоавт с Вайманом Е.Ф., Митюхиным А.В.)

4 Гарантии качества лучевой терапии в процессе планирования облучения // Материалы научной конференции «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии» -Обнинск 2006г. - С 86-87. (в соавт с Кузнецовой Т А)

5. Адъювантная дистанционная гамма-терапия

местнораспространенного рака желудка гарантия качества планирования лучевого лечения // Материалы научной конференции «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии» - Обнинск 2006г. - С 102-103 (в соавт с Кузнецовой Т А.)

6 Адъювантная дистанционная гамма-терапия

местнораспространенного рака желудка устройства для формирования полей облучения // Материалы научной

конференции «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии». - Обнинск 2006г - С. 103-104 (в соавт с Кузнецовой ТА)

7 Способ предлучевой подготовки для проведения адьювантной лучевой терапии больных раком желудка // Сибирский онкологический журнал - № 2 - 2007 - С 73-76 (в соавт Мусабаевой Л И, Тузиковым С А, Афанасьевым С Г)

8 Устройства для формирования полей облучения при адъювантной лучевой терапии рака желудка // Патент РФ на полезную модель № 45280 от 10 05 2004 (в соавт с Вайманом Б Ф, Мипохиным АВ)

9 Способ послеоперационной лучевой терапии рака желудка // Патент РФ на изобретение № 2277952 от 20 06 2006 (в соавт с Вайманом Е Ф, Мипохиным А В )

10. Способ проведения облучения при комбинированном лечении больных со злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта // Решение о выдаче патента на изобретение от 06 07 07 (в соавт с Куриловым К.С., Кузнецовой ТА)

Список условных сокращений.

ВДФ — фактор время - доза - фракционирование ДГТ - дистанционная гамма-терапия ИОЛТ - интраоперационная лучевая терапия РОД - разовая очаговая доза СОД - суммарная очаговая доза

Подписано в печать 02 10 07 г Формат 60х84У)6 Уел печ л 1,57 Бумага офсетная Печать офсетная Тираж 100 экз Заказ 1296

Отпечатано в типографии ГУВД 650099, г Кемерово, ул Н Островского, 17 Тел 32-74-37

Глобальный устойчивый рост заболеваемости злокачественными новообразованиями и смертности от них, практически во всех возрастных группах населения, становится очевидным при ознакомлении со статистическими материалами и экспертными оценками, регулярно публикуемыми Международным агентством по изучению рака (Ferlay J. et al., 2000; Parkin D.M. et al., 2002).

Так, в 2000 г. из числа всех лиц обоего пола, заболевших злокачественными новообразованиями, рак желудка, возник у 8,7%. В том же году из числа всех умерших от рака, 10,4% человек погибли от рака желудка (Напалков Н. П., 2004).

Хирургический метод является основным в лечении рака желудка, однако, радикальность в большинстве случаев условна, что находит свое отражение в высокой частоте развития рецидивов и метастазов уже в первые месяцы и годы после операции. В последние десятилетия произошли существенные изменения в хирургической тактике и стратегии лечения рака желудка. Прежде всего, это связано с расширением объема оперативных вмешательств, удалением внесвязочных лимфатических узлов, расширением показаний к резекции окружающих желудок органов и тканей. Однако, несмотря на очевидное повышение радикальности оперативных вмешательств, влияние расширения их объема на отдалённые результаты лечения неоднозначно. До настоящего времени ни одно из проведённых рандомизированных исследований убедительно не показало преимуществ расширенной лимфодиссекции по сравнению со стандартной (R1) в плане улучшения отдалённых результатов. Более того, все исследователи отметили ухудшение непосредственных результатов лечения и, прежде всего, увеличения частоты и тяжести послеоперационных осложнений, а также летальности (Bonenkamp J.J. et al., 1999; Cuschieri A. et al., 1999; Hartgrink H.H. et al., 2004; Скоропад В.Ю. и соавт., 2006). Прогноз при лечении рака желудка остаётся неутешительным: пятилетняя выживаемость при прорастании опухолью серозной оболочки и наличии метастазов в региональные лимфатические узлы составляет 20-35%. При сочетании этих факторов, а также при тотальном поражении желудка она не превышает 7-15% (Sievert J.R. et al., 1998; Скоропад В.Ю. и соавт., 2006).

Наряду с этим, совершенствование хирургической техники при данном заболевании приближается к пределу своих возможностей, а результаты лечения остаются невысокими. По мнению ряда авторов (Чиссов В.И., Дарьялова C.JI. и соавт., 1997), в настоящее время не существует абсолютно точных критериев, на основании которых можно было бы с уверенностью считать операцию при раке желудка радикальной. Все это определило, в последнее десятилетие, целесообразность поиска путей для улучшения результатов лечения рака желудка. В первую очередь это касается разработки комбинированных методов лечения - применения дополнительных к операции лучевой и лекарственной терапии. Возможности послеоперационного воздействия системной полихимиотерапии у больных с плохим прогнозом и сомнительной радикальностью хирургического вмешательства изучены недостаточно.

Одним из направлений в комбинированном лечении рака желудка является применение предоперационной лучевой терапии в сочетании с радикальным хирургическим вмешательством. Высказывается мнение, что предоперационная терапия продлевает безрецидивный период, тормозит развитие метастазов и даже увеличивает 3-летнюю выживаемость. Однако широкому использованию метода мешает высокая радиорезистентность опухолей желудка и низкая толерантность слизистых оболочек желудка и кишечника, а также органов верхнего этажа брюшной полости. Отмечается также, что обычное фракционирование затягивает предоперационный период, а интенсивно-концентрированный курс увеличивает число осложнений без существенного увеличения повреждающего действия на опухоль (Брехов Е.И., Привезенцев С.А., 2003).

В связи с этим, не теряет актуальности поиск эффективных адъювантных методов лечения, среди которых значительное внимание уделяется исследованиям различных вариантов лучевой терапии, в том числе, новому методу комбинированного лечения злокачественных новообразований с ИОЛТ. Интраоперационная лучевая терапия - специальный, технически сложный метод лечения злокачественных опухолей однократной высокой дозой ионизирующего излучения, когда доступ к опухоли обеспечивается хирургическим путем. Облучению подлежит либо сама опухоль, либо ее «ложе» после удаления.

С точки зрения противоопухолевого эффекта, подведение однократно высокой дозы ионизирующего излучения к патологическому очагу гораздо эффективней, чем фракционированное облучение, так как при большой однократной дозе достигается летальное повреждение большего числа опухолевых клеток.

Тем не менее, данный метод лучевой терапии пока не доступен большинству лечебных учреждений страны, в связи с отсутствием серийного производства специализированных для интраоперационной лучевой терапии линейных ускорителей, удаленностью каньонов от операционных, наличием значительных материальных затрат.

Возможности же послеоперационной лучевой терапии у больных с местнораспространенными формами рака желудка и плохими прогностическими факторами практически не изучались, так как подобный подход при комбинированном лечении рака желудка считается нетрадиционным. Существуют проблемы предлучевой подготовки к адъювантной лучевой терапии больных раком желудка после оперативного вмешательства, переносимости курса лучевой терапии у больных местнораспространенными формами рака желудка из-за наличия сопутствующих заболеваний. Не прослежены одногодичные и трехлетние результаты комбинированного лечения с адъювантной лучевой терапией рака желудка с прогностически неблагоприятными признаками. Не затрагивались вопросы о характере освидетельствования и назначения группы инвалидности больным после выполнения оперативного вмешательства с дополнительной гамма — терапией в послеоперационном периоде. Не обсуждался вопрос о возможном сочетании интраоперационного облучения с послеоперационным курсом дистанционной гамма - терапии для улучшения результатов лечения этой сложной категории больных раком желудка. Перечисленные вопросы были в центре внимания при выполнении настоящей работы.

Цель исследования

Улучшение результатов комбинированного лечения больных раком желудка путем разработки и применения новых способов адъювантной лучевой терапии.

Задачи исследования

1. Разработать способы предлучевой подготовки и методику адъювантной дистанционной гамма - терапии при комбинированном лечении больных рака желудка с неблагоприятными прогностическими признаками;

2. Разработать модель смешанного облучения у больных раком желудка с интраоперационной лучевой терапией и дополнительным курсом адъювантной гамма - терапии у больных с местнораспространенными формами рака желудка;

3. Изучить характер и частоту осложнений у больных раком желудка в условиях применения комбинированного лечения с адъювантной гамма-терапией;

4. Изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных раком желудка после комбинированного лечения с применением адъювантной гамма - терапии;

5. Изучить результаты медико-социальной экспертизы по определению группы инвалидности у больных раком желудка после комбинированного лечения с использованием адъювантной гамма -терапии.

Научная новизна

Впервые разработан способ предлучевой подготовки «Устройства для формирования полей облучения при адъювантной лучевой терапии рака желудка» (Патент РФ на полезную модель № 45280), который обеспечивает конгруэнтность применяемых полей облучения, уменьшает кратность рентгенологического обследования и позволяет снизить лучевую нагрузку на больного и медицинский персонал.

Впервые разработан «Способ послеоперационной лучевой терапии больных раком желудка» (Патент РФ на изобретение № 2277952) в котором определяются сроки начала адъювантной лучевой терапии и обосновывается применение величины разовой и суммарной очаговых доз.

Впервые разработан «Способ проведения облучения при комбинированном лечении больных со злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта» (Решение о выдаче патента на изобретение от 06.07.07.), в котором представлена модифицированная математическая модель ВДФ для расчета курсовой дозы смешанной лучевой терапии (ИОЛТ и ДГТ) с учетом размеров полей облучения адъювантной гамма — терапии.

Практическая значимость

Предложен метод комбинированного лечения больных раком желудка с адъювантной гамма - терапией, который улучшает качество проведения лучевой терапии и позволяет улучшить отдаленные результаты лечения у больных раком желудка с неблагоприятными прогностическими признаками. Метод внедрен в клиническую практику ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер» города Кемерово. Разработаны и изготовлены новые оригинальные устройства для формирования полей облучения и проведения гамма - терапии в послеоперационном периоде. Методика предлучевой подготовки больных применяется в практике лучевого лечения в ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер» города Кемерово, что подтверждается актом внедрения «Адъювантная лучевая терапия в комбинированном лечении местнораспространенных форм рака желудка» от 14.05.2007г.

Разработана модифицированная математическая модель смешанной лучевой терапии (ИОЛТ и ДГТ) для применения у больных местнораспространенным раком желудка с неблагоприятными прогностическими признаками. Математическая модель предложена для применения у больных торако - абдоминального отделения ГУ НИИ Онкологии ТНЦ СО РАМН.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение способа предлучевой подготовки для адъювантной гамма-терапии рака желудка с использованием разработанных и запатентованных технических устройств обеспечивает конгруэнтность применяемых полей облучения, точность воспроизведения дозного поля, уменьшение лучевой нагрузки на больного и медицинский персонал.

2. Комбинированный метод лечения рака желудка у больных с неблагоприятными прогностическими факторами увеличивает продолжительность жизни, длительность безрецидивного периода и сроки появления отдаленных метастазов. При этом послеоперационная лучевая терапия по результатам медико-социальной экспертизы не приводит к большей инвалидизации больных раком желудка.

3. Предлагаемая модифицированная математическая модель ВДФ для расчета суммарной курсовой дозы в случае применения смешанного облучения (ИОЛТ и адъювантной ДГТ) позволяет учесть размеры полей облучения с целью профилактики лучевых повреждений нормальных тканей.

121 Выводы

1. Разработанный способ предлучевой подготовки улучшает качество проводимой адъювантной лучевой терапии, уменьшает кратность рентгенологического обследования, снижая лучевую нагрузку на больного и медицинский персонал. При формировании полей прямоугольной формы с использованием разработанных устройств достигается полная конгруэнтность применяемых полей облучения. При этом область 80% изодозы охватывает ложе опухоли и зоны регионарного метастазирования R 1 и R 2.

2. Разработанная математическая модель ВДФ для расчета суммарной курсовой дозы смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) позволяет учесть размеры полей облучения адъювантной гамма-терапии с целью профилактики лучевых повреждений нормальных тканей.

3. Разработанный способ комбинированного лечения с применением адъювантной лучевой терапии (СОД - 50 Гр) показан больным раком желудка при IB-IV стадиях заболевания с осложненным течением опухолевого процесса и наличием неблагоприятных прогностических признаков. Курс послеоперационной лучевой терапии не увеличивает количество поздних осложнений: 24 (45,3%) и 26 (49,1%) в исследуемой и контрольной группах соответственно.

4. В исследуемой группе применение адъювантной лучевой терапии привело к достоверному увеличению общей - 38,8±7,4% и 24,5±9,1% (р=0,05) и безрецидивной 46,7±9,1% и 28,2±9,3% (р=0,02) выживаемости в сравнении с контрольной.

5. Применение адъювантной лучевой терапии у больных IB-II стадий раком желудка улучшает показатели пятилетних результатов лечения: общая выживаемость в группе комбинированного лечения составила 70,7±9,1%, в контрольной - 46,5±9,2% (р=0,03), безрецидивная выживаемость в исследуемой группе - 76,2±7,8%, в контрольной - 53,5±7,8% (р-0,04), безметастатическая выживаемость в группе комбинированного лечения - 78,1±9,6%, в группе хирургического лечения - 54,5±9,1% (р=0,03).

6. У больных с местнораспространенным раком желудка в исследуемой и контрольной группах общая пятилетние результаты составили: общая выживаемость - 29,1 ±8,4% и 7,6±5,3%, безрецидивная пятилетняя выживаемость - 34,0±9,1% и 10,0±8,4%, безметастатическая пятилетняя выживаемость - 41,1±8,3% и 16,6±8,9% соответственно. Различия показателей между группами статистически значимы (р=0,05).

7. Результаты медико-социальной экспертизы у больных раком желудка различий между группами не выявили. Инвалидность оформили 30 (56,6%) больных в исследуемой группе и 30 (55,6%) в контрольной, в среднем через 7,4±1,9 и 6,5±1,3 месяца соответственно.

123

Заключение

Рак желудка остается одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований, поэтому совершенствование методов его лечения является важной проблемой современной онкологии. В первую очередь это касается разработки и внедрения в клиническую практику комбинированных методов лечения. В настоящей работе приводятся результаты лечения больных, которым в послеоперационном периоде проведена дистанционная лучевая терапия. Основное преимущество лучевой терапии является то, что она проводится на основании достоверных данных интраоперационной ревизии и морфологического исследования препарата, что исключает необоснованное облучение больных.

Для обеспечения гарантии качества послеоперационной лучевой терапии были разработаны и внедрены в клиническую практику устройства для формирования полей облучения и предложен метод предлучевой подготовки, позволяющий быстро и точно определить зону облучения, так как ориентируется на рентгенпозитивные анатомические структуры.

Для разметки границ полей облучения используются две специальные рамки, шириной 15см и высотой 10 см, выполненные из рентгенопозитивного металла. В прямоугольник рамки впаивается перекрестье из того же металла. Рамка для заднего поля имеет дополнительную планку, зафиксированную на расстояние 2 см от малой стороны прямоугольника. Перекрестья рамок позволяют нивелировать эффект проекционного увеличения рамок во время просвечивания и точно совместить и зафиксировать на коже больного ход центрального луча.

Ориентация рамок производится по костным ориентирам (позвоночник), которые неизменны в размерах у взрослых людей, что доказывает целесообразность зафиксированных размеров предлагаемых устройств.

Методика разметки двух противолежащих дозных полей для проведения адъювантной лучевой терапии рака желудка следующая: больной укладывается на живот на поворотный стол-штатив в терапевтическом положении, где под контролем рентгеноскопии на кожу наносится проекция правого верхнего угла 2-го поясничного позвонка. Высокое напряжение выключается, после чего с обозначенной точкой совмещается перекрестье нижней и дополнительной планок рамки. После совмещения под контролем рентгеноскопии дополнительной планки с контуром позвоночника, наружный контур рамки обводится маркером на коже пациента. Затем рамка временно фиксируется к коже отрезками лейкопластыря, и больного переворачивают на спину. Рентгеновская трубка центрируется относительно перекреста зафиксированной рамки и на живот укладывается вторая рамка до полного совмещения двух перекрестий. Контур передней рамки обводится на кожу пациента.

В объем облучения включали, независимо от локализации опухоли в желудке, «ложе» удаленного желудка, паракардиальных лимфатических узлов, лимфатических узлов малого сальника, желудочно-поджелудочной связки, по ходу левой желудочной и селезеночной артерий, вплоть до ворот селезенки, чревных лимфатических узлов. Границы полей для послеоперационного курса гамма-терапии: справа - 2 см от правого контура тел позвонков; снизу — верхний край L II; сверху - середина тела Th XII; слева — в 15 см от правой границы (2 см медиальнее внутреннего контура ребер). При распространении опухоли на наддиафрагмальный отдел пищевода присоединяется группа бифуркационных лимфатических узлов. В этих случаях применяются два отдельных поля (переднее и заднее), расположенные на высоту не менее 5 см над уровнем поражения и шириной 6 см.

Таким образом, поля имеют четкую скелетотопическую ориентацию, что значительно убыстряет топометрическую подготовку, так как уменьшает кратность рентгенологического обследования, снижая лучевую нагрузку на больного и медицинский персонал, экономит рентгенологическую пленку, т.к. изображение переднего и заднего поля получаются на одном снимке. При формировании полей прямоугольной формы достигается полная конгруэнтность переднего и заднего полей, в объем облучения включены ложе опухоли и зоны регионарного метастазирования R 1 и R 2, осуществляется защита критических органов т.к. по краю поля проходит 20 % изодозы, а анализ гистограмм доза-объем показывает, что суммарные дозы не превышают толерантные.

Курс дистанционной гамма-терапии состоит из двух этапов. После СОД 30 Гр запланирован двухнедельный перерыв, после которого СОД доводится до 50 Гр. Запланированный перерыв и режим классического фракционирования дозы, как наиболее щадящий, целесообразны для тканей, перенесших операционную травму. Подведение суммарной очаговой дозы в 50 Гр оправдано для опухолей желудка, обладающих низкой радиочувствительностью.

В исследование включены 107 больных местнораспространенным раком желудка. Первую группу составляют 53 больных, у которых после оперативного вмешательства проведена послеоперационная дистанционная гамма-терапия. Во второй группе — 54 больным выполнено оперативное лечение.

Группы в целом сопоставимы по всем представленным клиническим параметрам и их сравнение возможно, однако, в исследуемой группе была тенденция к большему количеству больных с прогностически неблагоприятными признаками.

Полный курс адъювантной лучевой терапии завершили 50 (94,3%) больных. Перерыв между этапами гамма-терапии составил в среднем 14±0,66 дней.

В целом, проведение послеоперационной лучевой терапии не вызывает выраженных осложнений во время лечения. Минимальные и умеренные симптомы лучевой реакции наблюдались у 15 (28,%) больных к окончанию первого этапа гамма-терапии. За время запланированного перерыва проявления лучевой реакции были полностью купированы.

Осложнения со стороны кроветворной системы выявлены у 31 (58,5%) больных в процессе лучевой терапии. Лейкопения, диагностированная у пяти (9,4%) больных на 2 этапе гамма-терапии, у трех (5,7%) сочеталась с гемоглобином 115-100 г/л. Анемия средней степени развилась у двух (3,8%) больных. Анемия легкой степени отмечена в четырех (7,5%) случаях. Уровень гемоглобина 115-100 г/л отмечен у 24 (45,3%) больных, из них у 10 (18,9%) - на обоих этапах лучевого лечения.

У всех больных, с проявлениями анемии, выполнены гастрэктомия и дистальная субтотальная резекция желудка.

В раннем послеоперационном периоде анемия возникает в результате вторичного уменьшения запасов железа в организме после кровопотери во время операции. Хронический дефицит железа развивается позднее в связи со снижением кислотности желудочного сока и нарушением всасывания железа, возникающим вследствие ускорения пассажа пищи.

После гастрэктомии через некоторое время неизбежно возникает недостаточность витамина В12. Потеря клеток, выделяющих внутренний фактор (так называемый внутренний фактор Кастла), а также клеток, выделяющих соляную кислоту и пепсин, делает невозможной всасывание кобаламина (витамин В12).

Таким образом, ведущим моментом в развитии анемии является тип оперативного вмешательства и связанные с этим нарушения усвояемости железа. Лучевая терапия, оказывает незначительное влияние, так как в зону полей облучения не попадают очаги кроветворения.

Поздние осложнения, проявляющиеся в виде постгастрорезекционных синдромов, выявлены у 24 (45,3%) больных в исследуемой группе и у 26 (49,1%) больных в контрольной. Функциональные нарушения: демпинг-синдром и синдром приводящей петли отмечены у семи (13,2%) и четырех (7,5%) больных в исследуемой группе и у семи (13,0%) и пяти (9,3%) в контрольной группе соответственно. Органические изменения: полипы культи желудка и анастомоза удалены у трех (5,6%) больных в исследуемой группе и у четырех (7,4%) - в контрольной. Воспалительные и эрозивно-язвенные изменения выявлены у 10 (18,9%) больных в группе комбинированного лечения и у 10 (18,5%) в группе хирургического лечения соответственно. Из них рубцовый стеноз анастомоза у двух (3,8%) пациентов в исследуемой группе и трех (5,6%) - в контрольной. Одинаковое количество больных в обеих группах позволяет считать, что состояние больных определяет характер и давность перенесенного оперативного вмешательства, степень выраженности постгастрорезекционных расстройств, а адъювантная лучевая терапия не оказывает влияния на состояние больных в отдаленные сроки после лечения.

В первый год после лечения в группе комбинированного лечения умерли 15 (28,3%) больных, в группе хирургического лечения 9 (16,7%). Различия показателей статистически не значимы (р>0,05). Средняя продолжительность жизни составила 9±0,5 и 7±0,9 месяцев в исследуемой и контрольной группах соответственно. Местный рецидив опухоли выявлен у 13 (24,5%) больных в первый год после лечения в исследуемой группе и у 11 (20,4%) больных в группе хирургического лечения. Средний срок появления локорегионарного рецидива составил 7,3±0,8 и 4,9±0,7 месяцев в группах комбинированного и хирургического лечения соответственно. Различия в показателях статистически значимы (р<0,05). Отдаленные метастазы диагностированы у пяти (9,4%) больных в исследуемой группе и у трех (5,6%) в контрольной. Летальность в первый год после лечения связана с недостаточной разрешающей способностью современных диагностических методов обследования, которые до начала лечения не предоставляют возможность выявить истинную распространенность процесса до начала лечения и не позволяет высказываться о преимуществах или недостатках выбранного метода лечения. Н.Н. Симонов и соавт. [77] высказывают сомнения в правильности стадирования даже после выполнения радикального хирургического вмешательства, так как больные погибают в первые один-два года от рецидивов и метастазов рака желудка, т.е. в сущности, от прогрессирующего роста оставшихся неудаленными и не обнаруженными опухолевых очагов.

Статистически значимо изменяется летальность больных, умерших в течение второго и третьего года после лечения. В группе комбинированного лечения умерли 12 (22,6%) больных, в группе хирургического лечения — 22 (40,7%). Различия показателей статистически значимы (р<0,05). Общая выживаемость больных, переживших один год после лечения, в группе комбинированного лечения составила 71,6±7,1%, в группе хирургического лечения - 53,1±7,8%. Различия показателей статистически значимые (р=0,02).

Местный рецидив опухоли выявлен у семи (13,2%) в группе комбинированного лечения и у 12 (22,2%) больных в группе хирургического лечения. Различия показателей статистически не значимы (р=0,09). Средний срок появления локорегионарного рецидива составил 29±5,5 и 26±3,4 месяца в группах комбинированного и хирургического лечения соответственно. Безрецидивная выживаемость больных в течение второго и третьего года после лечения составила в исследуемой группе - 67,2±8,9%, в контрольной группе — 53,2±9,1%. Различия показателей статистически не значимы (р=0,07).

Отдаленные метастазы диагностированы у шести (11,3%) больных в исследуемой группе и у 12 (22,2%) в контрольной (р=0,07). Средний срок, прошедший до выявления метастазов составил 22±2,9 и 21 ±1,2 месяцев в исследуемой и контрольной группах соответственно. Безметастатическая выживаемость больных в течение второго и третьего года после лечения составила в исследуемой группе - 71,0±9,2%, в контрольной группе — 58,6±8,4%. Различия показателей статистически не значимы (р=0,08).

Различия в количестве выявленных местных рецидивов и отдаленных метастазов статистически не значимы, однако значение уровня значимости приближается к доверительной вероятности 95,5%. Можно сделать вывод о существовании тенденции к снижению уровня местных рецидивов и отдаленных метастазов в группе комбинированного лечения в течение второго и третьего года после окончания лечения.

При анализе летальности видно, что в группе комбинированного лечения значительно меньше смертность больных со стадией опухолевого процесса ГВ-II. Все больные, включенные в исследование, с IB стадией живы три года в группе комбинированного лечения. Показатели трехлетней летальности статистически значимы (р<0,05) у больных со II стадией заболевания: 9,5% в исследуемой группе против 20,4% в контрольной группе.

Отмечается незначительное увеличение средней продолжительности жизни, длительности безрецидивного и безметастатического периода в группе комбинированного лечения.

Отмечается улучшение результатов лечения у больных, переживших три года после лечения с неблагоприятными прогностическими признаками. Статистически значимые показатели (р<0,05) получены у больных: при метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов 13 (24,5%) и три (5,6%), при распространении опухоли на соседние органы восемь (15,1%) и четыре (7,4%) в исследуемой и контрольных группах соответственно. Статистически не значимые результаты у больных: при эндофитной и смешанной типах роста опухоли 26 (49,1%) и 20 (37,0%), при проксимальной локализации опухоли в желудке 7 (13,2%) и 5 (9,3%) в исследуемой и контрольной группах соответственно.

Общая пятилетняя выживаемость составила в исследуемой группе 38,8±7,4%, в контрольной - 24,5±9,1%. Различия статистически значимые (р=0,05). Более значимые различия (р=0,02) пятилетней выживаемости прослеживаются у больных, переживших один год после лечения: 55,6±9,3% в группе комбинированного лечения и 31,8±9,8% в группе хирургического лечения.

Безрецидивная пятилетняя выживаемость составила в исследуемой группе 46,7±9,1%, в контрольной - 28,2±9,3%. Различия статистически значимые (р=0,02). У больных, переживших один год после лечения различия безрецидивной выживаемости более выражены (р=0,001): 64,7±9,6% в группе комбинированного лечения и 35,5±9,6% в группе хирургического лечения.

Значимых различий пятилетней безметастатической выживаемости не выявлено (р=0,09) — в группе комбинированного лечения она составила 35,8±9,2%, в группе хирургического лечения - 24,7±9,9%. Различия становятся значимыми (р=0,02) у больных, переживших один год после лечения: 51,7±9,2% и 32,0±9,1% в исследуемой и контрольной группах соответственно.

Для определения целесообразности включения в план лечения адъювантной лучевой терапии больным IB-II стадий рака желудка проведен сравнительный анализ пятилетней выживаемости в исследуемой (п=21) и контрольной (п=41) группах. Общая пятилетняя выживаемость в группе комбинированного лечения составила 70,7±9,1%. В группе больных, получивших только хирургическое лечение - 46,5±9,2%. Различия показателей статистически значимы (р=0,03). Пятилетняя безрецидивная выживаемость в исследуемой группе - 76,2±7,8%, в контрольной - 53,5±7,8%. Различия показателей статистически значимы (р=0,04). Статистически значимы различия пятилетней безметастатической выживаемости (р=0,03) в группе комбинированного лечения - 78,1±9,6%, в группе хирургического лечения — 54,5±9,1%. Получение статистически значимых различий пятилетней выживаемости больных оправдывает проведение послеоперационной лучевой терапии у больных с IB-II стадиях рака желудка.

У больных с III-IV стадиях рака желудка в исследуемой (п=32) и контрольной (п=13) группах общая пятилетняя выживаемость составила 29,1±8,4% и 7,6±5,3%, безрецидивная пятилетняя выживаемость - 34,0±9,1% и 10,0±8,4%, безметастатическая пятилетняя выживаемость - 41,1±8,3% и 16,6±8,9% соответственно. Различия показателей статистически значимы (р=0,05) во всех случаях. В группе хирургического лечения полученные данные соответствуют литературным для оперативных вмешательств с уровнем лимфодиссекции, не превышающем R1. Таким образом, при анализе выживаемости выявлены преимущества комбинированного метода лечения больных местнораспространенным раком желудка.

При изучении медико-социальных последствий у больных раком желудка различий между группами не выявлено. Инвалидность оформили 30 (56,6%) больных в исследуемой группе и 30 (55,6%) в контрольной, в среднем через 7,4±1,9 и 6,5±1,3 месяца соответственно.

В группе комбинированного лечения меньшее количество больных с оценкой 10 — 20% по шкале Карновского (инвалидность I группы) - 2 (3,8%) против 7 (13,0%>) в хирургической группе. Показатели статистически значимы (р<0,05). Отмечено увеличение средней продолжительности жизни среди инвалидов, пролеченных с применением адъювантной гамма-терапии 3,4±0,2 года против 2,5±0,2 лет в группе хирургического лечения. Различия статистически значимы (р<0,05).

Среди лиц трудоспособного возраста, прошедших освидетельствование МСЭ, в группе комбинированного лечения было 16 (30,2%) мужчин и 5 (9,4%) женщин, в группе хирургического лечения - 11 (20,4%) и 6 (11,1%) соответственно. Срок прохождения МСЭ одинаков в обеих группах и составляет 5.6±1.6 месяцев. Средний возраст трудоспособных пациентов составил 49,5±1,4 года в группе с адъювантной лучевой терапией и 49,2±1,0 в группе контроля. Средняя продолжительность жизни среди трудоспособных больных в группе комбинированного лечения составила 3,9±1,4 года, в группе хирургического лечения 3,1 ±1,1 года.

Средняя продолжительность жизни среди инвалидов, пролеченных с применением адъювантной гамма-терапией, составила 3,4±0,2 года против 2,5±0,2 лет в группе хирургического лечения. Различия статистически значимы (р<0,05).

Таким образом, послеоперационная лучевая терапия не влияет на инвалидизацию больных раком желудка.

Для улучшения результатов лечения путем усиления локорегионарного воздействия у больных местнораспространенным раком желудка разработана математическая модель смешанного облучения интраоперационной лучевой терапии и адъювантной гамма-терапии.

Суммарное значение фактора ВДФ при смешанном облучении ИОЛТ и ДГТ рассчитывается по формуле [1] разработанной в Научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН [94]. В результате проведенных в Институте онкологии теоретических исследований (В.А. Лисин) [57] разработан способ осуществления контроля за степенью облучения тканей при планировании ИОЛТ и в случае сочетания с ДГТ на основе известной модели ВДФ путем расширения области ее применения на однократные дозы большие 10 Гр: вдФ=1дан1-538 -^1®+2 V538 -^,"0'169], [1] I где:

Du> Хи — однократная доза ИОЛТ в Гр и временной интервал в сутках между сеансом ИОЛТ и ДГТ соответственно;

Dtpj и ХфЛ - однократная доза ДГТ в Гр и временной интервал в сутках между сеансами ДГТ; N— число сеансов ДГТ.

Учитывая репарационные способности опухолевых клеток в качестве временного интервала между воздействием ИОЛТ и началом адъювантной ДГТ, мы выбрали срок три недели, в случае неосложненного послеоперационного периода. При проведении послеоперационной ДГТ оправдано использование классического фракционирования дозы как наиболее щадящего, что особенно важно для тканей, перенесших операционную травму и однократное облучение высокой дозой.

Для лучевой терапии злокачественных образований желудочно-кишечного тракта применяются большие поля, включающие «ложе» первичной опухоли и пути регионарного метастазирования с учетом анатомических особенностей этой локализации.

Однако толерантность нормальной ткани в значительной степени зависит от облучаемого объема или площади полей облучения, причем, чем больше объем или площадь, тем ниже предел толерантности и наоборот.

При ИОЛТ наиболее часто в нашей стране и в мировой практике используется круглый тубус с диаметром 10 см, площадь которого составляет 78,5 см2, что не превышает 100 см2. При дистанционной гамма-терапии злокачественных опухолей желудочно-кишечного рака применяются поля, площадь которых превышает 100 см2. Следовательно, для дистанционного компонента лучевой терапии необходимо внести в формулу коэффициент поля вычисленного по формуле:

--<1§Г и следовательно, суммарное значение фактора ВДФ рассчитывается по предложенной формуле с дополнительным коэффициентом:

ВДФ = 1,2[д/'538 • х;0'169 + (jr D0,,'-538 • Хф,;0Л69) -iq. [3]

Таким образом, учитывая коэффициент поля больше 100 см2, достигается терапевтическая доза в области «ложа» первичного очага и в зонах регионарного метастазирования и не допускается превышение толерантности нормальных тканей. Этим снижается риск развития поздних лучевых повреждений, улучшается качество жизни пациентов и сокращаются сроки лечения.